THALASSEMIES

Isabelle Thuret
CRMR-MARSEILLE
Syndromes drépanocytaires majeurs,
thalassémies et autres pathologies rares du
globule rouge et de l’érythropoïèse
 PLAN
• BETA-THALASSEMIES MAJEURES
– RAPPELS-PHYSIOPATHOLOGIE
– DIAGNOSTIC
– TRAITEMENT TRANSFUSIONNEL
– SURCHARGE EN FER
• Clinique
• Explorations paracliniques
• Traitements (hors greffes de CSH)
• BETA-THALASSEMIES INTERMEDIAIRES
• ALPHA-THALASSEMIES
 Plusieurs hémoglobines à l’état physiologique:

g a b a
a g a b

HbA d a
Hb Foetale
a d
100%
Hb F Hb A
HbA2
60

20
Naissance
 Commutation génique
(switch)
Nous ne pouvons Nous ne pouvons pas afficher lʼimage.
pas afficher
Chromosome lʼimage.

16 z a2 a1

Gènes

Chromosome
11 e Gg Ag d b

z e a g a b a d
Hémoglobines
e z g a b a d a

Hb Embryonnaire Hb F Hb A Hb A2
La chronologie des signes cliniques d une maladie de l Hb dépend du
moment d expression de la chaîne protéique concernée
Hémoglobinopathies:
Défaut quantitatif:
les thalassémies
Défaut qualitatif:
les hémoglobines anormales
(la drépanocytose)
a a a b b b
a a b b
a a a
a a
 PHYSIOPATHOLOGIE
• Dans les b-thalassémies, précipitation des chaines a
en excès à lésions oxydatives membranaires à
avortement intra-médullaire des précurseurs
érythroïdes tardifs .
• Dysérythropoïèse >>Hémolyse périphérique
• Anémie à surproduction d EPO à expansion majeure
des précurseurs précoces mais toujours érythropoïèse
tardive improductive.
• Erythropoïèse expansive mais inefficaceà
déformations osseuses, hépato-splénomégalie,
tumeurs hématopoïétiques
TRANSFUSIONS
Phénotype/ Génotype en cas de mutation sévère

Sujet normal b
b

Trait thalassémique b
Hétérozygote
(Thalassémie Mineure) b

b
b-thalassémie majeure b
Homozygote
 Classification clinique des
β-thalassémies
Anémie sévère et précoce
nécessitant un régime transfusionnel à vie β-thalassaemie
Registre français : limite de 4 ans pour majeure
l’institution des TF

Sévérité croissante
Anémie modérée, TF absentes ou
occasionelles. Mais, âge à la présentation, b-thalassémie
degré d’anémie, évolution clinique intermediaire
extrêmement variable

b-thalassémie
Asymptomatique
mineure
 BETA-THALASSEMIES
MAJEURES
HISTORIQUE TRAITEMENTS
• Décès avant 5 ans par anémie en l absence
de TF à régime transfusionnel au long cours
• Décès par atteinte cardiaque liée à la •Transfusions systématiques
surcharge en fer à l adolescence en et Chélation du fer
l absence de chélation à association précoce
du traitement chélateur du fer par
déféroxamine aux TF
• Espérance de vie estimée à 50 ans, •Greffes de CSH
principalement dépendante des atteintes
d organes liées à la surcharge tissulaire en •Thérapie génique
fer et donc de la qualité du, et de
l observance au traitement chélateur à
nouveaux chélateurs et dépistage des atteintes
cardiaques au stade pré-symptomatique
 DIAGNOSTIC CLINIQUE TM
• Circonstances du diagnostic
– Dépistage:néonatal, bilan familial
– Clinique: anémie sévère d’installation progressive diagnostiquée
dans la petite enfance, le plus souvent entre 6 et 24 mois de
vie.
• associée à une hépato-splénomégalie, parfois à un ictère.
• retard de croissance staturo-pondéral et anomalies osseuses
cliniques et radiologiques, conséquence de l’hyperplasie de la
moelle osseuse : déformations des os longs des jambes et
anomalies cranio-faciales typiques (bosses des os du crâne, os
malaires proéminents, arête du nez aplatie, protrusion du maxillaire
supérieur).
• diagnostics différentiels : autres dysérythropoïèses congénitales,
leucémie pour le tableau initial (pâleur et splénomégalie)
 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
• Anémie en règle sévère (<7gr/dl), microcytaire (VGM<70 fl) et
hypochrome (CCMH<20pg). Les réticulocytes sont bas compte
tenu du degré d’anémie. Le frottis montre de multiples
anomalies

