BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Les aminoacidopathies héréditaires (AAH)

Elizabeth Thioulousea,*, Marie-Clotilde Berthea, Rémy Couderca

RÉSUMÉ SUMMARY
La majorité des désordres affectant le métabolisme des acides aminés
sont des maladies rares, le plus souvent héréditaires de transmission auto- Inborn errors of aminoacid metabolism
somique récessive et se déclarant par des anomalies métaboliques ainsi Majority of disorders affecting aminoacid metabolism
que des troubles neurologiques ; généralement néonatales, elles peuvent are rare diseases, most often inherited as an autoso-
rester longtemps asymptomatiques et être diagnostiquées seulement à mal recessive disease, and present with metabolic
l’âge adulte. Les aminoacidopathies héréditaires (AAH) doivent être sus- disturbances and neurological manifestations; they are
pectées chez les patients présentant des troubles neurologiques variés present at birth, but may not symptomatic for a long
accompagnant une symptomatologie aiguë à l’origine de l’hospitalisation. time or can be recognized only in adult neurology. We
Il est particulièrement important que les prélèvements d’échantillons bio- should suspect an inherited aminoacidopathy (IAA) in
logiques soient effectués préalablement à tout traitement ; la majorité des patients with neurological abnormalities especially in
situations d’urgence peut être élucidée à l’aide de tests simples parmi those patients with multisystem involvement who ap-
lesquels la chromatographie des acides aminés. Le diagnostic des AAH pear with acute symptoms leading to hospitalisation.
repose sur un faisceau de présomptions ; certaines aminoacidopathies It is of the greatest importance that the appropriate
répondent à un traitement spécifique et doivent être identifiées rapidement sample collection is made before starting any treat-
surtout en situation d’urgence pour éviter une issue fatale ou une mala- ment; most emergency situations can be screened
die neurologique irréversible. Les traitements nécessitent une restriction with simple test such as aminoacid chromatography.
protéique et la stimulation de voies métaboliques alternatives. Dans cette The diagnosis of a patient with an IAA is not based
revue, nous détaillons l’essentiel des aminoacidopathies héréditaires. on a single clinical or biochemical data but rather on
abnormal features taken together. Some aminoacido-
Erreurs innées du métabolisme – chromatographie des acides aminés pathies respond to specific treatments and should be
– LC/MS/MS – dépistage néo natal – intoxication endogène – identified early particularly in emergency situation to
restriction protéique – retard mental. avoid fatal outcome or irreversible neurological da-
mage. Treatment requires restriction of dietary protein
intake and the stimulation of alternative pathways. In
this review, we detail most of the different disorders
1. Introduction affecting aminoacid metabolism.

Les maladies héréditaires du métabolisme des acides ami- Inborn errors of metabolism – aminoacid
nés (AAH), ou erreurs innées du métabolisme des acides chromatography – LC/MS/MS – neonatal screening –
aminés, ou aminoacidopathies congénitales, regroupent endogen intoxication – protein restriction diet
un ensemble de désordres affectant le métabolisme des – mental retardation.
acides aminés. Ces maladies sont rares et souvent graves ;
elles concernent chacune moins d’une naissance sur
10 000 mais considérées dans leur globalité, elles repré-
sentent une part considérable de la pathologie néonatale tard dans la vie de l’enfant voire de l’adulte. La prise en
et pédiatrique et elles peuvent revêtir un large spectre charge de ces maladies est assurée par les pédiatres et
phénotypique [1]. La majorité de ces désordres est géné- a permis d’augmenter considérablement l’espérance de
tique ; ils s’expriment dans la période néonatale, souvent vie des patients diagnostiqués dans l’enfance [2]. Elle est
par des manifestations neurologiques et s’accompagnent maintenant effectuée aussi chez les adultes.
de perturbations métaboliques. S’ils sont présents le plus La concentration en acides aminés dans les liquides bio-
souvent dès la naissance, ils peuvent apparaître plus logiques est la résultante de facteurs opposés : l’apport à
l’organisme (catabolisme endogène des protéines, apport
alimentaire) et leur utilisation par les divers tissus (synthèse
a Service de biochimie protéique, métabolisme oxydant) [3]. Les AAH sont le plus
Hôpital Armand-Trousseau (AP-HP) souvent des maladies d’intoxication liées à un déficit enzy-
26, av. du Dr Arnold-Netter matique sur la voie de dégradation des acides aminés.
75571 Paris cedex 12 Elles nécessitent une prise en charge en urgence du fait
de leur révélation brutale par une insuffisance hépatique
* Correspondance ou un coma néonatal, le nourrisson ne bénéficiant plus de
[email protected] l’épuration par le placenta [4].
Elles peuvent être classées en deux catégories :
article reçu le 15 juin, accepté le 30 août 2010. - les enzymopathies touchant le catabolisme de l’azote
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. aminé (uréogenèse) ou une étape du catabolisme de la

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 fraction carbonée des acides aminés. Si l’anomalie se situe niémie, bilan hépatique, glycémie, urée, créatinine, acide
au niveau de l’une des premières étapes du catabolisme urique, gaz du sang). Des tests colorimétriques rapides
de l’acide aminé, celui-ci s’accumulera (phénylalanine peuvent orienter le diagnostic mais ils sont désuets et leur
dans la phénylcétonurie). Si l’anomalie se situe au niveau fiabilité est controversée : test à la dinitrophénylhydrazine
des dernières étapes de la voie métabolique, le produit pour les acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine et
qui s’accumule est un acide organique ; allo-isoleucine), test de Brandt pour les dérivés sulfurés.
- les anomalies de transport membranaire atteignant la Lorsque l’on suspecte une aminoacidopathie, des exa-
membrane plasmique des cellules (cellules tubulaires mens complémentaires réalisés en laboratoires spécialisés
rénales et/ou entérocytes) ou les membranes intracellu- sont nécessaires. Le diagnostic biologique est avant tout
laires (mitochondries, lysosomes) [3]. biochimique, effectué essentiellement sur trois milieux, le
On distingue les aminoacidopathies au sens strict dites sang, les urines et le liquide céphalorachidien (LCR). Dans
vraies des maladies héréditaires du métabolisme ayant un un certain nombre de cas, la seule chromatographie des
retentissement sur l’aminoacidogramme. Les « aminoaci- acides aminés (CAA) est suffisamment informative pour
dopathies vraies », intoxications endogènes, sont carac- obtenir d’emblée le diagnostic avec une très forte pré-
térisées par l’accumulation d’un acide aminé, composé somption (« aminoacidopathies vraies »). Mais si l’aminoa-
toxique situé en amont du déficit enzymatique et l’absence cidogramme est primordial, il n’est pas toujours suffisant.
du composé biochimique en aval du déficit. Le diagnostic En effet, l’analyse des acides aminés dans les liquides
de certitude est effectué grâce à la seule chromatographie biologiques permet à elle seule le diagnostic des aminoa-
des acides aminés. cidopathies à l’exception des cas où elles ne provoquent
Les plus fréquentes sont la phénylcétonurie, les tyrosiné- aucune perturbation de la concentration en acides aminés
mies, l’homocystinurie et la leucinose ; de transmission mais seulement une acidurie organique ; dans ce cas, la
autosomique récessive, elles sont caractérisées par un chromatographie des acides organiques (CAO) urinaire
intervalle libre de 2 à 5 jours entre la naissance et l’appa- est de rigueur. D’autres examens seront indispensables
au décours de l’exploration et/ou feront partie intégrante
rition des signes.
du bilan inaugural devant toute situation aiguë suspecte
d’origine métabolique, à savoir l’ammoniémie, la lactaci-
2. Diagnostic démie, la glycémie et le pH (figure 1) ; d’autres examens
seront effectués en aval tels le profil des acylcarnitines,
des aminoacidopathies le dosage de l’acide orotique urinaire…
Actuellement, la spectrométrie de masse en tandem
Un faisceau de signes cliniques ainsi que des tests simples
(MS/MS) est une technologie qui révolutionne le diagnostic
orientent le praticien. Ce sont des examens urinaires parmi
des maladies héréditaires du métabolisme parmi lesquelles
lesquels la recherche des caractères organoleptiques (odeur,
figurent les aminoacidopathies. À partir d’une simple tache
couleur), et la réalisation de tests par bandelettes réactives
de sang déposée sur papier buvard de type Guthrie, il est
indiquant le pH et la présence de corps cétoniques, des d’ores et déjà possible de réaliser le diagnostic de près de
dosages plasmatiques ou sanguins (ionogramme, ammo- vingt maladies héréditaires du métabolisme et très proba-
blement encore plus dans un futur proche.
Figure 1 – Guide diagnostique des désordres métaboliques Le diagnostic de certitude est réalisé par étude enzy-
chez le nouveau-né. matique le plus souvent sur fibroblastes, complétée par
l’étude génétique dans le cas où la mutation responsable
Points cliniques fréquents
- mauvaise alimentation
est connue, ce qui rend possible le conseil génétique. Dans
- vomissements un certain nombre de pathologies, le diagnostic anténatal
- léthargie est possible par le dosage des métabolites dans le liquide
- convulsions résistant à l’administration de glucose ou calcium
amniotique, l’étude enzymatique ou la recherche de la
- coma
mutation quand elle est connue.
Le développement de la technologie MS/MS donne une
impulsion sans précédent au dépistage néonatal mais il
Désordre métabolique Infection se pose de très nombreux problèmes non seulement tech-
niques mais aussi médicaux (prise en charge des malades)
Ammoniémie et éthiques (quelles maladies dépister ?) [5].
(La figure 1 résume les principales orientations permet-
augmentée normale
tant le diagnostic des désordres métaboliques chez le
nouveau-né).

