Med Mal Infect.

1993 ; 23, Special : 148 a 153

Structure et biologie de Toxoplasmagondii*

B. F O R T I E R * * & *** e t J.F. D U B R E M E T Z * * *

RESUME Toxoplasma gondii, u n p r o t o z o a i r e d ' a c t u a l i t e , fait l'objet, d e p u i s

p l u s i e u r s a n n e e s , d ' e t u d e s biologiques. La p h y s i o l o g i e et la s t r u c t u r e
sont c o m p l e x e s et d e m i e u x e n m i e u x c o n n u e s . Le c o m p l e x e apical c o n f i r m e son
r~le d e t e r m i n a n t d a n s la multiplication parasitaire. La m a i t r i s e d e s m e c a n i s m e s
d ' i n f e c t i o n cellulaire p a r T. gondii p e u t 6tre a la b a s e d e n o u v e l l e s h y p o t h e s e s
therapeutiques.

Mots-cles : Toxoplasma gondii- Structure - Biologie.

La d e c o u v e r t e e n 1908 d e Toxoplasma gondii classe d e s coccidies e t a la famille d e s sarco-

par Nicolle et M a n c e a u x c h e z Ctenodactylus c y s t i d e s . Q u e l q u e soit le s t a d e evolutif, la
gondii n e fut c o m p l e t 6 e q u ' e n 1970 p a r la m o r p h o l o g i e d e T. gondii d e m e u r e t r e s pro-
c o n n a i s s a n c e de son cycle evolutif. Les acqui- c h e de celles d e s a u t r e s sporozoaires.
sitions e p i d 6 m i o l o g i q u e s c o n f i r m a i e n t rapi-
dement l'extension de l'anthropozoonose. • La forme proliferative d e T. gondii ou tachy-
zo~te a l ' a s p e c t d ' u n c r o i s s a n t ou d ' u n arc
L ' i m p o r t a n c e de ce protozoaire e n p a t h o l o g i e
(toxon e n grec) m e s u r a n t de 6 a 8 g m d e long
h u m a i n e et sa g a v i t e au cours d e l ' i m m u n o -
par 3 a 4 ~ m d e large. L'extremit6 a n t e r i e u r e
d e p r e s s i o n ont s u s c i t e d e multiples travaux.
L'introduction d e s anticorps m o n o c l o n a u x et e s t plus effilee q u e l ' e x t r e m i t 6 p o s t e r i e u r e
qui a p p a r a i t arrondie. La figure 1 s c h e m a t i s e
d e s t e c h n i q u e s d e biologie m o l e c u l a i r e ont
la s t r u c t u r e rev616e p a r l ' e t u d e e n microsco-
ainsi p e r m i s u n e m e i l l e u r e c o n n a i s s a n c e d e
T. gondii, Les a u t e u r s r a p p o r t e n t les der- pie e l e c t r o n i q u e (8). Le p a r a s i t e e s t delimit6
p a r u n e pellicule t r i m e m b r a n a i r e originale,
n i e r e s c o n n a i s s a n c e s b i o l o g i q u e s et discu-
c o n s t i t u e e par u n p l a s m a l e m m e c o n t i n u clas-
t e n t leur i n c i d e n c e sur le diagnostic et le trai-
t e m e n t des toxoplasmoses humaines. sique double i n t e r i e u r e m e n t par u n c o m p l e x e
m e m b r a n a i r e i n t e r n e f o r m e de vesicules apia-
ries e t a b s e n t a l ' e x t r e m i t e a n t e r i e u r e . La
MORPHOLOGIE DE I'. G O N D I I paroi d e la p a r t i e m e d i a n e d u p a r a s i t e e s t
i n t e r r o m p u e par le micropore qui se p r e s e n t e
T. gondii, p r o t o z o a i r e intracellulaire obliga- sous la f o r m e d ' u n e i n v a g i n a t i o n d e la m e m -
toire, e s t la s e u l e e s p e c e d u g e n r e Toxo- b r a n e e x t e r n e d a n s u n petit puits t r a v e r s a n t
plasma. Ce sporozoaire a p p a r t i e n t A la sous- le complexe m e m b r a n a i r e interne. L'extremit6
anterieure du complexe membranaire interne
* Communication present6e lors du Colloque Pharmuka e n t o u r e le conoide. L ' a n n e a u polaire, situe
sur "Le toxoplasme et sa pathologie", tenu a Paris le ' la b a s e d u c o n o i d e , s e r t d ' i n s e r t i o n
19 mars 1993. 22 m i c r o t u b u l e s l o n g i t u d i n a u x , d i s p o s e s
** Service de Parasitologie et de Mycologie, CHRU -
F 59037 Lille Cedex. intervaltes r e g u l i e r s c o n t r e la face i n t e r n e d u
*** INSERM U42, 369 rue Jules Guesde, BP 369 - c o m p l e x e m e m b r a n a i r e i n t e r n e (20). C o m m e
F 59651 Villeneuve d'Ascq. t o u s l e s A p i c o m p l e x a , T. gondii p o s s e d e u n