• Le diagnostic établi par l’étude biochimique de l’Hb:

– Hb A absente ou en faible proportion
– fraction d’Hb F majoritaire.
– Hb A2 est normale ou élevée.
– présence d’un trait ß-thalassémique retrouvée chez les deux
parents.

La caractérisation des mutations ß-thalassémiques est

indiquée pour estimer le degré de sévérité du tableau
clinique de l’enfant, et pouvoir proposer une éventuel Dg
pré-natal
 Les 2 buts du traitement transfusionnel dans les
thalassémies majeures
Suppression de l érythropoïèse
thalassémique:

Correction de l anémie:
Taux Hb > 9-10,5g/dl nécessaire
pour croissance et activité
normales (seuil minimal pré-TF)
 Initiation du traitement transfusionnel au
long cours des thalassémies MAJEURES
• après une courte période d observation permettant de vérifier la
récidive d une anémie chronique sévère (< 7-8 g/dl) et/ou
symptomatique. Ce temps d observation est primordial pour différencier
les formes majeures et intermédiaires.
• Dans les formes majeures les TF sont débutées en règle dans les deux
1ères années de vie (< 4 ans)
– phénotypés RH-Kell,
– toutes les 3 à 5 semaines
– de 15ml/kg
• L indication des TF au long cours peut être posée devant une anémie
moins sévère en cas de déformations osseuses importantes ou de
retard de croissance
• Faire avant la 1ère TF un phénotype érythrocytaire élargi: au-delà des
syst Rhésus et Kell (Jka, Jkb, Fya, Fyb,MNS)
 Principaux risques des TF
• Alloimmunisation anti-érythrocytaire
– Prévenue en grande partie par l emploi de CGR phénotypés Kell,
Rhésus.
– le plus souvent anti-kell, anti-E, anti-C, Immunogénicité: D>C>E>c>e
– < 5% si unités matchées syst rhésus et Kell (5-30% si seulement ABO et
RhD)
– plus fréquente dans les thalassémies intermédiaires (qd 1ère TF après
l âge de 3 ans)
– hémolyse retardée: rare/drépanocytose
• Contamination virale: VHB, VIH, VHC. Certains agents
infectieux non testés: HVA, HVE, B19.
• Surcharge en fer: l avortement intra-médullaire participe à la
surcharge en fer, à un moindre degré que les TF (180 -200 mg de fer/CGR)
Surcharge en fer:
symptomes
PRINCIPALES ATTEINTES D ORGANES
LIEES A LA SURCHARGE TISSULAIRE
EN FER
• Cardiaques
• Hépatiques
• Endocriniennes:
-hypogonadisme
-diabète
-hypothyroïdie
-hypoparathyroïdie et insuffisance
surrénalienne
-ostéoporose
 Registre National des patients atteints de
Bêta-Thalassémie

Inclusion des patients beta-thalassémiques depuis 2006

-Thalassémies majeures et intermédiaires
-Patients greffés pour thalassémie
Données épidémiologiques, cliniques, biologiques, thérapeutiques,
sociales

653 patients suivis dans 80 centres

433 TM, 207 TI (13 non classés)
114 greffés
30 décès
72 E/Thal (25 TM, 43 TI, 4 non classés)
 Complications liées à la surcharge en Fer