3. Prise en charge
pH et trou trou anionique élevé trou anionique
anionique normal
normaux
Acidose des aminoacidopathies
Le but du traitement est dans la plupart des cas d’assurer
Anomalie du cycle Acidémie Amino-acidopathie
de l’urée organique ou galactosémie le développement d’une intelligence normale et de prévenir
l’apparition des autres complications. Le nombre de ces

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 BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

maladies pouvant être traitées est faible mais s’accroît pour des concentrations de phénylalanine, supérieures ou
régulièrement. L’objectif thérapeutique est de normaliser égales à 20 mg/100 ml (1 200 μmol/l) et comprises entre
le phénotype biochimique de la maladie, diminuer les 10 et 20 mg/100 ml (600-1 200 μmol/l), respectivement.
produits accumulés en amont du bloc et augmenter les La distinction entre ces deux groupes est importante car
produits manquants en aval du bloc tout en essayant de ces patients n’ont pas la même tolérance à la phénylala-
stimuler l’activité enzymatique résiduelle par apport de nine dans leur régime et n’auront pas le même niveau de
cofacteur vitaminique à forte dose et d’utiliser les voies réponse à des doses pharmacologiques de BH4. Cependant
métaboliques alternatives. Le cas des formes résistantes ces deux formes nécessitent un régime restrictif contrôlé.
ou non accessibles à un traitement vitaminique est plus Lorsque les concentrations sont comprises entre 3 et
difficile et impose un régime hypo-protidique strict appauvri 10 mg/100 ml (180-600 μmol/l), on parle d’hyperphény-
en un ou plusieurs des acides aminés en cause [6]. lalaninémie modérée [7]. L’objectif de la prise en charge
(Le tableau I regroupe les principales aminoacidopathies). est d’obtenir un devenir neurologique, mental et social
strictement normal chez les patients atteints.
4. La phénylcétonurie (PCU) Le traitement repose sur un régime appauvri en phény-
lalanine jusqu’à l’âge de 10 ans avec contrôle régulier de
Elle est due à un déficit en phénylalanine-hydroxylase la phénylalaninémie qui doit toujours être comprise entre
(PAH), enzyme permettant la transformation de la phény- 2 et 5 mg/100 ml (120-300 μmol/l). Le régime est ensuite
lalanine en tyrosine. Il en résulte donc une hyperphényla- élargi car la tolérance neurologique à la phénylalanine
laninémie à l’origine d’une atteinte cérébrale sévère avec est meilleure. En France, il est recommandé de maintenir
retard mental, convulsions et spasticité chez les patients une concentration inférieure ou égale à 15 mg/100 ml
non traités. Ces troubles neurologiques peuvent s’asso- (900 μmol/l) jusqu’à 18 ans et à 20-22 mg/100 ml (1 200-
cier à une hypopigmentation globale (peau pâle, cheveux 1 320 μmol/l) au-delà.
blonds, yeux bleus) [7]. La tétrahydrobioptérine (BH4) est Enfin, un grand nombre de patients ayant une PCU par
le cofacteur indispensable à la réaction d’hydroxylation ; déficit en PAH et non en BH4 présentent tout de même une
elle doit être synthétisée puis recyclée pour que cette sensibilité au BH4. Chez ces patients, l’addition de BH4 au
réaction puisse avoir lieu. L’incidence de cette maladie régime permet une diminution de la phénylalanine plasma-
en France est d’environ 1/17 000. La PCU est transmise tique de 30 à 70 %. Cette sensibilité au BH4 se définit par
sur le mode autosomique récessif. Environ 500 mutations une diminution de la phénylalanine plasmatique de 30 %
ont été décrites mais la corrélation génotype/phénotype par rapport à la concentration initiale, après une charge
est imparfaite. L’identification des mutations du gène de de 20 mg/kg de BH4 (test au BH4) [7].
la PAH des patients phénylcétonuriques permet d’une part Il a par ailleurs été observé des embryo-fœtopathies hyper-
d’effectuer une corrélation génotype/phénotype et d’identi- phénylalaninémiques chez des femmes ayant une PCU
fier si l’enfant est porteur d’une mutation dont l’effet sur le non traitée pendant leur grossesse, alors qu’un contrôle
phénotype est connu, et d’autre part de mettre en évidence de la concentration plasmatique de phénylalanine pen-
le caractère BH4 sensible lié à certaines mutations dont dant la grossesse permet d’obtenir des enfants tout à fait
la liste n’est pas encore exhaustive. Cependant, bien que normaux. Les jeunes filles doivent donc être suivies et
l’analyse génotypique soit importante, peu de laboratoires ne jamais être perdues de vue, même et surtout à l’âge
en France peuvent la réaliser et les données génotypiques adulte. En France, plus de 80 % des femmes atteintes
ne modifient pas l’attitude thérapeutique initiale. de PCU suivent un régime pré-conceptionnel et pendant
Depuis le début des années 1970, la PCU fait l’objet d’un toute la grossesse [7].
dépistage néonatal systématique coordonné par l’Asso- Le devenir normal à l’âge adulte dépend de plusieurs fac-
ciation française pour le dépistage et la prévention des teurs : la précocité de la prise en charge initiale, la poursuite
handicaps de l’enfant (AFDPHE). Il repose sur le dosage du régime strict jusqu’à 10 ans, le respect du régime et
de la phénylalanine plasmatique à partir d’un prélèvement la qualité du suivi diététique, qui est d’autant plus difficile
sanguin réalisé à J3 sur papier buvard de type Guthrie [8]. que la PCU est sévère.
Le dépistage néonatal est positif lorsque la phénylalaniné-
mie est supérieure ou égale à 3 mg/100 ml (180 μmol/l).
Dans le cadre du dépistage, le dosage de la phénylalanine 5. La tyrosinémie de type I
est réalisé en première intention par fluorimétrie : la phé-
nylalanine réagit avec la ninhydrine en présence de cuivre La tyrosinémie héréditaire de type I est due à un déficit
pour former un complexe fluorescent. Lorsqu’un contrôle en fumarylacétoacétase dans la voie de dégradation de la
s’avère nécessaire, la phénylalaninémie est déterminée tyrosine. L’accumulation des composés en amont, fuma-
par une méthode enzymatique (QuantaseTM) à la phényla- rylacétoacétate et maléylacétoacétate, sont à l’origine
laninedéshydrogénase. Après le dépistage, le diagnostic des manifestations hépato-rénales observées dans cette
de confirmation est réalisé par des centres spécialisés maladie. Ces composés sont dégradés en succinylacé-
dans le traitement de la phénylcétonurie et comprend un tone éliminée dans les urines. La succinylacétone est un
contrôle de la phénylalaninémie et une étude systématique puissant inhibiteur d’une enzyme, l’acide delta-amino-
du métabolisme de la BH4 (voies de synthèse et de recy- lévulinique déshydratase, induisant une accumulation
clage). Une fois le diagnostic confirmé, la prise en charge d’acide delta-aminolévulinique à l’origine de manifes-
thérapeutique dépend de la concentration plasmatique tations « porphyrie-like ». Sa prévalence est estimée à
de phénylalanine. On parle de PCU typique et atypique 1 cas sur 2 millions.

