Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques

Année Universitaire 2012/2013 et Biologiques de Lille

THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le 11 Juin 2013

Par Melle BALMER Charlotte

_____________________________

Apport de deux nouveaux antiépileptiques dans

la prise en charge de l'EPPR de l’adulte au sein du
service de neurophysiologie clinique
du CHRU de Lille
_____________________________

Membres du jury :

Président :
Dine Thierry, PU-PH, Pharmacie Clinique, Faculté de Pharmacie de Lille 2

Assesseur :
Gressier, Bernard, PU-PH Pharmacologie Faculté de Pharmacie De Lille 2

Membre extérieur : Duterte, Laurence, Docteur en pharmacie

Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques
Année Universitaire 2012/2013 et Biologiques de Lille

THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le 11 Juin 2013

Par Melle BALMER Charlotte

_____________________________

Apport de deux nouveaux antiépileptiques dans

la prise en charge de l'EPPR de l’adulte au sein du
service de neurophysiologie clinique
du CHRU de Lille
_____________________________

Membres du jury :

Président :
Dine Thierry, PU-PH, Pharmacie Clinique, Faculté de Pharmacie de Lille 2

Assesseur :
Gressier, Bernard, PU-PH Pharmacologie Faculté de Pharmacie De Lille 2

Membre extérieur : Duterte, Laurence, Docteur en pharmacie

2|Page
 Faculté des Sciences Pharmaceutiques
et Biologiques de Lille
3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX
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Université Lille 2 – Droit et Santé

Président : Professeur Christian SERGHERAERT

Vice- présidents : Madame Stéphanie DAMAREY
Professeur Marie-Hélène FOSSE-GOMEZ
Professeur Régis MATRAN
Professeur Salem KACET
Professeur Paul FRIMAT
Professeur Xavier VANDENDRIESSCHE
Professeur Patrick PELAYO
Madame Claire DAVAL
Madame Irène LAUTIER
Monsieur Larbi AIT-HENNANI
Monsieur Rémy PAMART
Secrétaire général : Monsieur Pierre-Marie ROBERT

Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Doyen : Professeur Luc DUBREUIL

Vice-Doyen, 1er assesseur : Professeur Damien CUNY
Assesseurs : Mme Nadine ROGER
Professeur Philippe CHAVATTE
Chef des services administratifs : Monsieur André GENY

Liste des Professeurs des Universités :

Civ. NOM Prénom Laboratoire
M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie
Mme AZAROUAL Nathalie Physique
M. BAILLEUL François Pharmacognosie
M. BERTHELOT Pascal Chimie Thérapeutique 1
M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie – Pharmacie clinique
M. CHAVATTE Philippe Chimie Thérapeutique
M. COURTECUISSE Régis Sciences végétales et fongiques
M. CUNY Damien Sciences végétales et fongiques
Mlle DELBAERE Stéphanie Physique
M. DEPREZ Benoît Chimie Générale
Mme DEPREZ Rebecca Chimie Générale
M. DUPONT Frédéric Sciences végétales et fongiques
M. DURIEZ Patrick Physiologie
M. GARÇON Guillaume Toxicologie
Mlle GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle
M. GESQUIERE Jean-Claude Chimie Organique
M. GOOSSENS Jean François Chimie Analytique
Mme GRAS Hélène Chimie Thérapeutique 3
M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques
Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire
M. LUC Gerald Physiologie
Mme MELNYK Patricia Chimie Générale
3|Page
Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie
Mme PAUMELLE-LESTRELIN Réjane Biologie Cellulaire
Mme PERROY – MAILLOLS Anne Catherine Droit et déontologie pharmaceutique
Mlle ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie
Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie
M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle
M. STAELS Bart Biologie Cellulaire
M TARTAR André Chimie Organique
M. VACCHER Claude Chimie Analytique
M. VION Daniel Droit et déontologie pharmaceutique

Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers

Civ. NOM Prénom Laboratoire
M. BROUSSEAU Thierry Biochimie
M BRUNET Claude Pharmacologie
Mme CAPRON Monique Immunologie
M. DINE Thierry Pharmacie clinique
M. DUBREUIL Luc Bactériologie et Virologie Cliniques
M. DUTHILLEUL Patrick Hématologie
M. GAMOT André Chimie Analytique
M. GRESSIER Bernard Pharmacologie
M. LHERMITTE Michel Toxicologie
M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique
M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique

M. DEPREUX Patrick Chimie Organique (ICPAL)

M. BONTE Jean-Paul Chimie Analytique et (ICPAL)

Liste des Maitres de Conférences

Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme AGOURIDAS Laurence Chimie Générale
Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie
Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie
Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire
Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique
M. BEGHYN Terence Chimie Thérapeutique 3
Mme BEHRA Josette Bactériologie
M. BERTHET Jérôme Physique
M. BERTIN Benjamin Immunologie
M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle
M. BOCHU Christophe Physique
M. BOUTILLON Christophe Chimie Organique
M. BRIAND Olivier Biochimie
Mme CACHERA Claude Biochimie
M. CARATO Pascal Chimie Thérapeutique 2
M. CARNOY Christophe Immunologie
Mme CARON Sandrine Biologie cellulaire
Mlle CHABÉ Magali Parasitologie
Mlle CHARTON Julie Chimie Organique
M CHEVALIER Dany Toxicologie
M. COCHELARD Dominique Biomathématiques
Mlle DANEL Cécile Chimie Analytique
Mme DEMANCHE Christine Parasitologie
Mlle DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques
Melle DUMONT Julie Biologie cellulaire
4|Page
M. FARCE Amaury Chimie Thérapeutique 2
Mlle FLAMENT Marie-Pierre Pharmacotechnie Industrielle
Mlle FLIPO Marion Chimie Organique
Mme FOULON Catherine Chimie Analytique
Melle GARAT Anne Toxicologie
M. GELEZ Philippe Biomathématiques
M. GERVOIS Philippe Biochimie
Mme GOFFARD Anne Virologie
Mme GRAVE Béatrice Toxicologie
Mme GROSS Barbara Biochimie
Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie
Mme HELLEBOID Audrey Physiologie
M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie
M. HERMANN Emmanuel Immunologie
M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie
M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle
Mlle LALLOYER Fanny Biochimie
M. LEBEGUE Nicolas Chimie thérapeutique 1
Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique
Mme LORIN-LECOEUR Marie Chimie Analytique
Mme MARTIN Françoise Physiologie
M. MOREAU Pierre Arthur Sciences végétales et fongiques
Melle MUSCHERT Susanne Pharmacotechnie industrielle
Mme NEUT Christel Bactériologie
Mme PINÇON Claire Biomathématiques
M. PIVA Frank Pharmacie Galénique
Mme POMMERY Nicole Toxicologie
M. RAVAUX Pierre Biomathématiques
Melle RIVIERE Céline Pharmacognosie
Mme ROGER Nadine Immunologie
M. ROUMY Vincent Pharmacognosie
M. SERGHERAERT Eric Droit et déontologie pharmaceutique
Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle
Mlle SINGER Elisabeth Bactériologie
M. TAGZIRT Madjid Hématologie
Mme THUILLIER Pascale Hématologie
Mme VANHOUTTE Geneviève Biochimie
Mme VITSE Annie Parasitologie
M. WILLAND Nicolas Chimie organique
M. YOUS Saïd Chimie Thérapeutique 1

M. FURMAN Christophe Pharmacobiochimie (ICPAL)

Mme GOOSSENS Laurence Chimie Organique (ICPAL)
M. MILLET Régis Chimie Thérapeutique (ICPAL)

Liste des Maitres de Conférences - Praticiens Hospitaliers

Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme ALLORGE Delphine Toxicologie
Mme BALDUYCK Malika Biochimie
M. DECAUDIN Bertrand Pharmacie Clinique
Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie

5|Page
 Professeurs Agrégés
Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme MAYES Martine Anglais
M. MORGENROTH Thomas Droit et déontologie pharmaceutique

Professeurs Certifiés
Civ. NOM Prénom Laboratoire
M. HUGES Dominique Anglais
Mlle FAUQUANT Soline Anglais
M. OSTYN Gaël Anglais

Professeurs Associé - mi-temps

Civ. NOM Prénom Laboratoire
M. ABADIE Eric Droit et déontologie pharmaceutique

Maîtres de Conférences ASSOCIES - mi-temps

Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme BERTOUX Elisabeth Pharmacie Clinique - Biomathématiques
M. CREN Yves Information Médicale - Biomathématiques
M. FIEVET Pierre Information Médicale
M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique
M. MASCAUT Daniel Pharmacie Clinique
M. WATRELOS Michel Droit et déontologie pharmaceutique
M. ZANETTI Sébastien Biomathématiques - Pharmacie virtuelle

AHU
Civ. NOM Prénom Laboratoire
M. LANNOY Damien Pharmacie Galénique
M. SIMON Nicolas Pharmacie Galénique

6|Page
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L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions

émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.

7|Page
REMERCIEMENTS
A Monsieur Philippe Derambure et toute l’équipe du service de
Neurophysiologie Clinique du CHRU de Lille,

Pour m’avoir confié ce travail sur le Lacosamide qui m’a inspiré ce sujet de thèse et
pour votre aide et votre gentillesse tout au long de mes stages dans le service.

A Monsieur Bernard Gressier,

Pour avoir accepté d’être mon conseiller de thèse, et pour vos conseils quant à la
réalisation de ce mémoire,

A Monsieur Thierry Dine,

Pour me faire l’honneur d’être le président de jury de ma thèse,

A Mademoiselle Laurence Duterte,

Pour tes conseils et messages de motivation quand je perdais de vue l’objectif et

pour avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse

A Kévin,

Pour ta présence à mes cotés tous les jours et pour ton soutien dans mon travail
même dans les moments compliqués, tu m’as bien aidé avec tes dons de
reformulations… Tes talents d’orateurs feront de toi un excellent Ministre de la
Santé…

A Mitch,

Pour ton aide plus que précieuse qui a permis de faire aboutir ce travail, avec toi La
Poste n’a qu’à bien se tenir !

A mes parents, mes frères et sœurs,

Pour leur soutien sans faille tout au long de mes études et encore aujourd’hui à plus
de 800 kilomètres d’eux… Non les pharmaciens ne sont pas (tous) des épiciers !

A Rudy,

Parce-que tu me l’as demandé… et que je suis trop gentille…

Et à tous mes amis.

8|Page
SOMMAIRE
I. Introduction ........................................................................................................ 11
Première partie : Généralités sur l’Epilepsie ............................................................. 12
II. L’épilepsie .......................................................................................................... 13
III. Causes de l’épilepsie ...................................................................................... 14
1. Epilepsies symptomatiques ......................................................................... 14
2. Epilepsies constitutionnelles ou idiopathiques ............................................. 14
3. Epilepsies dites cryptogénique .................................................................... 14
IV. Classification générale des crises d’épilepsie ................................................. 15
1. Crises généralisées : ................................................................................... 15
2. Crises partielles : ......................................................................................... 15
V. Epilepsie Partielle Pharmaco-Résistante ........................................................ 17
1. Présentation de l’Epilepsie Partielle ............................................................ 17
2. EEG normal et EEG des crises partielles .................................................... 18
3. Neurotransmetteurs et Epilepsie : ............................................................... 21
VI. Les médicaments Antiépileptiques en général................................................ 22
Schéma résumé des principaux modes d’action des médicaments anti épileptiques
.............................................................................................................................. 24
VII. Règles d’observance d’un traitement antiépileptique ...................................... 26
VIII. Conduite à tenir face à une crise d’épilepsie convulsive ................................. 27
IX. Les médicaments antiépileptiques dans la prise en charge de l’EPPR .......... 29
1. Les antiépileptiques de première génération ..................................................... 29
2. Les antiépileptiques de deuxième génération .................................................... 32
3. Les nouveaux antiépileptiques ........................................................................... 37
4. Les Benzodiazépines ......................................................................................... 50
X. Prise en charge complémentaire de l’EPPR ................................................... 52
1. la stimulation du nerf vague ............................................................................... 52
2. La prise en charge chirurgicale de l’épilepsie .................................................... 54
Deuxième partie : Etudes sur le Lacosamide et le Zonisamide ................................ 55
I. Etudes sur le Lacosamide et la Lacosamide dans la prise en charge de
l’Epilepsie Partielle PharmacoRésistante (EPPR) .................................................... 56
II. Première étude sur le Lacosamide (VIMPAT®) ................................................ 57
1. Population: .................................................................................................. 57
2. Méthodologie: .............................................................................................. 57
3. Concernant le Lacosamide : ........................................................................ 57

9|Page
 4. Place du Lacosamide dans la prise en charge de l’EPPR ........................... 59
5. Les doses maximales de lacosamide reçue au cours de l’étude ................. 60
6. Evolution des crises en fonction de la dose maximale de lacosamide reçue
………………………………………………………………………………………61
7. Apparition d’Effets Indésirables sous Lacosamide ...................................... 62
8. Les différents effets indésirables sous Lacosamide .................................... 63
9. La tolérance a la Lacosamide fonction de la dose maximale reçue ............ 64
10. Tolérance à la Lacosamide et Palier d’instauration ......................................... 65
11. Impact de la Lacosamide sur la fréquence des crises en « ressenti-patient » 66
12. Influence de la Lacosamide sur les crises d’épilepsies en fonction de son délai
d’inclusion à la thérapeutique................................................................................ 67
13. Tolérance à la Lacosamide en fonction des molécules associées .................. 68
14. Efficacité de la Lacosamide en fonction du type d’épilepsie ........................... 69
Articles publiés concernant l’efficacité et la tolérance du Lacosamide en pratique
clinique .................................................................................................................. 70
III. Deuxième étude sur le Zonisamide (ZONEGRAN®) ...................................... 72
1. Population : ................................................................................................. 72
2. Méthodologie : ............................................................................................. 72
3. Concernant le Zonisamide :........................................................................ 72
4. Place du Zonisamide dans la prise en charge de l’EPPR............................ 75
5. Répartition du Zonisamide en fonction des doses maximales de Zonisamide
reçues au cours du traitement............................................................................... 76
6. Evolution de la fréquence des crises d’épilepsie en fonction des doses
maximales reçues de Zonisamide ......................................................................... 77
7. Tolérance du Zonisamide chez les patients de l’étude ................................ 78
8. Tolérance au Zonisamide en fonction de la Dose Maximale Reçue ............ 79
9. Distribution des Effets Indésirables du Zonisamide dans l’étude ................. 80
10. Efficacité observée par les patients du Zonisamide sur la survenue des crises
.............................................................................................................................. 81
11. Avenir du Zonisamide dans la prise en charge thérapeutique des patients du
service................................................................................................................... 82
12. Tolerance au Zonisamide en fonction des molécules associées au traitement 83
Articles publiés concernant l’efficacité et la tolérance du Zonisamide en pratique
clinique .................................................................................................................. 84
Avenir du Lacosamide et du Zonisamide dans la prise en charge de l’EPPR .......... 85
Conclusion ................................................................................................................ 86
BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................... 88

10 | P a g e
I. INTRODUCTION
L’épilepsie est la deuxième affection neurologique la plus fréquente après la
migraine et on considère qu’elle touche près de 500 000 personnes en France1.

