Préparations radiopharmaceutiques PHARMACOPÉE EUROPÉENNE 10.

maintenus en observation pendant 21 jours. Les autres espèces 04/2022:0125

sont maintenues en observation pendant 14 jours. Il ne se
produit aucune réaction anormale, locale ou générale.
Agents étrangers (5.2.5). Les immunosérums pour usage
vétérinaire sont exempts d’agents étrangers. Effectuez une
recherche des agents étrangers par des méthodes appropriées PRÉPARATIONS
(par exemple celles reposant sur l’amplification en chaîne
par polymérase (PCR)) ou par inoculation de cultures RADIOPHARMACEUTIQUES
cellulaires (2.6.37) sensibles aux agents pathogènes de l’espèce
de l’animal donneur et de cultures cellulaires sensibles aux Radiopharmaceutica
agents pathogènes de chacune des espèces cibles receveuses
indiquées sur l’étiquette. Des essais spécifiques de détection
DÉFINITIONS
des agents étrangers peuvent être exigés selon la nature de la
préparation, son risque de contamination et l’utilisation du Les préparations radiopharmaceutiques ou produits
produit. En particulier, des essais spécifiques concernant des radiopharmaceutiques sont des médicaments qui, lorsqu’ils
agents pathogènes potentiels importants peuvent être exigés si sont prêts à l’emploi, contiennent 1 ou plusieurs radionucléides
le donneur et le receveur sont de même espèce. (isotopes radioactifs) incorporés à des fins médicales.
Pour les immunosérums d’origine aviaire, un essai par Le champ d’application de la présente monographie générale
inoculation d’oeufs embryonnés obtenus à partir d’élevages comprend également :
exempts de microorganismes pathogènes spécifiés (5.2.2) – les générateurs radionucléidiques : tout système contenant
peut être effectué si d’autres méthodes ne permettent pas de un radionucléide parent déterminé servant à la production
détecter les agents étrangers potentiels. d’un radionucléide de filiation, obtenu par élution ou
par toute autre méthode et utilisé dans une préparation
ACTIVITÉ radiopharmaceutique,
– les trousses pour préparation radiopharmaceutique : toute
Effectuez un essai de l’activité approprié.
préparation devant être reconstituée ou combinée avec des
S’il existe une monographie spécifique, effectuez le titrage radionucléides dans la préparation radiopharmaceutique
biologique prescrit dans la monographie et exprimez le résultat finale, généralement avant son administration,
en Unités Internationales par millilitre, lorsqu’elles existent. – les précurseurs radionucléidiques : tout radionucléide
produit pour le radiomarquage d’une autre substance,
CONSERVATION avant administration.
A l’abri de la lumière, à une température de 5 ± 3 °C. Les Les précurseurs radionucléidiques peuvent être présentés sous
préparations liquides ne doivent pas être congelées. forme de solutions pour radiomarquage.
Un nucléide est une espèce atomique caractérisée par le
ÉTIQUETAGE nombre de protons et de neutrons contenus dans son noyau
(donc par son numéro atomique Z et son nombre de masse A)
L’étiquette indique : ainsi que par son état énergétique. Les isotopes d’un élément
– que la préparation est à usage vétérinaire, sont des nucléides ayant le même numéro atomique mais des
nombres de masse différents. Les nucléides qui sont constitués
– si la préparation est purifiée ou non, d’un arrangement instable de protons et de neutrons se
– le nombre minimal d’Unités Internationales par millilitre transforment spontanément, avec une probabilité statistique
lorsqu’elles existent, constante, en une autre combinaison, stable ou instable, de
protons et de neutrons. Ces nucléides sont dits radioactifs et
– le volume de la préparation contenu dans le récipient, sont appelés radionucléides. Le nucléide instable initial est
– les indications du produit, appelé radionucléide parent et le nucléide auquel il donne
naissance, nucléide de filiation.
