Signalisation cellulaire :

Mécanismes permettant à une cellule d’influencer le comportement d’une autre cellule

située à une certaine distance. La cellule est capable de communiquer avec une autre
cellule grâce à des messagers.
Messagers primaires :

Il existe deux types de messagers primaires :

 Les hydrophiles
 Les hydrophobes
Les messagers primaires hydrophiles n’ont pas la capacité de pouvoir traverser la
membrane plasmique. Ils demeurent donc à l’extérieur de la cellule. Dans ce cas, la
cellule réceptrice doit posséder un récepteur menbranaire pour recevoir le message (ou
signal).
Le messager hydrophobe, lui, a la capacité de traverser la membrane plasmique en
utilisant un transporteur. Il ira réagir avec un récepteur intracellulaire.
Nature des messagers primaires :
Les messagers primaires dérivent des acides aminés. Un neuromediateur est un messager
qui établit une communication entre des cellules nerveuses. Une hormone est un
messager qui passe par la voie sanguine. Un messager primaire ne peut pas être sécrété de
manière constitutive. Il est sécrété qu’à des moments précis et ponctuels. Ils sont toujours
produit en grande quantité pour conduire à une réponse forte et rapide.

 Acides aminés : glycine et glutamate sont des neuromediateurs.

 Amines : GABA qui dérive du glutamate.
 Famille des catécholamines : neuromediateurs et hormones. À partir de la
Tyrosine, on obtient par voie métabolique la dopamine, la noraldrénaline et
l’épinephrine.
 Mediateurs protéiques : hormone, insuline, cytokines, facteurs de croissance.
 Les stéroïdes proviennent de modifications du cholestérol conduisant à plusieurs
hormones gonades : testostérone, oestradiol, progesterone…Ce sont des
 messagers primaires hydrophobes. Ces modifications chimiques dépendent
d’enzymes qui ne sont pas toutes exprimées par toutes les cellules de sorte que les
hormones sont sécrétées par certaines cellules. C’est ce que l’on appelle le
programme cellulaire.
Communications cellulaires :

Il existe deux modes de signalisation : à distance et de proximité.

Signalisation par contact :
Il y a donc des signaux qui dépendent du contact qui font intervenir des molécules
d’adhésion. Ce sont des modes d’adhésion cellule-cellule ou cellule-matrice
extracellulaire. La signalisation dépendante du contact est une signalisation de très proche
proximité.
Paracrine strict :
Signalisation de proximité faisant intervenir un messager primaire dans un espace
intercellulaire. Le messager primaire est sécrétée par une cellule émettrices dans un
environnement intercellulaire et sera reconnu par des récepteurs de cellules voisines. La
cellule émettrice n’a pas de récepteurs dans le cas de la paracrine strict.
Autocrine :
Se distingue du paracrine strict par la présence de récepteur sur la cellule émettrice. Plus
précisément, l’autocrine est une communauté de cellules identiques qui vont à la fois
exprimer le messager et le récepteur. Toutes les cellules de cette communauté vont se
stimuler les unes des autres pour le même messager. On retrouve ce type de
communication dans la prolifération cellulaire comme dans le cancer et au niveau du
développement embryonnaire.
Synaptique :
Mode de signalisation paracrine mais de communication à distance à cause de la longueur
de l’axone.
Endocrine :
Par opposition au paracrine parce que le messager passe par la voie sanguine pour être
transporté à grandes distances jusqu’au récepteur donné.
Comparaison entre voies endocrines et synaptiques :

La communication autocrine et synaptique sont deux types de communication à

distances. Ce qui les distinguent est la spécificité du récepteur et du messager.
Dans le cas de la signalisation endocrine, l’intérêt est de pouvoir émettre une seule
hormone et d’avoir une multitude de réponses biologiques adaptées à différentes cellules.
La spécificité est le couple messager primaire et récepteur.
Dans le cas des neurones, on est pas obligé d’avoir des récepteurs différents parce que le
neuromediateur sera excrété à proximité de la cellule qu’il a choisi. La spécificité est la
connexion synaptique. Le synapse choisit qu’elle cellule à laquelle il peut se connecter.
Ce qui détermine la spécificité est le synapse. Mais le même type de récepteur peut être
utilisé pour chaque cellule. C’est le couple neurone-neurone qui donne la spécificité.
L’une des grandes différences entre la signalisation synaptique et endocrine, est la
rapidité de la communication. Dans le cas de la signalisation synaptique, on parle de
100m/s. Dans le cas de la signalisation endocrine, 20-200mm/s. La signalisation
synaptique est donc beaucoup plus rapide. Cette vitesse joue un rôle primordial dans le
contrôle du signal. Un messager synaptique sera détruit plus rapidement qu’un messager
endocrinien.
La raison pour laquelle on a pas une signalisation synaptique généralisée et que la
signalisation endocrine est nécessaire c’est simplement que l’organisme aurait besoin
d’une trop grande quantité d’axones et un besoin accrue en énergie.
Insuline :