Cette pathologie reste un défi pour les neurologues notamment d’une part, à cause
de sa complexité de diagnostic précis et d’autre part, à cause de sa difficulté de prise
en charge thérapeutique.

Nous verrons dans une première partie les généralités concernant l’épilepsie. Dans
cette même partie, nous ferons un récapitulatif des traitements médicamenteux
actuellement sur le marché, ainsi que les alternatives existantes.

Dans une seconde partie, nous étudierons l’apport de deux molécules récemment
mises sur le marché que sont le Lacosamide et le Zonisamide. Ces deux études ont
été réalisées dans le service de neurophysiologie clinique du C.H.R.U de Lille du
professeur Derambure. Le travail sur le Lacosamide a fait l’objet d’un poster qui a été
présenté aux journées françaises de l’Epilepsie de 2011. Nous avons cherché à voir
leur intérêt dans l’arsenal thérapeutique déjà existant pour le traitement de
l’épilepsie.

Nous conclurons enfin quant à l’apport de ces deux molécules dans la prise en
charge de l’Epilepsie Partielle Pharmaco-Résistante de l’Adulte.

11 | P a g e
 PREMIERE PARTIE :

GENERALITES
SUR L’EPILEPSIE

12 | P a g e
II. L’EPILEPSIE
Le mot Epilepsie vient du verbe grec « epilambanein » qui signifie « prendre par
surprise ».

En effet, l’épilepsie peut être un événement isolé qui ne se produit qu’une fois au
cours d’une vie contrairement à la maladie épileptique qui est caractérisée par la
répétition de crises spontanées. Plus couramment, on parle de crise d’épilepsie
comme la manifestation clinique de l’hyperactivité neuronale et d’épilepsie comme
une affection neurologique en cas de récurrence des crises.

L’épilepsie touche indifféremment les personnes des deux sexes peu importe le rang
social et les origines. La prévalence en France est de 0,5% soit 5 cas pour 1000
habitants. Chaque année, on recense 50 nouveaux cas pour 100 000 habitants 2;

Une personne sur vingt présentera au cours de sa vie une crise d’épilepsie. Cette
pathologie évolue en moyenne pendant 14 ans mais elle n’est pas systématiquement
une pathologie qui dure toute une vie.

C’est une affection chronique qui se caractérise par la succession de décharges

électriques d’une population neuronale cérébrale. Cette crise peut-être partielle
quand la décharge se limite à une zone précise du cerveau ou générale quand celle-
ci embrase tout le cerveau.

En général, un patient épileptique verra la fréquence de ces crises augmentés

progressivement jusqu’à l’adolescence puis cela se stabilisera à l’âge adulte avant
de ré-augmenter dans des âges plus avancés. C’est aux âges extrêmes de la vie
que les crises sont maximales, c’est-à-dire dans les premières années de vie et au-
delà de 65 ans.

L’épilepsie est une pathologie qui se manifeste le plus souvent par des crises tonico-
cloniques et débutant généralement de manière brutale mais une crise d’épilepsie
peut aussi se déclarer de manière plus discrète avec des symptômes sournois de
type confusion, troubles de l’élocution, troubles de la marche,…

Le diagnostic repose principalement sur le tableau clinique mais le neurologue y

associera systématiquement un électroencéphalogramme (EEG). A noter que cet
EEG peut tout à fait être normal chez un épileptique ou à l’inverse on peut y observer
des anomalies chez un sujet ne souffrant pas d’épilepsie.

La principale difficulté de prise en charge de cette maladie réside dans le fait que
dans l’état actuel des connaissances, aucune thérapeutique ne peut garantir une
disparition totale des crises.

13 | P a g e
III. CAUSES DE L’EPILEPSIE
Elles sont variées, on les divise en trois catégories :

1. EPILEPSIES SYMPTOMATIQUES
Elles ont une cause identifiable. Cela signifie que le cerveau a été atteint par une
maladie (séquelle d’asphyxie d’accident vasculaire, hypoglycémie,..) ou par un
accident qui a laissé des lésions, responsables de la répétition des crises. Cela peut
être aussi parfois du à des lésions congénitales : malformations cérébrales,
anomalies chromosomiques, séquelles de maladies infectieuses ou autres.

2. EPILEPSIES CONSTITUTIONNELLES OU IDIOPATHIQUES

Elles ne s’accompagnant ni de lésions ni d’autres symptômes. Elles peuvent être
héréditaires ou secondaires à l’apparition d’une modification génétique. Le plus
souvent ces épilepsies sont bénignes.

3. EPILEPSIES DITES CRYPTOGENIQUE

Ce sont celles dont l’origine est inconnue à ce jour. Elles différent des critères
habituels des épilepsies idiopathiques mais aucune cause précise ne peut être mis
en évidence avec les moyens d’investigations actuels.

14 | P a g e
IV. CLASSIFICATION GENERALE DES CRISES
D’EPILEPSIE

1. CRISES GENERALISEES :

 CRISE TONICO-CLONIQUE OU « GRAND MAL » : Cette crise se divise en 2

phases : tout d’abord la phase tonique qui est caractérisée par un état de rigidité
et de contracture généralisée de tout le corps. Cette phase dure de 10 à 30
secondes. Puis la phase clonique qui est, elle, caractérisée par des spasmes et
des secousses désordonnées et violentes affectant la face et les membres. Cette
phase dure de 30 secondes à 2 ou 3 minutes. On constate enfin un retour
progressif à la normale. La personne ne se souvient pas de la crise.
 CRISES MYOCLONIQUES : Secousses musculaires brèves surtout des membres
supérieurs et de la face sans perte de conscience
 ABSENCES EPILEPTIQUES : Suspension brève de la conscience avec
interruption de l’activité

2. CRISES PARTIELLES :

Il existe 2 catégories principales d’Epilepsies Partielles :

 Crise d'épilepsie partielle simple : maintien du contact avec la réalité ;

 Crise d'épilepsie partielle complexe : perte de contact momentanée avec la
réalité (hébétude, confusion) ; aucun souvenir de la crise.

 CRISES PARTIELLES SIMPLES :

o Crises somato-motrices : clonique ou tonico-clonique localisée ou
encore type démarche jacksonienne avec extension progressive d’un
hémicorps, possible déficit moteur postcritique ; pas de perte de
conscience sauf généralisation secondaire
o Crises versives ou posturales : surtout un point de départ du lobe frontal
avec des phénomènes dystoniques et dyskinétiques parfois avec des
comportements moteurs complexes
o Crise somato-sensitives : elles peuvent être paresthésiques si le point de
départ est pariétal retro-rolandique ou plus sensitives avec illusion
corporelle si le point de départ est pariétal postérieur
 CRISES SENSORIELLES : qu’elles soient visuelles, auditives, olfactives,
gustatives ou encore vertigineuses
 CRISES APHASIQUES : concernent les zones du langage de l’hémisphère
dominant
15 | P a g e
  CRISES AVEC SIGNES PSYCHIQUES : les structures profondes du lobe
temporal sont en interdépendance fonctionnelle avec le cortex
insulaire, frontal et temporal et d’autre part avec le système limbique :
l’ensemble constitue un système essentiel à l’élaboration des
expériences affectives, la motivation et la mémoire. Une décharge
électrique au sein de cette entité peut se manifester par une expérience
vécue dont le sujet garde un souvenir prégnant bien que difficilement
définissable et/ou une activité psychomotrice dont il ne garde pas le
souvenir. Ex : sensation épigastrique ascendante, sensation de peur,
état de rêve, impression de déjà-vu, reviviscence d’une scène du passé
 CRISES PARTIELLES COMPLEXES : altération de la conscience qui peut survenir
d’emblée ou secondairement après l’une des manifestations précédentes, il peut
y avoir suspension de l’activité ou activité automatique : Ex : mouvements de
mâchonnements, de déglutition.

Figure 1 : Généralisation d’une crise d’épilepsie à point de départ localisé.

Une crise d’épilepsie partielle peut démarrer dans une région bien localisée et se
généraliser secondairement à l’ensemble du cerveau par propagation de l’influx
électrique initial.

16 | P a g e
V. EPILEPSIE PARTIELLE PHARMACO-
RESISTANTE
1. PRESENTATION DE L’EPILEPSIE PARTIELLE

L’épilepsie partielle représente 70% des épilepsies, les 30% restant correspondant à
l’épilepsie généralisée.

A la différence de la crise d’épilepsie généralisée, la crise d’épilepsie partielle

se limite quant à elle à un endroit précis du cerveau. On peut, grâce à l’expression
clinique de l’épilepsie, déterminer la zone atteinte : centre du langage, de la vision,
région locomotrice, centre du contrôle des émotions.

On distingue 2 types de crises d’épilepsies :

 L’épilepsie partielle « simple » où l’on garde un contact avec la réalité

 L’épilepsie partielle « complexe » où l’on perd ce contact

Attention toutefois, une crise partielle peut se généraliser : l’orage électrique démarre
dans une zone précise du cerveau puis s’étend pour embraser tout le cerveau.

Il existe des crises d’épilepsie partielle idiopathique mais le plus souvent elles
résultent d’une lésion cérébrale avérée ou présumée. Cette lésion peut avoir une des
origines diverses: manque d'oxygène à la naissance, utilisation de forceps, grave
blessure à la tête, hémorragie cérébrale, anévrisme, malformation congénitale ou
cérébrale, thrombophlébites, infection encéphalique ou méningée, tumeur, etc. On
parle d’épilepsie partielle « cryptogénique » quand les lésions au cerveau sont trop
petites pour être décelées malgré des examens minutieux. Ces épilepsies sont en
baisse constante grâce au développement de nouvelles techniques d’exploration.

Le développement d’un foyer épileptique est un processus plutôt long au terme

duquel une population de neurones acquiert un état d’hyperexcitabilité et une
tendance à décharger de façon hyper synchrone.

L’imagerie fonctionnelle montre au niveau du foyer épileptique une augmentation du

débit sanguin, de la consommation d’oxygène et de glucose lors de la crise tandis
qu’à distance des crises, le foyer apparait comme une zone d’hypo métabolisme3.

17 | P a g e
 2. EEG NORMAL ET EEG DES CRISES PARTIELLES4
a. L’électroencéphalogramme : généralités

Pour réaliser un EEG, on va disposer plusieurs dizaines d’électrodes sur le cuir

chevelu du patient qui seront ensuite reliées à l’appareil d’enregistrement. Cet
appareil va mesurer le potentiel électrique de chaque électrode mise précédemment
et les comparer deux à deux pour produire des tracés de dérivation. La réactivité
électroencéphalographique est évaluée au moyen d'épreuves simples : ouverture
des yeux, hyperpnée (respiration ample et lente), stimulation lumineuse intermittente
obtenue grâce à des éclairs lumineux brefs et intenses dont la fréquence est
progressivement croissante.

Plus rarement, on pratique un enregistrement pendant le sommeil dans un centre

spécialisé, le malade pouvant être simultanément filmé.

L'appareil dessine de 5 à 10 tracés les uns au-dessous des autres, qui

correspondent chacun à une dérivation. Chaque tracé est formé d'une succession
d'ondes caractérisées par leur fréquence (nombre d'ondes par seconde), leur forme
(pointue, arrondie), leur amplitude (hauteur), leur réactivité aux stimulations
(ouverture des yeux, respiration ample, éclairs lumineux répétés). L'étude de la
fréquence, particulièrement importante, permet de distinguer les ondes delta (moins
de 3,5 par seconde), thêta (entre 4 et 7,5), alpha (entre 8 et 13) et bêta (plus de 13).
Chez l'adulte sain éveillé, les ondes alpha et bêta prédominent.

Figure 2: Exemple de casques d’enregistrement d’EEG5

On peut y voir la répartition des électrodes uniformément sur toute la surface du

crâne. Ce sont ces électrodes sui vont mesurer l’influx électriques dans le cerveau.

18 | P a g e
 b. L’électroencéphalogramme normal de l’adulte éveillé

L’électroencéphalogramme standard est enregistré chez le patient éveillé, autant que

possible au repos, détendu, les yeux fermés et dure une trentaine de minutes. Il se
divise en plusieurs phases :

 Un tracé de repos pendant lequel le patient doit ouvrir puis fermer les yeux à
la demande
 Une épreuve d’hyperpnée ou hyperventilation qui est une période de
respiration rapide sur commande
 Une épreuve de stimulations lumineuses intermittentes à des fréquences
différentes (stroboscope).

On étudie ainsi l’influence de l’ouverture des yeux, de périodes d’hyperpnée, de la

stimulation lumineuse intermittente.