– le mode d’emploi comprenant la durée de l’intervalle entre La décroissance ou transformation des radionucléides peut
les administrations et le nombre maximal d’administrations s’effectuer par émission de particules chargées, capture
recommandé, d’électrons (CE) ou transition isomérique (TI). Les particules
– la (les) espèce(s) cible(s) receveuse(s) auxquelles chargées émises par les noyaux peuvent être des particules
l’immunosérum est destiné, alpha (noyaux de 4He) ou bêta de charge négative (appelés
« électrons » en général) ou positive (appelés « positons » en
– les doses recommandées pour les différentes espèces, général). La décroissance alpha concerne habituellement les
– la (les) voie(s) d’administration, noyaux lourds (Z > 82). La décroissance des radionucléides
présentant un déficit de protons se fait généralement par
– le nom de l’espèce des animaux donneurs, émission d’électrons. Les radionucléides présentant un déficit
– la teneur maximale en protéines totales, en neutrons décroissent habituellement en capturant des
électrons ou en émettant des positons. Dans ce dernier cas,
– le nom et la quantité de tout agent antimicrobien ou de tout les radionucléides sont appelés émetteurs de positons. Les
autre excipient, positons s’annihilent par interaction avec les électrons de la
– les contre-indications pour l’utilisation de l’immunosérum, matière environnante. Cette annihilation entraîne l’émission
y compris tout avertissement nécessaire concernant les de 2 photons gamma généralement émis à 180° l’un de
dangers de l’administration d’une surdose, l’autre, avec une énergie de 0,511 MeV chacun (rayonnement
d’annihilation). Tous les modes de décroissance peuvent
– dans le cas des immunosérums cryodesséchés : s’accompagner d’une émission de rayonnements gamma. Les
– le nom ou la composition et la quantité du liquide à émissions de rayonnements gamma peuvent être partiellement
ajouter, ou complètement remplacées par l’éjection d’électrons dits
électrons de conversion interne. Ce phénomène, de même
– la durée de conservation de l’immunosérum après que celui de la capture d’électrons, entraîne une émission
reconstitution. secondaire de rayons X (due à une réorganisation des électrons

6940 Voir la section d’information sur les monographies générales (pages de garde)
PHARMACOPÉE EUROPÉENNE 10.7 Préparations radiopharmaceutiques

dans l’atome). Enfin, cette émission secondaire peut à son radionucléidiques potentielles à considérer est donnée
tour être partiellement substituée par l’éjection d’électrons dits dans chaque monographie spécifique, avec les limites
électrons Auger. correspondantes.
Radioactivité : en général, le terme « radioactivité » est utilisé Pureté radiochimique : pour un radionucléide donné, le
tant pour décrire le phénomène de décroissance radioactive rapport, exprimé en pourcentage, entre la radioactivité
que pour exprimer la quantité physique de ce phénomène. attribuable à la forme chimique indiquée et la radioactivité
La radioactivité d’une préparation est le nombre de totale attribuable à ce radionucléide dans la préparation
désintégrations ou transformations nucléaires se produisant radiopharmaceutique. La liste des impuretés radiochimiques
dans cette préparation par unité de temps. potentielles à considérer est donnée dans chaque monographie
spécifique, avec les limites correspondantes.
Dans le Système International d’unités (SI), la radioactivité est
exprimée en becquerel (Bq), un becquerel correspondant à Pureté chimique : dans les monographies sur les préparations
1 transformation nucléaire par seconde. La mesure absolue de radiopharmaceutiques la pureté chimique exigée est fixée par
la radioactivité ne peut être effectuée que dans un laboratoire spécification de limites pour les impuretés chimiques.
spécialisé, mais l’identification et la mesure quantitative de Entraîneur isotopique : isotope stable de l’élément considéré,
la radioactivité peuvent être réalisées de façon relative, par qui se trouve présent dans la préparation radioactive ou lui est
comparaison des échantillons mesurés à des préparations ajouté sous la même forme chimique que le radionucléide.
étalons fournies par des laboratoires agréés par les autorités
compétentes ou en utilisant un appareil étalonné. Préparation sans entraîneur : préparation ne contenant pas
d’isotopes stables du même élément que le radionucléide
Décroissance de la radioactivité : chaque radionucléide considéré sous la forme chimique déclarée, ou à la position du
décroît en suivant une loi exponentielle, avec une constante de radionucléide dans la molécule en question.
désintégration caractéristique.