L’insuline est synthétisée au niveau du réticulum endoplasmique des cellules du foie et

du pancréas dans les îlots de Lagerhans. Cette protéine possède une séquence signal
intégrée à la membrane du RE et est d’abord synthétisée sous la forme inactive d’une
préproinsuline. Cette dernière subit le clivage de la séquence signal et la formation de
ponts disulfures ce qui produit la proinsuline. Ensuite, une protéase va cliver la chaîne C
pour donner finalement naissance à l’insuline. L’insuline sera transporté par la voie de
sécrétion non constitutive, soit à travers le Golgi et sous la forme de granules de
sécrétions. Ces granules de sécrétions vont s’accumuler et se stocker dans le cytoplasme
jusqu’à ce qu’il y ait un signal pour être relarguer dans la circulation sanguine.
Lorsque le glucose est dans le sang, il entre dans les cellules par des canaux GLUT2. Ce
glucose est phosphorylé par une glucokinase ce qui engendre aussi une production d’ATP
par glycolyse. L’augmentation de l’ATP dans la cellule engendre la fermeture des canaux
potassium. L’accumulation des ions potassium engendre une dépolarisation de la
membrane. Cette dépolarisation va entrainer l’ouverture des canaux calcium voltage
dépendant et donc l’entrée massive du calcium dans la cellule. Cette entrée du calcium va
stimuler les protéines présentes sur les granules de sécrétion qui contiennent l’insuline.
La fusion de ces vésicules avec la membrane plasmique libère l’insuline dans
l,organisme.

Signalisation paracrine stricte vEGF et l’angiogenese :

L’angiogenese est le processus de formation des vaisseaux sanguins. Le messager

primaire sécrété est vEGF qui, lié au récepteur des cellules endothéliales vasculaires,
ordonne la prolifération de ces cellules et leur migration en direction du site d’émission
du site du vEGF.

Les tumeurs apprennent rapidement à exprimer du vEGF ce qui engendre une

vascularisation rapide des tumeurs.
Interprétation des signaux et programmes cellulaires :
Les cellules sont bombardés d’information en tout temps. Elles sont capables d’intégrer et
de trier toutes ces informations en fonction de leur sensibilité et pour avoir différents
comportements biologiques.

Un seul messager primaire peut stimuler plusieurs cellules et être différemment traités ce
qui engendre des réponses biologiques variées. Dans l’exemple de l’acetylcholine, celle-
ci est le même messager primaire pour différentes cellules. Mais selon la cellule stimulée,
la réponse biologique diffère parce que le traitement du messager primaire est différent.
Les effecteurs en aval du récepteur sont différents, les second messagers peuvent aussi
être variés. C’est ce que l’on appelle le programme cellulaire. Celui-ci varie d’un type de
cellule à l’autre.
Adipocytes
Les hépatocytes et les adipocytes possèdent les mêmes récepteurs et les mêmes
messagers primaires. Mais le programme cellulaire sont diffèrent d’une à l’autre. Les
effecteurs ne sont pas les mêmes, les enzymes,….

Récepteurs membranaires :

Les récepteurs a 1 domaine transmembranaire

Les messagers secondaires :
Une certaine dégragation et une surproduction ..amplification du signal. (inaudible)
La liaison du messager primaire au récepteur implique généralement une modification
condormationnel du récepteur et cette modification va entrainer une fonction particulière.
AMPc et adenylyl cyclase :

L’AMPc est capable d’activer plusieurs enzymes et de réguler les canaux ioniques
indépendamment du pka.

L’adenylyl cyclase est composé de plusieurs domaines. Les domaines catalytiques C1a et
c2a interagissent sous deux conformations différentes : une forme active et une forme
inactive. Les protéines G trimériques vont interagir avec le domaine C2a. C’est la fixation
de l’ATP et du Mg qui est la réaction catalysée. L’adenylyl cyclase est inactivé par
phosphorylation du domaine C1b.

cAMP phosphodiesterase (PDE)

Conti, M. et al. J. Biol. Chem.