Dans ces conditions on observe :

1. Le rythme alpha, constitué d’ondes régulières Ce rythme est recueilli avec une
prédominance occipitale bilatérale et s’étend plus ou moins largement vers les
régions antérieures.
2. Les rythmes rapides ou bêta, de plus faible amplitude (5 à 15 mV) sont surtout
visibles sur les régions fronto-rolandiques.

Réactivité encéphalographique en fonction des facteurs environnementaux :

 L’ouverture des yeux fait disparaître le rythme alpha en conservant les rythmes
rapides.
 L’hyperpnée est normalement peu active, mais, et surtout si elle est
énergiquement exécutée, elle peut ralentir le tracé et faire apparaître des
bouffées d’ondes lentes bilatérales à prédominance antérieure sans signification
pathologique précise, notamment si elles sont symétriques.
 La stimulation lumineuse intermittente (S.L.I.) provoque sur les aires visuelles,
occipitales, des réponses de même fréquence, avec parfois des rythmes
harmoniques ou sous-harmoniques.

19 | P a g e
 c. L’électroencéphalogramme des crises d’épilepsies partielles

Entre les crises le tracé peut être normal ou mettre en évidence un foyer d’ondes
lentes correspondant à la lésion focale ou encore révéler un foyer épileptogène sous
la forme de pointes, de pointes-ondes ou d’ondes lentes à front raide

Pour permettre l’enregistrement d’une crise d’épilepsie, on réalise un enregistrement

EEG-vidéo qui se déroule sur 2 à 5 jours au sein du service de neurologie de
l’hôpital. Il permet de voir simultanément les manifestations électriques et cliniques.

En pratique, des électrodes sont collées sur le cuir chevelu pour rester en place
plusieurs jours. Deux caméras sont reliées à l'ordinateur afin d'observer le
déroulement de l'enregistrement.
Un infirmier technicien assure le suivi de l'examen durant la journée, la nuit, l'équipe
infirmière prend le relais.
L'objectif de cet examen est de faire la corrélation entre les manifestations cliniques
et infra-cliniques.

Le début d’une crise se marque au niveau du foyer par la substitution aux pointes
sporadiques d’une décharge hyper synchrone très rapide et soutenue. On notera
ensuite une augmentation de l’amplitude des pointes, une fréquence élevée de la
décharge et extension du territoire initial.
La fin de la crise est marquée par un espacement des pointes et une multiplication
des ondes lentes. C’est l’épuisement des réserves énergétiques des neurones ou de
l’oxygène disponible ainsi que l’accumulation de certains métabolites qui rend
compte de l’interruption de l’activité épileptique.

Figure 3: EEG d’un patient dans un état de mal épileptique non convulsif
frontal droit ayant une épilepsie partielle symptomatique frontale6
On peut voir des décharges récurrentes de longue durée et constituées de pointes
ondes rythmiques frontales droites.

20 | P a g e
 3. NEUROTRANSMETTEURS ET EPILEPSIE :

L’activité neuronale normale résulte d’un juste équilibre entre les neurotransmetteurs
inhibiteurs (GABA) et les neurotransmetteurs excitateurs (Glutamate et Aspartate).

Lors d’un stimulus physiologique, il se produit une ouverture des canaux sodiques
voltage dépendants suivie d’une dépolarisation rapide7.

Figure 3 : Mode d’action des neurotransmetteurs GABA (Inhibiteur) et

Glutamate (Activateur)8

Ce schéma permet de montrer l’influence des neuromédiateurs sur la transmission

de l’influx nerveux par transfert ionique. Le GABA va permettre l’entrée de chlore
dans la cellule et la sortie de potassium favorisant la repolarisation de la cellule. A
l’inverse, le Glutamate va induire l’entrée de sodium dans la cellule et la sortie de
potassium, provoquant la dépolarisation de la cellule.

21 | P a g e
VI. LES MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES
EN GENERAL
Il existe aujourd’hui un très large choix de médicaments antiépileptiques mais la
prescription de tel ou tel médicament suit des règles très strictes.

Il apparait nécessaire de connaitre le type de syndrome épileptique puisqu’ils

existent des médicaments antiépileptiques qui ne sont pas utilisables dans certains
types d’épilepsie. Ils peuvent être inefficaces voire aggravant pour l’épilepsie.

Ensuite, le choix de la molécule se fait selon des critères

d’efficacité et de tolérance selon le terrain du patient.

L’instauration du traitement est très progressive peu importe la

molécule choisie. Elle permet d’optimiser la tolérance et ainsi
évite un arrêt du traitement non pas sur un critère d’efficacité
mais plutôt d’intolérance.

Malheureusement, malgré le large choix pour la prise en charge de l’épilepsie, il

reste encore beaucoup de patients en échec thérapeutique.

C’est la sémiologie clinique combinée à l’EEG qui permet de déterminer assez

précisément le type d’épilepsie.9

On définit différentes classes d’antiépileptiques, ceux dits « à spectre étroit » et ceux

« à spectre large ».

 Les antiépileptiques « à spectre étroit » sont ceux qui ne peuvent pas être
utilisés dans toutes les épilepsies au risque d’en aggraver certaines. On y
trouve par exemple l’Ethosuximide (ZARONTIN®) qui n’agit que sur
les absences, ou à l’inverse, la Carbamazépine (TEGRETOL®) ou
la Gabapentine (NEURONTIN®) données à un patient souffrant
d’épilepsie-absence entraine un risque d’augmentation des crises.
 Les antiépileptiques « à spectre large » ont une efficacité sur un
plus grand nombre de syndromes épileptiques. Ce sont eux que l’on
privilégiera face à une épilepsie mal identifiée. Toutefois ces antiépileptiques
n’ont pas d’AMM pour l’ensemble des épilepsies.

Pour choisir l’antiépileptique le plus adéquat, le neurologue tiendra compte de l’âge

et du sexe du patient, de son poids, ses co-morbidités éventuelles et de la prise d’un
traitement parallèle ou d’un contraceptif oral.

La fréquence d’apparition des effets indésirables est la première cause de

changement de thérapeutique dans la prise en charge de l’EPPR (Epilepsie Partielle
Pharmaco Résistante).

22 | P a g e
Un traitement de fond antiépileptique est instauré après 2 crises spontanées et
rapprochées.

On ne traitera après une crise unique que si l’on constate :

 Des anomalies persistantes à l’EEG

 Des anomalies corticales sur l’IRM cérébrale
 Des anomalies à l’examen neurologique
 Ou enfin en fonction du contexte socioprofessionnel (danger si éventuelle 2e
crises)

L’instauration de n’importe quel traitement antiépileptique se fera de façon très

progressive pour optimiser au maximum la tolérance à la molécule. On impose alors
des paliers-type avec un certain dosage à augmenter toutes les semaines voire
toutes les quinzaines.

On cherche ensuite à obtenir une posologie minimale efficace. Si malgré tout, on

constate une persistance des crises il convient d’attendre un délai raisonnable
(quelques semaines à quelques mois) avant de majorer la posologie ou de changer
de traitement soit par ajout d’une molécule soit par substitution d’une molécule.

L’arrêt d’un traitement doit lui aussi toujours se faire progressivement.

On évitera dans la prise en charge de l’EPPR :

 De mettre plus de 2 antiépileptiques en association

 De prescrire des Benzodiazépines au long terme

Il est important de bien fixer les objectifs thérapeutiques avec le patient :

Dans le cas d’une épilepsie généralisée idiopathique, on cherche à supprimer

complètement les crises, tandis que dans une EPPR, on vise principalement une
diminution du nombre et/ou de l’intensité des crises et une amélioration de la qualité
de vie.

23 | P a g e
SCHEMA RESUME DES PRINCIPAUX MODES D’ACTION DES
MEDICAMENTS ANTI EPILEPTIQUES

Figure 4 : Mécanismes d'action des antiépileptiques d'utilisation courante10

La plupart des antiépileptiques modulent des canaux ioniques dont l'ouverture a un

effet excitateur (ions en rouge), ou inhibiteur (ion en blanc) sur l'activité du neurone.
Les canaux peuvent être inhibés (-) ou activés (+). D'autres antiépileptiques
moduleraient la libération des neurotransmetteurs (Glutamate ; GABA: acide gamma-
aminobutyrique) en empêchant leur dégradation ou leur recapture par exemple.
Seuls les principaux mécanismes sont mentionnés.

24 | P a g e
ARBRE DECISIONNEL DE PRISE EN CHARGE DE L’EPILEPSIE

Figure 5 : La prise en charge de l’épilepsie adulte 11

Ce schéma permet d’introduire une certaine hiérarchie dans la prise en charge

thérapeutique globale de l’épilepsie. La distinction des deux types d’épilepsies :
généralisée ou partielle, est indispensable pour le choix des molécules. Dans le
cadre d’une pharmaco-résistance, de nombreux examens complémentaires sont
nécessaires et on a parfois recours à une prise en charge chirurgical.

25 | P a g e
VII. REGLES D’OBSERVANCE D’UN
TRAITEMENT ANTIEPILEPTIQUE
Un patient souffrant d’épilepsie doit tout d’abord suivre des règles de vie strictes
avec un nombre d’heures de sommeil suffisant et une abstention totale d’alcool.

Le traitement antiépileptique en lui-même suit également des règles rigoureuses :

La prise doit se faire à des heures précises et régulières sans oubli qui favoriserait la
survenue d’une crise d’épilepsie.

Certains médicaments ne nécessitent qu’une prise unique journalière et ont une

durée d’action de 24h. D’autres doivent être pris plusieurs fois par jour avec des
horaires régulièrement répartis puisqu’ils ont une durée d’action courte. Un
médicament peut-être administré le soir au coucher avec une durée d’action
suffisante pour limiter les crises d’épilepsie nocturnes.

On considère que pour envisager l’arrêt d’un traitement antiépileptique il faut un

minimum de 2 années sans aucune crise d’épilepsie. Certains spécialistes iront
même jusque 3 années sans crises. Mais la survenue durant cet intervalle de temps
d’une seule crise d’épilepsie même minime impose une remise à zéro du compteur.

Dans la perspective où aucune crise n’aurait été notée pendant ces 2 années, le
traitement est diminué très progressivement avant un arrêt complet. Toute nouvelle
crise imposera de remonter la posologie à la dose minimale efficace. Il arrive
fréquemment que le traitement qui avait stabilisé pendant 2 ans le patient ne
fonctionne plus suite à cette ré-augmentation du dosage.

Une diminution de posologie doit toujours être la plus progressive possible que ce
soit pour un arrêt de traitement ou un changement de médicament.

Dans le cas d’un changement de médicament, on diminuera progressivement le

médicament à enlever tout en introduisant simultanément très progressivement le
nouveau médicament.

Le traitement antiépileptique va le plus souvent permettre de réduire la fréquence

voire l’intensité des crises mais rarement de les faire totalement disparaître.

La plupart des épileptiques sont stabilisés par une monothérapie mais dans 30 à
40% des cas, on doit envisager la polythérapie qui consiste le plus souvent en une
bithérapie, rarement une trithérapie. Le facteur limitant étant l’accumulation des
effets indésirables12.

26 | P a g e
VIII. CONDUITE A TENIR FACE A UNE CRISE
D’EPILEPSIE CONVULSIVE
La durée d'une crise est variable : de quelques dizaines de secondes à plusieurs
minutes.

Déroulement d’une crise d’épilepsie Tonico-clonique:

1. Phase Tonique : La victime tombe brusquement, et est raide pendant

quelques instants ;
2. Phase Clonique : Elle s'agite ensuite en mouvements convulsifs : l'ensemble
des membres fléchissent et s'étendent en alternance ;
3. Phase Résolutive : période d’inconscience, relâchement sphinctérien,
amnésie totale de la crise

Figure 6 : Déroulement en 3 phases d’une crise tonico-clonique généralisée13

Cette représentation permet de relier l’EEG à l’état clinique à chaque étape d’une
crise d’épilepsie tonico-clonique. L'opisthotonos est une contracture généralisée
prédominant sur les muscles extenseurs, de sorte que le corps est incurvé en arrière
et les membres sont en extension14.

27 | P a g e
Aux trois stades de la crise il existe une conduite à tenir spécifique :

 Lors de la chute, il faut éviter que la victime ne se fasse mal en tombant.

 Lors des mouvements convulsifs, il faut faire le vide autour de la victime, en
écartant les objets dangereux sur lesquels elle pourrait se blesser à l’aide de
couvertures ou de vêtements pour tenter d'amortir les chocs.
 Lors de la période d'inconscience, il faudra basculer la tête en arrière et libérer
les voies aériennes puis mettre la victime en position latérale de sécurité.
Enfin, surveiller la personne jusqu’à son rétablissement.

Dans tous les cas il faut appeler le SAMU, en décrivant précisément la chronologie
de la crise, et en donnant l’adresse pour localiser la personne.

Cependant, certaines crises d’épilepsies restent discrètes on n’y observe parfois

qu’un tremblement d’un seul membre ou encore d’une partie du visage.

On constate rarement des morsures de langues et elles se ne sont jamais des

coupures totales de langue.

Ils existent certaines situations favorisant le risque de survenue d’une crise

d’épilepsie:
 Fatigue et insomnie, nuit blanche
 Abus de café ou d'alcool
 Stimulations sonores ou visuelles répétées : arbres et poteaux au bord d'une
route, boules lumineuses à facettes en boîte de nuit, jeux vidéo, clips télé,
écran informatique…
 Arrêt brutal du traitement antiépileptique
 Intoxication au monoxyde de carbone
 Traumatisme crânien, hémorragie cérébrale15.

