Les insulines
Insulinothérapie : histoire
Début 1900 : Drs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance
hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques
après ablation de pancréas
James Collip, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de
pancréas de bœuf
11 janvier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans
Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin insula)
1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se
lancent dans la production industrielle
1926: cristallisation de l’insuline par JJ Abel
1934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc
et en 1946 la NPH qui porte son nom
1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines,
de très longue durée d’action (12-18h)
Insulinothérapie : histoire
1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de
l’insuline de boeuf (prix Nobel)
Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de
l’insuline de porc, de structure plus proche de celle de l’homme
Hémisynthèse de l’insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide
aminé diffère)
1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli
1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo)
Fin des années 1990: analogues de l’insuline: rapidité d’action
2006 : insuline inhalée
Insulinothérapie : histoire
Insulinothérapie : histoire
Les nouvelles insulines
Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIR® (NovoNordisk) : stylos
(flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d’action : 1 heure; Cmax : 6-8
heures; durée d’action : 12 à 24 heures
Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA ® (Sanofi-Aventis) : flacons
10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml
Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERA ® (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3
mg (8 UI) d’insuline humaine
Les insulines humaines rapides
Début d’action environ 15
minutes
Agissent 4 à 6 heures
Limpides
Durée d’action dose dépendante
Début Pic Durée
ACTRAPID Novo 30 min 1-3 h 8h
Nordisk
UMULINE Lilly 30 min 1-3 h 5-7 h
RAPIDE
INSUMAN Aventis 30 min 1-4 h 7-9 h
RAPIDE
Les analogues rapides
Début d’action quelques minutes
Durée d’action 2 à 6 heures, peu
dose dépendante
Limpides
Meilleur contrôle des glycémies
postprandiales
Moins d’hypoglycémies à distance
des repas
Début Pic Action
APIDRA Aventis 10-20 1h 4-6 h
min
HUMALOG Lilly 15 min 30min 2-5 h
à1h
NOVORAPID Novo 10-20 1-3 h 3-5 h
Nordisk min
Les insulines intermédiaires
Délai d’action : 30 à 45 min
Durée d’action : 10 à 16 heures
Action plus importante au cours
des 6 premières heures
Aspect laiteux, homogénéiser
avant injection
Protamine : fixation d’une
quantité précise d’insuline
(saturation des sites de
fixation) mélanges avec
insulines rapides
Insulines zinc plus
commercialisées
Les insulines humaines
intermédiaires
Début Pic Durée
Les insulines humaines intermédiaires NPH
INSULATARD NPH Novo Nordisk 1h30 min 4-12 h Jusqu’à 24 h
INSUMAN BASAL Aventis 1h 3-4 h 11-20 h
UMULINE NPH Lilly 1h 2-8 h 18-20 h
Les analogues lents
Début d’action : 1 à 2 heures
Durée d’action : 12 à 24 heures
Limpides
Délai Pic Durée
LANTUS Aventis 1h - 24 h
LEVEMIR Novo 1h - 12-24 h
Nordisk
Les mélanges d’insulines
Prêt à l’emploi ou non
Insuline NPH + insuline ou
analogue rapide
(LANTUS+APIDRA?)
Durée d’action 12 heures environ
Chiffre indiqué = % insuline
rapide
Intérêt du mélange fait soi-
même = adapter séparément les
doses d’insuline rapide et
intermédiaire
Les mélanges d’insulines
Début Pic Durée
Les mélanges fixes d’insuline humaine
MIXTARD Novo Nordisk 30 min 2-8 h Jusqu’à 24 h
UMULINE PROFIL Lilly 30 min 1-8 h 18-20 h
30
INSUMAN COMB Aventis 30 min à 1 h 2-4 h 12-19 h
15, 25
INSUMAN COMB Aventis 30 min 1h30 à 4 h 12-16 h
50
Les analogues mélanges fixes
NOVOMIX 30 Novo Nordisk 10-20 min 1-4 h Jusqu’à 24 h
HUMALOG MIX 25 Lilly 15 min 30-70 min 15 h
HUMALOG MIX 50 Lilly 15 min 30-70 min 15 h
Les sites d’injection
®
L’insuline détémir : LEVEMIR
®
L’insuline détémir : LEVEMIR
Novo Nordisk
2ème analogue lent mis sur le marché
Biotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiae
Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acide
myristique (acide gras saturé d’origine végétale) en position B29
Phénol (conservateur) : excipient à effet notoire
pH : 7,4
Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant
injection
Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)
®
L’insuline détémir : LEVEMIR
Acide myristique se lie à
l’albumine dans les 3
compartiments (tissu
SC, sang, tissu cible) : 3
espaces de
prolongement de durée
d’action
Meilleure affinité pour
les récepteurs à
l’insuline que pour
l’albumine
®
L’insuline détémir : LEVEMIR
Essais cliniques : Type I : versus
NPH, en ouvert
9 études et une méta-analyse; 3188
patients
Durée : 4 à 6 mois
HbA1c (critère principal): non
infériorité dans 6 essais, non
significatif 1 essai, significatif 2
essais (« p »?)