2003;278:5493-5496
Elle possède un domaine catalytique et deux domaines de dimerisation activés par
phosphorylation par la PKA.
Il existe 5 familles de PDE :
 I,II,III : AMPc, GMPc
 IV : AMPc
 V :GMPc
PKA (protéine kinase a) :
La PKA est un tétramère et est constituée de deux domaines régulateurs qui interagissent
l’un avec l’autre grâce à des interactions protéine-protéine et de deux sous-unités
catalytiques. Les deux sous-unités catalytiques possèdent un site de fixation à l’ATP et un
site pseudo-catalytique qui intergait avec les domaines régulateurs. La PKA sous sa
forme inactive est tétramérique et sous sa forme active monomérique.

PP1
La PKA est une kinase qui transfère un phosphate d’un ATP sur une protéine à
phosphoryler. Quatre AMPc peuvent se fixer sur deux domaines. La fixation des 4 AMPc
entraîne l’ouverture des deux domaines catalytiques où la phosphorylation peut se
produire. Au bout d’un certain temps, la concentration en AMPc va réduire. La PDE est
activé par la PKA, cela entraîne une réduction de l’AMPc ce qui entraîne une diminution
de l’activité de la PKA. La PKA va aussi aller déphosphoryler la C1b ce qui engendre
une inactivation de l’adenylyl cyclase. C’est de la rétroaction négative. La PKA devient
inactive.
La protein phosphatase 1 est capable de déphosphoryler la PDE, l’adenylyl cyclase et
tous les autres substrats phosphorylés par la PKA. C’est un mécanisme de
resensibilisation.
La PKA peut avoir des effets de proximité et même à distance pour réguler d’autres
systèmes.

Guanylyl cyclase :

Guanylyl
phosphodiesterases

Il existe de GMPc transmembranaires et solubles. La GMPc transmembranaire possède

un domaine kinase KLD qui va être activé lorsque la guanylyl cyclase va réagir avec un
ligand. Ce domaine kinase permet une autoactivation en s’autophosphorylant. Il active le
domaine catalytique CD. Le domaine DD est un domaine de dimérisation.
PKG :
La PKA est un dimère avec des domaines régulateurs dépendants au GMPc. Lorsque la
concentration en GMPc augmente, la forme inactive dimérique fixe 4 GMPc ce qui
provoque l’ouverture des deux domaines catalytiques.
PIP 2 :
 diacylglycerol (DAG)
Les phospholipides sont souvent utilisés pour obtenir des seconds messagers. Le
phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) est l’un des seconds messagers les plus
importants. Il a l’avantage d’être exclusivement présent du côté cytosolique. Il va être
transformé par la PLC en IP3 et DAG.

Phospholipase C PLC :

La PLC beta est activé par les récepteurs transmembranaires. Les domaines catalytique
sont X et Y dans les deux cas. Les domaines PH sont des domaines d’ancrage et
d’interaction à la membrane parce que le substrat se trouve dans ou près de la membrane.
Les domaines PH s’associer fortement à des phosphoinositides de la membrane.
PKC :
La PKC est une kinase qui a trois types de fixation : un pour DAG, calcium et au substrat.
Sous sa forme inactive, elle est monomérique. Elle possède un domaine régulateur, un
domaine pseudo-substrat, un domaine catalytique et un domaine d’interaction avec la
PKA. Elle a un domaine toujours fixé au PtdSer au niveau des membranes
intracellulaires. Même rôle que les domaines PH.
La PKA est activée par deux messagers secondaires : augmentation de la concentration
du Ca2+ et du DAG dans la membrane. Lorsque la concentration de l’un ou des deux
seconds messagers baissent, la PKC redevient inactive.

Calcium et IP3 :
La concentration intracytosolique de calcium est 0,1M dans un etat de repos. Dans une
cellule stimulée cette concentration va jusqu’à 1M. La concentration dans la lumière du
RE et extracellulaire est 1-10mM. Le RE est donc un réservoir intracellulaire de calcium
pour la propagation des signaux. L’IP3 se fixe sur un récepteur du RE ce qui permet la
libération du calcium en ouvrant le canal calcique du RE.