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 Tableau I – Les principales amino-acidopathies.
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Incidence (i)
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Maladie Enzyme déficitaire Prévalence (p) / Cofacteur Clinique Diagnostic biologique Traitement
génétique
- Oligophrénie phénylpyruvique - Régime pauvre en Phe jusqu’à
Phénylalanine- i : 1/10 000
Phénylcétonurie BH4 - Retard mental Hyperphénylalaninémie (CAA) 10 ans, élargi ensuite
hydroxylase 500 mutations
- Dépigmentation - +/- BH4
- Défaillance hépatique - Tyrosinémie modérée
i : 1/100 000 - NTBC
Tyrosinémie type I Fumaryl-acétoacétase - Syndrome de Fanconi - Delta-aminolévulinate urinaire (CAA)
30 mutations - Régime pauvre en Phe et Tyr
- Neuropathie périphérique - Succinylacétone urinaire (CAO)
Alpha- - Vomissements
- Augmentation Leu, Val, Ile (CAA) - Régime limité en acides aminés
Leucinose cétodécarboxylases des i : 1/150 000 Thiamine - Léthargie
- +/- allo-isoleucine (CAA) ramifiés
acides aminés ramifiés - Hypertonicité
- Cassure courbe poids
- Vitamine B6 + acide folique
- Retard mental
Cystathionine-bêta- p : 1/60 000 à Vitamine - Augmentation Homocystéine (> 100 - En cas d’échec : régime pauvre
Homocystinurie - Anomalies oculaires vers 3 ans
synthase 1/350 000 B6 μmol/l) et Met (CAA) en Met, + bétaïne, vitamines B12
- Episodes thrombo-emboliques
et C
- Hypertension
- Coma acido-cétosique - Augmentation acides méthylmalonique, - Vitamine B12
Acidurie Méthylmalonyl-CoA- Vitamine - Retard mental 3-OH-propionique et méthylcitrique (CAO) - En cas d’échec : régime
i : 1/50 000
méthylmalonique mutase B12 - Atteinte des noyaux gris centraux - Propionylcarnitine (acylcarnitines) hypoprotidique strict, carnitine,
- Insuffisance rénale - Augmentation Gly, Ala (CAA) métronidazole

Acidurie - Augmentation acides 3-OH- propionique

- Régime hypoprotidique strict
propionique Propionyl-CoA- et méthylcitrique (CAO)
i : 1/100 000 Biotine Non spécifique - Carnitine
(glycynémie carboxylase - Propionylcarnitine (acylcarnitine)
- Métronidazole
cétosique) - Augmentation Gly, Ala (CAA)

- Augmentation acides glutarique et 3-OH-

Acidurie Glutaryl-CoA- - Régression psychomotrice glutarique (CAO) - Régime limité en Lys et Trp
i : 1/50 000
glutarique type I déshydrogénase - Coma - Glutarylcarnitine (acylcarnitines) (anomalies - Carnitine
métaboliques présentes de façon variable)

- Augmentation Gly dans le plasma et le

- Benzoate de sodium
Hyperglycinémie Complexe de clivage de - Encéphalopathie épileptique LCR (15 à 30 N) (CAA)
- Dextrometorphan (évolution
sans cétose la glycine - Retard mental - Rapport glycine LCR/plasma > 0.06 (N <
défavorable)
0.04)

- Hyperammoniémie
- Augmentation Gln (CAA)
OCT
- Diminution Cit (CAA)
- Formes néonatales : - Acidurie orotique
r
USPVCMFT
EF
MB
DPOTDJFODF
TPNOPMFODF
- Hyperammoniémie
coma) - Augmentation Gln (CAA)
CPS-1 et NAGS Incidence
r
SFGVT
EF
CPJSF
WPNJTTFNFOUT - Diminution Cit (CAA)
cumulée : - Limiter les apports protéiques
r
USPVCMFT
EV
UPOVT - Acide orotique N
1/20 000 à 1/25 - Arginine
r
NPVWFNFOUT
BOPSNBVY
DPOWVMTJPOT
Déficits du cycle 000 - Benzoate de sodium et/ou
- Formes tardives : - Hyperammoniémie
de l’urée Le plus fréquent phénylbutyrate de sodium
r
USPVCMFT
EJHFTUJGT
OFVSPMPHJRVFT
- Augmentation Cit, Gln (CAA)
ASS : déficit en OCT - Carbamylglutamate (déficit en
pseudo- psychiatriques - Diminution Arg (CAA)
(transmission liée NAGS)
- Déficit intellectuel sévère - Acidurie orotique
à l’X) : 1/14 000
- Paraplégie spastique
- Tremblements - Hyperammoniémie
ASL - Vomissements - Présence acide argininosuccinique (CAA)
- Acidurie orotique

- Hyperammoniémie inconstante
arginase
- Augmentation Arg (CAA)
 BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

C’est une maladie cliniquement hétérogène offrant un large

spectre phénotypique lié à l’accumulation de métabolites
- En cas de résistance : régime

- Régime pauvre en protéines

toxiques ayant des retentissements généraux. La forme

- Apports hydriques > 5 l/j

- Alcalinisation des urines
infantile précoce aiguë débute entre 15 jours et 3 mois de
vie par un syndrome de nécrose hépato-cellulaire associé
pauvre en protéines

- Apport Arg et Cit

à une tubulopathie ; la maladie peut débuter plus tardi-

- D-pénicillamine
- Indométacine

vement par un rachitisme vitaminorésistant [9]. Des cas

- Vitamine B6

- Cystéamine

d’hyperinsulinisme avec hypoglycémie de la petite enfance

- Glycine
dans un contexte d’hépatite aiguë liée à des anomalies
histologiques du pancréas favorisées par l’accumulation
de métabolites toxiques ont également été décrits [10].
Non traitée, la maladie aiguë peut se compliquer de crises
- Augmentation urinaire passive Cys, Orn,

tyrosinémiques avec des accès de polynévrite de type

- Diminution du méthyltétrahydrofolate

porphyrique et de dystonie qui peuvent exceptionnelle-

ment être révélatrices. L’apparition d’hépatomes malins
- Hyperammoniémie inconstante

est fréquente.
- Cystine dans les leucocytes

Le diagnostic est évoqué devant une augmentation de la

- Augmentation Orn (CAA)

tyrosinémie parfois associée à une augmentation de la

Hyperprolinémie (CAA)
- Analyse des calculs
- Hyperammoniémie
- Hyperornithinémie

méthioninémie, reflet de l’insuffisance hépatique. Géné-

- Acidurie orotique
- Homocitrullinurie

- Hypoglycinémie

ralement on met également en évidence une excrétion

Lys, Arg (CAA)

urinaire élevée d’acide delta-aminolévulinique (dosages

dans le LCR

spécifiques) ainsi qu’une augmentation sur la CAO de

l’excrétion urinaire des acides 4-hydroxyphénylpyruvique
et 4-hydroxyphényllactique, reflet d’un dysfonctionnement
hépatique. Mais le diagnostic spécifique de la tyrosinémie
Atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine

de type I repose sur la mise en évidence dans les urines

(myopie, cataracte pouvant aller jusqu’à

de la succinylacétone. L’étude de l’activité de la fumaryl-

acétoacétase sur fibroblastes est également possible.
- Syndrome polyuro-polydipsique