Préparation sans entraîneur ajouté : préparation dans
La courbe de décroissance exponentielle (courbe de laquelle il n’a pas été intentionnellement ajouté d’isotopes
décroissance) est décrite par l’expression suivante : stables du même élément que le radionucléide considéré sous
la forme chimique déclarée, ou à la position du radionucléide
At = A0 e-λt dans la molécule en question.
At Radioactivité spécifique : radioactivité d’un radionucléide
 =  radioactivité au temps t,
par unité de masse de l’élément ou de la forme chimique
A0  =  radioactivité au temps t = 0, considérée, par exemple becquerel par gramme ou becquerel
par mole.
λ  =  constante de désintégration, caractéristique du
radionucléide considéré, Concentration radioactive : radioactivité d’un radionucléide
e  =  base des logarithmes népériens. par unité de volume ou par unité de masse de la préparation.
Dans le cas des solutions radiopharmaceutiques, elle
La période ou demi-vie (T1/2) est le temps nécessaire pour est exprimée en radioactivité par unité de volume de la
qu’une (quantité de) radioactivité donnée d’un radionucléide préparation.
ait décru jusqu’à la moitié de sa valeur initiale. Radioactivité totale : radioactivité du radionucléide par unité
Il existe entre la période et la constante de désintégration λ (flacon, capsule, ampoule, générateur, etc.).
une relation de la forme suivante : Durée de conservation : durée pendant laquelle la conformité
à toutes les spécifications de la monographie est exigée.
ln 2
T1/2 =
λ PRODUCTION
La courbe de décroissance exponentielle peut donc aussi être Le radionucléide peut être présent dans la préparation
décrite par l’équation suivante, utile pour estimer rapidement radiopharmaceutique sous différentes formes :
la radioactivité restante après un temps t :
– élément sous forme atomique ou moléculaire, par exemple
133
t Xe, [15O]O2,
æ 1 öT1 /2
At = A0 çç ÷÷÷ – sous forme d’ion, par exemple [131I]iodure,
çè 2 ø
[99mTc]pertechnétate,
Le pouvoir pénétrant des différents rayonnements varie
considérablement selon leur nature et leur énergie. Les – sous forme associée, adsorbée ou liée à une molécule par
particules alpha sont totalement absorbées dans la matière chélation (eoxine [111In]indiée par exemple), ou par liaison
sur une épaisseur de quelques micromètres à quelques covalente (2-[18F]fluoro-2-désoxy-D-glucose par exemple).
dizaines de micromètres. Les particules bêta sont totalement Les radionucléides peuvent être produits :
absorbées dans la matière sur une épaisseur de quelques – lors de réactions neutroniques (irradiation des cibles dans
millimètres à quelques centimètres. Les rayonnements gamma des réacteurs nucléaires),
ne sont jamais totalement absorbés, mais seulement atténués
(plusieurs centimètres de plomb peuvent par exemple être – lors de réactions de particules chargées (irradiation des
nécessaires pour obtenir une diminution d’un facteur 10). Plus cibles dans des accélérateurs, notamment des cyclotrons),
la matière absorbante est dense, plus le parcours des particules – en les séparant de générateurs radionucléidiques.
alpha et bêta est court et l’atténuation des rayonnements La probabilité qu’une réaction nucléaire se produise
gamma importante. dépend de la nature et de l’énergie des particules incidentes
Chaque radionucléide est caractérisé par une période (protons, neutrons, deutons, etc.) et de la nature du noyau
invariable, exprimée en unités de temps et par la nature et qu’elles irradient. Le taux de production (rendement) d’un
l’énergie de son (ses) rayonnement(s). Cette énergie est radionucléide donné résultant d’une irradiation dépend
exprimée en électronvolts (eV), kiloélectronvolts (keV) ou également de la composition isotopique et de la pureté
mégaélectronvolts (MeV). chimique de la matière cible ainsi que, le cas échéant, du flux
Pureté radionucléidique : pour un radionucléide donné, neutronique ou du courant du faisceau de particules chargées.