10/02/2018 20
 Cause of death
30 décès
DG Age at death Year of death
1 -TM 25 years 2006 Heart
2 -TM 43 years 2006 Heart
3 -TI 19 years 2006 Heart /anemia
4 -TM 19 years 2007 Heart
5 -TM 8 years 2007 transplantation/GVHD
6 -TM 33 years 2009 Heart
7 -TM 8 years 2009 transplantation/CMV/ toxicity
8 -TM 16 years 2009 Infection/SPT
9 -TM 5 years 2010 Infection/SPT
10-TI 59 years 2011 Infection/PE/SPT
11-TI 42 years 2011 Hepatocellular carcinoma
12-TM 31 years 2012 Heart
13-TM 53 years 2012 Infection/SPT
14-TM 25 years 2013 Infection/cirrhosis/ Heart
15- TM 35 years 2013 cholangiocarcinoma
16-TM 39 years 2013 Infection/SPT
17-TM 48 years 2013 Heart
18-TM 23 years 2014 Heart
19-TI 39 years 2014 Infection/SPT
20-TM 26 years 2014 Heart
21-TM 9 years 2015 transplantation/GVHD
22-TI 32 years 2015 Infection/SPT
23-TI 7 years 2015 Infection/SPT
24-TM 38 years 2015 Infection/SPT
25-TM 29 years 2015 Heart
26-TM 47 years 2015 Heart
27-TI 30 years 2016 Heart
28-TM 12 years 2016 transplantation/GVHD
29-TI 46 years 2016 cirrhosis
30-TM 20 years 2016 Heart
 Mortality rate

TM PATIENTS UK Cyprus TCRN France

Period time 2000- 2000- 2007- 2006-2015
2003 2004 2011
Median age 25 years 30 years 22 years 21 years

Mortality 4 4.5 6.3 7.5

per 1000 P-Y
 EVALUATION DE LA
SURCHARGE EN FER

-décompte des apports Tfels en fer

-ferritinémies
-LIC
-fer cardiaque
 Ferritines sériques
Avantages Désavantages
•Facile d’accès •Mesure indirecte de la charge
•Peu coûteux globale en fer
•Les mesures répétées •Fluctuations en fonction de
permettent le suivi et l’inflammation, l’ hémolyse, la
l’adaptation régulière du cytolyse hépatique
traitement •Sous ou sur-évaluent la
•Assez bien corrélées au fer surcharge en fer dans certaines
hépatique anémies (TI, SDM)
• Corrélées à la mortalité et la •Mauvaise corrélation avec le fer
morbidité cardiaque
 IRM cardiaque

Liver

T2* cardiaque et FES corrélés 25

 Seuils à prendre en compte
Critères Rythme de Surcharge Surcharge
surveillance (TM) présente sévère

ferritinémie Tous les 1-3 mois 1000 2500

ng/mL

Concentration Tous les 1-2 ans à partir 3-7 15-20

hépatique en de 4-5 ans
fer
mg/gr
T2* Tous les 6 mois -2ans, à 20 10
cardiaque partir de 6-8 ans.
ms
 IRM Cardiaque

Modell et al, 2008. UK Thalassaemia register Kirk et al, 2009. Cardiovascular MR Unit of Royal
1950-2003 Brompton Hospital, London 1999 -2006. 650 TM
patients
Depuis 1999, date d’introduction du Une baisse importante du T2* cardiaque
T2* CMR, reduction de 70% du identifie les patients à haut risque
taux de mortalité liée à la surcharge. d’insuffisance cardiaque dans l’année.
 TRAITEMENT
CHELATEUR DU FER
Débuté après 10 à 20 TF
En règle vers l’âge de 18 mois-2 ans
Lorsque ferritine >1000 ng/ml
Poursuivi à vie
 Deferoxamine Chélateurs oraux

Survie après 10 ans (N=977 TM))

1.00
85-97 80-84
75-79
– Chélateurs oraux
70-74
• défériprone depuis 25 ans
0.75 • déférasirox depuis 15 ans
Survival Probability

65-69 – IRM cardiaque

0.50
60-64
– Adaptation thérapeutique
possible en fonction
0.25 P<0.00005
• de la localisation et
l importance de la
0.00 surcharge
0 5 10 15 20 25 30
Age (Yr) • Du profil de tolérance du
Expérience italienne: ère du Desféral patient
 Comparaison des 3 chélateurs
Deferoxamine Deferiprone Deferasirox
½ vie/ voie 20-30 minutes/ Parentérale 2-3h/ Orale 8-16h/ Orale
d administration sous-cut ou IV
Points forts Tolérance à très long terme, Cardio-protection Action chélatrice continue et
Administration continue sur Amélioration de la FES Contrôle continu du LPI/NTBI
24H pour traiter les atteintes Combiné au DFO, réalise une Essais cliniques incluant de très
cardiaques hyperchélation nombreux patients et atteints
d affections diverses
Intérêt démontré des adaptations de
doses à l’importance de la
surcharge et des apports
transfusionnels

