Résumé des Caractéristiques du Produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CAFEINE STEROP 25 mg/2ml solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une ampoule de 2 ml contient 25 mg de caféine.
1 ml de solution contient 12,5 mg de caféine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution aqueuse, claire et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'apnée du nouveau-né prématuré.
4.2. Posologie et mode d'administration
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Ne pas injecter par voie intramusculaire, sous-cutanée, intrathécale ou intrapéritonéale.
Posologie
Traitement à instaurer sous la surveillance d’un médecin spécialisé dans une unité de soins intensifs
néonataux disposant du matériel adapté pour la surveillance et le contrôle des patients.
Le schéma posologique recommandé chez les enfants n’ayant pas été précédemment traités est :
• Dose de charge: 5 à 10 mg/kg de caféine par voie intraveineuse lente.
• Dose d'entretien : à partir de 24 h après la dose de charge : 2,5 mg/kg de poids corporel de
caféine en perfusion intraveineuse lente de 10 minutes toutes les 24 heures.
Une seconde dose de charge de 5 à 10 mg/kg maximum peut être administrée 24 heures plus tard aux
enfants prématurés présentant une réponse clinique insuffisante après la dose de charge recommandée.
Par voie intraveineuse, la caféine devra être administrée par perfusion. La caféine peut être utilisée soit
pure, soit diluée dans des solutions stériles pour perfusion telles que du glucose 50 mg/ml (5 %), du
chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou du gluconate de calcium 100 mg/ml (10 %) immédiatement
après avoir été retirée de l’ampoule (voir rubrique 6.6).
Durée du traitement
La durée du traitement sera estimée individuellement, selon le jugement clinique et en fonction de la
réponse au traitement, de la persistance d’épisodes d’apnée malgré le traitement ou d’autres éléments
cliniques. Il est recommandé d’arrêter l’administration de caféine après une période de 5 ou 7 jours
sans épisode d’apnée significatif.
Il convient de continuer à surveiller le patient pendant encore environ une semaine après l’arrêt du
traitement.
4.3. Contre-indications
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• Hypersensibilité à la caféine ou à des dérivés xanthiques.
• Voie intramusculaire, sous-cutanée, intrathécale ou intrapéritonéale.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’apnée du nouveau-né prématuré est un diagnostic d’exclusion. Les autres causes d’apnée (par ex.
troubles du système nerveux central, pneumopathie primaire, anémie, septicémie, troubles
métaboliques, anomalies cardiovasculaires ou apnée obstructive) doivent être exclues ou correctement
traitées avant d’utiliser la Caféine Sterop.
Chez les nouveau-nés dont la mère a consommé de grandes quantités de caféine avant
l’accouchement, la mesure initiale des concentrations plasmatiques de caféine devra être réalisée avant
l’instauration du traitement par la caféine, puisque la caféine traverse facilement le placenta et se
retrouve dans la circulation fœtale.
La caféine étant excrétée dans le lait maternel, les mères allaitant leur nouveau-né traité par la caféine
ne doivent pas consommer d’aliments ou de boissons contenant de la caféine ou prendre des
médicaments à base de caféine.
La caféinémie initiale des nouveau-nés précédemment traités par la théophylline devra être mesurée
avant traitement car les prématurés métabolisent la théophylline en caféine.
Administrer la caféine avec prudence chez les nouveau-nés souffrant :
o de troubles épileptiques, car la caféine est un stimulant du système nerveux central et des
crises d’épilepsie ont été rapportées lors de surdosage par la caféine.
o de maladie cardiovasculaire connue, car la caféine augmente la fréquence cardiaque, le
débit du ventricule gauche et le débit systolique.
o de troubles du rythme inhabituels sur le tracé cardiotocographique (CTG) avant la
naissance du nouveau-né car la caféine entraînerait des tachyarythmies chez les personnes
prédisposées, se traduisant par une simple tachycardie sinusale chez les nouveau-nés.
o de reflux gastro-œsophagien, car ce traitement peut aggraver cette pathologie du fait de
son effet relaxant au niveau de la jonction œsophago-gastrique.