28 | P a g e
IX. LES MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES
DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’EPPR

1. LES ANTIEPILEPTIQUES DE PREMIERE

GENERATION

PHENOBARBITAL : GARDENAL®
MODE D’ACTION :
Le phénobarbital est un barbiturique. Il agit en renforçant
l'action du GABAa par liaison à un site du récepteur GABA-
A/canal chlorure, une propriété partagée avec les
benzodiazépines; cependant, les sites de liaison des deux
types de médicaments diffèrent, de sorte que l'action des
barbituriques est moins spécifique. Il présente des
propriétés anti-convulsivantes, sédatives et hypnotiques

INDICATION :
 Traitement des épilepsies généralisées : crises
cloniques, toniques, tonico-cloniques
 Traitement des épilepsies partielles : crises partielles
avec ou sans généralisation secondaire.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : Ostéomalacie, rachitisme carentiel
Effets neurotoxiques : somnolence chez l’adulte, hyperactivité et insomnie chez
l’enfant
Effets indésirables rares mais graves : syndrome de Stevens-Johnsonb
Adjonction systématique de vitamine D chez l’enfant

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
C’est un inducteur enzymatique : surveiller les interactions médicamenteuses.
CI avec le Saquinavir, AD avec le Lopinavir et le Ritonavir
AD avec les contraceptifs oraux Diminution de leur
CI avec le Voriconazole efficacité

CI avec l’Ifosfamide Augmentation de

AD avec l’alcool leur toxicité

a
GABA = Acide Gamma Amino Butyrique
b
Syndrome de Stevens-Johnson = maladie touchant la peau, les membranes et les muqueuses avec
une expression grave d'un érythème multiforme ; Les symptômes sont la fièvre, l'atteinte simultanée
de plusieurs muqueuses, la destruction par nécrose de la couche superficielle de la peau, l'atteinte de
certains organes internes, des myalgies et un méléna.
29 | P a g e
 PHENYTOÏNE : DIHYDAN®
MODE D’ACTION :

La Phénytoïne diminue l'entrée de sodium dans le neurone

en agissant sur la partie intracellulaire des canaux sodium
voltage-dépendants et diminue ainsi l’excitabilité neuronale.

La Phénytoïne a été le premier antiépileptique non sédatif à

être utilisé en thérapeutique.

INDICATION :

 Traitement des épilepsies généralisées : crises tonicocloniques

 Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans
généralisation secondaire

EFFETS INDESIRABLES :

Effets systémiques : hypertrophie gingivale, hirsutime, rashs cutanés, acné,

épaississement des traits du visage
Effets neurotoxiques : confusion mentale, diplopie, ataxie, dyskinésies, neuropathie
en cas d’usage prolongé
Effets indésirables rares mais graves : agranulocytose, syndrome de Stevens-
Johnson, anémie aplasique, insuffisance hépatique

Surveillance NFS et transaminases.

Adjonction systématique de vitamine D et d’acide folique
Surveillance de l’hygiène de la bouche et de l’état des
gencives

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

C’est également un inducteur enzymatique, il convient donc de s’assurer de la bonne

prise en charge des interactions médicamenteuses en cas d’association à d’autres
thérapeutiques.

CI avec le Saquinavir, AD avec le Lopinavir et le Ritonavir

AD avec les contraceptifs oraux Diminution de leur
CI avec le Voriconazole efficacité

AD avec Le Chloramphénicol, la Cimétidine à haute dose Surdosage en

AD avec le Disulfirame, la Phénylbutazone, Phénytoïne
AD avec le Sulfaméthoxazole

AD avec l’Itraconazole Risque d’inefficacité de l’Itraconazole

30 | P a g e
CAS PARTICULIER: PRIMIDONE : MYSOLINE®

La Primidone est métabolisée en partie en phénobarbital. Elle

semble être moins active que le phénobarbital, la Phénytoïne ou
encore la Carbamazépine dans l’épilepsie ; mais son effet est
intéressant dans le traitement du tremblement essentiel de
l’adulte.

Il n’est plus utilisé dans le cadre de l’épilepsie.

31 | P a g e
 2. LES ANTIEPILEPTIQUES DE DEUXIEME
GENERATION

CARBAMAZEPINE : TEGRETOL®
MODE D’ACTION :
La Carbamazépine agit en prolongeant l’état
d’inactivation des canaux sodiques, augmentant
ainsi la période réfractaire, sans altérer le potentiel
d’action initial. Elle bloque préférentiellement les
canaux sodiques activés : plus le neurone se
dépolarise de manière répétitive et à haute
fréquence, plus la Carbamazépine est donc
efficace. Cette caractéristique est très intéressante
dans le cas de l’épilepsie.

En revanche, sous Carbamazépine, les neurones gardent leur capacité à générer

des potentiels d’action pour les fréquences d’activation neuronale rencontrées lors
d’un fonctionnement normal du cerveau16.

INDICATIONS :
Epilepsies :
 Traitement des épilepsies partielles, avec ou sans généralisation secondaire.
 Traitement des épilepsies généralisées : crises tonicocloniques.
Psychiatrie :
 Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires, notamment
chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou
une intolérance au lithium.
 Traitement des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.
Douleurs :
 Traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien.
 Traitement des douleurs neuropathiques de l'adulte.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : Nausées, vomissements, diarrhées, hyponatrémie, rash, prurit,
rétention hydrique
Effets neurotoxiques : Vertiges, diplopie, céphalées, somnolence
Effets indésirables rares mais graves : Agranulocytose, anémie, thrombopénie,
insuffisance hépatique, pancréatite, syndrome de Stevens-Johnson

Surveiller NFS et Transaminases.

32 | P a g e
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
C’est également un inducteur enzymatique.

CI avec le Saquinavir, AD avec le Lopinavir et le Ritonavir

AD avec les contraceptifs oraux Diminution de leur
CI avec le Voriconazole efficacité
AD avec la Clozapine, Majoration des EI hématologiques graves
AD avec l’Erythromycine, l’Isoniazide Surdosage Carbamazépine
AD avec le Lithium Risque de neurotoxicité
AD avec le Tramadol Diminution efficacité du Tramadol

33 | P a g e
 OXCARBAZEPINE : TRILEPTAL®
MODE D’ACTION :
De par sa structure chimique, l’oxcarbazépine
ressemble beaucoup à la Carbamazépine mais elle
semble avoir moins d’interactions médicamenteuses,
moins d’allergies et moins d’hyponatrémies.
Elle agit en bloquant préférentiellement les canaux
sodiques voltage-dépendants des cellules excitées de
façon répétitives et permet ainsi de prolonger l’état
inactif des canaux et donc de stabiliser les
membranes neuronales.
Par ailleurs, elle module également les canaux calciques voltage-dépendants et
augmente la conductance au potassium

INDICATION :
Traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.
En monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique chez l'adulte
et l'enfant à partir de 6 ans.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : Nausées, vomissements, hyponatrémie, asthénie, rash cutané
Effets neurotoxiques : Céphalées, vertiges, diplopie, somnolence
Effets indésirables rares mais graves : Leucopénie, thrombopénie, hépatite,
syndrome de Stevens-Johnson

Surveiller la NFS et les transaminases

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
C’est un inducteur enzymatique.
CI avec les IMAO non sélectifs
AD avec les contraceptifs oraux Diminution de leur efficacité
Alcool Majoration de la sédation

34 | P a g e
 VALPROATE DE SODIUM : DEPAKINE®,
MICROPAKINE®

MODE D’ACTION :
L'acide valproïque a un mécanisme d'action complexe. Il
agit de 3 façons :
 effet gabamimétique par augmentation de la
synthèse de GABA par la GABA décarboxylase et
diminution de son catabolisme par inhibition de la GABA
transaminase
 effet antagoniste du glutamate
 inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants

INDICATIONS :
 Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques,
tonicocloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de
Lennox-Gastautc 17.
 Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans
généralisation secondaire.

EFFETS INDESIRABLES :
Risque tératogène
Effets systémiques : Prise de poids, nausées, vomissements, alopécie dose-
dépendante
Effets neurotoxiques : Tremblements
Effets indésirables rares mais graves : Agranulocytose, anémie aplasique,
insuffisance hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, pancréatite

Surveillance NFS et Transaminases.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
C’est un inhibiteur enzymatique.
 CI avec la Méfloquine risque de
survenue de crises d’épilepsie par augmentation du
métabolisme de l’Acide Valproïque et augmentation de
l’effet convulsivant de la Méfloquine
 AD avec la Lamotrigine augmentation de la
concentration de la Lamotrigine donc augmentation des
effets indésirables notamment des réactions cutanées

c
Syndrome de Lennox-Gastaut : C’est une épilepsie généralisée cryptogénique ou symptomatique,
caractérisée par la triade des symptômes suivants: différentes crises épileptiques (absences
atypiques, crises toniques axiales et chutes subites atoniques ou myocloniques); un tracé particulier
de l'électroencéphalogramme (EEG); un ralentissement du développement mental avec troubles de la
personnalité. Le SLG apparaît entre 2 et 7 ans.
35 | P a g e
 CAS PARTICULIER : VALPROMIDE : DEPAMIDE®,
DIVALPROATE DE SODIUM : DEPAKOTE®

Ces deux molécules, dont la

métabolisation permet la libération
d’Acide Valproïque, sont utilisées
pour leur triple action :
anticonvulsivante, antimaniaque
et stabilisatrice de l’humeur.

Leur indication principale est le traitement des épisodes maniaques chez les patients
souffrant de troubles bipolaires en cas de contre-indication ou d’intolérance au
lithium. Hors AMM, on les utilise en traitement de fond des migraines rebelles.

36 | P a g e
 3. LES NOUVEAUX ANTIEPILEPTIQUES

GABAPENTINE : NEURONTIN®

MODE D’ACTION :
Sa structure est proche du GABA. Elle va agir en
augmentant la synthèse de GABA par augmentation de
l’activité de la glutamate décarboxylase et en stimulant sa
libération dans la fente synaptique.

INDICATIONS :
Epilepsie :
Traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire
chez l’adulte et en association chez l’enfant à partir de 6 ans voire en
monothérapie chez l’enfant de plus de 12 ans
Douleurs :
Traitement des douleurs neuropathiques périphériques de l’adulte

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : Asthénie, céphalées, nausées, vomissements
Effets neurotoxiques : Somnolence, vertiges, convulsions

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
La Gabapentine ne présente aucune interaction médicamenteuse significative.

37 | P a g e
 LAMOTRIGINE : LAMICTAL®

MODE D’ACTION :
Elle va agir en bloquant spécifiquement les canaux
sodiques voltage-dépendants. C’est ainsi qu’elle va
réguler la libération excessive de glutamate dans la
fente synaptique.

INDICATIONS :
Épilepsie :
 Traitement en monothérapie ou en association (systématique avant 12 ans)
des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonicocloniques.
 Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut seul ou en association.
 Traitement en monothérapie des absences typiques.
Troubles bipolaires :
 Prévention (uniquement) des épisodes dépressifs chez les patients présentant
des troubles bipolaires et qui ont une prédominance d'épisodes dépressifs.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : nausées et rashs cutanées fréquents dans les 8 premières
semaines de traitement surtout
Effets neurotoxiques : vertiges, somnolence, diplopie, agressivité
Effets indésirables rares mais graves : syndrome de Stevens-Johnsond 18,
hypersensibilité

Augmenter progressivement les posologies pour faciliter la tolérance au traitement.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
AD avec l’Acide Valproïque risque majoré de réactions cutanées graves et
augmentation des concentrations plasmatiques de Lamotrigine

d
C'est une maladie provoquée par les médicaments, touchant la peau et les membranes muqueuses,
une expression grave d'un érythème multiforme nécessitant une hospitalisation.
Il est caractérisé par une pluralité de symptômes, pouvant ou non être associés : de la fièvre, l'atteinte
simultanée de plusieurs muqueuses (une conjonctivite purulente, des efflorescences dans la bouche,
le nez, le pénis ou la vulve, l'anus, ...), la destruction par nécrose de la couche superficielle de la
peau, l'atteinte de certains organes internes, des myalgies et un méléna.
38 | P a g e
 LEVETIRACETAM : KEPPRA®
MODE D’ACTION :
A l’heure actuelle, on ne connait toujours pas le
mode d’action du Lévétiracétam

INDICATIONS :
Le Keppra® est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles
avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans
présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Le Keppra® est indiqué en association :

 dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire

chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie ;
 dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir
de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;
 dans le traitement des crises généralisées tonicocloniques primaires de l'adulte et
de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée
idiopathique.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : asthénie
Effets neurotoxiques : vertiges, somnolence
Effets indésirables rares mais graves : troubles hématologiques, éruptions cutanées

Surveiller la NFS.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
Le Lévétiracétam ne présente pas d’interactions notables avec les autres
médicaments, ni même avec la prise concomitante d’alcool (que l’on évitera tout de
même).

39 | P a g e
 ETHOSUXIMIDE : ZARONTIN®

MODE D’ACTION :
Il va inhiber les canaux calciques de type T et réduire
ainsi l’excitabilité neuronale.

INDICATION:
Traitement des épilepsies généralisées : absences, crises myocloniques et
atoniques.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : nausées, vomissements
Effets neurotoxiques : ébriété, perturbation du sommeil, hyperactivité
Effets indésirables rares mais graves : agranulocytose, syndrome de Stevens-
Johnson, anémie aplasique

Surveillance NFS, fonction rénale et transaminases

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

PE avec la Carbamazépine et les autres médicaments métabolisés par les CYP 3A4
ainsi qu’avec le millepertuis compétition au niveau de la métabolisation

40 | P a g e
 FELBAMATE : TALOXA®

MODE D’ACTION :

Il est encore peu connu mais il agirait en

bloquant les canaux sodiques voltages
dépendants et en agissant directement
sur les récepteurs glutamaergiques et
sur les voies gabaergiques. Il
augmenterait ainsi le seuil épileptogène
et limiterait la généralisation des crises

INDICATIONS :
Traitement de l’épilepsie dans le cas d’un syndrome de Lennox-Gastaut

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : nausées, vomissements, perte de poids, anorexie
Effets neurotoxiques : étourdissements, insomnies, céphalées, vertiges, ataxie
Effets indésirables rares mais graves : troubles sanguins nécessitant une
surveillance étroite : aplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie, insuffisance
hépatique, hypersensibilité

Surveiller NFS et Transaminases

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

C’est un inducteur modéré du CYP 3A4 et inhibiteur du CYP 2C19.