- Manifestations neurologiques

Le traitement repose sur le 2-(2-nitro-4-trifluoro-méthyl-

- Atteinte neurologique sévère

benzoyl) -1,3-cyclohexanedione (NTBC), qui a obtenu en

- Retard staturo-pondéral

- Tubulopathie proximale

2005 l’autorisation européenne de mise sur le marché

- Accumulation cystine

- Colique néphrétiques
- Paraplégie spastique

- Lithiase récidivante

en tant que médicament orphelin pour le traitement de

- Anomalies rénales

la tyrosinémie de type I, en association avec un régime

- Convulsions

- Convulsions

pauvre en phénylalanine et tyrosine, afin d’éviter l’hyper-

- Hématurie
- Hypotonie

tyrosinémie. C’est un inhibiteur de la 4-hydroxyphénylpy-

- Dysurie
la cécité)
- Coma

ruvatedioxygénase, empêchant ainsi l’accumulation des

métabolites toxiques. Malgré le traitement, certains malades
développent un carcinome hépato-cellulaire (surveillance
par le dosage de l’alpha foetoprotéine) et requièrent une
Vitamine

transplantation hépatique.
B6

6. La leucinose
p : 1/ 200 000

La leucinose est due à un déficit des alpha-cétodécar-

boxylases des acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine,
valine). Dans la population générale, sa fréquence est
de 1/150 000 naissances avec des fréquences parfois
Transporteur lysosomique

beaucoup plus importantes dans certaines populations.

Transporteur des acides
mitochondrial de l’Orn

Elle comprend plusieurs formes. La forme classique

P5C-déshydrogénase
3-phosphoglycérate-

à début néonatal se manifeste par des troubles de la

aminés dibasiques

déshydrogénase

Proline-oxydase

conscience, un refus de boire et des signes neurologiques

Transporteur

de la cystine

d’intoxication ; l’évolution sans traitement est caractéri-

(ORNT1)

sée par une aggravation vers un coma profond associé

à l’odeur caractéristique des urines (sirop d’érable), et
OAT

d’authentiques crises convulsives peuvent survenir [11]

caractérisées par un aspect à l’électroencéphalogramme
Atrophie gyrée de

Hyperprolinémie
Déficit en sérine
la rétine et de la

Syndrome HHH

particulier dit « rythme en peigne » [12]. La forme subaiguë

à révélation un peu plus tardive se présente comme une
Cystinurie
Cystinose
choroïde

encéphalopathie avec retard mental, hypotonie majeure,

Type II
Type I

rejet de la tête en arrière et atrophie cérébrale d’évolution

extrêmement sévère. La forme intermittente peut survenir

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 57

 à tout âge et se présente comme des accès de coma Le diagnostic est évoqué chez le petit enfant ou l’adoles-
acido-cétosique à répétition. L’exceptionnelle forme cent et rarement chez l’adulte.
thiamine-sensible est caractérisée par la normalisation La prise en charge a pour objectif thérapeutique la nor-
en quelques jours de la leucinémie grâce à l’administra- malisation du phénotype biochimique de la maladie par
tion de thiamine. diminution de l’homocystéine et de la méthionine en amont
Dans toutes ces formes, le diagnostic repose sur l’élévation du bloc enzymatique tout en augmentant en aval la cysta-
plasmatique et urinaire de leucine, isoleucine et valine, avec thionine et la cystéine [6]. L’activité enzymatique résiduelle
présence d’allo-isoleucine issue de la tautomérisation de et les voies métaboliques alternatives sont stimulées par
l’isoleucine, notée parfois seulement au cours des accès apport de vitamine B6 à forte dose. Les formes résistantes
dans les formes intermittentes. à la vitamine B6 nécessitent un régime hypo-protidique
Le traitement d’urgence de la forme aiguë repose sur l’épu- strict avec apport contrôlé de méthionine. Ce traitement
ration exogène (dialyse, hémofiltration) et/ou endogène permet uniquement la diminution des risques thromboem-
(régime hypercalorique sans acides aminés ramifiés qui boliques ; l’augmentation de l’épaisseur de la paroi artérielle
doit être poursuivi à vie). Tout écart important même bref et l’ostéoporose, dont le mécanisme n’est pas élucidé, ne
peut entraîner une décompensation aiguë parfois mortelle sont pas sensibles à ce traitement.
quand elle s’associe à une hypertension intracrânienne et Une hyperhomocystéinémie modérée peut être retrouvée
à une atteinte des noyaux gris centraux. Le traitement au en dehors de toute homocystinurie. L’homocystéine exerce
long cours consiste en un régime diététique strictement des effets délétères au niveau de la paroi vasculaire et
limité en acides aminés ramifiés. Le diagnostic anténatal particulièrement des cellules endothéliales, par diminution
est possible [13]. de la biodisponibilité du monoxyde d’azote, augmentation
du stress oxydant et induction de mécanismes proathéro-
7. L’homocystinurie gènes. De plus, la majorité des études épidémiologiques
ont démontré que l’hyperhomocystéinémie modérée est
un facteur de risque indépendant d’accidents cardio- et
L’homocystinurie classique est la deuxième aminoacido- cérébro-vasculaires ischémiques d’origine thromboembo-
pathie par ordre de fréquence après la phénylcétonurie, lique. Dans ce contexte les patients présentant un déficit
son incidence variant entre 1/60 000 et 1/344 000. C’est en folates ou vitamines B peuvent être traités par ces vita-
une aminoacidopathie constitutionnelle caractérisée par mines. En revanche, l’intérêt d’un traitement vitaminique
une augmentation d’homocystéine plasmatique. Elle est en prévention primaire et secondaire des sujets ayant une
due au déficit en cystathionine-bêtasynthase (CBS) qui homocystéinémie normale ou légèrement élevée reste
intervient dans le catabolisme des acides aminés soufrés encore à élucider [17].
en particulier de la méthionine. L’ensemble des symptômes
est dû à l’accumulation dans l’organisme de l’homocys-
téine. Le tableau clinique associe des signes ophtalmo- 8. Les aciduries organiques
logiques, neurologiques, orthopédiques et vasculaires
(risque thrombotique lié à l’accumulation d’homocystéine), Si l’enzyme impliquée est distale dans la voie de dégra-
le déficit métabolique pouvant aussi s’accompagner de dation, il peut y avoir accumulation d’acides aminés mais
perturbations de l’hémostase notamment d’une diminution aussi d’acides organiques produits à partir de dérivés du
du facteur VII. Les patients ne présentent aucun signe à coenzyme A (CoA). On parle d’acidémie ou d’acidurie
la naissance. Sans traitement, la maladie est progressive. organique (méthylmalonique, propionique, glutarique…)
Les anomalies oculaires incluent une ectopie du cristallin car souvent le diagnostic est posé à partir de dosages
(85 % des cas) avec une forte myopie et les anomalies urinaires [6].
squelettiques peuvent être variées (genu valgum, pied
creux, cyphose ou scoliose, ostéoporose). Les thromboses, 8.1. L’acidémie méthylmalonique
touchant les grosses et petites artères et veines, sont la L’acidurie méthylmalonique isolée, de transmission réces-
cause la plus importante de morbidité et mortalité. Un sive autosomique, est liée à un déficit en méthylmalo-
déficit intellectuel peut survenir dans les deux premières nyl-CoA-mutase, enzyme commune au catabolisme des
années de vie. Des troubles psychiatriques significatifs valine, isoleucine, méthionine et thréonine transformant
sont retrouvés dans 51 % des cas. L’atteinte du foie, des le méthylmalonate en succinate. La maladie s’exprime le
cheveux et de la peau a aussi été décrite [14]. En dehors plus souvent dans la période néonatale par des comas
de la période néonatale, le diagnostic est évoqué chez acidocétosiques avec déshydratation, hyperammoniémie
un sujet arachnodactyle présentant un retard mental et et leucothrombopénie. Une forme subaiguë s’exprime dans
un taux élevé d’homocystéine [15]. la petite enfance par des vomissements, une hypotonie,
L’identification se fait par la mise en évidence d’une concen- un retard de croissance staturo-pondérale et psychomo-
tration élevée en homocystéine plasmatique dès 100 μmol/l teur. Une forme tardive se présente sous forme de comas
accompagnée d’une augmentation de la méthioninémie. acidocétosiques récurrents. Les complications sont le
Le diagnostic est confirmé par la mesure d’activité enzy- retard psychomoteur et de croissance, les pancréatites,
matique de la CBS qui se révèle diminuée. La maladie se le développement d’une néphropathie glomérulo-inters-
transmet sur le mode autosomique récessif ; le gène est titielle et l’atteinte aiguë des noyaux gris centraux avec
situé sur le chromosome 21 (21q22.3) [16]. Le diagnostic syndromes extrapyramidaux. Le diagnostic repose sur la
prénatal est effectué par dosage enzymatique de la CBS CAO urinaire et le profil des acylcarnitines plasmatiques
sur culture d’amniocytes et/ou sur les villosités choriales. qui montrent l’accumulation d’acide méthylmalonique et