En cas d’insuffisance rénale ou hépatique du nouveau-né prématuré traité, la caféine sera administrée
avec prudence en adaptant la posologie et en réduisant la dose d’entretien journalière pour éviter tout
risque accru d’accumulation et donc toute toxicité.
La caféine peut entraîner des besoins accrus en énergie et en alimentation au cours du traitement.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La caféine et la théophylline ne seront pas utilisées de façon concomitante car une conversion entre
ces deux substances survient chez les nouveau-nés prématurés.
Il existe peu de données sur les interactions de la caféine avec d’autres substances actives chez les
prématurés. Malgré cela, des doses de caféine plus faibles peuvent s’avérer nécessaires en cas
d’administration concomitante de substances actives connues pour diminuer l’élimination de la caféine
chez l’adulte (par ex. cimétidine, kétoconazole, fluconazole, terbinafine); des doses de caféine plus
élevées peuvent être nécessaires en cas d’administration concomitante de substances actives
augmentant l’élimination de la caféine (par ex. phénobarbital et phénytoïne). En cas de doute sur
d’éventuelles interactions, les concentrations plasmatiques de caféine devront être mesurées.
L’utilisation concomitante de caféine et de doxapram pourrait potentialiser les effets stimulants sur le
système cardiorespiratoire et le système nerveux central. Si une utilisation concomitante est indiquée,
il conviendra de surveiller étroitement le rythme cardiaque et la pression artérielle. Toute utilisation
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concomitante avec un agent stimulant du système nerveux central pouvant potentialiser les effets
neurotoxiques de la caféine, nécessite une surveillance clinique du patient.
La caféine diminue les effets sédatifs et anxiolytiques des benzodiazepines (par ex. diazepam,
lorazepam). Pour cette raison, la caféine doit être prise seulement en quantités modérées en
concomitance avec les benzodiazépines pour ne pas en neutraliser l’efficacité.
Interaction avec les quinolones (ciprofloxacine, enoxacine, norfloxacine, acide pipémidique) :
l’enoxacine augmente fortement la demi-vie d’élimination de la caféine et en diminue fortement la
clearance. L’acide pipémidique interagit dans une moindre mesure et la ciprofloxacine et la
norfloxacine encore moins.
4.6. Grossesse et allaitement
La caféine est excrétée dans le lait maternel et traverse facilement le placenta pour se retrouver dans la
circulation fœtale. Les mères qui allaitent des nouveau-nés traités par la caféine ne doivent pas
consommer d’aliments ou de boissons contenant de la caféine ou prendre des médicaments à base de
caféine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables probables sont :
- stimulation du système nerveux central (SNC) telle qu’irritabilité, agitation et énervement
- effets cardiaques tels que tachycardie, hypertension et augmentation du débit systolique.
Ces effets sont liés à la dose et peuvent nécessiter une mesure des concentrations plasmatiques en
caféine ainsi qu’une réduction de la posologie.
Les effets indésirables décrits dans la littérature sont :
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), rare (≥ 1/10
000 à < 1/1 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe des systèmes Effets indésirables Fréquence
d’organes
Affections du système Réaction d’hypersensibilité Rare
immunitaire
Troubles du métabolisme et Hypoglycémie, hyperglycémie, Indéterminée
de la nutrition retard de croissance staturopondérale, intolérance
à l’alimentation
Affections du système Irritabilité, énervement, agitation, lésion Indéterminée
nerveux cérébrale*, convulsions*
Affections cardiaques Tachycardie, également associée à une Indéterminée
augmentation du débit ventriculaire gauche et du
volume systolique
Affections gastro-intestinales Régurgitations, augmentation de l’aspiration Indéterminée
gastrique
Investigations Augmentation du débit urinaire, augmentation du Indéterminée
sodium et calcium urinaires, diminution du taux
d’hémoglobine et du taux de thyroxine**
* effets secondaires rapportés plus fréquemment dans le groupe placebo.
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** La caféine peut entraîner la suppression de la synthèse de l’érythropoïétine et par conséquent la
diminution de la concentration d’hémoglobine en cas de traitement prolongé.