148
 parasite. Les g r a n u l e s d e n s e s m e s u r e n t
200 nm de diam~tre. Ces organites cytoplas-
m i q u e s sont s i t u e s de part et d ' a u t r e du
noyau. Ils sont limites par une m e m b r a n e et
constitues d ' u n c o n t e n u h o m o g e n e et tres
d e n s e aux electrons. Les m i c r o n e m e s sont
des o r g a n i t e s d e n s e s aux electrons, plus
petits que les granules denses. Ils ont u n e
forme de petits b~tonnets localises dans la
moitie anterieure des tachyzoites et sont limi-
tes par une membrane.
L'interieur du tachyzoite contient e g a l e m e n t
des organites classiques dissemines dans le
cytosol. Le noyau est visible dans la moitie
posterieure du parasite. I1 est spherique, d'un
diametre de 1 a 2 mg et renferme au moins
10 chromosomes. La mitochondrie est unique
et ramifiee. Un appareil de Golgi est situe en
avant du noyau. Un reticulum endoplasmique
et de n o m b r e u x ribosomes sont e g a l e m e n t
p r e s e n t s . Q u e l q u e s grains d ' a m y l o p e c t i n e
sont localises dans la partie posterieure du
parasite, ils ne sont entoures d ' a u c u n e mem-
brane.

• L e k y s t e est u n e forme de l a t e n c e dans

l'organisme off il predomine dans les tissus
musculaires et nerveux. De forme habituelle-
m e n t spherique, il m e s u r e de 5 a 50 ~m de
diametre. Le kyste se developpe progressi-
v e m e n t a partir du cytoplasme de la cellule-
hate et peut renfermer des centaines de bra-
c o m p l e x e apical situe dans la p a r t i e ante-
dyzoites. La paroi du kyste est formee d'une
r i e u r e du t a c h y z o i t e et c o m p r e n a n t u n
membrane doublee interieurement d'un
cono~'de, des rhoptries, des m i c r o n e m e s et
m a t e r i e l g r a n u l a i r e c o n d e n s e en c o u c h e s
des granules denses. Le conoide, en forme
homogenes.
de tronc de cane, est constitue de structures
fibrillaires enroulees en spirale. I1 est limite • L e b r a d y z o ~ t e a u n e structure tres proche
e n a v a n t par d e u x a n n e a u x apicaux et en de ceUe du tachyzoite mais s'en distingue par
arriere par l ' a n n e a u polaire posterieur. Les u n e d i m e n s i o n l e g e r e m e n t plus petite, un
rhoptries, e n forme de m a s s u e s a l l o n g e e s noyau plus posterieur, des micronemes abon-
d a n s le s e n s antero- posterieur, sont au dants et de nombreux grains d'amylopectine.
n o m b r e d ' u n e d i z a i n e et m e s u r e n t de 1 Le metabolisme de ce stade est particuliere-
4 gm de long. Elles sont situees dans le tiers m e n t ralenti.
anterieur du parasite et sont limitees par une
m e m b r a n e . La partie posterieure des rhop- • L ' i n f e s t a t i o n d e s h 6 t e s d e f i n i t i f s aboutit,
tries est r e n f l e e et parait s p o n g i e u s e en apres l'invasion des cellules epith61iales jeju-
microscopie electronique. Leur col anterieur, nales par des bradyzoAes, a la naissance de
fin et effile, parait plus h o m o g e n e et se pour- plusieurs gen6rations asexuees de schizontes
suit par u n p e d o n c u l e traversant l'interieur se d i v i s a n t par e n d o p o l y g e n i e . Q u e l q u e s
du conoide en direction de l'apex. Les pedon- jours apres l'infestation, d e u x t y p e s de
cules rejoignent u n e vesicule apicale situee g a m o n t e s , a p p a r a i s s e n t d a n s les entero-
i m m e d i a t e m e n t sous l'extremite apicale d u cytes : des m a c r o g a m o n t e s femelles, sphe-