La diffusion du calcium extracellulaire à l’intérieur de la cellule est une diffusion facilitée

grâce aux canaux VOCs (dépendant de la polarisation de la membrane), ROCs
(dépendant de l’activité d’un récepteur à sept domaines transmembranaires) et SOCs
(spécifiques pour alimenter en calcium le RE ).
Au niveau du RE, IP3R (la PLC va transformer un phospholipide en DAG et en IP3 qui
va se fixer sur IP3R pour ouvrir le canal) et RYR (a la capacité de s’ouvrir en fixant
certains ligands. C’est un canal calcique calcium dépendant. Il s’ouvre ou se ferme en
fonction de la concentration du calcium).
La SERCA est un mecanisme qui permet de recharger le RE en calcium et PMCA permet
de relarguer du calcium hors de la cellule. Tout ceci pour que la cellule revienne à son
état de repos. Ce sont deux canaux de transport actif (hydrolyse de l’ATP). SERCA et
PMCA sont des pompes à ATPase.
IP3R et SOCs se fisent l’un à l’autre pour atteindre un équilibre de concentration entre la
lumière du RE et l’extérieur de la cellule. Lorsque la concentration du RE descend en
dessous d’une certaine limite, IP3R subit un changement conformationnel tel qu’il
devient inactif pour IP3 mais gagne de l’affinité pour SOCs. À l’équilibre, cette affinité
ce perd puisque IP3R subit un changement conformationnel inverse.

Le calcium se déplace de l’extérieur de la cellule sous forme de vagues par le RE vers le

noyau. Suite à la dépolarisation de la membrane, VOCs s’ouvrent et le calcium entre. Il
se fixe sur RYR. (38min). Et ouverture successive des canaux le long de la membrane du
RE vers le noyau. Même processus avec les IP3R le long de la membrane du RE.
Calmoduline :

C’est une protéine qui a la capacité de fixer 4 calcium et a la forme de pince. Elle pince
les protéines qui ont des domaines de fixation à la calmoduline. La calmoduline est
activée à 0,5M.
CAMKII :
La CAMKII est une kinase dépendante de la calmoduline. C’est une protéine
monomérique. Elle a un domaine kinase, un domaine pour l’ATP, un domaine pour la
calmoduline et un domaine pseudo-substrat en fixation au domaine kinase lors de son etat
inactif. La fixation de la calmoduline ouvre la protéine. Donc, lorsque la concentration en
calcium augmente, la calmoduline est activée puis se fixe sur CAMKII qui devient active.

La CAMKII est liée au processus de la mémoire en raison de sa capacité à retenir son

activité si elle subit des séquences de stimulations prolongées. Dans ce cas, la
calmoduline activée se fixe sur CAMPKII qui s’ouvre. La stimulation se répète de sorte
que la CAMPKII ne peut plus revenir à son état inactif. Quand trop de CAMKII devient
trop stimulée, la CAMKII peut phosphoryler une autre CAMKII. C’est la trans-auto-
phosphorylation. Lorsque le calcium va finalement réduire, la CAMKII va essayé de se
refermer mais elle en sera capable. Elle demeure phosphorylée pour de longues périodes.
Le neurone va donc continuer à réagir sans stimulation. Au bout d’un certain temps, la
déphosphorylation va se produire par certaines phosphatases.
Rôle des protéines d’échaffaudage :
Les protéines d’échaffaudage (en jaune) permettent de localiser et régionaliser les
systèmes de régulation et de signalisation. Leur fonction est de former des complexes
protéiques. Elles n’ont pas d’activité catalytique. Ce sont des protéines qui possèdent
plusieurs domaines d’interactions protéine-protéine. Cependant, il existe des protéines qui
ont des fonctions catalytiques et d’interactions protéine-protéine. Dans ce cas, ce ne sont
pas des protéines d’échafaudage strictes.

Un domaine consensus ou un module protéique sont des séquences primaires spécifiques

qui possèdent une fonction particulière. Les protéines sont modulaires.