le rapport, exprimé en pourcentage, entre la radioactivité Outre la réaction nucléaire voulue, il se produit en général
attribuable à ce radionucléide et la radioactivité totale de la des transformations simultanées. La probabilité qu’elles se
préparation radiopharmaceutique. La liste des impuretés produisent dépend des mêmes facteurs que ceux mentionnés

Les Prescriptions Générales (1) s’appliquent à toutes les monographies et autres textes 6941
Préparations radiopharmaceutiques PHARMACOPÉE EUROPÉENNE 10.7

dans le paragraphe précédent. Ces transformations ou titane de haute pureté est courant. Il est indispensable de
simultanées peuvent donner naissance à des impuretés vérifier l’absence de risques d’interaction entre le récipient et
radionucléidiques. son contenu dans les conditions d’irradiation.
La réaction nucléaire (transformation) peut être figurée de Pour l’irradiation par des particules chargées, on utilise
la façon suivante : noyau cible (particule incidente, particule un récipient fait d’un métal approprié, pouvant comporter
émise) noyau résultant. des orifices d’entrée et de sortie et une enveloppe de
refroidissement ainsi que, généralement, une fenêtre cible
58
Exemples : Fe(n,γ)59Fe constituée d’une feuille métallique mince.
18 Afin d’évaluer tous les effets sur l’efficacité de la production
O(p,n)18F du radionucléide en termes de qualité et de quantité, la
procédure de production doit clairement décrire et prendre en
IRRADIATION PAR DES NEUTRONS
considération : la matière cible, la constitution du récipient
L’irradiation de radionucléides stables dans des réacteurs de la matière cible, la méthode d’irradiation et de séparation
nucléaires donne généralement naissance à des noyaux du radionucléide recherché.
déficients en protons, c’est-à-dire des émetteurs d’électrons
formés par des réactions (n,γ) (capture radiative). Le produit CARACTÈRES
est un isotope du noyau cible et peut donc contenir une
quantité considérable d’entraîneur. Le chapitre général 5.7. Tableau des caractéristiques des
radionucléides mentionnés dans la Pharmacopée Européenne
Un certain nombre de nucléides ayant un nombre atomique résume les caractéristiques physiques les plus généralement
élevé sont fissibles par des neutrons. La fission nucléaire, notée reconnues des radionucléides entrant dans la composition
réaction (n, f), donne un grand nombre de radionucléides des préparations qui font l’objet de monographies dans
de masses et de périodes variées. La réaction de fission la la Pharmacopée Européenne. Il indique en outre les
plus fréquemment utilisée est celle de l’235U. L’iode-131, le caractéristiques physiques des principales impuretés
molybdène-99 et le xénon-133 peuvent être produits par radionucléidiques potentielles de ces radionucléides dans leurs
irradiation de l’235U dans des réacteurs nucléaires puis par monographies.
séparation à partir des radionucléides (plus de 200) ainsi
formés. L’expression « probabilité d’une transition » désigne la
probabilité de transformation, par la transition considérée,
IRRADIATION PAR DES PARTICULES CHARGÉES d’un noyau se trouvant dans un état énergétique donné.
L’irradiation de radionucléides stables par des particules Le terme « abondance » est également utilisé à la place de
chargées donne généralement naissance à des noyaux « probabilité ».
déficients en neutrons qui décroissent soit par capture L’expression « probabilité d’émission » désigne la probabilité
d’électrons soit par émission de positons. Ils sont formés en avec laquelle un atome radioactif peut donner naissance à la
particulier par des réactions (p, xn) (x étant le nombre de particule ou au rayonnement considéré.
neutrons émis). Le produit n’est pas un isotope du noyau cible
et sa radioactivité spécifique peut être proche de celle d’une Qu’elle soit entendue dans un sens ou dans l’autre, la
préparation sans entraîneur ajouté. probabilité est généralement indiquée en pourcentage.
GÉNÉRATEURS RADIONUCLÉIDIQUES IDENTIFICATION
Les systèmes générateurs de radionucléides utilisent un
radionucléide parent qui décroît en donnant un radionucléide Un radionucléide peut être identifié par sa période et/ou par
de filiation à période plus courte. la nature et l’énergie du ou des rayonnements émis, comme
prescrit dans la monographie.