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de proprionylcarnitine. La CAA montre une hyperglyci- L-lysine et L-hydroxylysine. L’acidurie glutarique de type I
némie. Il y a généralement une hypocarnitinémie libre et débute dans la première année de vie et se manifeste par
totale profonde. Le diagnostic de groupe est confirmé une régression psychomotrice avec ataxie et des mou-
par le dosage enzymatique de la méthylmalonate-CoA- vements dystoniques ; la maladie peut aussi se révéler
mutase et l’étude des groupes de complémentation. Le brutalement par un coma et des convulsions ; il existe
traitement consiste en un régime hypoprotidique sévère parfois une macrocéphalie [20].
à poursuivre à vie, associé à la carnitine et aux antibio-
tiques intestinaux pour détruire la flore propiogène. Les 8.4. L’acidurie glutarique de type II
formes compliquées d’une insuffisance rénale doivent faire Le déficit multiple des déshydrogénases à FAD (flavine-
envisager la transplantation rénale isolée ou combinée adénine-dinucléotide), connu également sous le nom
à la transplantation hépatique. Le diagnostic anténatal d’acidurie glutarique de type II, est lié à une anomalie de
est possible [18]. l’ETF (electron transfer flavoprotein) ou de l’ETF-déshydro-
Parfois, l’acidurie méthylmalonique est associée à une génase. Ces déficits bloquent non seulement l’oxydation
homocystinurie. Elle est alors révélée par l’association d’une des acides gras mais aussi l’oxydation des acides aminés
excrétion anormale d’acide méthylmalonique et de ses ramifiés, de la lysine et de l’acide glutarique.
composés, et l’élévation de l’homocystine plasmatique libre
ou totale (supérieure à 100 μmoles/l) avec une méthionine
plasmatique normale ou basse. La découverte d’une telle 9. Aminoacidopathie et trouble
association doit faire rechercher une anomalie d’absorption, des neurotransmetteurs
de transport, de capture ou du métabolisme intracellulaire
de la vitamine B12, dont le dérivé méthylcobalamine est 9.1. L’hyperglycinémie sans cétose
le cofacteur de l’homocystine-méthyltransférase, alors La glycine, acide aminé indispensable à la synthèse des
que le dérivé adénosylcobalamine est le cofacteur de la protéines et de nombreux composés biochimiques (créatine,
méthylmalonate-CoA-mutase [18]. porphyrines, purines, glutathion, sérine…), est également
un neurotransmetteur inhibiteur dans la moelle épinière
8.2. La glycinémie cétosique et le tronc cérébral et un co-activateur du récepteur du
ou acidémie propionique glutamate dans le cortex. L’hyperglycinémie sans cétose
Elle est liée à un déficit en propionyl-CoA-carboxylase. est une maladie autosomique récessive caractérisée par
Cliniquement, la maladie, très proche de l’acidurie méthyl- l’accumulation massive de glycine dans le sang et le sys-
malonique, débute le plus souvent en période néonatale tème nerveux central du fait d’un déficit du complexe
par un coma acidocétosique avec hyperammoniémie, leu- de clivage de la glycine (GCS) ; c’est un complexe multi-
cothrombopénie et convulsions. Parfois, la maladie com- enzymatique constitué de quatre sous unités (L, P, T et
mence plus tard par des accès récurrents de coma ou une H) dont tous les gènes ont été clonés. Chez les patients
hypotonie, des troubles digestifs et un déficit intellectuel. atteints d’hyperglycinémie sans cétose, la majorité des
Il existe des décompensations métaboliques aiguës mais mutations concernent la protéine P (également appelée
les complications principales sont les atteintes du système glycine-décarboxylase). La forme classique est de révé-
nerveux (noyaux gris centraux), les myocardiopathies et lation néonatale et se manifeste par une encéphalopathie
les pancréatites aiguës. L’acidémie propionique est une épileptique sévère avec survenue d’apnées au cours de
affection transmise sur le mode récessif autosomique. Elle la première semaine de vie. Dans les formes tardives, il
est due à des mutations portant sur les gènes des deux existe un retard psychomoteur profond et une épilepsie
sous-unités alpha ou bêta de l’enzyme, des formes non réfractaire, souvent une hypotonie dans la petite enfance,
distinguables cliniquement. Quelques formes sont sensibles puis un retard mental parfois très modéré ainsi que des
à la biotine, cofacteur de la propionyl-CoA-carboxylase. épisodes de troubles du comportement à type d’accès de
Le diagnostic repose sur la CAO urinaire et le profil des violence apparaissant dans l’enfance ou l’adolescence ;
acylcarnitines plasmatiques montrant l’acide propionique mouvements choréiques, ataxie ou crises d’épilepsie
et ses dérivés caractéristiques. Le traitement, très difficile, ont été également observés. Le diagnostic biologique
repose sur un régime hypoprotidique très strict, la car- d’hyperglycinémie sans cétose repose avant tout sur le
nitine et des cures alternées d’antibiotiques intestinaux dosage simultané de la glycine dans le plasma et le liquide
pour détruire la flore propiogène. Certaines formes très céphalorachidien (LCR), 15 à 30 fois la normale et sur la
sévères ont bénéficié d’une transplantation hépatique. Le mesure du rapport des concentrations LCR/plasma dont
diagnostic anténatal est possible [19]. la valeur normale est inférieure à 0,04. Dans les formes
typiques néonatales, on retrouve des ratios généralement
8.3. L’acidurie glutarique de type I supérieurs à 0,08 alors que dans les formes de début tar-
Le déficit en glutaryl-CoA-déshydrogénase est une maladie dif, les ratios sont souvent légèrement supérieurs à 0,04
neuro-métabolique de transmission autosomique réces- voire normaux. L’interprétation de ce ratio n’a de valeur
sive, due à des mutations sur le gène codant pour la glu- que pour des prélèvements de LCR et de plasma effec-
taryl-CoA-déshydrogénase ; son incidence est estimée à tués simultanément et s’il existe une hyperglycinémie et
1/50 000 nouveau-nés caucasiens. Le gène est localisé sur une hyperglycinorachie. Le diagnostic peut être confirmé
le chromosome 19p13.2. La glutaryl-CoA-déshydrogénase par la mesure de l’activité enzymatique du complexe de
est une enzyme mitochondriale primordiale dans la voie clivage sur fibroblastes ou ponction biopsie hépatique et le
catabolique commune aux acides aminés L-tryptophane, cas échéant par l’étude génétique (en général de la sous-