On constate une homologie et une conservation des modules protéiques chez la bactérie
et les mammifères pour le même type de protéine. Les zones en gris sont non
conservatives. Elles sont souvent des domaines dont la fonction est inconnue.
Les domaines dits non conditionnels sont des domaines qui n’ont pas besoin d’une
modification post-traductionnelle. Ils sont de faible affinité. Les Kd sont de l’ordre du
M. De grandes concentrations de ces protéines sont nécessaires pour obtenir le produit.
Domaines SH3 :
Partenaire Pro-X-X-Pro
Non conditionnel
Domaines WW :
Partenaire : Pro-Pro-X-Pro
Non conditionnel
Domaines SH2 :
Partenaire : Tyr phosphorylées
Domaines PTB :
Partenaire : Tyr phosphorylées (Asn-Pro-X-Tyr)

Les protéines d’échaffaudage permettent de localiser et régionaliser les systèmes de

régulation et de signalisation. Les protéines d’échaffaudage conditionnelle ont l’avantage
d’être de forte d’affinité tout en étant capables d’être controlées et modifiées
révewrsiblement par les modifications post-traductionnelles. Les protéines
d’échaffaudage non-conditionnelles agissent comme complément aux protéine
d’échaffaudage conditionnelles en aidant à la stabilisation et à l’affinité de l’interaction.

Kinases et kinome :

La fonction principale des kinases est de phosphoryler des Tyr, Ser et Thr avec l’aide
d’ATP. Elles possèdent un domaine à l’ATP et un domaine de phosphorylation.
L’activité des kinases est régulée par des sous-unités inhibitrices comme la PKA. Il y a
aussi de l’auto-inhibition comme la PKC et CAMPKII. La fixation de ligands peut lever
l’inhibition.
Cytoplasmiques: Src…
Membranaires: EGFR, FGFR, insuline R,…
On classe les kinases en deux catégories : les kinases membranaires et les kinases
solubles. Les kinases solubles ont toutes des domaines SH2 et/ou SH3. Les tyrosines-
kinases sont très importantes car elles ont des domaines très spécifiques SH2. La
présence de domaines SH2 et SH3 s’explique par le fait que les kinases ne sont pas assez
spécifiques. Les kinases membranaires se caractérisent par le fait qu’elles ont du coté
extracellulaire une variété de domaines spécifiques, une région transmembranaire et du
côté cytosolique, une kinase.
SRC :
Première kinase identifiée sous la forme oncogène est V-src Une version dite
constitutivement active (toujours active) de c-SRC, dans les tumeurs qui découlent d’une
infection virale. La version non oncogénique est c-SRC.
C-SRC, c-YES et Fyn sont des paralogues c’est-à-dire des fonctions tellement similaires
qu’elles peuvent se remplacer l’un l’autre. On dit que ce sont des protéines redondantes.

Csk: C-Src specific protein kinase

La SRC a un domaine de myristylation qui permet son accrochage à la membrane. Dans
le domaine kinase il y a une Tyr416 et dans le domaine C-term une Tyr527. Sous la
forme inactive, la Tyr527 est phosphorylé par Csk qui permet l’interaction avec SH2.
Ceci permet le repliement de la protéine sous sa forme inactive. Le domaine SH3 stabilise
la conformation en s’associant au domaine kinase. Dans cette situation là, le domaine
catalytique est inactif. La forme active de SRC est le dépliement de la protéine ; le
domaine SH2 n’interagit plus avec Tyr527. Ce qui peut dissocier cette interaction est la
déphosphorylation, la présence d’une Tyr phosphorylée d’une autre protéine ou la
présence d’un autre domaine SH2 d’une autre protéine qui réagit avec la Tyr527 de SRC.
MAPKs :
Ser/Thr kinases
L’intérêt d’avoir 20 MAPKKK et 7 MAPKK est de concentrer l’information.
Les protéines d’échaffaudage sont extrêmment importante dans la régulation des MAPKs.
Pour la spécificité, la localisation et la stabilisation des complexes.
Phosphatases et phosphatome :