PE avec Acide Valproïque, Carbamazépine, Phénobarbital et Phénytoïne

Augmentation de leur concentration (il faudra donc diminuer
leur posologie)

PE avec Clonazépam, Vigabatrin et tous médicaments métabolisés par le CYP450

Compétition au niveau de la métabolisation

41 | P a g e
 PREGABALINE : LYRICA®

MODE D’ACTION :
Sa structure est dérivée de celle du
GABA mais, contrairement à ce qu’on
pourrait croire, son mode d’action n’a
aucun impact sur la
neurotransmission gabaergique : il va
agir en se fixant sur les canaux
calciques voltages-dépendants et en
les inhibant19.

INDICATIONS :
Épilepsie :
 Traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation
secondaire chez l’adulte, en association.
Douleurs :
 Traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez
l'adulte.
Trouble anxieux généralisé :
 Traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) chez l'adulte.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : Prise de poids, dyspnée, constipation, diplopie, bouche sèche,
œdèmes périphériques, troubles de la marche, troubles de l’érection, diminution de
la libido
Effets neurotoxiques : étourdissements, somnolence, troubles de la mémoire,
tremblements, dysarthriee, sensation d’ébriété

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
Les seules interactions rapportées l’ont été
suite à la commercialisation de la
Prégabaline. En effet, des cas d’insuffisance
respiratoire et de coma ont été décrits dans
des associations avec des médicaments
dépresseurs du SNC. L'effet de la
prégabaline semble s'additionner à celui de
l'Oxycodone sur l'altération de la fonction
cognitive et motrice globale. La prégabaline
peut potentialiser les effets de l'Ethanol et
du Lorazépam.
e
Une dysarthrie est une difficulté à parler et à émettre des sons (au sens large), d'origine centrale
(due à des lésions de l'encéphale de façon générale, les noyaux gris centraux et le cervelet étant
compris dans l'encéphale) donc liée à une lésion anatomique du système nerveux sans qu'il existe
une paralysie ou des lésions des organes de la phonation
42 | P a g e
 STIRIPENTOL: DIACOMIT®

MODE D’ACTION :

Il inhibe sélectivement l’activité de la

GABA transaminase et renforce ainsi
l’inhibition physiologique par GABA

INDICATIONS :

On l’utilise en association dans le traitement du Syndrome de Dravet f 20 21 aussi

connu sous le nom d’Epilepsie Myoclonique Sévère du Nourrisson (EMSN) en 2e
intention.

Ceci est un médicament « orphelin » car utilisé pour traiter une maladie rare.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets indésirables fréquents : augmentation de la Gamma-GT, anorexie, diminution
de l’appétit, perte de poids, insomnie, irritabilité, troubles du comportement,
hyperexcitabilité, troubles du sommeil, somnolence, ataxie, nausées et
vomissements
Effets indésirables rares : photosensibilité, éruption, allergie cutanée, fatigue,
neutropénie disparaissant à l’arrêt du traitement, diplopie

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
Il aurait une inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP 1A2 mais non-prouvée ;
par principe on évitera les associations à la théophylline et à la caféine.

AD avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle, les immunosuppresseurs et les statines

Augmentation de leurs toxicités respectives22.

f
Le syndrome de Dravet est une encéphalopathie épileptique réfractaire survenant chez des enfants
en bonne santé. La maladie débute pendant la première année de vie avec des crises
cloniques/tonico-cloniques, généralisées et unilatérales. Les crises surviennent tous les mois ou tous
les deux mois et initialement, elles sont souvent associées à de la fièvre. Un état de mal hémiclonique
ou généralisé est fréquent. Les autres types de crises épileptiques (généralement myoclonie,
absences atypiques ou crises partielles complexes) commencent dans la 2nde ou 3ème année de vie
où la durée des crises cloniques/tonico-cloniques diminue mais où leur fréquence augmente.
L'évolution de la maladie est marquée par un ralentissement du développement psychomoteur et la
survenue de troubles du comportement et d'une ataxie avec une photosensibilité fréquente.
43 | P a g e
 TOPIRAMATE : EPITOMAX®

MODE D’ACTION :

Il agit en augmentant l’activité de GABA, le

neuromédiateur inhibiteur.

INDICATIONS :

Epilepsie :
 Traitement des épilepsies partielles et des crises généralisées tonico-cloniques
 Inefficace dans les absences
Migraine :
 Traitement des migraines rebelles aux autres traitements

EFFETS INDESIRABLES :

Effets systémiques : troubles digestifs, perte de poids, lithiase urinaire

Effets neurotoxiques : troubles neuropsychiatriques : troubles cognitifs, céphalées,
asthénie, somnolence, sensations vertigineuses, troubles du langage, agressivité…

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
AD avec les contraceptifs oraux Diminution de l’efficacité contraceptive

44 | P a g e
 TIAGABINE : GABITRIL®

MODE D’ACTION :

C’est un inhibiteur puissant et sélectif de

la recapture de GABA. Il agirait par
liaison à une protéine responsable de la
recapture de GABA et augmenterait ainsi la quantité de GABA dans l’espace
synaptique et donc la quantité de GABA qui pourrait se fixer aux récepteurs post-
synaptiques GABAergiques23 24 25.

INDICATIONS :

Traitement de deuxième voire troisième intention des épilepsies partielles avec ou

sans crises secondairement généralisées en association chez l’adulte et chez
l’enfant de plus de 12 ans.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : diarrhées
Effets neurotoxiques (plus fréquents) : vertiges, fatigue, sédation, tremblements

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
Il n’est ni inducteur, ni inhibiteur enzymatique mais comme il est systématiquement
utilisé en association il faudra surveiller les associations à des molécules qui elles
agissent au niveau des systèmes enzymatiques :

Les inducteurs enzymatiques (Carbamazépine, Phénobarbital, Phénytoïne,..) vont

augmenter le métabolisme de la Tiagabine et il faudra donc augmenter les doses de
Tiagabine26.

45 | P a g e
 VIGABATRIN : SABRIL®
MODE D’ACTION :
Il va agir au niveau de la dégradation du
GABA en inhibant de façon irréversible
l’enzyme responsable de son catabolisme
la GABA-transaminase. On va donc avoir
une concentration intracérébrale de GABA
plus importante dans l’espace synaptique27.

INDICATIONS :
On l’utilise en dernière intention car il a une toxicité oculaire le plus souvent
irréversible.
 Traitement des spasmes infantilesg 28 29 en monothérapie, résistants à la
corticothérapie (notamment dans le cas des scléroses de Bournevilleh)30
 Traitement des épilepsies rebelles notamment les épilepsies partielles en
association uniquement.

EFFETS INDESIRABLES :
Effets systémiques : troubles gastro-intestinaux, prise de poids
Effets neurotoxiques : rétrécissement concentrique du camp visuel le plus souvent
définitif, somnolence, fatigue, vertige, hallucinations, agressivité.

Une surveillance ophtalmologique est obligatoire tous les 3 à 6 mois et en urgence

en cas d’apparition d’un signe d’atteinte ophtalmologique. Le traitement sera stoppé
net en cas de toxicité oculaire.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

PE avec la Phénytoïne Diminution des taux plasmatiques

de la Phenytoïne.

g
Le syndrome de West ou spasmes infantiles associe, chez un nourrisson, des spasmes axiaux en
salves, une détérioration psychomotrice et un tracé EEG intercritique hypsarythmique. C'est le type le
plus fréquent d'encéphalopathie épileptique. Il peut survenir chez un nourrisson antérieurement sain
ou chez un enfant au développement cognitif altéré. Les spasmes sont des mouvements axiaux brefs,
plus souvent en flexion qu'en extension, qui peuvent être associés une révulsion oculaire. Ces
contractions sont mieux visibles aux membres supérieurs et sont fréquemment suivies d'un pleur. A
minima, il peut s'agir d'une élévation des yeux isolée. Les spasmes se répètent toutes les 5 à 30
secondes en salves qui peuvent durer jusqu'à plusieurs dizaines de minutes. L'étiologie de ce
syndrome est variable : une anomalie ou une anomalie génétique ou enfin une maladie métabolique
h
Dans le cadre d’une sclérose de Bourneville, l’épilepsie est essentiellement liée à la présence dans
le cerveau des personnes atteintes de certaines tumeurs cérébrales bénignes, les tubers corticaux,
qui sont des amas de cellules malformées (neurones et astrocytes) situés au niveau du pourtour du
cerveau dans la matière grise (cortex cérébral).
46 | P a g e
 RUFINAMIDE : INOVELON®

MODE D’ACTION :
Le Rufinamide stabiliserait à l’état inactif les canaux
sodiques mais ses effets ne sont pas totalement
élucidés à l’heure actuelle.

INDICATIONS :
Traitement des crises d’épilepsies associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez
les patients de plus de 4 ans

EFFETS INDESIRABLES :
Effets indésirables très fréquents : somnolence, asthénie, céphalées, vertiges,
nausées, vomissements
Effets indésirables fréquents :
Infections des voies aériennes : pneumonie, syndrome grippal, rhino-pharyngite,
sinusite, rhinite
Diminution de l’appétit, anorexie

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

Il n’y en a pas mais par mesure de précaution, on s’assurera de l’absence de

variation des taux plasmatiques pendant les 2 semaines suivant l’ajout d’un nouveau
médicament31.

47 | P a g e
 RETIGABINE :
TROBALT®

MODE D’ACTION 32 :
La Retigabine semble agir
essentiellement par l’ouverture des
canaux potassiques neuronaux. Ceci
stabilise le potentiel de repos de la
membrane et contrôle l’excitabilité électrique infraliminaire dans les neurones,
prévenant ainsi le déclenchement d’éventuels potentiels d’action épileptiformes

INDICATIONS :
On l’utilise en association dans le traitement des crises d’épilepsie partielles avec ou
sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques âgés de 18 ans et plus.

EFFETS INDESIRABLES :
Les événements indésirables les plus souvent observés et dose-dépendants sont
ceux de la plupart des médicaments antiépileptiques : somnolence, étourdissements,
fatigue, vertiges, confusion, troubles du langage, tremblements, amnésie. On a aussi
pu noter une augmentation de l’appétit avec prise de poids chez certains patients.

Plus rarement, des effets indésirables type hallucinations et psychoses dose-

dépendantes ont été décrits, également des troubles rénaux ou urinaires, ainsi
qu’une augmentation modérée et dose-dépendante de l’intervalle QT.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

A priori pas d’interactions majeures avec les autres antiépileptiques

 Avec l’alcool augmentation des troubles visuels
 Avec la digoxine augmentation de la concentration plasmatique de
digoxine
 Avec certains anesthésiques (Thiopental par exemple) augmentation
de la durée d’action des anesthésiques.

48 | P a g e
 ESLICARBAZEPINE : ZEBINIX®,
EXALIEF®
Mode d’action 33:
On ne connait pas encore avec exactitude le mode
d’action de l’Eslicarbazépine et de ses métabolites
actifs mais il semblerait qu’ils agissent en stabilisant
l’état inactif des canaux sodiques voltage-
dépendants, empêchant ainsi le retour à un état
activé avec décharges neuronales.

Indications :
Cette molécule est indiquée en association chez le patient adulte
dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation
secondaire.

Effets indésirables :
Les principaux événements indésirables observés ont été vertiges,
somnolence et maux de tête.
On note également des effets indésirables de type troubles digestifs :
nausées, vomissements,…

Interactions médicamenteuses :
L’Eslicarbazépine a un léger effet inducteur enzymatique sur le CYP3A4
notamment.
Avec d’autres antiépileptiques :
 Carbamazépine : diminution de l’exposition au métabolite actif de
l’Eslicarbazépine augmentation des doses mais augmentation des
effets indésirables type diplopie, troubles de la coordination et vertiges.
 Phénytoïne : diminution de l’exposition au métabolite actif de l’Eslicarbazépine
et augmentation de l’exposition à la Phénytoïne augmentation de la
dose d’Eslicarbazépine et diminution de la dose de Phénytoïne
Avec d’autres médicaments :
 Les contraceptifs oraux : diminution de leur efficacité utilisation d’une
autre méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à la fin
du cycle en cas d’arrêt de l’Eslicarbazépine
 La Simvastatine : diminution de l’efficacité de la simvastatine par induction
probable du CYP3A4 augmentation des doses de Simvastatine
 La warfarine : A priori par d’interactions ayant un effet significatif sur la
coagulation mais nécessité d’une surveillance renforcée de l’INR les
premières semaines de l’association ou en cas d’arrêt du traitement.

49 | P a g e
 4. LES BENZODIAZEPINES
BENZODIAZEPINES LES PLUS COURAMMENT UTILISEES
DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’EPILEPSIE34 :

Diazépam : Valium® Clonazépam : Rivotril® Clobazam: Urbanyl®

Mode d’action :
Ces benzodiazépines vont se fixer sur la sous-unité α du complexe « canal Chlore-
GABAa » et favoriser l’ouverture du canal chlore et donc l’entrée du chlore dans les
cellules (principalement localisées au niveau du cortex cérébral). Ceci facilitera la
transmission GABAergique.

Sur le plan clinique on notera des effets : anxiolytique, sédatif, hypnotique,

myorelaxant et anticonvulsivant. C’est ce dernier effet qui présente un intérêt dans
les crises d’épilepsie.

On utilise principalement ces trois molécules car elles ont un effet antiépileptique
prédominant par rapport aux autres benzodiazépines. Mais le traitement au long
cours est à éviter car il y a un risque de diminution de l’efficacité au bout de plusieurs
mois.