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 59

 unité P). Le traitement associe le benzoate de sodium, qui Il peut conduire à une maladie symptomatique de gravité
facilite l’excrétion urinaire de la glycine sous forme d’acide variable allant du simple dégoût pour les protéines, aux
hippurique, et le dextromethorphan, inhibiteur du récepteur vomissements chroniques, retard de croissance, hypotonie,
NMDA, récepteur du glutamate [21]. Le diagnostic anté- retard psychomoteur, accès de comas hyperammonié-
natal est possible sur les villosités choriales fraîches, par miques ou d’anomalies psychiatriques. Les mutations avec
l’étude globale du système de clivage de la glycine dont activité résiduelle donnent chez le garçon hémizygote des
la fiabilité n’est cependant pas totale, ou par la détection comas hyperammoniémiques tardifs, mimant le syndrome
de la mutation quand elle est connue [22]. de Reye, ou une encéphalite, parfois découverte très tard à
l’âge adulte. Le diagnostic repose sur l’hyperammoniémie
9.2. Le contrôle de l’hyperphénylalaninémie et sur la CAA montrant l’hypocitrullinémie majeure associée
Chez les patients présentant un déficit en cofacteur BH4, à l’élévation de glutamine, alanine et lysine. Il existe le plus
il a pour rôle de restaurer le déficit en neurotransmetteurs souvent une excrétion élevée d’acide orotique au moment
dans le système nerveux central ; en effet des concentra- de la décompensation. Un arbre généalogique suggestif
tions fortes en phénylalanine interfèrent avec le transport d’une affection liée à l’X est très évocateur. La confirma-
de précurseurs des neurotransmetteurs (tyrosine et tryp- tion du diagnostic nécessite le dosage enzymatique sur
tophane) dans le tissu cérébral. biopsie hépatique ou intestinale. L’analyse moléculaire du
gène est indispensable pour l’enquête familiale y compris
10. Métabolisme des acides des adultes bien portants, le diagnostic anténatal se fait
également par cette technique. Un régime hypoprotidique
aminés et ammonium, strict ou adapté à la tolérance et la supplémentation en
citrulline, arginine, benzoate et phénylbutyrate de sodium
produit de dégradation est de rigueur. Certaines formes sévères ont été traitées
avec succès par transplantation hépatique [25].
Les enzymes du cycle de l’urée sont impliquées dans la
détoxication de l’ion ammonium, substance neurotoxique
10.1.2. Carbamoylphosphate-synthétase-1 (CPS-1)
dont l’accumulation est dangereuse pour le cerveau ; cinq
Ce déficit est observé spécifiquement dans le foie et l’in-
acides aminés sont impliqués : ornithine, citrulline, acide
argininosuccinique, arginine et aspartate. Les déficits enzy- testin, et est à l’origine d’une hyperammoniémie congéni-
matiques du cycle de l’urée sont les affections héréditaires tale et d’un défaut de synthèse de la citrulline. La maladie
du métabolisme les plus fréquentes, leur incidence cumulée débute le plus souvent en période néonatale par un coma
est de 1/20 000. Ces pathologies se révèlent essentiellement hyperammoniémique, parfois associé à une acidocétose,
dans la période néonatale ou dans la petite enfance mais soit plus rarement dans l’enfance par des comas hype-
de nombreux cas révélés ou diagnostiqués à l’âge adulte rammoniémiques récurrents ou par une symptomatologie
ont été rapportés [23]. Un retard mental ou des difficultés chronique de vomissements, aversion pour les protéines,
d’apprentissage associés ou non à certains signes digestifs hypotonie, déficit intellectuel et cassure de la courbe de
peuvent être les seuls signes cliniques de présentation. croissance staturo-pondérale. C’est une maladie à trans-
Lors d’une infection ou tout autre épisode récurrent, l’enfant mission autosomique récessive. Le diagnostic est suspecté
peut décompenser en coma. Le diagnostic est posé par la devant l’hyperammoniémie, l’élévation de la glutamine
mise en évidence d’une hyperammoniémie généralement plasmatique et l’abaissement de la citrulline. Il doit être
supérieure à 200 μmol/l et par des anomalies de la CAA. confirmé par le dosage enzymatique sur biopsie hépatique
La prise en charge en urgence des déficits du cycle de ou intestinale. Le diagnostic anténatal n’est possible que
l’urée repose sur la mise en place d’une nutrition entérale dans le cas où la mutation a été identifiée. Le traitement
sans protéines, le maintien d’un anabolisme suffisant, le repose sur un régime hypoprotidique strict à poursuivre à vie
maintien de l’équilibre hydroélectrolytique, l’entretien du avec une supplémentation en citrulline, arginine, benzoate
cycle de l’urée par administration d’arginine ou de citrul- et phénylbutyrate de sodium. Certaines formes répondent
line, l’élimination de l’ammonium par administration de au traitement par le carbamylglutamate et doivent être
benzoate de sodium ou de phénylbutyrate de sodium et distinguées du déficit en acétylglutamate-synthétase qui
éventuellement, selon l’état clinique du malade, une épu- entraîne un défaut d’activation de la CPS-1 [26].
ration extra-rénale [24].
10.1.3. N-acétylglutamate-synthétase (NAGS)
10.1. Déficits en enzymes mitochondriales Affection très rare, de prévalence inconnue et entraînant
une hyperammoniémie, elle peut débuter à n’importe quel
10.1.1. Ornithine-carbamyl-transférase (OCT) âge, mais la présentation néonatale semble la plus fré-
Déficit enzymatique le plus fréquent (1/14 000), il est trans- quente. Les manifestations cliniques sont variables mais
mis sur le mode récessif ou dominant lié à l’X. Il s’exprime les plus fréquentes incluent vomissements, hyperactivité
chez les garçons hémizygotes, lorsqu’il est complet, par ou léthargie, diarrhée, difficultés d’alimentation, épilep-
un coma hyperammoniémique néonatal très grave, le plus sie, hypotonie, retard du développement psychomoteur
souvent mortel. Chez les filles, la gravité de la maladie est et détresse respiratoire. L’hyperammoniémie est souvent
très variable en fonction du degré d’inactivation de l’X muté. sévère et peut entraîner un coma. La forme primaire de la
Le déficit est soit asymptomatique, soit donne lieu à l’ex- maladie se transmet sur un mode autosomique récessif
crétion d’acide orotique (spontanément ou après charge en et est due à des mutations du gène NAGS (17q21.31), ce
protides), ce qui permet de reconnaître les conductrices. qui entraîne une perte totale ou partielle de l’activité de la