Le rôle des phosphatases est de déphosphoryler des Tyr, Ser et Thr par hydrolyse.
Une phosphatase peut se faire réguler par phosphorylation (par des kinases), par
l’interactions de cofacteurs et avec des inhibiteurs protéiques. La phosphorylation des
phosphatases peut induire un changement de conformation, un changement de
localisation (concentration de la phosphatase dans un endroit précis) et un
changementd’interaction avec le substrat.
Les phosphatases peuvent être transmembranaires ou solubles. Dans le cas des
phosphatases transmembranaires, elles portent généralement un domaine pseudo
phosphatase pour permettre le recrutement du substrat. La plupart des phosphatases
solubles n’ont pas besoin de domaines SH2 car elles sont suffisamment spécifiques.
L’équilibre entre les phosphatases et les kinases fait en sorte qu’une petite quantité de
kinases et de phosphatases sont toujours plus ou moins actives pour la même gamme de
substrat.
SHP2 :
Inactive SHP2
Le domaine SH2 a la capacité de réagir de manière non conditionnelle (exception) avec
une séquence non phosphorylée avec le domaine phosphatase PTP. Cette interaction
inhibe l’activité de SHP2.
SHP2 sera activée en aval des facteurs de croissance. Lorsque PDGFR est activé, il est
phosphorylée à plusieurs endroit. Il y a ensuite une interaction de plus grande affinité
entre le domaine SH2 et PDGFR phosphorylée qu’entre SH2 et PTP. Sous cette forme
ouverte, le domaine PTP est actif. Ce site va, entre autre, dépshophoryler cSRC pour
l’activer en déphosphorylant Tyr527. Le domaine SH2 de C-SRC peut ensuite réagir avec
un Pi du récepteur. Le récepteur va aussi phosphoryler la protéine d’échaffaudage Grb2.
Ce dernier pourra ensuite recruter plusieurs protéines pour former des complexes.
PP1 :
La PP1 est un exemple de Ser-Trh phosphatase.

Ubiquitination :

L’ubiquitination est l’ajout d’une ubiquitine sur des résidus Lys. L’activation est opéré
par E1 (élément d’activation) qui permet l’ajout provisoire d’un AMP sur l’ubiquitine(en
consommant 1 ATP) et finalement le transfert direct de AMP par E1. Ensuite, E1 est
remplacée par E2 qui est une protéine de conjugaison. Sa fonction est de reconnaître E3,
une protéine de ligation. Sa fonction est de regrouper la protéine ubiquitée et le substrat.
L’ubiquitination est réversible grâce à des enzymes de déubiquitination. Plusieurs
protéines ont des domaines d’interactions à l’ubiquitine.
Il existe plusieurs niveaux d’ubiquitination. L’ubiquitine peut même être ubiquitinée elle-
même (poly-ubiquitination). Ces différents motifs jouent un rôle sur la signalisation.

GTPases :
Ils existe deux classes de GTPases : les monomériques (superfamille des Ras) et les
GTPases trimériques. Elles ont toutes le cofacteur mg.
GTP

Rho

Toutes les GTPases monomériques fonctionnent comme dans l’exemple de Rho. Toutes
les GTPases ont deux fonctions intrinsèques. Une activité d’échange et une activité
d’hydrolyse. L’activité d’échange permet le remplecement du GDP par un GTP.
L’arrivée du GTP induit une changement conformationel sur Rho qui peut se fixer sur
l,effecteur. Il en résulte ensuite l’hydrolyse (déphosphorylation) du substrat. Le GDP agit
donc comme interrupteur moléculaire. Les effecteurs des GTPases sont des protéines très
diverses.

Les GTPases sont de petites protéines globulaire (monodomaine). La sous-unité en

rouge ,du côté C-term pour les Rab, Ras et Rho et du côté N-term pour Ran, est le site
d’adressage membranaire. C’est un site de modification lipidique.

GTP

GDP

Trois catalyseurs, GEF, GAP et GDI, interviennent dans la régulation des GTPases
monomériques. Les GEF interagissent avec la forme liée au GTP. La GEF ayant plus
d’affinité pour la forme libre de la GTPase qui elle-même a beaucoup d’affinité pour le
GTP, elle permet la libération du GDP. La GAP est un catalyseur d’hydrolyse et ne
possède pas de site catalytique d’hydrolyse. Lorsque la GAP se fixe au complexe, sa
séquence en aa aide à l’hydrolyse à cause d’une Arg qui va complémenter le site
catalytique.

Le GDI est un inhibiteur de dissociation. Il permet aussi la dislocation de la membrane en

capturant le farnesyl de la GTPase ce qui rend la GTPase soluble. Cette dislocation est
importante car les effecteurs sont recrutés à la membrane. Si la GTPase n’est plus là, elle
ne peut plus réagir.

Ras :
Premiers identifiés par V12RAS qui est le premier oncogène trouvé (1/3 cancers). C’est
un mutant constitutivement actif. RAS est impliqué dans la prolifération cellulaire.

Rhos :

Les Rhos sont impliqués dans la modulation du cystosquelette d’actine. Il y a Rho, Rac et
Cdc42. Rho intervient dans la formation de fibres de stress qui maintient la cellule en
place. Cdc42 intervient dans la formation filopodes qui permet à la cellule de chercher à
adhérer ailleurs. Rac intervient dans la formation de lamellipodes qui est une adhérence
qui permet à la cellule de se déplacer.

polarité cellulaire 74
Les Rhos sont impliqués dans plusieurs fonctions biologiques et possèdent donc
beaucoup plus de régulateurs. Ce sont des régulateurs qui déterminent la spécificité.