Glycémies à jeun plus basses que
pour la NPH (critère secondaire)
Moins de variabilité intra-individuelle
dans les glycémies à jeun (critère
secondaire)
Pourcentage de patients à 2
injections/jour?
®
L’insuline détémir : LEVEMIR
Essais cliniques : Type II : versus
NPH en ouvert
4 études, 1841 patients
Durée 4 à 6 mois
Metformine (étude 1337) ou
traitement habituel sauf glitazone
HbA1c (critère principal): non
infériorité dans 1 essai, non
significatif 2 essais, significatif 1
essai (« p »?)
Glycémies à jeun plus basses que
pour la NPH dans 2 études (critère
secondaire)
Moins de variabilité intra-individuelle
dans les glycémies à jeun dans 3
études sur 4 (critère secondaire)
Pourcentage de patients à 2
injections/jour?
®
L’insuline détémir : LEVEMIR
↓ hypoglycémies : pas dans toutes les études
Réactions au point d’injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I
et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II)
11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR ®
Moindre prise de poids sous LEVEMIR ® dans toutes les études
Ac anti insuline : EMEA : demande de données à long terme
®
L’insuline glulisine : APIDRA
APIDRA
®
L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
Sanofi Aventis
3ème analogue rapide mis sur le marché
Biotechnologie à partir d’E. coli
Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et
acide glutamique en B29 au lieu de lysine
Metacresol (conservateur)
pH : 7,3
Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant
injection
Présentations : stylos (Optiset), flacons
®
L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
Essais cliniques : 3 type I, 1 type II
Randomisées, en ouvert, non infériorité
Comparateurs :
– Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine
– Type II : insuline rapide humaine
Durée : 3 à 8 semaines
Type I : pas de différence en terme d’HbA1c
Type II :
– différence significative sur l’HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact
clinique?)
– moins de variabilité des glycémies post prandiales
Tolérance : celle des autres analogues; taux d’hypoglycémies
comparables entre les 2 groupes
®
L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
Variations de l’HbA1c (critère
principal) à 26 semaines :
ASMR V : type I
ASMR IV : type II
®
L’insuline inhalée : EXUBERA
®
L’insuline inhalée : EXUBERA
Laboratoire Pfizer
Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de
l’adulte
Ampoules de 1 ou 3 mg d’insuline sous forme de poudre sèche soit
approximativement 3 ou 8 UI d’insuline ordinaire injectable SC
Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée du
dispositif; libération d’un nuage d’insuline; inhalation; absorption vers les
capillaires pulmonaires.
Début d’effet : 32 min
Durée d’action : 387 min (plus que lispro, moins que l’insuline ordinaire)
Essais : pas de différence en terme d’HbA1c chez les type I (versus
NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)
®
L’insuline inhalée : EXUBERA
Augmentation des hypoglycémies sévères
Taux élevés d’anticorps anti-insuline
Toux légère à modérée : juste après l’inhalation, tend à diminuer
avec le temps
Altération des fonctions pulmonaires
– Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6
mois puis annuellement
– Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal
par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale
Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en
majorité (> 80%) l’insuline la voie inhalée par rapport à la SC
Dispositif d’administration encombrant
Sensibilité à l’humidité : risque de sous dosage
Nécessité de plusieurs prises journalières