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NAGS. Le produit du gène, le N-acétylglutamate, est un vomissements chroniques ou des troubles du compor-
activateur allostérique de la CPS-1, l’enzyme catalysant tement, soit plus tardivement par des comas hyperam-
la première étape de l’uréogenèse. Le déficit en NAGS moniémiques tardifs ou des troubles du comportement
peut aussi être secondaire à certains troubles des acides faisant évoquer des diagnostics psychiatriques. On note
organiques, du métabolisme des acides gras ou à un souvent une hépatomégalie importante et une trichorrhexie
traitement par l’acide valproïque. Le diagnostic peut être noueuse. Le diagnostic repose sur l’hyperammoniémie et
suspecté après mise en évidence d’une diminution de les CAA plasmatique et urinaire qui montrent l’accumulation
l’activité hépatique de la NAGS et peut être confirmé par d’acide argininosuccinique (AAS) et une acidurie orotique.
analyse génétique. Le principal diagnostic différentiel est Le traitement repose sur un régime hypoprotidique strict à
le déficit en CPS-1. Le traitement des patients ayant un poursuivre à vie, ainsi qu’une supplémentation en arginine,
déficit en NAGS consiste en l’administration quotidienne de et éventuellement en benzoate de sodium ou phénylbuty-
N-carbamyl-L-glutamate (NCLG), un analogue structural du rate de sodium. Le diagnostic anténatal est possible par
N-acétylglutamate qui active la CPS-1. Le NCLG a reçu en le dosage direct de la citrulline et de l’AAS dans le liquide
2003 une autorisation européenne de mise sur le marché en amniotique, soit par le dosage enzymatique [29].
tant que médicament orphelin pour le traitement du déficit.
Dans la plupart des cas, un traitement précoce par NCLG 10.2.3. Arginase
(i.e. avant l’apparition des séquelles neurologiques défini- L’argininémie par déficit en arginase est caractérisée par
tives) permet un développement psychomoteur normal et un déficit intellectuel sévère, une paraplégie spastique
offre une excellente qualité de vie. Bien que la sévérité de avec tremblements et une ataxie parfois associée à une
la maladie soit variable, le pronostic sans traitement peut hépatomégalie et des vomissements. L’ammoniémie est
être sombre avec un déficit neurologique [27]. peu élevée, voire normale. L’arginine est très élevée dans
l’urine, le sang et le LCR. Il existe un déficit subtotal en
10.2. Déficits en enzymes cytosoliques arginase qui peut être mis en évidence sur hémolysat
globulaire [30].
10.2.1. Argininosuccinate-synthase (ASS)
La citrullinémie, maladie de transmission récessive auto- 10.3. Les hyperornithinémies
somique, est liée à un déficit en ASS, enzyme du cycle Elles peuvent être également révélées par une accumu-
de l’urée dont la déficience profonde entraîne un coma lation d’ammonium voire un coma hyperammoniémique.
hyperammoniémique avec une accumulation de citrulline,
d’acide orotique et une carence en arginine (citrullinémie 10.3.1. Déficit en ornithine-aminotransférase (OAT)
de type I). La maladie s’exprime le plus souvent dans la L’hyperornithinémie héréditaire est principalement due à
période néonatale par un coma hyperammoniémique sévère, un déficit en ornithine-aminotransférase mitochondriale.
parfois associé à une acidose lactique, ou par une révéla- La maladie peut parfois se révéler en période néonatale
tion chronique plus tardive avec anorexie, vomissements, par un coma hyperammoniémique, mais l’ammoniémie se
hypotonie, retard de croissance, retard psychomoteur et normalise ensuite rapidement et définitivement. L’expression
convulsions. Le diagnostic repose sur l’hyperammoniémie clinique principale est l’atrophie gyrée de la choroïde et de
et la CAA plasmatique et urinaire qui montrent une élévation la rétine qui débute dans l’enfance par une myopie et une
majeure de la citrulline, de la glutamine et de l’alanine, et cécité nocturne, suivies d’un rétrécissement concentrique
un abaissement de l’arginine avec une acidurie orotique. du champ visuel et l’aspect très particulier de la rétinopathie
Il existe une forme modérée de citrullinémie, caractérisée au fond d’œil. L’électrorétinogramme est très rapidement
par un déficit intellectuel modéré sans accidents aigus, éteint. Les patients développent souvent une cataracte et
lié à une mutation particulière très répandue au Japon deviennent presque aveugles entre l’âge de 40 et 55 ans.
(citrullinémie de type II). Certaines mutations sont asso- La plupart ont une intelligence normale, mais certains pré-
ciées à une élévation très modérée en citrulline dont le sentent un retard mental modéré et une atteinte musculaire
rôle pathogène n’est pas clairement établi. Le traitement proximale. C’est une maladie à transmission récessive
de la forme sévère consiste en un régime hypoprotidique autosomique. L’ornithine-aminotransférase mitochondriale
sévère à poursuivre à vie, associé à une supplémentation est une enzyme mitochondriale qui permet la transamina-
en arginine, benzoate et phénylbutyrate de sodium. Cer- tion de l’ornithine et de l’alpha-cétoglutarate pour former
taines formes très sévères ont été traitées efficacement le delta-1-pyroline-5-carboxylate. La vitamine B6 est le
par transplantation hépatique, qui cependant ne normalise cofacteur de cette enzyme, ce qui permet de distinguer
pas totalement la citrullinémie. Le diagnostic anténatal deux formes génétiques, l’une sensible et l’autre résistante
est possible [28]. à la pyridoxine. Le diagnostic de la maladie repose sur l’élé-
vation majeure à la CAA de l’ornithinémie et de l’ornithine
10.2.2. L’argininosuccinate-lyase (ASL) urinaire, diagnostic confirmé par le dosage enzymatique
L’acidurie argininosuccinique est liée à un déficit hérédi- sur culture de fibroblastes. Le traitement comporte un essai
taire autosomique récessif en ASL. Il s’agit d’un désordre systématique par la pyridoxine à la dose de 500 mg à 1 g
du cycle de l’urée qui entraîne une hyperammoniémie et par jour pendant au moins 15 jours. Les malades sensibles
une carence en arginine. La maladie débute soit dans la normalisent leur ornithinémie et doivent être traités la vie
période néonatale par un coma hyperammoniémique sévère, durant. Les malades résistants peuvent être traités par un
souvent mortel, soit dans l’enfance par une hypotonie, un régime pauvre en protéines associé ou non à une supplé-
retard de croissance staturo-pondérale, une anorexie, des mentation en proline dont l’efficacité est controversée [31].

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 61

 10.3.2. Le syndrome triple H maladie neurodégénérative progressive liée au déficit en
Le syndrome de l’hyperornithinémie-hyperammoniémie- delta-1-pyrroline-5-carboxylate-synthétase ; le syndrome
homocitrullinurie, ou triple H, est une maladie métabolique associe déficit intellectuel, cataracte bilatérale, hyperlaxité
très rare, de transmission récessive autosomique. L’anoma- ligamentaire et cutanée [33].
lie moléculaire réside dans un trouble de l’importation de (La figure 2 résume les principales aminoacidopathies
l’ornithine dans la mitochondrie qui donne lieu secondaire- induisant une hyperammoniémie).
ment à un déficit fonctionnel en ornithine-transcarbamylase
et en ornithine-aminotransférase. La maladie débute soit
en période néonatale soit plus tardivement dans l’enfance,
11. Anomalies de transport
voire à l’adolescence par un coma hyperammoniémique membranaire
avec hypotonie et convulsions. L’évolution non traitée peut
se faire vers le retard mental, une paraplégie spastique et 11.1 La cystinose
une atteinte de la substance blanche. Chez les adultes C’est une affection liée à un défaut de transport de cys-
présentant une atteinte modérée, on observe parfois une tine hors des lysosomes entraînant une accumulation
hyperammoniémie avec atteinte hépatique mais sans lysosomique de cet acide aminé dans différents organes ;
signes neurologiques. Le diagnostic repose sur les CAA sa prévalence est estimée à 1/200 000. Trois formes cli-
plasmatique et urinaire et sur le dosage de l’ammoniémie niques de cystinose (infantile, juvénile et oculaire) ont été
montrant l’association caractéristique d’une hyperammo- décrites en fonction de l’âge d’apparition et de la sévérité
niémie, de l’excrétion urinaire d’homocitrulline (dérivée de des symptômes. Dans la forme infantile, la plus fréquente,
la lysine), et d’une hyperornithinémie, d’ou le nom de triple les premiers signes apparaissent après 3 mois, marqués
H, auquel s’ajoute une excrétion urinaire élevée d’acide par un syndrome polyuro-polydipsique et un retard de
orotique. Le diagnostic peut être confirmé in vitro par la croissance staturo-pondéral important, secondaires à
démonstration d’un trouble de l’importation de l’ornithine un syndrome tubulaire proximal généralisé (syndrome de
dans la mitochondrie, méthode qui sert aussi au diagnos- Toni-Debré-Fanconi) avec perturbations hydro-électroly-
tic prénatal. Le traitement consiste en un régime pauvre tiques sévères. L’accumulation de cystine dans différents
en protides associé à une supplémentation en arginine et organes est responsable d’une hypothyroïdie, d’un dia-
citrulline. Certains malades répondent bien à la supplé- bète insulino-dépendant, d’une hépato-splénomégalie
mentation en ornithine (apparemment paradoxale) [32]. avec hypertension portale, d’une atteinte musculaire et
d’une atteinte cérébrale. L’atteinte oculaire, secondaire
10.4. Le syndrome hypoornithinémie- aux dépôts de cystine dans la cornée et la conjonctive,
hypocitrullinémie-hypoargininémie- entraîne un larmoiement et une photophobie. La maladie
hypoprolinémie évolue progressivement après l’âge de 6 ans vers l’in-
Il est caractérisé par une hyperammoniémie paradoxale à suffisance rénale terminale. La forme juvénile se déclare
jeun d’apparition néonatale ou dans la petite enfance, et après l’âge de 8 ans et présente un tableau clinique de
dont l’hérédité n’est pas connue. C’est essentiellement une sévérité intermédiaire, l’insuffisance rénale terminale se