Rabs et Arf :

Les ARFs sont impliqués dans le recrutement de protéines de manteau qui participent à la
formation de vésicules membranaires (bougeonnement et déshabillage de la vésicule).
Les Rabs sont impliquées dans l’adressage et la fusion des vésicules à la membrane
accepteuse.
Les Arf sont recrutés au moment du bourgeonnement des vésicules. Elles sont activées
par une GEP. Sous leur forme liée au GTP, elles réagissent avec les protéines de
manteau. Quand la vésicule a bourgeonné, la ARF est inactivée par une GAP.

Les Rabs vont réagir avec des GEP. La forme liée au GTP réagit avec la vésicule pour
permettre sa reconaissance à un endroit spécifique de la membrane réceptrice. Pendant la
fusion de la vésicule, une GAP vient inactiver la Rab pourla lier à un GDP. Cette forme
de Rab sera ensuite prise en charge par une GDI. La GDI permet la dislocation de Rab à
la vésicule pour la ramener dans le cytosol.
Rans :

Importin b
Les Ran régulent le traffic entre le cytoplasme et le noyau. Les protéines à signaux NLS
sont reconnus par les importines dans le cytosol. Ces importines transportent ensuite les
protéines à signaux NLS dans le noyau.
RCC1 est une GEP. La Ran sous sa forme liée au GTP a une très forte affinité avec
l’importine. L’importine se dissocie de la protéine à signal NLS pour s’associer avec la
Ran-GTP. Ce qui permet de faire ressortir l’importine et de laisser les protéines à signaux
NLS à l’intérieur du noyau. Dans le cytoplasme, des GAP vont entrainer l’hydrolyse du
GTP pour que la Ran revienne à sa forme GDP. L’importine se dissocie et se retrouve
libre pour interagir avec une nouvelle protéine à signaux NLS.
GTPases hétérotrimériques :

La sous-unité  porte le site GTPasique et son N-term est myristilé pour pouvoir se fixer
à la membrane. La sous-unité  interagit avec  et  et ne possède aucune modification
post-traductionnelle lipidique. La sous-unité  a son C-term propylé. Les sous-unités  et
 n’interagissent jamais directement entre elles. La particularités de ces GTPases est
qu’elles sont liées à un récepteur transmembranaires à sept domaines.

Sous sa forme inactive,  est lié au GDP. Sous la forme activée,  se défusionne de  et
est se lie au GTP tandis que  et  demeurent toujours associés. Les deux vont ensuite
réagir avec leur effecteur respectif. Des GAP appelées RGS pour  vont catalysées
l’hydrolyse du GTP afin que a retrouve son affinité pour beta-gamma.

Rho et Ras
La  s active l’adenylyl cyclase tandis que i l’inhibe. L’i active la PDE pour dégrader
l’AMPc. L’12 active les Rho et les Ras. L’q active les PLC-.

Les sous-unités  et  activent l,adenylyl cyclase, quelques phospholipases et quelques

kinases.
Récepteurs membranaires :
Récepteurs à 7 domaines transmembranaires :

Interaction avec G-trimeriques

Ce type de récepteur est la plus répandue des familles de récepteur. Ce sont des
récepteurs couplés à la protéine G-trimérique grâce aux domaines C2 et C3. Les familles
de ces récepteurs n’ont pas d’homologie de séquence mais une homologie de structure.
Famille 1(a,b,c) :

Le groupe 1a possède sa pochette d’interaction avec le ligang à l’intérieur de sa structure.

La pochette du groupe 1b est semi-extracellulaire tandis que celle du groupe 1c est
complètement extracellulaire.
Famille 2 :

actif
Le ligand se fixe entre les hélices 3,4,5 et 6. Ces domaines transmembranaires sont
inclinés de manière à ce que le ligand puisse entrer et se fixer. La fixation du ligand
entraîne une rotation des hélices. La rotation de ces hélices entraîne un changement
conformationnel important. Après rotation, il y a fermeture du côté extracellulaire et
ouverture du côté cytosolique.