Le radionucléide de filiation est ensuite séparé du radionucléide
parent, par un procédé chimique ou physique, ce qui permet Période approximative : période déterminée sur une
de l’utiliser même à une distance importante du site de durée relativement courte pour permettre la libération des
production du générateur, malgré sa période courte. préparations radiopharmaceutiques pour l’emploi.
La valeur de la période approximative calculée est comprise
MATIÈRES CIBLES
dans la plage des valeurs indiquées dans la monographie
La composition isotopique et la pureté de la matière cible, spécifique.
avec d’autres facteurs comme la nature et l’énergie des
particules incidentes, déterminent les proportions relatives du Détermination de la nature et de l’énergie du rayonnement.
radionucléide principal et des impuretés radionucléidiques La nature et l’énergie du rayonnement émis sont déterminées
produits par irradiation. L’emploi de matières cibles par spectrométrie. La nature et l’énergie du rayonnement des
enrichies, dans lesquelles l’abondance du nucléide cible a été émetteurs de positons ne sont généralement pas déterminées ;
artificiellement accrue, permet d’améliorer le rendement de leur identification se fait par la détermination de leur période
production et la pureté du radionucléide souhaité. et du spectre de leur rayonnement gamma.
La forme chimique, la pureté et l’état physique de la cible, les ESSAI
additifs chimiques, ainsi que les conditions d’irradiation et
l’environnement physique et chimique immédiat, déterminent Il peut parfois être difficile d’effectuer certains des essais suivants
l’état chimique et la pureté chimique des radionucléides avant la libération du lot pour l’emploi lorsque la période du
produits. En cours de production des radionucléides et radionucléide dans la préparation est courte. La monographie
particulièrement des radionucléides ayant une période courte, spécifique indique les essais qui ne doivent pas nécessairement
il n’est pas possible de déterminer les critères de qualité avant être achevés avant la libération pour l’emploi. Ces essais
de poursuivre la production et la fabrication des préparations constituent alors un contrôle de la qualité de la production.
radiopharmaceutiques. La qualité de chaque lot de matière Substances non radioactives et substances apparentées.
cible est donc évaluée avant son utilisation en routine pour la Cette section décrit la détermination des substances non
production de radionucléides et la fabrication de préparations radioactives et des substances apparentées qui peuvent être
radiopharmaceutiques. présentes.
Les matières cibles sont contenues dans un récipient sous Solvants résiduels. Les solvants résiduels doivent être limités
forme gazeuse, liquide ou solide, pour être irradiées par un selon le chapitre général 5.4. Solvants résiduels, en utilisant les
faisceau de particules. En cas d’irradiation neutronique, méthodes du chapitre général 2.4.24. Identification et contrôle
l’emploi d’ampoules de quartz ou de récipients en aluminium des solvants résiduels ou une autre méthode appropriée.

6942 Voir la section d’information sur les monographies générales (pages de garde)
PHARMACOPÉE EUROPÉENNE 10.7 Préparations radiopharmaceutiques

PURETÉ RADIONUCLÉIDIQUE outre à prendre en considération, notamment en matière

Des impuretés radionucléidiques peuvent survenir au cours de radioprotection, de géométrie de mesure, de linéarité
de la production et de la désintégration d’un radionucléide. des détecteurs, d’utilisation d’entraîneurs, de dilution de la
Les monographies peuvent faire mention des impuretés préparation.
radionucléidiques potentielles et les caractéristiques de ces Radioactivité spécifique
dernières sont décrites dans le chapitre général 5.7. Tableau
La radioactivité spécifique est généralement calculée à
des caractéristiques des radionucléides mentionnées dans la
partir de la concentration radioactive et de la concentration
Pharmacopée Européenne.
chimique de la substance étudiée, après avoir vérifié que la
Dans la plupart des cas, pour établir la pureté radionucléidique radioactivité est attribuable au seul radionucléide considéré
d’une préparation radiopharmaceutique, il faut connaître (pureté radionucléidique) et à la seule espèce chimique
l’identité et la radioactivité de chaque radionucléide présent. considérée (pureté radiochimique).