149
riques, immobiles, volumineux et des gamon- gnostique tant au cours de la seroconversion
tes m i l e s ovoides qui se divisent et liberent qu'au cours de la toxoplasmose congenitale
des microgametes mobiles, biflagelles et pos- (24, 29).
s e d a n t une volumineuse mitochondrie. Les Plus de 18 molecules ont et6 caracteris6es
microgametes pen0trent dans les macroga- dans les organites du complexe apical (1, 19,
motes presents dans les enterocytes de l'ileon 26). Elles jouent un r61e dans la pen6tration,
et les fecondent. Cette etape est immediate- la formation de la vacuole parasitophore mais
m e n t suivie par la formation de la paroi de aussi la r e g u l a t i o n i o n i q u e et l ' e x o c y t o s e
l'oocyste dont la double couche delimite un parasitaire (2, 19, 22, 28). Certaines de ces
volume spherique mesurant de 10 a 12 m~ molecules ont et6 identifiees apres secr0tion
de diametre. L'oocyste emis dans les selles en milieu acellulaire ou apres culture in vitro
n'est pas sporule, il est le seul stade diploide ( a n t i g e n e s excret6s-secr6t6s) (6, 11). Une
du cycle parasitaire. La sporulation necessite seule molecule parait glycosylee (GP28 des
de 1 a 5 jours selon l ' e n v i r o n n e m e n t . Elle granules denses). Le taux de cholesterol des
aboutit, apres 3 divisions cellulaires, a la for- rhoptries est p a r t i c u l i e r e m e n t elev6. Cer-
mation de 2 sporocystes ellipsoides de 6 h taines des molecules du complexe apical pre-
8 p.m de diametre contenant chacun 4 sporo- sentent un int6r~t soit diagnostique soit vac-
zoites haplo~des. cinal (12). Ainsi, les anticorps diriges contre
La structure du sporozoite est comparable les molecules P24, P28, P39, P108 n'apparai-
celle du tachyzoite mais s'en caracterise par traient que tardivement tandis que ceux diri-
des micronemes et des rhoptries abondants. ges contre la P108 permettraient un diagnos-
tic precoce des seroconversions. La molecule
de rhoptrie P55 qui stimule de maniere impor-
LES M O L E C U L E S tante la proliferation des lymphocytes T, pour-
DE 7'. GONDII rait avoir un r61e dans la protection contre
T. gondii (25). Une nucleoside triphosphatase
Apres m a r q u a g e m e t a b o l i q u e du parasite, (NTP-ase) est p r e s e n t e en tres grande quan-
l'electrophor0se bidimensionnelle a permis tite dans le cytosol (5 % des p r o t e i n e s
d ' o b s e r v e r plus d ' u n millier de m o l e c u l e s totales). Son identification a permis de mon-
dont quelques unes ont et6 caracteris6es. trer son importance comme antigone circu-
Cinq proteines r e p r e s e n t e n t les constituants lant lors de l'infection experimentale de la
majeurs des molecules de surface du para- souris (3). Certaines mol6cules, communes
site (9) La proteine P30 (3ekDa), la plus abon- de nombreux organismes, sont retrouvees h
dante, constitue 5% des proteines totales de l'interieur du parasite (actine, myosine, tubu-
T. gondii. Cette molecule est remarquable en line, calmoduline...). Leur presence peut expli-
raison de la rapidite et de la constance de la quer certaines reactions serologiques croi-
r e p o n s e immunitaire au cours de la primo- sees non specifiques de T. gondii. I1 en est
infection toxoplasmique et de la toxoplas- de m6me pour des proteines de stress (heat-
mose congenitale (14, 24, 29). La P30 pourrait shock protein de 70kDa).
susciter une certaine protection chez la souris Le DNA nucleaire du tachyzoite est forme
(4). Une m6me copule glycosylphosphatidy- d'environ 8 107 paires de bases reparties en
linositol sert d ' a n c r a g e aux 5 m o l e c u l e s une dizaine de chromosomes. Le rapport GC
majeures de surface. A l'exception de la P23, est de 55 %. Quelques g e n e s ont et6 sequen-
les proteines de surface ne semblent pas pos- ces (P30, P24, P28, P22, B1...). La rep6tition de
seder d'autre groupement sucre. l'information de certains genes se rev01e inte-
Le c o m p l e x e m e m b r a n a i r e de T. gondii, r e s s a n t e lors d'applications d i a g n o s t i q u e s
pauvre en cholesterol, se caracterise par un telles que la PCR (genes B1, TGRIE, pTg4...)
tres faible rapport cholesterol/phospholipides '(5, 10). Des introns ont et6 identifies.
(15). Un e n s e m b l e de glycophospholipides La structure des RNA messagers et riboso-
d'un poids moleculaire de 4,6kDa environ a miaux est classique. Le DNA mitochondrial,
6te identifie dans le complexe membranaire circulaire, est forme d e 36 103 paires de
interne. I1 presenterait un certain int6r~t dia- bases.