Une diminution transitoire de thyroxine (T4) a été rapportée chez des nouveau-nés au début du
traitement, cette diminution disparait au cours du traitement d’entretien.
D’après les données disponibles, il n’y a pas d’effets indésirables à long terme du traitement
néonatal par la caféine sur le développement neurologique, le développement staturo-pondéral ou
sur les systèmes cardiovasculaires, gastro-intestinaux ou endocriniens. La caféine ne semble pas
aggraver l’hypoxie cérébrale ou toute lésion en résultant, bien qu’il soit impossible d’exclure cette
possibilité.
4.9. Surdosage
Des données publiées ont montré que des signes toxiques d’un surdosage apparaissaient à partir de 15
mg/l et un risque létal à partir de 80 mg/l.
Symptômes
Chez les nouveau-nés prématurés : hyperglycémie, hypokaliémie, tremblements fins des extrémités,
agitation, hypertonie, opisthotonos, mouvements tonico-cloniques, crises épileptiques, tachypnée,
tachycardie, vomissements, irritation gastrique, hémorragie gastro-intestinale, pyrexie, énervement,
augmentation de l’urée sanguine et du nombre de globules blancs, mouvements involontaires de la
mâchoire et des lèvres.
Un cas de surdosage en caféine ayant entraîné des complications (hémorragie intraventriculaire et
séquelles neurologiques à long terme) a été rapporté.
Aucun décès associé à un surdosage en caféine n’a été rapporté chez des nouveau-nés prématurés.
Traitement
Traitement symptomatique et de soutien : réanimation en milieu spécialisé.
Il convient de surveiller les concentrations plasmatiques de potassium et de glucose et de corriger
toute hypokaliémie et hyperglycémie.
Il a été démontré que les concentrations plasmatiques de caféine diminuaient après une exsanguino-
transfusion.
Les convulsions peuvent être traitées par administration intraveineuse d’anticonvulsivants (diazépam
ou un barbiturique tel que pentobarbital sodique ou phénobarbital).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : dérivés de la xanthine
Code ATC : N06BC01
La caféine est structurellement liée aux méthylxanthines théophylline et théobromine.
La plupart de ses effets ont été attribués à l’antagonisme des récepteurs de l’adénosine, sous-types A1
et A2A, démontré dans des analyses déterminant la liaison aux récepteurs et observé à des
concentrations proches de celles obtenues pour un effet thérapeutique dans cette indication.
La principale action de la caféine est la stimulation du Système Nerveux Central et des centres
respiratoires. Ceci constitue la base de l’effet de la caféine en cas d’apnée du nouveau-né prématuré ;
plusieurs mécanismes d’action ont été proposés:
- stimulation du centre respiratoire,
- augmentation de la ventilation par minute,
- diminution du seuil d’hypercapnie,
- augmentation de la réponse à l’hypercapnie,
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- augmentation du tonus des muscles squelettiques,
- diminution de la fatigue diaphragmatique,
- augmentation du taux métabolique,
- augmentation de la consommation d’oxygène.
Une étude récente conclut à une équivalence d’efficacité entre la caféine et la théophylline pour le
traitement de l’apnée du nouveau-né prématuré, avec un avantage pour la caféine car elle présente
moins de risques toxiques que la théophylline.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau après administration. Les concentrations de
caféine dans le liquide céphalorachidien des nouveau-nés prématurés sont similaires à leurs
concentrations plasmatiques. Le volume moyen de distribution (V d) de la caféine chez les nouveau-nés
(0,8-0,9 l/kg) est légèrement supérieur à celui des adultes (0,6 l/kg). Les données relatives à la liaison
aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les enfants. Chez les
adultes, la liaison moyenne aux protéines plasmatiques rapportée est d’environ 36 %.
La caféine est excrétée dans le lait maternel et traverse aisément le placenta pour se retrouver dans la
circulation fœtale.
Biotransformation
Le métabolisme de la caféine est très limité chez les prématurés en raison de l’immaturité de leurs
systèmes enzymatiques hépatiques et la substance active est en majorité excrétée dans les urines. Le
cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est impliqué dans la biotransformation de la caféine chez
les personnes plus âgées.