La méthode la mieux adaptée, en général, à l’étude de
La radioactivité spécifique varie dans le temps. Toute
la pureté radionucléidique des radionucléides émettant
indication de radioactivité spécifique est accompagnée d’une
des rayonnements gamma ou des rayonnements X, est la
indication de date et, si nécessaire, d’heure.
spectrométrie gamma. L’utilisation d’un détecteur à l’iodure
de sodium peut poser problème : les pics dus aux impuretés Distribution physiologique
émettrices gamma peuvent en effet être masqués dans le Les essais sur animaux doivent être évités autant que possible.
spectre du radionucléide principal ou demeurer non résolus Si les essais d’identité et de pureté radiochimique ne sont
par rapport à des pics correspondant à d’autres impuretés pas suffisants pour complètement définir et contrôler les
radionucléidiques dans la préparation. Les impuretés espèces radiochimiques présentes dans une préparation
émettrices alpha et bêta qui n’émettent pas de rayonnements X radiopharmaceutique, un essai de distribution physiologique
ni de rayonnements gamma ne peuvent être décelées de peut être exigé. L’observation, chez une espèce animale
cette façon. D’autres méthodes doivent être utilisées pour la appropriée, du profil de distribution de la radioactivité dans
détection des émetteurs alpha et bêta. des organes, tissus ou compartiments physiologiques spécifiés
Les monographies spécifiques décrivent la pureté peut fournir une indication fiable de l’adéquation de la
radionucléidique requise et prescrivent parfois des limites substance à l’usage prévu.
pour certaines impuretés radionucléidiques spécifiques Un essai de distribution physiologique peut en outre servir à
(par exemple le molybdène-99 dans le technétium-99m). établir l’équivalence biologique de la préparation à examiner
Ces exigences sont nécessaires, mais ne peuvent apporter avec des préparations semblables connues pour être efficaces
à elles seules la garantie qu’une préparation est de pureté sur le plan clinique.
radionucléidique suffisante pour pouvoir être employée en La description détaillée du mode opératoire et les exigences
médecine humaine. A cet effet, le fabricant doit examiner relatives à la distribution physiologique figurent dans la
le produit de manière plus approfondie et, notamment, monographie spécifique.
rechercher des impuretés à longue période dans les
préparations de radionucléides à période courte, après un En règle générale, l’essai est effectué comme suit.
temps de décroissance approprié. Il peut ainsi obtenir des La préparation est injectée à 3 animaux par voie intraveineuse.
informations sur la qualité des méthodes de fabrication et Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à une
l’efficacité des contrôles qu’il met en oeuvre. Dans le cas où 2 dilution immédiatement avant l’injection.
ou plusieurs radionucléides émetteurs de positons doivent être Immédiatement après l’injection, chaque animal est placé dans
identifiés et/ou différenciés, par exemple en cas de présence de une cage séparée pour recueillir les excréments et éviter toute
18
F-impuretés dans des préparations comportant de l’azote-13, contamination de la surface corporelle de l’animal. Après
la détermination de la période doit être faite en plus de la un intervalle de temps spécifié à compter de l’injection, les
spectrométrie gamma. animaux sont euthanasiés par une méthode appropriée, puis
Comme les radionucléides présents dans une préparation disséqués. Un dosage de la radioactivité est effectué sur les
radiopharmaceutique possèdent des périodes différentes, la organes et tissus concernés. La distribution physiologique
pureté radionucléidique varie dans le temps. est alors calculée, l’activité mesurée dans chacun des organes
PURETÉ RADIOCHIMIQUE ou tissus prélevés étant exprimée en termes de pourcentage
par rapport à la radioactivité administrée, en tenant compte
Les impuretés radiochimiques peuvent avoir différentes des corrections relatives à la décroissance radioactive. Pour
origines : certaines préparations radiopharmaceutiques, il est nécessaire
– production du radionucléide, de déterminer le rapport radioactivité/masse en effectuant une
– traitements chimiques ultérieurs, pesée des échantillons de tissus prélevés.
– séparation préparative incomplète, Une préparation satisfait à l’essai si la distribution de
– altérations chimiques en cours de conservation. radioactivité observée chez au moins 2 des 3 animaux répond
à tous les critères spécifiés.