150
Les rapports entre la cellule-h~te et le para- de sa surface avec la cellule hSte puis qu'il se
site sont mal connus. La synthese par la cel- redressait et presentait alors son extremit6
lule-h6te des b a s e s puriques est indispen- apicale devant le point de pen6tration.
sable pour la multiplication parasitaire (23).
• L'invasion de la cellule-h6te est un proces-
La s y n t h e s e cellulaire des b a s e s pyrimi-
diques, des a c i d e s n u c l e i q u e s et des pro- sus complexe ne durant q u ' u n e quinzaine de
t e i n e s n'est, par contre, pas n e c e s s a i r e au secondes. Ses caracteristiques le differencient
d e v e l o p p e m e n t parasitaire. de la phagocytose. I1 s'agit, en effet, d'un phe-
n o m e n e actif qui impose u n apport energe-
De n o m b r e u s e s m ol e c ul e s sont e x p r i m e e s tique de la part de T. gondii et qui conduit
aux differents stades de T. gondii (11). L'exis- la formation d'une vacuole tres particuliere, la
tence, n o t a m m e n t a la surface, de molecules vacuole parasitophore (21). L'invasion para-
exprimees a certains stades du cycle parasi- sitaire necessite des m o u v e m e n t s en vrille et
taire a ere p r o u v e e par l'utilisation d'anti- provoque des deformations au contact de la
corps monoclonaux (18, 31). C'est ainsi que cellule-h~te avec p r o t r u s i o n du conoide et
sont actuellement decrites des molecules spe- in v ag in atio n , e n a v a n t du p a r a s i t e , de la
cifiques du stade sporozoite (P25 et P67), du m e m b r a n e plasmique. Le feuillet interne de
stade bradyzoite (P18, P21, P34 et P36) et du c e t t e m e m b r a n e se c o n d e n s e au point de
stade tachyzoite (P22, P30, P35). pen6tration de T. gondii et forme un a n n e a u
ou jonction mobile qui coulisse progressive-
Des variations entre souches de T. gondii ont m e n t vers le p~le posterieur du parasite. La
et6 decrites a partir du pouvoir p a t h o g e n e vacuole parasitophore se forme en avant de
e x p e r i m e n t a l , du pouvoir k y s t o g e n e (17). cet anneau. Sa paroi est en continuite avec la
L'immunologie a confirme ces variations qui m e m b r a n e plasmique. En fin de penetration,
ne paraissent pas concerner de maniere evi- lorsque la jonction mobile atteint le p~le pos-
de nt e les molecules utilisees pour le diagnos- terieur du parasite, la m e m b r a n e entourant
tic (P30) (32). L'etude de certains e n z y m e s le parasite se pince, se d e t a c h e du plasma-
par electrofocalisation, la d i g e s t i o n par lemme isolant le parasite du cytoplasme de la
e n z y m e s de restriction du DNA r e t r o u v e n t cellule h~te. La m e m b r a n e de la v e s i c u l e
ces variations entre les souches de T. g o n d i i parasitophore est tres differente du plasma-
(13, 30). L'expression variable de la proteine lemme. Cette modification est sans doute liee
de surface P22 serait correlee a la virulence l ' e x c r e t i o n i n t r a v a c u o l a i r e p r e c o c e du
du parasite (16). Des variations dans la struc- contenu des rhoptries, des granules denses et
ture de la molecule de s u r f a c e P30 ont ete des micronemes (2, 6, 19, 22, 27). Cette excre-
e g a l e m e n t r a p p r o c h e e s de la v i r u l e n c e de tion serait, par aiUeurs, responsable de la for-
certaines souches. mation de structures m e m b r a n a i r e s intrava-
cuolaires, le " n e t w o r k " . La paroi de la
LA MULTIPLICATION DU TACHYZOITE vacuole parasitophore emp~cherait la fusion
de celle-ci avec les lysosomes ainsi que l'aci-
Parasite intracellulaire obligatoire, T. g o n d i i dification de son contenu et jouerait un r~le
doit pen6trer dans une cellule h~te, s'y multi- fondamental dans les echanges metaboliques
plier puis en sortir pour survivre. entre la cellule h~te et T. g o n d i i (22). La pre-
• La r e n c o n t r e a v e c la cellule-h6te est favori-
sence d'ions Ca++ parait indispensable a la
stabilite de l ' e n s e m b l e vacuolaire (23). Au
see par les m o u v e m e n t s de glissement et par
cours de l'invasion, les mitochondries de la
les c h a n g e m e n t s de forme provoques par le
cellule-h~te se c o n c e n t r e n t a u t o u r de la
c y t o s q u e l e t t e p a r a s i t a i r e (7). T. g o n d i i est
vacuole parasitophore, les m o u v e m e n t s d u
capable d'envahir la plupart des cellules ani-
parasite disparaissent. La s y n t h e s e de DNA
males, voire des hematies. Le recepteur a la
par T. gondii s ' a c c o m p a g n e de la production
surfa c e de la cellule h6te serait donc u n e
en grande quantite d ' a d e n o s i n e tri-phospha-
molecule c o m m u n e a de nombreuses especes
tase (ATP-ase) (23).
(recepteur de laminine ?). L'etude en micro-
scopie electronique a montre que le parasite • L e s t a c h y z o i t e s s e m u l t i p l i e n t par endo-
entrait en contact par une pattie quelconque dyogenie, d e u x cellules-filles se forment