Indications :
Traitement de l'épilepsie, seul ou en association des épilepsies généralisées et des
épilepsies partielles avec ou sans généralisation.

Effets indésirables :
 Effets indésirables neuro-psychiatriques: Amnésie antérograde, le risque
augmentant proportionnellement à la dose.
 Troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité,
agressivité, agitation.
 Dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec
syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement.

50 | P a g e
  Sensations ébrieuses, céphalées, ataxie.
 Confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le
sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension.
 Modifications de la libido.

Des crises convulsives peuvent apparaître lors d'un traitement prolongé par
diminution de l'efficacité de la benzodiazépine.

Ces benzodiazépines peuvent provoquer un état dépressif chez certains patients,

particulièrement en cas d'antécédents de dépression, souvent associée à l'épilepsie.

Interactions médicamenteuses :
AD avec l’alcool majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines.

PE avec la Carbamazépine augmentation des concentrations plasmatiques

du métabolite actif de la Carbamazépine et diminution des concentrations
plasmatiques du Clonazépam par augmentation du métabolisme hépatique par la
Carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies
des deux antiépileptiques.

A prendre en compte :
Autres dépresseurs du SNC Majoration de la dépression centrale.

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale
en cas de surdosage.35

51 | P a g e
X. PRISE EN CHARGE COMPLEMENTAIRE
DE L’EPPR

1. LA STIMULATION DU NERF VAGUE

La stimulation du nerf vague est une stimulation électrique légère du nerf vague situé
dans le cou et responsable de la transmission des informations au cerveau et donc
aux foyers épileptogènes. Cette stimulation permettrait d’interférer avec l’activité
cérébrale désorganisée dans une crise d’épilepsie permettant ainsi de prévenir la
survenue d’une crise36.

Figure 7 : Positionnement du stimulateur du nerf vague dans le corps humain37

La mise en place du stimulateur consiste en une chirurgie d’une à deux heures sous
anesthésie générale : on place un générateur d’impulsions électriques dans la paroi
thoracique du patient et on rattache des fils électriques au nerf vague dans le cou.
Ce générateur envoie des impulsions électriques à intervalles réguliers au nerf
vague. Par exemple, on envoie une « dose » de 30 secondes de stimulation à 0,25
milliampères toutes les 5 minutes. Le générateur est ajusté par le neurologue au
cours des visites de suivi si nécessaire.

52 | P a g e
Concernant les effets indésirables, on retrouve fréquemment un picotement dans la
gorge ou un enrouement de la voix. Parfois, on a pu rapporter des douleurs à la
gorge, aux oreilles et aux dents, de la toux et un essoufflement surtout aux
fréquences d’intensité élevées et en continu, pas uniquement au moment de
l’impulsion électrique.

Cette technique permet de diminuer la fréquence des crises d’environ 50% mais ne
permet pas de guérir l’épilepsie. La réponse peut être immédiate ou alors tardive
après plusieurs mois.

Approuvée par les services médicaux depuis 1997, cette technique est utilisée chez
les personnes de plus de 12 ans souffrant d’EPPR mais on l’expérimente également
pour d’autres types d’épilepsies notamment les généralisées symptomatiques ainsi
que chez des enfants souffrant du syndrome de Lennox-Gastaut38

53 | P a g e
 2. LA PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE DE
L’EPILEPSIE
La chirurgie ne s’adresse qu’à un nombre très limité d’épilepsie qui ne sont pas
stabilisée par un traitement médicamenteux donc pharmaco résistantes.

Dans le cadre de certaines épilepsies partielles, la chirurgie va avoir pour objectif de

supprimer les crises ou d’au moins diminuer leurs fréquences pour obtenir un effet
bénéfique important et donc améliorer la qualité de vie du patient.

Une première modalité chirurgicale se limite à l’exérèse de la lésion responsable de

l’épilepsie lorsque cette dernière a pu être identifiée (« lésionectomie »). Mais le plus
souvent l’ablation du foyer épileptique lui-même (« cortectomie ») est nécessaire. Il
convient de s’assurer au préalable que l’exérèse de cette zone est sans risque
fonctionnel mais également que c’est l’unique zone épileptogène du cerveau.

D’autres interventions vont avoir pour but de diminuer uniquement l’expression

clinique des crises pour les rendre plus tolérables en sectionnant les voies de
propagation préférentielles et limitant ainsi la crise à une zone réduite du cerveau.
Elles s’adressent surtout aux épilepsies d’origine bi-frontale (bilatéralisation de la
crise) mais ont été également proposées pour certaines formes d’épilepsies
généralisées cryptogénique ou symptomatiques telles que le syndrome de LENNOX-
GASTAUT.

Il est absolument nécessaire de s’assurer que la crise persistante est bien une crise
d’épilepsie et non une crise psychogène (EEG vidéo nécessaire). Il faut aussi
s’assurer que les précédents traitements ont échoués non pas à cause d’un souci
d’observance du patient mais bien d’une pharmaco-résistance à ces médicaments.

Lorsque le patient et le neurologue envisage la chirurgie de l’épilepsie, une série

d’examens complémentaires est réalisée : EEG vidéo, examen neuropsychologique,
prise de sang, IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique)…

Suite à ces résultats, le neurologue réunit plusieurs de ces confrères neurologues et

neurochirurgiens pour décider ensemble de la prise en charge chirurgicale (ou non)
du cas présenté39.

54 | P a g e
DEUXIEME PARTIE :

ETUDES SUR
LE LACOSAMIDE
ET LE
ZONISAMIDE

55 | P a g e
 I. ETUDES RETROSPECTIVES SUR LE
LACOSAMIDE ET LE ZONISAMIDE
DANS LA PRISE EN CHARGE DE
L’EPILEPSIE PARTIELLE PHARMACO
RESISTANTE (EPPR)
Lors de mes stages de 5e année hospitalo-universitaire au Centre Hospitalier
Universitaire de Lille, les neurologues de l’équipe de Neurophysiologie avaient des
opinions différentes quant à leurs expériences cliniques concernant deux nouvelles
molécules récemment mises sur le marché.

Pour pouvoir être fixer définitivement quant à la façon de les utiliser : dosage, paliers
d’instaurations, place dans l’arsenal thérapeutique à disposition, effets indésirables,
associations médicamenteuses ; Monsieur le Professeur Derambure m’a demandé
de consulter les dossiers de chaque patient ayant été traité par l’une ou l’autre de
ces molécules pour parvenir à établir l’intérêt de ces nouveautés dans la prise en
charge de l’épilepsie.

Dans un premier temps, nous verrons la molécule Lacosamide que j’ai pu étudier
lors de mon premier stage dans le service de neurophysiologie du professeur
Derambure, puis dans un second temps, le Zonisamide que j’ai souhaité approfondir
lors de mon dernier stage hospitalier.

Pour ces études, les populations étaient insuffisantes pour donner des statistiques
de probabilité cohérentes et le regroupement de population aurait donné des
résultats inexploitables.

56 | P a g e
 II. PREMIERE ETUDE RETROSPECTIVE
SUR LE LACOSAMIDE (VIMPAT®)

1. POPULATION:
 100 patients (39 hommes, 61femmes) (âge moyen 39 ans +/- 6,5)
 69% d’épilepsies temporales, 17% d’épilepsies frontales, 14% autres
localisations ou multifocales
 17 avaient reçu moins de 4 traitements avant la Lacosamide (LCM)
 La dose maximale moyenne reçue lors de la dernière consultation était de 283
mg/j

2. METHODOLOGIE:
Etude rétrospective sur dossiers personnels

CRITERES D’INCLUSION :
 Patient de plus de 18 ans
 Instauration et suivi du traitement par LCM dans le service de
neurophysiologie clinique du CHR de Lille.
 Au moins 6 mois de suivi sous Vimpat® (qu’il soit arrêté ou poursuivi au cours
du dernier RDV)
 Arrêt de l’inclusion au 31/12/2010

3. CONCERNANT LE
LACOSAMIDE :
Uniquement pour les formes orales de type
« comprimés »

POSOLOGIE :
Le Vimpat® doit être administré en deux prises par jour. La dose initiale
recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu’à la
dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.
En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peut être à nouveau
augmentée de 50 mg deux fois par jour chaque semaine, jusqu’à la dose quotidienne
maximale recommandée de 400 mg (200 mg deux fois par jour).
Le Vimpat® peut être administré pendant ou en dehors des repas.

ARRET DU VIMPAT® :
Conformément à la pratique clinique actuelle, si VIMPAT doit être interrompu, il est
recommandé d’arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la
dose quotidienne de 200 mg par semaine).
57 | P a g e
PRECAUTIONS D’EMPLOI :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une IR
ou une IH.
Le Vimpat® est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active, à
l’arachide, au soja ou à l’un des excipients ainsi que chez les patients ayant un bloc
auriculo-ventriculaire (AV) connu du 2ème ou du 3ème degré.

EFFETS INDESIRABLES :
Les effets indésirables, généralement d’intensité légère à modérée, les plus
fréquemment rapportés pendant le traitement par le Lacosamide ont été : des
sensations vertigineuses, des céphalées, des nausées et une diplopie.
Certains d’entre eux ont été dépendants de la dose et ont pu être soulagés en
réduisant la posologie.
L’incidence et la sévérité des réactions indésirables affectant le système nerveux
central et le tractus gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.
Des effets indésirables associés à un allongement de l’espace P-R (bloc Auriculo-
ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent survenir
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités
par des antiépileptiques dans plusieurs indications. En conséquence, une prise en
charge appropriée devra être considérée chez les patients traités par Lacosamide et
présentant ce type de symptômes

MISE SUR LE MARCHE :

Obtention de l’AMM le 29 août 2008 pour l’Europe et en juin 2009 pour les États-
Unis.

MODE D’ACTION :
Le principe actif du Vimpat®, la Lacosamide, est un médicament antiépileptique.
L’épilepsie est due à un excès d’activité électrique dans le cerveau. Le mode d’action
exact de la Lacosamide est encore inconnu, mais elle semble réduire l’activité des
canaux à sodium en favorisant l’inactivation lente des canaux sodiques, ce qui va
entrainer la stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables. La Lacosamide
est également supposée intervenir dans le développement des cellules nerveuses
qui ont été endommagées. Ensemble, ces actions peuvent empêcher l’extension de
l’activité électrique anormale à tout le cerveau, réduisant ainsi le risque de survenue
d’une crise d’épilepsie.40 41 42

58 | P a g e
 4. PLACE DU LACOSAMIDE DANS LA PRISE EN CHARGE DE
L’EPPR

Distribution du Vimpat®
en fonction du nombre de traitements
reçus avant
90
80
70
Pourcentage

60
50 0à4
40 5 et +
30 NC
20
10
0
Nombre de Traitements reçus avant le Vimpat

Certains neurologues ont choisi d’introduire la Lacosamide relativement tôt dans le

parcours thérapeutique du patient ce qui nous a permis d’évaluer son intérêt dans les
premières intentions de traitement, ce qui représente 17% des patients de l’étude.
Mais pour respecter le consensus de 2004 sur la prise en charge des épilepsies
partielles pharmaco-résistantes, 81% des patients ont reçu du Vimpat après avoir
reçu plus de 5 traitements différents.

59 | P a g e
 5. LES DOSES MAXIMALES DE LACOSAMIDE REÇUE AU
COURS DE L’ETUDE

L’AMM du Vimpat recommande des doses de 200mg/j minimum et allant jusqu’à

400mg/j ce qui semble avoir été respecté par les praticiens. On a choisi ici de
prendre les doses maximales reçues au cours du traitement mais il convient de
garder en tête que ces doses peuvent avoir été diminuées par la suite en fonction de
la tolérance au traitement. Toutefois, les cas de diminutions de la DMR ont été
relativement rares dans cette étude. Ces doses vont nous permettre de pouvoir juger
de l’efficacité de la molécule et de sa tolérance. On note que beaucoup de patients
(plus de 55%) n’ont pas encore atteints ou n’arriveront pas à atteindre la dose
maximale préconisée par l’AMM de 400mg/j.

60 | P a g e
 6. EVOLUTION DES CRISES EN FONCTION DE LA DOSE
MAXIMALE DE LACOSAMIDE REÇUE

On note une diminution de la survenue de crises plus importante aux doses plus
élevées de 300 et 400mg/j ce qui reste logique mais il parait intéressant de noter
qu’à une dose plus faible de 300mg/j (donc à moindre risque de survenue d’EI), il y a
eu une plus forte diminution de la fréquence des crises. On précise cependant que le
critère d’évaluation de la fréquence des crises est subjectif puisque même s’il relève
principalement du « calendrier » des crises, il découle aussi du « ressenti » patient
qui juge lui-même de l’efficacité du nouveau traitement.

61 | P a g e
 7. APPARITION D’EFFETS INDESIRABLES SOUS
LACOSAMIDE

45% des patients sous Vimpat ont déclarés avoir eu au moins un effet indésirable
contre 48% qui ont déclarés ne pas en avoir eu. Ces effets indésirables peuvent être
plus ou moins handicapants et c’est au praticien de juger de la bonne balance
bénéfice/risque. Ce critère de tolérance est extrêmement important : dans les
traitements de l’épilepsie on cherche à obtenir un minimum d’effets indésirables pour
une efficacité notable mais il est très rare qu’un épileptique trouve l’accord parfait
avec un médicament lui supprimant complètement les crises et ne lui provoquant
aucun effet indésirable.

62 | P a g e
 8. LES DIFFERENTS EFFETS INDESIRABLES SOUS
LACOSAMIDE

Dans notre population de 45 patients ayant déclaré avoir eu un ou plusieurs effets

indésirables, on retrouve les mêmes fréquences d’effets indésirables que ceux décrit
dans le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit).

La sensation vertigineuse est l’effet indésirable le plus souvent retrouvé.

La somnolence, la fatigue et les troubles visuels sont aussi fréquemment retrouvés

dans la description des patients.