La pureté radiochimique est déterminée par séparation des
différentes substances chimiques contenant le radionucléide Ne tenez pas compte des animaux présentant des signes
considéré, puis détermination de la radioactivité de ce dernier d’extravasation de la solution (observés au moment de
associée à la substance chimique spécifiée. La section Pureté l’injection ou au cours des mesures ultérieures de radioactivité
radiochimique d’une monographie spécifique peut préciser les tissulaire). Dans ce cas, l’essai peut être répété.
limites relatives à des impuretés radiochimiques spécifiées, y Stérilité
compris des isomères. Les préparations radiopharmaceutiques pour administration
En principe, la détermination de la pureté radiochimique peut parentérale satisfont à l’essai de stérilité. Elles doivent
être réalisée par toute méthode de séparation analytique. Les être préparées dans des conditions visant à exclure toute
monographies de préparations radiopharmaceutiques peuvent contamination microbienne et à garantir leur stérilité. L’essai
par exemple utiliser des techniques de chromatographie sur de stérilité est effectué comme décrit dans la méthode générale
papier (2.2.26), chromatographie sur couche mince (2.2.27), (2.6.1). Sa réalisation présente des difficultés particulières
électrophorèse (2.2.31), chromatographie d’exclusion (2.2.30), dans le cas des préparations radiopharmaceutiques, du fait
chromatographie en phase gazeuse (2.2.28), chromatographie de la courte période de certains radionucléides, de la taille
liquide (2.2.29). Les procédures analytiques à mettre en oeuvre réduite des lots et des risques d’irradiation. Dans le cas où la
sont décrites dans les monographies. Certaines précautions monographie indique que la préparation peut être libérée pour
spécifiques aux produits radiopharmaceutiques sont en l’emploi avant la fin de l’essai de stérilité, l’essai de stérilité

Les Prescriptions Générales (1) s’appliquent à toutes les monographies et autres textes 6943
Produits de fermentation PHARMACOPÉE EUROPÉENNE 10.7

doit être démarré dès que possible, en fonction du risque L’étiquetage peut être modifié si les préparations sont
d’irradiation. Si l’essai n’est pas commencé immédiatement, les préparées sur le site où elles seront utilisées.
échantillons sont conservés dans des conditions démontrées La radioactivité d’une préparation est indiquée à une date
appropriées pour éviter les résultats faux négatifs. La libération déterminée. Si la période est inférieure à 70 jours, l’heure
paramétrique (5.1.1) d’un produit fabriqué par un procédé est également indiquée, avec mention du fuseau horaire de
entièrement validé est la méthode de préférence dans ces cas. référence. La radioactivité à d’autres temps peut être calculée
En cas de production aseptique, l’essai de stérilité doit être à partir de la loi de décroissance exponentielle ou de tables.
effectué en tant que contrôle supplémentaire de la qualité de
la production. Outre ce qui précède, l’étiquette du récipient, l’emballage,
une notice jointe ou un certificat d’analyse accompagnant la
Si la taille d’un lot d’une préparation radiopharmaceutique préparation radiopharmaceutique indique :
est limitée à un seul ou à une petite quantité d’échantillons,
l’échantillonnage du lot pour l’essai de stérilité selon les – la voie d’administration,
recommandations de la méthode générale (2.6.1) peut ne pas – le cas échéant, la dose maximale recommandée, en
être applicable. millilitres,
Si la période du radionucléide est inférieure à 5 min, – le nom et la concentration de tout conservateur
l’administration de la préparation radiopharmaceutique au antimicrobien ajouté,
patient s’effectue généralement en ligne avec un système de – le cas échéant, les conditions de conservation particulières.
production validé.
Pour des raisons de sécurité (niveau élevé de radioactivité), DÉTECTION ET MESURE DE LA RADIOACTIVITÉ
il n’est pas possible d’utiliser pour les préparations La détection et la mesure de la radioactivité sont effectuées
radiopharmaceutiques les prises d’essai spécifiées dans l’essai selon le chapitre général 2.2.66. Détection et mesure de la
de stérilité (2.6.1). La filtration sur membrane est la méthode radioactivité.