151
l'interieur de chaque parasite. Au cours des t r a v e r s e s u c c e s s i v e m e n t la m e m b r a n e d e la
c y c l e s d e m u l t i p l i c a t i o n , le n o y a u d e m e u r e v a c u o l e p a r a s i t o p h o r e , le c y t o p l a s m e p u i s le
differenci6, les c h r o m o s o m e s n e s e c o n d e n - p l a s m a l e m m e . L e r61e d e s r h o p t r i e s d a n s la
s e n t p a s a la m e t a p h a s e . C e s c y c l e s s o n t s y n - sortie du parasite est controverse. La cellule-
chrones pour chaque vacuole parasitophore h 6 t e n ' e c l a t e pas, m a i s les lesions p r o v o q u e e s
e t d u r e n t d e 5 a 10 h e u r e s s e l o n la s o u c h e p a r la s o r t i e s u c c e s s i v e d e p l u s i e u r s p a r a s i t e s
parasitaire. deviennent progressivement irrem6diables.
U n e c e l l u l e - h 6 t e p e u t a i n s i p r o d u i r e d e 64
• La s o r t i e d e la c e l l u l e - h 6 t e e s t p r e c 6 d 6 e p a r 256 tachyzoites en 2 jours immediatement
une reprise des mouvements du parasite qui capables d'infester de nouvelles cellules-h6tes.

SUMMARY ULTRASTRUCTURE AND MOLECULAR BIOLOGY

OF TOXOPLASMA GONDII

Toxoplasma g o n d i i , a p r o t o z o a n o f t h e m o m e n t , is t h e a i m o f b i o l o g i c a l i n v e s t i g a -
tions. Cellular a n d m o l e c u l a r b i o l o g y are c o m p l i c a t e d . M a j o r a d v a n c e s h a v e b e e n
m a d e in t h i s a r e a s d u r i n g l a s t years. Is h a s b e e n p r o o v e d t h a t t h e apical c o m p e l e x
p l a y s an i m p o r t a n t p a r t in i n t r a c e l l u l a r d e v e l o p m e n t o f t h i s p a r a s i t e . T h e k n o w -
l e d g e o f cellular i n f e c t i o n b y T. g o n d i i is a n e c e s s i t y to a r g u e for n e w t h e r a p e u t i c a l
hypothesis.

Key-words : Toxoplasma g o n d i i - U l t r a s t r u c u r e - M o l e c u l a r biology.

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