Toxicité Locale, Agranulocytose 1.7% . FN Rash (10%), GI (20%),

Neuro-sensorielle, hebdomadaires Augmentationde la créatinine
croissance, Yersinia E. Arthropathie (15%) (36%), protéinurie . Surveillance
Tr oubles GI mensuelle
Augmentation des ALT Augmentation des ALT

AMM 1ère ligne 2ème ligne pour les patients 1ère ligne pour les patients
thalassémiques thalassémiques ≥ 6 ans
Experience limitée dans la 2ème ligne pour autres anémies ou
drépanocytose TM 2-5 ans et les TI
2ème ligne pour les NTDT >10 ans
Evolution du traitement chélateur: registre national
100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

DFX DFP DFO DFP+DFO others

 Bithérapie: intensification du
traitement chélateur
v Modalité de choix pour réaliser une hyperchélation :
DFO + DFP
v Indications
v Atteintes cardiaques cliniques
v Surcharge en fer cardiaque sévère: T2* cardiaque à
10 ms ou moins
v SF>2500, LIC>15-20 mg/g
v Atteintes endocr débutantes

v Autres combinaisons: DFO + DFX, DFP + DFX

v Intérêt des inhibiteurs calciques : amlor (amlodipine)

+ chélation > chélation seule sur l’amélioration des T2*
cardiaques pathologiques
 Importance de l’observance
thérapeutique
• Freins à l’observance
• Surcharge en fer « ne se voit pas »
• Surcharge en fer « ne fait pas mal »
• Effets secondaires +++++
• Traitement « à vie » pour une maladie chronique
• La prise de médicament « quotidienne » rappelle la
maladie
• Prise de risque à l’adolescence
• Lassitude/Découragement
 Parcours de soins
• Annonce précoce (dépistage néonatal)
• Prise en charge pédiatrique : TF mensuelles en HDJ débutent entre 6 et
12 mois. traitement chélateur au long cours, retardé de 12 à 18 mois
après le début des transfusions.
• Conseil génétique
• Greffe : une consultation précoce consacrée à l’information sur la greffe
• Chélation et transfusion à vie concernent la majorité des patients et
s’associent à une surveillance clinique, biologique et radiologique. Chez
l’enfant : nombre de spécialistes médicaux intervenant restreint
(cardiologue, endocrinologue du fait d’un retard pubertaire simple
observé dans plus d’1/3 des cas).
• Transition enfant-adulte : encadrée par ETP/consultation de transition
• Prise en charge multidisciplinaire en médecine interne : avec l’âge, la
fréquence des complications et des effets secondaires des traitements
complexifient la prise en charge et les intervenants se multiplient (en
moyenne 4 suivis spécialisés par patient). Le suivi psychologique et
social s’intensifie en parallèle.
• Participation aux essais cliniques proposée
 Dépistage des hétérozygotes
• 1.5% de la population mondiale pour la bêta-thalassémie
• Microcytose et hypochromie, élévation de l HbA2, réticulocytose Nale

Bêta0 Hb VGM %HbA2

0.5- 2ans 10.7 60 5.1
2- 6ans 10.7 61.2 5.3
6- 12ans 11.04 61.6 5.2
adulte <80 >3.5

• HbA2 limite: mutation bêta mild/silencieuse, hétérozygotie pour delta

et bêta-Thal, carence martiale
• Microcytose et hypochromie limites: alpha-thal associée, mutation
mild/silencieuse
• Pas d indication individuelle d identification de la mutation en dehors
du contexte d un couple à risque
Thalassémies Intermédiaires

g g b

a a
a a
 Bases moléculaires des bêta-
thalassémies intermédiaires
• Mutations bêta+, HbE
• Production résiduelle d’HbF
• SNP associés à une synthèse résiduelle d’HbF :
polymorphismes -158 du gène HBG, dans l’intron 2
du gène BCL11A et dans la région
intergénique HBS1L-MYB.