à utiliser de préférence, afin de réduire les risques d’irradiation
de l’opérateur.
Nonobstant les prescriptions relatives à l’emploi des 04/2022:1468
agents antimicrobiens de la monographie Préparations
parentérales (0520), l’addition de tels agents aux préparations
radiopharmaceutiques conditionnées en récipients multidoses
n’est pas obligatoire, sauf prescription explicite dans la
monographie spécifique.
Endotoxines bactériennes et pyrogènes
PRODUITS DE FERMENTATION
Les produits radiopharmaceutiques pour administration
parentérale satisfont à l’essai des endotoxines bactériennes Producta ab fermentatione
(2.6.14) ou à l’essai des pyrogènes (2.6.8). La présente monographie s’applique aux produits indirects
L’éluat des générateurs de radionucléides, les solutions de l’expression génétique obtenus par fermentation. Elle ne
pour radiomarquage et les trousses pour préparations s’applique pas :
radiopharmaceutiques destinés à la préparation de produits – aux monographies de la Pharmacopée relatives aux vaccins
radiopharmaceutiques pour administration parentérale sans à usage humain ou vétérinaire ;
autre procédé de purification satisfont également à l’essai des – aux produits obtenus au moyen de lignées cellulaires
endotoxines bactériennes. continues d’origine humaine ou animale ;
Les précurseurs radionucléidiques destinés à la fabrication – aux produits directs de l’expression génétique résultant de la
de préparations parentérales sans autre procédé approprié transcription et de la traduction des acides nucléiques en
d’élimination des endotoxines bactériennes satisfont également protéines, avec ou sans modification post-traductionnelle ;
à l’essai des endotoxines bactériennes.
– aux produits obtenus par hémisynthèse à partir d’un produit
L’essai est effectué comme décrit dans la méthode générale de fermentation et aux produits obtenus par transformation
(2.6.14), en prenant les précautions nécessaires pour réduire biocatalytique ;
les risques d’irradiation de l’opérateur. La concentration
limite en endotoxines bactériennes est spécifiée dans la – aux milieux concentrés entiers ou aux produits bruts de
monographie spécifique ou calculée selon le chapitre général fermentation.
5.1.10. Recommandations pour la réalisation de l’essai des Cette monographie donne des spécifications générales traitant du
endotoxines bactériennes. développement et de la fabrication des produits de fermentation.
Lorsque la préparation radiopharmaceutique est source Ces spécifications ne sont pas nécessairement complètes
d’interférence, par inhibition ou activation, et qu’il n’est pas pour un cas donné et des spécifications complémentaires ou
possible d’éliminer le(s) facteur(s) d’interférence, le recours à supplémentaires peuvent être imposées dans une monographie
l’essai des pyrogènes (2.6.8) peut être spécifiquement prescrit. ou par l’Autorité compétente.

CONSERVATION DÉFINITION
Conservez les préparations qui contiennent des substances Dans le cadre de la présente monographie, les produits
radioactives en récipient étanche bénéficiant d’une protection de fermentation sont définis comme des substances
suffisante pour éviter l’irradiation du personnel par les pharmaceutiques, actives ou inactives, obtenues par
rayonnements primaires ou secondaires et satisfaisant aux fermentation contrôlée en tant que produits indirects de
règlements nationaux et internationaux régissant le stockage l’expression génétique. Ce sont des métabolites primaires ou
des substances radioactives. Au cours de la conservation, les secondaires de microorganismes tels que des bactéries, des
récipients peuvent brunir sous l’effet du rayonnement. Ce levures, des moisissures ou des algues unicellulaires, modifiés
brunissement ne traduit pas nécessairement une altération ou non par des techniques traditionnelles ou par la méthode
de la préparation. de l’ADN recombinant (ADNr). Ces métabolites comprennent
des vitamines, des acides aminés, des antibiotiques, des
ÉTIQUETAGE alcaloïdes et des polyosides.
L’étiquetage des préparations radiopharmaceutiques est Ils peuvent être obtenus par différents processus de
conforme aux réglementations nationales et européennes fermentation (par lot ou continue), suivis de diverses étapes de
régissant la matière. traitement (extraction, concentration, purification, isolation).

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