Une interconversion entre la caféine et la théophylline a été rapportée chez les nouveau-nés ; les taux
de caféine représentent environ 25 % des taux de théophylline après l’administration de théophylline
et environ 3 à 8 % de la caféine administrée serait en principe convertie en théophylline.
Une étude a montré que la biodisponibilité de la caféine par voie orogastrique était tout à fait
comparable à celle obtenue par voie intraveineuse chez le grand prématuré (de moins de 30 semaines).
La demi-vie de la caféine est considérablement augmentée chez le nouveau-né prématuré (de 65 à 144
h) par rapport à l’adulte (4,8 heures).
Élimination
Chez les jeunes enfants, l’élimination de la caféine est beaucoup plus lente que chez les adultes en
raison de l’immaturité de la fonction hépatique et/ou rénale. Chez les nouveau-nés, la clairance de la
caféine se fait presque entièrement par voie rénale. La demi-vie moyenne (t 1/2) et la fraction excrétée
sous forme inchangée dans les urines (Ae) de la caféine chez les nouveau-nés sont inversement
proportionnelles à l’âge gestationnel/semaines d’aménorrhée. Chez les nouveau-nés, le t1/2 est
d’environ 3 à 4 jours et l’Ae est d’environ 86 % (dans les 6 jours). À l’âge de 9 mois, le métabolisme
de la caféine se rapproche de celui observé chez les adultes (t1/2 = 5 heures et Ae = 1 %).
Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés présentant une
insuffisance hépatique ou rénale n’a été menée.
En présence d’une insuffisance rénale importante, compte tenu du risque accru d’accumulation, une
dose d’entretien journalière de caféine diminuée devra être administrée et les doses devront reposer sur
les mesures des concentrations sanguines de caféine. Chez les prématurés présentant une hépatite
cholestatique, une demi-vie d’élimination prolongée de la caféine, accompagnée d’une augmentation
des concentrations plasmatiques au-dessus de la limite normale de variation, a été démontrée,
semblant indiquer qu’une prudence particulière est de mise pour ce qui est de la posologie chez ces
patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
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Les données précliniques issues des études de toxicité de la caféine en administrations répétées n’ont
pas révélé de risque majeur pour l’homme. Cependant des convulsions sont survenues chez les
rongeurs à des doses élevées. Aux doses thérapeutiques, certaines modifications du comportement ont
été observées chez les rats nouveau-nés, très probablement en raison de l’augmentation de l’expression
des récepteurs de l’adénosine persistant jusqu’à l’âge adulte. La caféine s’est révélée dénué d’effets
mutagène ou oncogène. Le risque tératogène et les effets sur les capacités de reproduction observés
chez l’animal ne sont pas pertinents au regard de indication de la caféine chez les nouveau-nés
prématurés.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, Eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3. Durée de conservation
5 ans.
Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture de l’ampoule.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule de 2 ml en verre blanc de type I.
Conditionnées en boîtes de 5, 10 ampoules (public) et 100 ampoules (usage hospitalier).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration afin de détecter toute présence
éventuelle de particules. Ne pas utiliser la solution si le liquide n'est pas limpide. Jeter les
ampoules contenant des particules visibles.
Cette solution ne contient pas de conservateur antimicrobien et est donc une solution à usage unique.
Ne pas conserver de reste de médicament non utilisé pour une administration ultérieure.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
De manière générale, il existe un risque d'irritation ou de nécrose au site d'injection en cas
d'administration trop rapide ou d'injection d'un volume trop important. Afin de réduire le risque de
thrombophlébites, il est recommandé de changer le site d'injection toutes les 24 heures.
La caféine peut être utilisée soit pure, soit diluée dans des solutions stériles pour perfusion telles que
du glucose 50 mg/ml (5 %), du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou du gluconate de calcium 100
mg/ml (10 %) immédiatement après avoir été retirée de l’ampoule.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Laboratoires STEROP SA, avenue de Scheut 46-50, 1070 Bruxelles - BELGIUM.
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8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE367954
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
12/2009
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE :
Médicament soumis à prescription médicale.
DATE D’APPROBATION DU TEXTE : 04/2010.
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