• Persistance héréditaire de l’ HbF, δβ-thalassémie

• Alpha-thalassémie associée
• Bêta-thal hétérozygote associée à une
triplication alpha/duplication du locus alpha
 Autres Thalassémies
intermédiaires: HbE/Thal
• mutant thalassémiant de la chaîne bêta :
démasque un site d’épissage alternatif qui
conduit à une synthèse avortée pour une partie
des chaînes mutées
• TI>TM
• association HbE/ bêta-thalassémie, très
fréquente, en particulier en Thaïlande et dans le
Sud-Est asiatique,
– taux d’HbE varie de 40 à 60 % et le taux d’HbF est de l’ordre de
30 à 60 %.
– en cas d’hétérozygotie composite HbE/b+ présence d’HbA.
 Clinique
• Anémie chronique/ par
érythropoïèse inefficace et
hémolyse chronique non TF
dépendante
• Surcharge en fer plus tardive et
moins fréquente
• ostéoporose, cirrhose et
hépatocarcinome
• Complications thrombo-
emboliques et HTAP
fréquentes (splénectomie)
• Enjeu fonctionnel des
hématopoïèses extra-
médullaires
• Espérance de vie >
Taher, BJH, 2010; 120 pts TI non traités
 Traitements “classiques” de l’anémie
des thalassémies intermédiaires
• Transfusions
– Absentes, occasionnelles ou systématiques (tardives)
– Alloimmunisations anti-érythrocytaires plus fréquentes que dans les TM
– Indiquées en cas de complications

• Splénectomie
– très pratiquée pour améliorer l anémie (>50%)
– >5 ans
– augmente significativement le risque de complications
thromboemboliques et infectieuses

• Hydroxycarbamide
• (Epo)
Complications de la splénectomie OPTIMAL CARE, Taher (Blood 2010)
» La splénectomie augmente significativement le risque de complications
thromboemboliques

Complications RR 95%CI P
HTAP 4.11 1.99-8.47 <0.001

Thrombose 6.59 3.09-14.05 <0.001

Ulcères de jambe 3.98 1.68-9.39 0.002

Etude rétrospective multivariée

 Hydroxycarbamide (Hydréa, Siklos)
• Hors AMM, FAIBLE dose, 10 mg/Kg/j.
• Réactivation de l’expression de l’HbF compensant partiellement
le défaut de production d’HbA
• Registre français
– 25% des patients TI traités
– 54% sont répondeurs à M6-M12 augmentation Hb>1g/dl ou espacement
des TF
– %HbF basal = facteur de réponse en mediane 54%, chez les répondeurs
versus 28% pour les non-respondeurs
• maintien de ce résultat après 2-3 ans inconstant.
• Optimal care: 35% traités et association significative à un
moindre risque d’hématopoïèse extra-médullaire,
d’hypothyroïdie et d’ostéoporose
• Peu/pas d’études randomisées
• Amélioration de la surcharge en fer
 Traitments améliorant l’érythropoïèse
thalassémique

ACTIVINES
 Améliorer la dysérythropoïèse:
molécules en cours d’évaluation
• Sous l’influence de l’EPO prolifération des proérythroblastes,
érythroblastes basophiles et polychromatophiles (niveau du
blocage de maturation) à anti-Jak2 (Ruxolitinib)
– Souris thalassémique
– Etude de phase 2

• Les membres de la superfamille du TGFb interviennent sur la

différenciation érythroïde terminale par liaison aux récepteurs de
l’activine IIA /IIB àpièges à ligands (récepteurs modifiés
solubles) ACE011 (Sotatercept) et ACE 536 (Luspatercept)
bloquent cette liaison en particulier celle du GDF11 dont
l’expression est augmentée dans les thalassémies et qui empêche
la différenciation érythroide terminale
 Résultats phase 2 Luspatercept, EHA 2017
LUSPATERCEPT 3-month base study Long-term
extension study
PHASE 2
TM : Réduction des apports TF ≥ 33% 71% (22/31) 83% (20/24)