Le changement conformationnel permet une interaction forte avec la sous-unité  qui

permet la sortie du GDP et l’entrée du GTP.
Désensibilisation :

Ces récepteurs sont désensibilisés par phosphorylation du C-term par la PKA et la PKC
(rétroaction et indépendance de la fixation du ligand. Donc, la PKA et la PKC peuvent
désensibiliser ces récepteurs qu’ils soient actifs ou non.) ou par la GRK qui dépand de la
fixation du ligand.

Dans le cas de la GRK, lorsque la  se retrouve libre après dissociation de , la GRK va

phosphoryler le C-term afin d’augmenter l’affinité du récepteur pour la b-arrestine. Cette
protéine est une protéine d’échaffaudage qui vas recruter plusieurs protéines afin de
provoquer l’endocytose du récepteur. À partir de là, le récepteur endocytosé, peut être
dégradé ou recyclé.
Oligomérisation des récepteurs :

dimère
Les récepteurs fonctionneraient sous forme de dimères : homodimères ou hétérodimères.
Les hétérodimères peuvent avoir des affinités différentes et peuvent fixer différents
ligands.
Signalisation des récepteurs adrénergiques :

Le ligand NAdr se fixe au récepteur b1 couplé à sa protéine G. Le récepteur agit comme

une GEF sur as. Il y échange de GDP par GTP. Séparation de as et de bg. As active
l’adenylyl cylase ce qui entraine l’augmentation de la concentration de l’AMPc qui active
la PKA. La PKA va , entre autre, activer l,entrée de calcium. Même processus avec le
ligand Adr sur b2. Dans le cas du récepteur a1, aq active la PLC qui va interagir sur IP3
et DAG qui active la PKC. Cette PKC va phosphoryler les canaux calciques selon la
concentration.

GRK GRK

arrestine arrestine
La PLCb a une domaine de rétroaction. Elle va engandrer l’hydrolyse du GTP de aq. Il y
a donc réassociation de aq et bg. Si la récepteur n’est pas désensibilisé, si la NAdr est
toujours fixé sur le récepteur, il va y avoir réactivation de aq. Il faut que la PKC
désensibilise conjointement le récepteur.
La GRK est recruté par bg et va désensibiliser le récepteur. Il y a aussi rétroaction
négative de la PKA qui va désactiver l’adynylyl cyclase et changer l’affinité de b2 envers
as pour ai. L’ai désactive l,adynylyl cyclase et active la PDE. La PDE est aussi activée
par la PKA.
Récepteur à 7DTM hétérodimériques Wnt :

Les deux récepteurs en l’absence de Wnt ne se dimérise pas. La GSK-3 phosphoryle la b-

catenine. Cela permet l’ubiquitination de la b-catenine ce qui entraîne sa dégradation. La
b-catenine est en compétition avec Groucho qui est un régulateur transcriptionnel.
Lorsque Wnt est fixé, la protéine d’échaffaudage est active ce qui entraîne la libération de
la b-catenine en inhibant GSK-3. La b-catenine s’accumule dans le cytosol et est ensuite
transportée dans le noyau pour interagir avec le facteur de transcription et donc activer la
transcription.
Récepteurs Tyrosine-Kinase :

Ce sont des récepteurs qui ont un domaine tyr-kinase qui sert à l’autophosphorylation.
Trans-auto-phosphorylation :

Les RTKs ont la capacité, grâce à la kinase, de se dimériser par trans-auto-

phosphorylation. La présence de phosphatase régule un peu l’équilibre.
L’hétérodimérisation controle la spécificité et module l’affinité du récepteur.
Récepteur de l’EGF ERB :
Voie des Ras-MAPK :
Grb2: « Growth factor receptor-bound protein 2 »
Sos: « Son of Sevenless »
Les tyrosines phosphorylées active Grb2. La Grb2 est une protéine d’échaffaudage qui va
recruter SOS qui est une GEF pour Ras. Cela entraîne l’activation de Ras. Ras-GTP va
réagir avec son effecteur Raf qui est une MAPKKK. La cascade des kinases est donc
activée avec l’action d’une GAP. Lorsque le dimère ERK est formé, celui-ci entre dasn le
noyau pour phosphoryler des facteurs de transcription qui sont responsable de
l’expression de gène impliqués dans la prolifération.

phosphorylation
On a aussi au niveau de l’EGF, le recrutement d’une PLC-g. Son domaine SH2 interagit
avec le récepteur et la phosphorylation de la PLC par l’interaction avec le récepteur,
transforme PIP2 en DAG et IP3.