Figure 2 – Arbre décisionnel permettant l’exploration d’une hyperammoniémie.

pH sanguin et bicarbonates

Acidose pas d’acidose

Acides Acides aminés plasmatiques

organiques
urinaires
Augmentation spécifique Pas d’augmentation spécifique

Acide orotique urinaire

élevé normal ou diminué

Citrulline plasmatique

diminuée normale ou augmentée

Acidémie Citrullinémie Argininémie Acidémie Syndrome Déficit en Déficit en CPS Hyperammoniémie transitoire
organique argininosuccinique HHH OCT ou NAG du nouveau-né

62 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425

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produisant après l’âge de 15 ans. Enfin, la forme ocu- totalement connu. L’atteinte neurologique est habituel-
laire se déclare chez les adultes qui sont généralement lement sévère avec microcéphalie congénitale et retard
asymptomatiques et peuvent présenter uniquement une psychomoteur, épilepsie, tétraparésie spastique, parfois
photophobie. La cystinose est une maladie héréditaire à cataracte, retard de croissance et hypogonadisme. Les
transmission autosomique récessive. Le gène en cause enzymes déficitaires sont la 3-phosphoglycérate-déshy-
dans la maladie, CTNS, situé sur le chromosome 17p13 drogénase dont le déficit a été retrouvé chez plusieurs
et comportant 12 exons, code une protéine de membrane enfants ou la 3-phosphosérine-phosphatase. Le diagnostic
des lysosomes de 367 acides aminés, la cystinosine. Des est effectué par la mise en évidence de l’hyposérinémie et
mutations de ce gène ont été détectées chez des patients de l’hypoglycinémie associées à une diminution du méthyl-
atteints des différentes formes cliniques de la maladie. La tétrahydrofolate dans le LCR, complété par le dosage de
plus fréquente de ces mutations est une délétion de 57 kb l’activité enzymatique dans les fibroblastes. La normali-
qui est détectée chez 60 à 70 % des patients en Europe sation de la sérinémie est obtenue par supplémentation
du Nord. Environ 80 mutations différentes ont été décrites, en sérine associée à la glycine en cas de persistance des
dont certaines sont retrouvées chez des individus d’origine convulsions. Le pronostic est favorable chez les enfants
géographique différente. Le dosage de cystine dans les traités en anténatal.
leucocytes permet le diagnostic. Le diagnostic anténatal
est possible par l’étude génétique si un autre enfant de 12.2. L’hyperprolinémie
la fratrie est atteint ou par mesure de l’incorporation de L’hyperprolinémie est une anomalie du métabolisme de
cystine radiomarquée dans des fibroblastes issus d’une la proline caractérisée par des concentrations élevées de
biopsie de trophoblaste ou de prélèvement de liquide proline dans le plasma et les urines. La prévalence est
amniotique. Le traitement comporte des suppléments inconnue. L’affection est généralement considérée comme
hydro-électrolytiques et vitaminiques, l’indométacine qui bénigne, mais son association avec des anomalies rénales,
entraîne une amélioration de l’état général et de la crois- des crises d’épilepsie et d’autres manifestations neurolo-
sance staturale, et la cystéamine qui diminue le taux de giques ainsi qu’avec certaines formes de schizophrénie a
cystine leucocytaire, permettant de ralentir la progression été rapportée. Elle se transmet sur le mode autosomique
vers l’insuffisance rénale et l’atteinte des autres organes. récessif et est due à des mutations du gène de la proline-
La transplantation rénale n’est pas suivie de récidive sur déshydrogénase ou de la proline-oxydase respectivement
le greffon [34]. dans les hyperprolinémies de type I ou II ; une hyperpro-
linémie de type III a été décrite.
11.2. La cystinurie Certains acides aminés ne sont pas retrouvés chez le sujet
La cystinurie est un désordre héréditaire du transport des normal. C’est le cas de l’homocystine, de l’acide argini-
acides aminés dibasiques : cystine, ornithine, lysine et nosuccinique ; d’autres acides aminés se retrouvent plus
arginine (« COLA » des Anglo-Saxons). Le défaut du trans- rarement, il s’agit de la sulfocystéine dans le déficit en
port se traduit par une élimination urinaire excessive et un sulfite-oxydase et de l’acide pipécolique dans les mala-
trouble de l’absorption intestinale de cystine. La maladie dies peroxysomiques.
se manifeste par une lithiase récidivante responsable de
coliques néphrétiques, dysurie, hématurie, rétention urinaire
aiguë ou infection urinaire. Les calculs sont très échogènes
13. Conclusion
et radio-opaques. Le diagnostic est porté devant la CAA
urinaire montrant une excrétion massive des 4 acides Le métabolisme des acides aminés est complexe car il
aminés dibasiques et l’analyse des calculs. La lithiase présente de nombreux niveaux de régulation, dépend du
cystinique représente 1 à 3 % de toutes les lithiases chez métabolisme de nombreuses vitamines et est en interre-
l’adulte et 6 à 8 % chez l’enfant. La gravité de la maladie lation avec différents organes ; il est aussi très dépendant
tient au fait que la cystine est très peu soluble dans l’urine. des conditions physiologiques et nutritionnelles. Un grand
Le régime doit être limité en sel avec des boissons abon- nombre de pathologies en découle, se présentant sur
dantes. L’alcalinisation des urines avec du bicarbonate un mode aigu ou chronique, et dont une grande partie
de potassium doit maintenir un pH urinaire entre 7,5 et demeure létale. La qualité du traitement est liée à la rapidité
8. Le traitement curatif comporte la D-pénicillamine qui du diagnostic et à la coopération solide entre cliniciens
a cependant des effets secondaires (fièvre, rash cutané, et biochimistes spécialisés ; les traitements sont le plus
protéinurie, diminution du goût, leucopénie, thrombopé- souvent diététiques et parfois médicamenteux.
nie). L’alpha-mercatopropionylglycine a la même efficacité. Du fait du développement des techniques de dosage
Lorsque le traitement médical ne permet pas d’obtenir la notamment de type MS/MS, on assiste actuellement à
fonte des calculs, la lithotripsie extracorporelle peut être l’augmentation du nombre de maladies traitables et à la
indiquée, mais les calculs se fragmentent difficilement. Un reconnaissance de formes moins graves à révélation plus
traitement chirurgical est alors nécessaire [34]. tardive à l’adolescence voire à l’âge adulte. Ce sont des
pathologies pouvant être rencontrées à tout âge et dont
l’expression clinique est polymorphe ; elles nécessitent une
12. Autres aminoacidopathies surveillance étroite souvent de type « nutrition thérapeu-
tique » qui a fait la preuve de son efficacité [35].
12.1. Les défauts de synthèse de la sérine En l’absence de surveillance, apparaissent des carences
Les anomalies de la sérine sont très rares et ne sont pas nutritionnelles notamment en acides aminés, le rôle du
systématiquement identifiées ; le tableau clinique n’est pas diététicien et l’éducation thérapeutique sont de ce fait

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 63

 prépondérants. Grâce notamment aux associations de la phénylcétonurie, qui actuellement fait l’objet de tests
patients, la prise en charge est en perpétuelle évolution. thérapeutiques au bénéfice des patients [36].
De nouveaux traitements voient le jour, c’est le cas de l’une
des aminoacidopathies la plus anciennement reconnue, Conflit d’intérêt : aucun.

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