Deux patients ont présentés des syndromes dépressifs et un patient des troubles
comportementaux.

63 | P a g e
 9. LA TOLERANCE A LA LACOSAMIDE FONCTION DE LA
DOSE MAXIMALE REÇUE

Sur ce graphique, on remarque que c’est le groupe de 300mg/j qui déclare le moins
d’Effets Indésirables, ce qui signifie qu’à cette posologie on obtient le meilleur rapport
efficacité/tolérance.

On en déduit également que beaucoup de patient on du stopper l’augmentation des

posologies à cause des effets indésirables survenus très tôt dans l’instauration du
traitement. Le principal problème de ce traitement, c’est qu’il faut un temps
d’adaptation pour voir s’atténuer les effets indésirables or la plupart de ces patients
on déjà essayé bon nombre d’autres médicaments et ils ne sont pas confiants à
l’idée de changer de nouveau leur traitement et préfèrent reprendre leur ancien
traitement auquel ils s’étaient habitués.

La bataille d’un épileptique c’est de rechercher le meilleur compromis entre efficacité

et tolérance au traitement en cherchant à limiter au maximum l’épuisement de l’effet
antiépileptique.

64 | P a g e
 10. TOLERANCE A LA LACOSAMIDE ET PALIER
D’INSTAURATION

On ne note pas de différence significative entre une augmentation de 50mg/semaine

et une augmentation plus lente de 50mg/2semaines sur l’apparition des effets
indésirables.

Il y avait deux groupes de médecins qui travaillaient différemment quant aux paliers
d’augmentation mais il s’avère au final que la tolérance est presque identique, peu
importe leur décision.

65 | P a g e
 11. IMPACT DE LA LACOSAMIDE SUR LA FREQUENCE
DES CRISES EN « RESSENTI-PATIENT »

Pour établir ce graphique, on a regroupé les « légèrement » diminuées ou

augmentées et les « fortement » diminuées ou augmentées dans des catégories plus
globales qui sont : soit « diminuée », soit « augmentée ».

On note qu’une grosse partie des patients ont constaté une amélioration depuis
l’instauration du Vimpat et que certains patients ont même réussi à obtenir une
absence totale de crise grâce au Vimpat. Comme pour la majorité des
antiépileptiques on a observe une absence d’efficacité dans plus de 30% des cas.

66 | P a g e
 12. INFLUENCE DE LA LACOSAMIDE SUR LES CRISES
D’EPILEPSIES EN FONCTION DE SON DELAI D’INCLUSION
A LA THERAPEUTIQUE

Ici on a cherché à évaluer l’intérêt de la Lacosamide dans la prise en charge précoce

de l’épilepsie c’est-à-dire en première intention.

Dans les 17% des patients ayant reçu moins de 4 traitements on a 10 personnes
ayant noté une diminution du nombre de crises contre 3 chez lesquelles on a pu
remarquer une absence d’efficacité et enfin, une personne a relevé une
augmentation du nombre de crises.

Grâce à ces données on pourrait envisager d’introduire plus précocement la

lacosamide dans la prise en charge de l’épilepsie partielle.

67 | P a g e
13. TOLERANCE A LA LACOSAMIDE EN FONCTION DES
MOLECULES ASSOCIEES

D’après ce graphique, la tolérance à la Lacosamide est nettement diminuée lorsque

celle-ci est associée au Tégrétol ou au Trileptal (c'est-à-dire à la Carbamazépine et à
l’Oxcarbazépine). Or ces deux molécules sont connues pour influencer la
pharmacocinétique par leurs effets inducteurs enzymatiques.

On préconisera donc de limiter un maximum ces associations pour favoriser la

tolérance au traitement.

68 | P a g e
14. EFFICACITE DE LA LACOSAMIDE EN FONCTION DU TYPE
D’EPILEPSIE

On ne note pas de différence évidente sur l’efficacité de la Lacosamide en fonction

de la localisation principale de l’épilepsie.

Que ce soit dans l’épilepsie temporale ou frontale on note une diminution courante
du nombre de crises d’épilepsie. Il convient de noter que les épilepsies temporales
représentent ici 45 patients car c’est l’épilepsie la plus fréquente dans la population
générale.

L’épilepsie frontale quant à elle ne concerne que 12 patients de l’étude mais

l’efficacité sur les crises y est notable pour les données renseignées.

Les autres patients classés comme atteints d’épilepsie multifocale, qu’elle soit
idiopathique ou encore symptomatique, n’ont pas été inclus ici car la localisation du
foyer principal du point de départ de la crise d’épilepsie n’est pas clairement
spécifiée dans le dossier des patients, soit parce qu’il est inconnu, soit parce qu’il
n’est pas déterminable.

69 | P a g e
ARTICLES PUBLIES CONCERNANT L’EFFICACITE ET LA
TOLERANCE DU LACOSAMIDE EN PRATIQUE CLINIQUE

1. « CLINICAL EXPERIENCE WITH ORAL LACOSAMIDE AS ADJUNCTIVE

THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH UNCONTROLLED EPILEPSY: A
MULTICENTRE STUDY IN EPILEPSY CLINICS IN THE UNITED KINGDOM
43
(UK)»
Cette étude concerne plus de 400 patients souffrant d’EPPR et chez qui on va
évaluer l’apport du Lacosamide à 3 mois et au dernier RDV de suivi.
On y constate qu’à 3 mois : 31% des patients ont noté une diminution de plus de
50% de la fréquence des crises et un peu moins de 10% des patients n’ont plus eu
de crises.
Au dernier RDV de suivi : 37.5% des patients ont constaté une diminution de 50% de
la fréquence des crises avec toujours environ 10% de patients sans crise.
Cependant, plus de 50% de la population traitée a souffert d’effets indésirables parmi
lesquels on retrouve : la sédation, des vertiges, suivis de nausées.
Le Lacosamide a été stoppé dans 38% des cas à cause des effets indésirables.

2. « CLINICAL EXPERIENCE WITH USING LACOSAMIDE FOR THE TREATMENT

OF EPILEPSY IN A TERTIARY CENTRE »44
Dans la population étudiée, on a également noté une forte diminution de la fréquence
des crises avec environ 41% de patients ayant une baisse du nombre de crises de
plus de 50% et 11% sans crises pendant environ 35 semaines en moyenne.
Plus de 40% des patients ont soufferts d’effets indésirables qui ont conduit 19% de la
population à arrêter le traitement.
Les effets indésirables ont été plus fréquents lorsque le Lacosamide était associée à
des molécules dont le mode d’action consiste à bloquer les canaux sodiques voltage-
dépendants, notamment la Carbamazépine (Tégrétol) et l’Oxcarbazépine
(Trileptal) soit 58% de patients avec cette association relevant des effets indésirables
contre 28% pour les autres associations.

45
3. « LACOSAMIDE IN PATIENTS WITH PHARMACORESISTANT EPILEPSY »
Cette étude a permis de mettre en évidence que cet antiépileptique était relativement
moins sédatif que les autres traitements classiques et que le Lacosamide
occasionnait peu d’effets indésirables sur le système nerveux central par rapport à
ces confrères. Ainsi, cette molécule devient un choix préférentiel pour les patients
ayant des atteintes cérébrales prononcées.

70 | P a g e
 4. « PROFILE OF LACOSAMIDE AND ITS ROLE IN THE LONG-TERM
TREATMENT OF EPILEPSY: A PERSPECTIVE FROM THE UPDATED NICE
46
GUIDELINE »
La comparaison Lacosamide versus placebo a permis de montrer une bonne
efficacité avec une diminution de plus de 50% du nombre de crises courante sous
Lacosamide mais à l’inverse les effets indésirables sont très fréquents. Le bénéfice
reste donc modeste et incertain pour une tolérance très limitée.

En conclusion, depuis sa mise sur le marché, le Lacosamide a su montré qu’il

pouvait être une véritable solution pour des patients en échec thérapeutique.
L’association à la Carbamazépine et à l’Oxcarbazépine est à éviter au maximum en
pratique clinique grâce à la mise en évidence d’une recrudescence d’effets
indésirables. Cependant, comme pour tout autre traitement, le facteur limitant reste
la tolérance au médicament.

71 | P a g e
 III. DEUXIEME ETUDE RETROSPECTIVE
SUR LE ZONISAMIDE (ZONEGRAN®)

1. POPULATION :
 78 patients (30 hommes, 48 femmes)
 Age Moyen 39 ans +/- 12,5
 14 avaient reçu moins de 4 traitements avant le Zonisamide (ZNG)
 17% d’Epilepsie Frontale, 44% Epilepsie Temporale, 40% Epilepsie
Multifocale, autres localisations
 La dose Maximale moyenne reçue était de 338 mg/j

2. METHODOLOGIE :
Etude rétrospective sur dossiers personnels

CRITERES D’INCLUSION :
 Patient de plus de 18 ans
 Instauration et suivi du traitement par Zonegran® (ZNG) dans le service de
neurophysiologie clinique du CHR de Lille.
 Au moins 6 mois de suivi sous Zonegran® (qu’il soit arrêté ou poursuivi au
cours du dernier RDV)
 Arrêt de l’inclusion au 30/09/2011

3. CONCERNANT LE ZONISAMIDE 47 :
C’est un dérivé du benzisoxasole

POSOLOGIE :

Il est administré en association au traitement en cours à des posologies quotidiennes

de 300 mg à 500mg.
La dose initiale recommandée est de 50 mg par jour répartis en deux prises. La dose
peut être augmentée à 100 mg par jour après une semaine et la posologie peut
ensuite être augmentée tous les sept jours, par paliers de 100 mg au maximum.

PRECAUTIONS D’EMPLOI :

Le Zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, il convient donc
d’adapter la posologie chez les Insuffisants Rénaux. Il en est de même chez les IH.
Le Zonegran ne doit pas être utilisé chez les personnes hypersensibles (allergiques)
au zonisamide, à l’un des autres composants, ou aux sulfamides (tels que certains
antibiotiques).

72 | P a g e
ARRET DU TRAITEMENT PAR ZONEGRAN :

Quand il est nécessaire d’arrêter le traitement par Zonegran, l’interruption doit être
progressive. Lors des études cliniques, la posologie a été réduite de 100 mg tous les
sept jours avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments
antiépileptiques.

EFFETS INDESIRABLES :

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Zonegran (observés
chez plus d’un patient sur 10) sont les suivants: perte d’appétit, agitation, irritabilité,
confusion, dépression, ataxie (une incapacité à coordonner les mouvements
musculaires), vertiges, troubles de la mémoire, somnolence, diplopie (vision double)
et baisse des taux de bicarbonate sanguin.

Des éruptions cutanées sévères sont survenues chez des patients prenant
Zonegran, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (le groupement
sulfamide a été mis en cause dans ces cas particulier).

MISE SUR LE MARCHE :

Initialement mis sur le marché au Japon en 1989, le zonisamide est couramment

utilisé en mono ou en polythérapie dans la prise en charge de l’épilepsie partielle et
généralisée chez les adultes comme chez les enfants. Aux USA, le zonisamide a été
validé par la FDA (Food and Drug Administration) en 2000 comme adjuvant dans le
traitement de l’épilepsie partielle.
Il se distingue de par sa formule chimique de tous les autres antiépileptiques et se
révèle être une alternative intéressante dans les EPPR.
Obtention de l’AMM en Europe le 10/03/2005.

MODE D’ACTION :
Le zonisamide possède des propriétés pharmacologiques communes à la
Phénytoïne, la Carbamazépine et au Valproate de Sodium.

Il bloquerait les canaux sodiques et calciques (de type T sans affecté ceux de type L)
situés à la surface des cellules nerveuses empêchant ainsi la transmission des
impulsions électriques entre ces cellules et leur synchronisation. Cela réduit le risque
de crise d’épilepsie.

Il semblerait aussi agir sur le neurotransmetteur GABA (Acide Gamma-

AminoButyrique) pour l’empêcher d’établir la communication entre les cellules
nerveuses mais rien n’a pu être réellement prouvé jusqu’à aujourd’hui.

Étant donné que le Zonisamide possède un groupement sulfamide, il a été anticipé

que cette drogue puisse être un antiépileptique qui agira de la même manière que
73 | P a g e
l’acétazolamide en inhibant l’activité électrique via l’inhibition de l’anhydrase
carbonique. En fait, quand le zonisamide est comparé à l’acétazolamide in vivo, le
zonisamide montre une plus faible activité d’inhibition de l’anhydrase carbonique, on
doit multiplier 100 à 1000 fois la dose pour avoir une inhibition équivalente. Ceci
pourrait s’expliquer par la présence d’un groupement méthylène dans la chaine
latérale du zonisamide. C’est ainsi que l’on a pu démontrer que l’activité
antiépileptique du Zonegran ne pouvait pas venir de son inhibition de l’anhydrase
carbonique48 49 50 51 .

74 | P a g e
 4. PLACE DU ZONISAMIDE DANS LA PRISE EN CHARGE DE
L’EPPR

D’après ce diagramme, on observe une nette indication du zonisamide dans les

traitements de l’épilepsie pharmaco résistante. Ce choix des praticiens reposent
principalement sur la relative jeunesse de cette molécule. D’autre part, ces patients
pharmaco résistants sont en général suivis depuis longtemps dans le service et il a
bien fallu les traiter avant que le Zonisamide n’arrive sur le marché. Cette molécule
est un apport intéressant pour l’arsenal thérapeutique de la prise en charge de
l’épilepsie.

75 | P a g e
 5. REPARTITION ZONISAMIDE EN FONCTION DES
DU
DOSES MAXIMALES DE ZONISAMIDE REÇUES AU COURS
DU TRAITEMENT

Les posologies recommandées par l’HAS sont de l’ordre de 300 à 500mg/j.

On note ici qu’un faible pourcentage de patients (20%) n’a pas réussi ou n’a pas
encore atteint ces dosages standards.

