Histoire Naturelle des Cancers
Carcinogenèse
[Link]-BARAKA, [Link]
oncologie médicale
Centre P & Marie Curie Alger
I – Introduction
• Cancer : (latin) = crabe prolongement de la
tumeur autour de sa surface ressemblent aux pattes
de crabe
• Cancer : maladie de l’ADN
• Notion de clone tumoral
• Anomalie génétique constitutionnelle et/ ou
acquise
• Nonfonctionnement ou dysfonctionnement des
mécanismes de réparation du patrimoine génétique
: oncogènes/anti-oncogènes.
II – cycle cellulaire :
• G1 = préparation à la phase S < 3 J
( Synthèse des protéines)
• R = restriction ( la cellule décide ou non de
compléter le cycle)
• S = duplication de l’ADN : 8 à 12 h
• G2 = préparation à la mitose : quelques heures
• M = mitose < 2 h
• Cellules hors cycle = arrêt temporaire en G0 ou
différencié terminale
Cycle cellulaire
3 points de transitions
* Passage de l’état de quiescence à celui de
prolifération (G0 . G1)
* L’initiation de la synthèse de l’ADN ( G1 . S)
* L’entrée en mitose des cellules ayant répliqué leur
génome (G2 M)
III – Croissance tumorale :
cancer une maladie cellulaire
3 compartiments
• Cellules en cycle (actives se ÷ de mitose en mitose)
• Cellules quiescentes (G0) (visées par les thérapeutiques
comme les cellules souches de la MO)
• Cellules incapables de se diviser, différenciées, qui ont
finit leur cycle et attendent de mourir
Chronologique
• Paramètres de la cinétique cellulaire
Topographie
• Extension locale
• Dissémination micro métastatique
• Dissémination métastatique
Cinétique de la croissance tumorale
Toutes les cellules sont caractérisées par un temps de
dédoublement cellulaire (TDC)
Pour les cellules normales : le TDC est réglé
Pour les cellules cancéreuses : TDC variable et
autonome
Il est différent d’un cancer à l’autre : lent cancer
du colon – rectum 600 J
Lymphome de Burkitt 3 J
IV – Croissance tumorale
Modèle de GOMPERTZ
3 phases
• Phase précoce : croissance lente, manque de
facteur de croissance paracrines
• Phase de croissance rapide exponentielle :
coefficient de prolifération élevé, peu de mort
cellulaire
• Phase de ralentissement à mesure que le V3
s’accroît : Néoangiogénèse
Cellules distantes des capillaires : hypoxie, %
mort cellulaire élevé, nécrose tumorale
Le temps de doublement s’allonge lorsque la
tumeur ou le tissu augmente de volume
SHEMA COURBE GOMPERTZ
V – Interprétation de la courbe de Gompertz
« Le cancer est une maladie temporelle »
• Phase pré clinique :
1 cellule à 10 9 cellules ( des années)
• Phase clinique :
Cancer détectable
109 cellules = 1g = 1 cm
109 cellules à 1012 cellules
• Létal :
1012 cellules = 1 kg
VI – Cancérogenèse
Le cancer comme maladie à plusieurs stades :
1 – Initiation : débute dans la cellules souche, il
s’agit d’une cellule mutation par exposition à
un carcinogène. C’est un processus irréversible
qui se fait en une seule fois.
2 – Croissance : Les cellules initiées subissent une
croissance ou expansion clonale sélective
3 – Promotion : Transformation (altération de
l’expression du gène), plurifactorielle, plusieurs
étapes .
4 – Conversion : l’émergence potentiellement
réversible de petits nids de cellules cancéreuses
qui commencent leur évolution vers la maladie
clinique
5 – Propagation : L’extension du cancer dans les
tissus adjacents in situ Invasif
6 – Progression : Extension à distance métastases
La carcinogenèse est caractérisée par :
*une prolifération incontrôlée des cellules par
dérégulation des signaux de croissance.
* Résistance aux défenses naturelles de l’organisme
* Défaillance du système immunitaire
* Résistance au traitement (acquisition de la
résistance aux drogues (gènes spécifiques)
VII – Phénotype de la cellule cancéreuse :
• Dé-différenciation ,
• Immortalité, Une souche cellulaire normale, in vitro,
ne peut se diviser qu’un nombre de fois limité (entre
10 et 40 fois). A l’issu de ces divisions, elles traversent
une période de crise, la souche meurt. Les cellules
cancéreuses, peuvent in vitro subir un nombre illimité
de divisions sans traverser de période de crise : les
souches sont immortalisées.
Inhibition de l’apoptose (Mort cellulaire
génétiquement programmée), perte de la
sénescence,
• Changement de propriété de la membrane ( pas
d’inhibition de contact)
Autonomisation, indépendance par %
aux facteurs de croissance, facteurs
angiogéniques synthétisés par les
cellules tumorales
Résistance aux traitements
Instabilité génétique
Instabilité chromosomique
-Le pouvoir. métastasique
Nécessite 2 propriétés :
- Perte de l’adhérence cellulaire
- Capacité de se déplacer pour former des tms IIaires
Il est évident que la cancérisation ne provient pas d’un
événement unique mais au contraire d’une succession de
modification dont les effets s’accumulent
progressivement. On considère généralement que le
développement spontané d’un cancer in vivo nécessite
en moyenne de 6 à 7 événements indépendants se
déroulant entre 20 et 40 années
VII – Cancer comme maladie multi causale :
Les agents cancérigènes sont multiples
De nombreuses études, par des approches épidémiologiques,
et in vitro, ont montré que ces agents sont nombreux. On peut
distinguer des facteurs chimiques, physiques, viraux et
héréditaires.