TM : Réduction des apports TF ≥ 50% 55% (17/31) 71% (17/24)

TI : Augmentation Hb ≥ 1.0 g/dL 62% (14/21) 78% (21/27)

TI : Augmentation Hb ≥ 1.5 g/dL 33% (7/21) 52% (14/27)

Réduction des ferritinémies et des fer intra-hépatiques

à Phase 3 en cours chez l’adulte

2 mécanismes de surcharge en fer dans
les Thalassémies

• Secondaire aux transfusions: thalassémie majeure

(0.3-0.5 mg/Kg/j)
– RÉGIME TRANSFUSIONNEL INTENSIF ET PRÉCOCE
– MORTALITE/MORBIDITE CONNUES
– SURVEILLANCE ET TRAITEMENTDE LA SURCHARGE
CODIFIÉS
• Par hyperabsorption digestive secondaire à la
dysérythropoïèse : thalassémie intermédiaire (0.1
mg/Kg/j)
 Surcharge en fer dans les « anémies » non
transfusées

Foie = principal organe cible de la surcharge

Surcharge cardiaque rare

Ferritines sous évaluent la surcharge en fer

IRM hépatique à partir de 10 ans

Traitement chélateur du fer indiqué lorsque la concentration

en fer hépatique est > 5-7 mg/g de foie sec selon technique
employée (R2* ou signal foie/muscle)
Doses de chélateurs utilisées plus faibles que dans la
thalassémie majeure et traitements chélateurs intermittents
 Conclusions/Perspectives
PROGRES DANS L’EVALUATION PARACLINIQUE DE LA
SURCHARGE
• IRM CARDIAQUE pour les THALASSEMIES MAJEURES
• IRM HEPATIQUE pour les THALASSEMIES NON/PEU
TRANSFUSEES

AMELIORATION DU TRAITEMENT CHELATEUR

–CHELATEURS ORAUX; CIBLER/INTENSIFIER/ADAPTER
–IMPACT CENTRAL DE L’ADHERENCE AU TRAITEMENT

PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
–AMELIORATION DE LA DYSERYTHROPOISE THALASSEMIQUE
àDIMINUTION L’HYPERABSORPTION DIGESTIVE DU FER
(Hydroxycarbamine, Sotatercept/Luspatercept, Ruxolitinib)
–LIMITER L’EXCES DE FER AMELIORE LA DYSERYTHROPOIESE à
MINI-HEPCIDINES, APOTRANSFERRINE, anti-sens TMPRSS6,
antagoniste de ERFE ..
 REPARTITION GEOGRAPHIQUE
Weatherall DJ, Nat Rev Genet, 2001

Dans toutes les zones impaludées, 5% de la population mondiale

ASE et Chine, Moyen Orient, sous-continent Indien, bassin méditerranéen,
Afrique.
Les a-thalassémies