Malgré tout, la plupart des autres patients se classent dans les posologies moyennes
de 300, 400 et 500mg/j.

76 | P a g e
 6. EVOLUTION DE LA FREQUENCE DES CRISES D’EPILEPSIE
EN FONCTION DES DOSES MAXIMALES REÇUES DE
ZONISAMIDE

Il apparait dans ce diagramme que les patients aux faibles dosages n’ont pas noté
d’amélioration de leurs crises contrairement aux dosages standards. Ce qui est
normal étant donné que la dose minimale d’efficacité n’a pas encore été ou n’a pas
pu être atteinte.

On y remarquera une amélioration de la fréquence des crises pour un grand

nombre. On retrouve toujours des non-répondeurs mais aussi parfois une
augmentation du nombre de crises.

Cependant à la dose de 500mg/j, on observe 3 patients sans crises, 0 patient avec

une augmentation de ce nombre de crise ; ce qui n’est pas négligeable pour un total
de 14 patients pharmacorésistants.

77 | P a g e
 7. TOLERANCE DU ZONISAMIDE CHEZ LES PATIENTS DE
L’ETUDE

35%

Le zonisamide est relativement mal toléré avec 65% des patients qui déclarent des
effets indésirables. A peine 35% des patients ne sont pas assujettis à des effets
indésirables. Il convient de relativiser ces données puisque le traitement de
l’épilepsie est difficile : si les effets indésirables sont tolérables et que l’efficacité est
prouvée, on continuera le traitement en attendant de nouvelles perspectives de
traitement.

78 | P a g e
 8. TOLERANCE AU ZONISAMIDE EN FONCTION DE LA DOSE
MAXIMALE REÇUE

Ce qui ressort de ce graphique, c’est la diminution des effets indésirables au fur et à

mesure de l’augmentation des doses.

En particulier, il est intéressant de remarquer qu’aux posologies recommandées par

l’HAS, le taux d’effets indésirables est le plus bas, comparé aux autres doses mais
reste élevé, comparé à d’autres médicaments antiépileptiques.

A l’inverse au plus faible dosage, les effets indésirables sont très importants; en
réalité ces personnes n’ont pas supportés le zonisamide et ont préférés stopper leur
traitement. Cette donnée est donc à relativiser.

79 | P a g e
 9. DISTRIBUTION DES EFFETS INDESIRABLES DU
ZONISAMIDE DANS L’ETUDE

Conformément au RCP du Zonisamide, on retrouve principalement (et comme pour

la plupart des antiépileptiques) une asthénie et une somnolence.

Chez plus de 10% des patients on note une certaine irritabilité (probablement
favorisé par les troubles de type somnolence et fatigue).

La dépression et la perte de poids sont les autres EI fréquemment rencontrés.

On retrouve aussi des céphalées, des vertiges, de l’angoisse, de l’anxiété et des

douleurs abdominales.

A l’inverse du RCP, aucun patient du service n’a semble-t-il eu de problèmes

cardiaques ou du moins le rapprochement avec le zonisamide n’as pas été fait.

80 | P a g e
 10. EFFICACITE OBSERVEE PAR LES PATIENTS DU
ZONISAMIDE SUR LA SURVENUE DES CRISES

Le zonisamide semble avoir été bénéfique sur les crises des patients avec 47% des
personnes qui considèrent avoir eu une diminution du nombre de crises.

Dans 8% des cas, on déclare même une absence totale de crise depuis la mise en
place du Zonisamide; malgré tout, on note un taux d’échec toujours élevé (31% sans
évolution et 14% ayant une augmentation de la fréquence des crises)

81 | P a g e
 11. AVENIR DU ZONISAMIDE DANS LA PRISE EN
CHARGE THERAPEUTIQUE DES PATIENTS DU SERVICE

Malgré des résultats plutôt intéressants dans notre population, on note un arrêt du
Zonisamide dans plus de 34% des cas. La faute à des effets indésirables
relativement fréquents et gênants. Ceci peut-être également dû à une diminution
relativement modérée du nombre de crises comparés à des effets indésirables plus
importants que le traitement antérieur au Zonisamide.

82 | P a g e
 12. TOLERANCE AU ZONISAMIDE EN FONCTION DES
MOLECULES ASSOCIEES AU TRAITEMENT

Il semblerait qu’une association Trileptal/Tégrétol + Zonisamide soit autant

susceptible d’engendrer des effets indésirables qu’une autre association au
Zonisamide.

Il n’y aurait donc aucun intérêt à contrôler les associations au Zonisamide.

83 | P a g e
ARTICLES PUBLIES CONCERNANT L’EFFICACITE ET LA
TOLERANCE DU ZONISAMIDE EN PRATIQUE CLINIQUE

1. « SHORT-TERM EFFICACY AND SAFETY OF ZONISAMIDE AS ADJUNCTIVE

TREATMENT FOR REFRACTORY PARTIAL SEIZURES: A MULTICENTER
OPEN-LABEL SINGLE-ARM TRIAL IN KOREAN PATIENTS »52
Cette étude concerne 121 patients traités par Zonisamide. On a pu y constaté une
diminution de la fréquence des crises chez plus de 59% des patients et 25 patients
ont noté une absence totale de crises depuis la mise en place du traitement.
Cependant, 80 patients ont constaté des effets indésirables type : vertiges,
somnolence, anorexie, maux de têtes, nausées et perte de poids.
32 patients ont arrêté le traitement à cause de ces effets indésirables.
En conclusion, le Zonisamide est efficace mais avec une quantité d’effets
indésirables significative.

2. « QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH PARTIAL-ONSET SEIZURES UNDER

ADJUNCTIVE THERAPY WITH ZONISAMIDE: RESULTS FROM A PROSPECTIVE
NON-INTERVENTIONAL SURVEILLANCE STUDY »53
Dans une population de 207 patients, les auteurs de l’étude ont cherché à évaluer la
qualité de vie des patients avant la mise sous Zonisamide et à 4 mois après
l’introduction du Zonisamide. A l’inclusion, les patients décrivaient une dégradation
de leur qualité de vie d’environ 68%. A 4 mois, la qualité de vie des patients s’était
améliorée jusqu’à 35%. Les crises étaient passées d’une moyenne d’environ 9 par 8
semaines à 4 par 8 semaines. 79% des patients ont noté une diminution de la
fréquence des crises et 34% n’avaient pas eu de crises au cours des 4 derniers
mois.

3. « A PROSPECTIVE AUDIT OF ADJUNCTIVE ZONISAMIDE IN AN EVERYDAY

CLINICAL SETTING » 54
Pour les quelques 200 patients sous zonisamide de l’étude, on a regardé l’évolution
des crises à 6mois : 20% ne déclarent aucune crise en l’espace de 6 mois et 18%
constate une diminution de plus de 50% des crises sur ces 6 mois à dose stabilisée.
Il semblerait que les patients libres de crises soient majoritairement ceux souffrant
d’épilepsie généralisée et moins ceux souffrant d’épilepsie partielle ; mais également
les patients utilisant le zonisamide en monothérapie ou en bithérapie. Au-delà de 2
médicaments associés, la tolérance et l’efficacité sont diminuées. Malgré tout, plus
de 35% des patients ont stoppé le traitement à cause des effets indésirables parmi
lesquels : sédation, nausées, vomissements, troubles neuropsychiatriques, rashs et
perte de poids. Il semblerait que 200 mg soit la dose moyenne à laquelle le
zonisamide est le plus efficace.

En conclusion, l’efficacité est une nouvelle fois évidente sur le plan de la survenue de
cirses mais la tolérance est à nouveau critiquée avec beaucoup d’effets indésirables.
84 | P a g e
AVENIR DU LACOSAMIDE ET DU ZONISAMIDE
DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’EPPR
Quand je suis arrivée en stage de 5e année dans le service de neurophysiologie
clinique, les neurologues se posaient la question de l’intérêt des deux nouvelles
molécules que sont le zonisamide et le lacosamide dans la prise en charge de
l’épilepsie pharmaco-résistante de certains patients. En effet, les retours des
patients leurs laissaient penser que la balance bénéfice/risque était plutôt
défavorable.

Après avoir étudié ces deux molécules, on a pu établir que leur intérêt était réel et
que, comme pour tous les antiépileptiques, certains patients étaient répondeurs au
traitement quand d’autres ne l’étaient pas. Ces deux molécules permettent ainsi de
compléter l’arsenal thérapeutique de la prise en charge de l’épilepsie. Certes, elles
ne sont pas révolutionnaires puisqu’ils restent encore de nombreux patients avec
une épilepsie non contrôlée mais elles ont permis de traiter un certain nombre de
patient jusqu’alors en échec thérapeutique.

Plus particulièrement, en ce qui concerne le Lacosamide, on a pu remarquer que

l’association au Tégrétol et au Trileptal entrainait plus d’intolérances au traitement
que quand on l’associait à d’autres antiépileptiques. Ceci à permit aux médecins de
revoir les possibilités d’association à cette molécule dans le cadre d’une multi-
thérapie médicamenteuse. Ensuite, l’introduction plus précocement du Lacosamide
dans la prise en charge de l’épilepsie semble influer positivement sur la fréquence
des crises.

D’autre part, concernant le Zonisamide, on a pu noter qu’il était effectivement mal

toléré notamment en début de traitement et qu’il fallait laisser le temps au produit
pour montrer son efficacité tout en supportant un maximum les effets indésirables.
On retrouve ici le point faible habituel de tous les traitements antiépileptiques : le
défaut d’équilibre de la balance: effets bénéfiques/ effets indésirables.

Néanmoins, on peut en conclure que ces deux molécules ont leur place dans
l’arsenal thérapeutique actuel pour la prise en charge de l’épilepsie partielle
pharmaco-résistante. En effet, comme tous les médicaments de cette classe, ces
deux molécules ont leurs limites. Le problème de la tolérance est en effet une
composante primordiale du traitement cependant il est important de noter que pour
un certain nombre de patients ces molécules fonctionnent.

85 | P a g e
CONCLUSION
L’apparition de résistance aux traitements est de plus en plus fréquente dans
l’épilepsie, c’est pourquoi on voit apparaître constamment sur le marché de nouvelles
molécules destinées à offrir une opportunité à ces patients en échec thérapeutique.

En parallèle de cette prise en charge thérapeutique, de plus en plus de neurologue

proposent une exploration plus poussée de leur épilepsie afin de trouver des
alternatives à l’unique traitement médicamenteux comme la chirurgie ou encore la
stimulation du nerf vague. Malgré tout, ces alternatives ne peuvent être proposées
qu’à un petit nombre de patient répondant à des critères précis. D’autre part, il est
extrêmement rare que ces solutions entrainent un arrêt définitif rapide du traitement
médicamenteux, il est en effet conseillé de poursuivre le traitement pendant plusieurs
années, même en l’absence de crise.

Les deux études menées pour l’équipe de neurophysiologie clinique du CHRU de

Lille ont permis de mieux identifier les patients cibles pour ces deux molécules. Le
Lacosamide pourrait être proposé plus tôt dans la prise en charge de l’épilepsie mais
l’association à la Carbamazépine et l’Oxcarbazépine est à éviter en raison des
problèmes de tolérance intensifiés. Le Zonisamide quant à lui est très mal supporté
en début de traitement ce qui incite à la prudence lors de l’augmentation des doses
mais une fois toléré, l’efficacité est plutôt bonne. Dans les deux cas, ces nouvelle
molécules ont permis d’améliorer la qualité de vie d’un certain nombre de patient
jusqu’à présent pharmacorésistants.

Pour ces patients et pour tous ceux en échec thérapeutique, ces avancées
pharmaceutiques sont une nouvelle alternative et surtout une nouvelle chance de
voir leurs crises atténuées voire supprimées. C’est pour eux, l’occasion d’avoir une
vie plus « normale », ce qui représente leur priorité première.

86 | P a g e
 Ce travail a fait l’objet d’un poster présenté aux Journées Françaises
de l’Epilepsie 2011

NB : Les données recueillies lors de l’étude on été exploitées de manière différente

dans ce poster et dans le mémoire.

87 | P a g e
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 Université de Lille 2
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DE LILLE
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Année Universitaire 2012/2013

Nom : BALMER
Prénom : Charlotte

Titre de la thèse : Apport de deux nouveaux antiépileptiques dans la prise en

charge de l'EPPR de l’adulte au sein du service de neurophysiologie clinique
du CHRU de Lille

Mots-clés : épilepsie, lacosamide, zonisamide, épilepsie partielle,

antiépileptiques, neurophysiologie, pharmacorésistance,

Résumé :

Le service de neurophysiologie clinique du CHRU de Lille prend en charge de

nombreux patients souffrant d’épilepsie partielle pharmaco-résistante.
Dans un premier temps, il convient de rappeler quelques généralités
concernant l’épilepsie et sa prise en charge à l’heure actuelle, en reprenant les
différentes solutions thérapeutiques pour un patient épileptique.
Dans un second temps nous verrons que malgré d’énormes alternatives, un
grand nombre de patient se trouve toujours en échec thérapeutique.
Pour améliorer un maximum la qualité de vie de ces patients, les neurologues
ont recours aux nouvelles molécules récemment mises sur le marché.
Ces nouveaux traitements représentent une alternative qui peut permettre de
réduire le nombre de crises voire parfois à les stopper totalement.
Deux études ont permis d’apprécier l’apport du Lacosamide et du Zonisamide
chez les patients épileptiques pharmaco-résistants du service afin d’évaluer
autant au niveau de la tolérance que de l’efficacité ces deux innovations
thérapeutiques dans la prise en charge de l’épilepsie.

Membres du jury :

Président :
Dine, Thierry, PU-PH Pharmacie Clinique Faculté de Pharmacie de Lille 2

Assesseur :
Gressier, Bernard, PU-PH Pharmacologie Faculté de Pharmacie de Lille 2

Membre extérieur : Duterte, Laurence, Docteur en pharmacie, Bruay-La-Buissière

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