1-Agents chimiques : ce sont de loin les plus nombreux :
amiante, benzène, formol, suie, vapeurs de diesel, fumée de
cigarette,Alcool… Les deux principales causes de cancer étant
l’alimentation (35% des cancers) ( graisses animales,fibres
alimentaires , Aflatoxine, nitrosamines et le tabagisme
(22%).
2-Agents physiques : radiations ionisantes,exposition aux champs
électromagnétiques,aux ultraviolets
L’effet cancérigène est directement lié à un effet mutagène.
3-Facteurs viraux parasites et bactéries : sont à l’origine de nombreux
cancers chez les animaux. Chez l’homme, certains sont des virus à ADN
(hépatite B, papillomavirus cancer du col de l’utérus) . Virus oncogène
: au nombre de 5
HTLVI → Leucémie + lymphomes T
Virus de l’hépatite B et C → Hépato carcinome
Virus Epstein Barr → NPC et lymphome de Burkitt
Herpes virus de type 8 ou KSHV → sarcome de Kaposi
Papillomavirus humains (HPV) → K du col
Bactéries & Parasites (HP, [Link]…)
4-Facteurs héréditaires : on connait différents types de cancers
familiaux. On estime que 20 % des cancers rentrent dans cette catégorie :
cancer du sein, du colon, de la rétine (rétinoblastome).
• 5-Facteurs environnementaux
(pollution K → du poumon )
• 6-Facteurs professionnels : Amiante
• 7-Facteurs iatrogènes : hormones
exogènes,diéthylstiboestrol
Bases moléculaires des cancers
Notion d’oncogènes et anti-oncogènes
I – Les cancers sont la conséquence de l’acquisition
par une lignée cellulaire de propriétés nouvelles de
croissance et de troubles de la régulation de leur
relation intercellulaire
1- Gène : est un morceau d’ADN dont l’ensemble des
brins est transcrit en RNA par une RNA polymérase
2 – Oncogène : gène capable de transformer une
cellule normale en une cellule transformée.
3 – Anti oncogène : gène cellulaire normal contrôlant
de façon négative la prolifération cellulaire ou gene
suppresseur → p53
géne RB1 1er géne sup de tm isolée muté RB
Notion d’oncogènes et anti oncogènes
Gènes du cancer
Oncogènes Anti oncogènes
• Altération d’un allèle suffisante - Altération des 2 allèles nécessaire
• Gain de fonction - Perte de fonction
4 – Proto-oncogène : Tout gène cellulaire normal
susceptible, par suite d’une suite d’une modification
quantitative ou qualitative de devenir en oncogène
5 – Oncoprotéine : protéine codée par un oncogène
- L’expérience décisive
la découverte des proto-oncogènes (les années 70)
Un gène homologue à un onco est donc
présent dans les cel nles. Tous les onco
viraux connus présentent des équivalents
cellulaires. Dans des cellules normales, ces
équivalents cellulaires ne sont pas par déf des
oncogènes, on les qualifie de proto-oncogènes
= ces gènes ont des propriétés oncogéniques
latentes, et pourront dans certaines conditions
être à l’origine du développement de tumeurs
(activation). Les oncogènes viraux : v-onc,
opposé aux c-onc (proto-oncogènes).
-Mécanisme d’activation
d’oncogènes :
Sur les 30 000 gènes du génome
humain, une centaine possède des
propriétés oncogènes. Les proto-
oncogènes ne représentent qu’un petit
groupe de gènes
L’activation des oncogènes
Les proto-oncogènes sont des séquences
cellulaires normales, elles ne sont pas en
soit oncogéniques mais peuvent le
devenir par suite de modifications plus
ou moins profonde de leur expression.
Dans ce cas, le type de tumeur qui se
formera dépendra du type d’oncogène
impliqué et du type cellulaire dans lequel
il s’exprime.
Les modifications qualitatives : reflètent des
mutations de l’oncogène lui-même. Le proto-
oncogène n’a pas de propriété oncogénique. Il
les acquière à la suite de modifications de
séquence qui peuvent être plus ou moins
importantes. Ces modifications de séquences
entrainent une modification de la protéine
correspondante, qui acquiert des propriétés
oncogéniques.
Dans de nombreux cas, l’évolution tumorale
est liée à la surexpression d’un proto-
oncogène muté.
Des mutations ponctuelles
Des translocations chromosomiques peuvent
intervenir
Des amplifications peuvent intervenir
Des délétions peuvent intervenir
Les produits d’oncogènes
La majorité des oncogènes codent des protéines qui d’une
façon ou d’une autre stimulent la division et la croissance
cellulaire.
Quelles sont les protéines qui ont un rôle dans le
contrôle de la division cellulaire ?
On peut définir 5 grands groupes de protéines qui se partagent
le contrôle de la prolifération cellulaire :
- Facteurs de croissance
- Récepteurs de facteurs de croissance
- Protéines de transduction du signal (jusqu’au
noyau)
- Facteurs de transcription
- Protéines déclenchant la division cellulaire
Dans les conditions normales, ces
groupes de protéines sont en étroite
relation, leur activité est finement
contrôlée. Inversement, la
dérégulation/surexpression de l’activité
d’une de ces protéines peut conduire à
une stimulation anormale de la
prolifération cellulaire.
Les modifications quantitatives :
surexpression d’un oncogène normal. La
séquence oncogène reste normale, et ne
présente aucune différence avec le proto-
oncogène. La différence est au niveau du
contrôle de l’expression qui produit une
quantité anormalement élevée de la
protéine produite par l’oncogène, ou qui
s’exprime dans des tissus où il ne devrait
pas s’exprimer.