a2 a1
a2 a1

Délétions
Mutations ponctuelles
4 gènes a-globineà 4 types d’ a-thalassémie

1-Indices érythrocytaires a a
le plus souvent normaux
Thalassémie silencieuse a

2-Thalassémie mineure
a a a
Microcytose et
hypochromie a

3-Hémoglobine H a

4-Thalassémie majeure
Mort fœtale ou périnatale
 Alpha-thal: spectre clinique
étendu
• Asymptomatique et biologiquement
silencieux à mortel au cours des 1ers mois
de gestation
• Fonction du nombre de gènes alpha affectés
• Fonction du défaut moléculaire
– Mutations > délétions (dysérythropoîèse plus
marquee)
– Alpha 2 > alpha 1
– Taille de la délétion
• HbH hydrops décrits pour délétion FIL+
mutation alpha2 sévère, voire 2 mutations
alpha2 sévères
 PHYSIOPATH.
• Le déficit de production des chaînes α à
– diminution de formation d Hb normale dans les érythroblastes
– au stade fœtal formation de tétramères γ4 (Hb Bart s),
présente à la naissance, en proportion variable
– au stade adulte formation de tétramères ß4 (HbH) dans les
formes sévères
• Hb Bart s et HbH ont une affinité augmentée pour l O2 ,
• HbH est instable à précipite sous forme d inclusions intra
érythrocytaires (corps de Heinz) surtout dans les globules rouges
matures à l’hyperhémolyse prédomine sur l’érythropoïèse
inefficace
 Alpha-thalassémie avec Hb Hà
ANEMIE
• anémie hémolytique chronique le plus souvent de
gravité modérée
• d intensité variable (Hb 7 à 13 g/dl), hypochrome,
microcytaire (VGM 50 à 75fl), et régénérative
• Splénomégalie (50%), ictère (20-40%), lithiases
biliaires
• le plus souvent aucun support transfusionnel régulier :
« thalassémie intermédiaire » ou non TF-dépendante
• Surcharge en fer, HEM, ostéoporose
• épisodes d anémie aiguë notamment
– lors d une infection surajoutée,
– d une prise d oxydants
– de l érythroblastopénie à Parvovirus B19
 Diagnostic biologique
Devant une anémie régénérative microcytaire et hypochrome

•évoqué sur le frottis sanguin par la mise en évidence des corps

de Heinz dans les érythrocytes (coloration au bleu de Crésyl
induisant la précipitation de l HbH)
•confirmé par les analyses biochimiques de l Hb
– présence d HbH (5 à 30%).
– taux d HbA2 est souvent abaissé (1 à 2%).
– En période néonatale (dépistage néonatal de la drépanocytose
pour les populations ciblées), l analyse de l Hb montre 20 à 40
% d Hb Bart s. Seuil de 25% ne permet pas formellement de
différencier HbH et thal mineure
•La biologie moléculaire établit le diagnostic génotypique, et est
indispensable pour proposer un conseil génétique.
HYDROPS FETALIS DE BART’S

• Anémie fœtale sévère, insuffisance cardiaque et anasarque

foetoplacentaire, hépatosplénomégalie
• Hypoxie fœtale ->anomalies urogénitales et squelettiques, retard de
développement cérébral
• Le plus souvent décès in utéro (FC, hydrops et mort fœtale) ou à la
naissance, qq survivants
• Analyse de l Hb: absence d HbF ou d HbA, présence majoritaire
d Hb Bart s (>80%), HbH. Quantité variable d Hb embryonnaire
(Hb Portland (z2g2))
• Complications maternelles (HTA, pré-éclampsie, hémorragies)
• Dg prénatal et arrêt de la grossesse recommandé compte tenu du
Pc fœtal et maternel
Progrès de la prise en charge
• TF in utéro
– 20 cas repris: moins de prématurité sévère, réversion de
l’anasarque, 29% séquelles neuro, 55% malformations
congénitales (surtout hypospadias)à amélioration du pronostic
• Après la naissance: transfusions, chélation, greffe de
CSH
– TF standard (Hb pré-Tfel à 10g/dl)àHbH résiduelle entre 25 et
60% àhypoxie résiduelle avec AVC silencieux
– Si même seuil mais en Hb fonctionnelleà amélioration des
signes d’hémolyse, de la splénomégalie, des paramètres de
croissance et de développement cognitif
 Thalassémies syndromiques

• Une alpha-thalassémie non symptomatique est associée

à un retard mental et à des malformations congénitales
dans le cadre de deux syndromes :
- le syndrome ATR-16 : la délétion du télomère 16p
emporte la totalité du locus alpha-globine
- le syndrome ATR-X (mutations du gène ATRX localisé
en Xq13), moins rare

• Une alpha-thalassémie acquise non symptomatique est

associée à un syndrome myélodysplasique (syndrome
ATMDS) survenant chez l homme âgé, liée à des
mutations acquises du gène ATRX

Pas de distribution géographique particulière

 Conclusions
• Alpha-thalassémie mineure
– Diagnostic évoqué sur les données de
l’hémogramme, après élimination d’une carence
en fer et d’un trait b-thalassémique
– Diagnostic génotypique (couples à risque)
• HbH
– Hétérogénéité clinique
– Suivi spécialisé pour le dépistage et la prise en
charge des complications
• Alpha-thalassémie majeure
– Diagnostic le plus précoce possible