Les BIOSIMILAIRES
Myriam RAZGALLAH KHROUF
Pr Ag pharmacologie
Service Pharmacie, Centre National de
Greffe de Moelle Osseuse
Plan
Définition de la biodisponibilité
Objectifs des études de biodisponibilité
Biodisponibilité absolue / biodisponibilité relative
Facteurs influençant la biodisponibilité
Bioéquivalence/générique
Les Biosimilaires
Réglementation : Guidelines
Génériques :
USA : 1984 (loi Waxman-Hatch Act).
UE : 1996, Parlement Européen : Législation
permettant « la mise à l’essai et l’homologation des
médicaments génériques, dans la perspective de la
fin du monopole des médicaments originaux »
Biosimilaires :
UE : 2005 : Procedures for marketing authorisation,
Notice to Applicants, ENTR⁄ F2 ⁄BL D(2002) Rev 3.
USA : 2010 Patient Protection and Affordable Care
Act Public Law No. 111-148
WHO : Expert committee on Biological
Standardization Geneva, 19 to 23 October 2009
Terminologie : Pas de
consensus
Autorité
règlementaire
Génériques Biosimilaires
EMA Generics Biosimilar
FDA Generics Follow-on
pharmaceuticals
OMS Generics similar
biotherapeutic
product
Santé canada Generics Subsequent-entry
biologics
Mexique Generics Biocomparable
US, Section 351(i)(2) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262(k)
Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs)
Définition
Générique Biosimilaire
«…qui ne remplit pas les conditions
«… même composition prévues pour être regardé
qualitative et quantitative en comme une spécialité générique
principes Actifs, la même forme en raison de différences liées
pharmaceutique, notamment à la variabilité de la
et dont la bioéquivalence avec la matière première ou aux procédés
spécialité de référence est de fabrication et nécessitant que
démontrée par des études de soient produites des données
biodisponibilité appropriées». précliniques et cliniques
supplémentaires dans des
conditions déterminées par voie
réglementaire ».
Article 10 de la directive européenne 2004/27/CE
Contenu du dossier d’AMM
Dossier Princeps Biosimilaire Générique
d’AMM
Modules Renseignements d’ordre administratif
1et 2 Résumés des rapports d’expertise
Module 3 Dossier Qualité Dossier Qualité Dossier Qualité
+ Exercice de
comparabilité
Module 4 Etudes Etudes
non cliniques comparatives
non cliniques
Module 5 Etudes Etudes ETUDE DE
cliniques comparatives BIOEQUIVALENCE
cliniques
Biosimilaire
≠ Générique
Etudes de Bioéquivalence
Première étape du Développement
Pourquoi ne peut-on pas
assimiler les biosimilaires à des
« Générique » ?
Complexité moléculaire, PM,
structure
Aspirine
~180 Da
21 atomes
0 AA
PMM de 160 à 800 Da PMM varie de 4000 Daltons à plus que 140 000 Da
Degré de complexité
Biosimilars Handbook, European Generic medicines Association, 2011, Kuhlmann M, Nephrol Dial Transplant 2006, Lanthier M, Nat Rev Drug Discov,
2008., Adapté de Sheridon 2007, Nature Biotechnology
Complexité du procédé de
Fabrication
BIOPRODUCTION II- Production, Purification et Formulation
I-Séléction et synthèse de la Master Cell Bank
protéine d’intérêt
Working Cell Bank
« population moléculaire »
Complexité analytique
Procédé de Fabrication
Diversité matières actives
Procédé de fabrication 1
Procédé de fabrication 2
Procédé de fabrication 3
Procédé de fabrication 4
Procédé de fabrication 5
Procédé de fabrication 4
Procédé
Procédédedefabrication
fabrication44
Procédé de fabrication 4
Procédé de fabrication n
≠ systèmes
d’expression de la
≠ conditions
lignée cellulaire opératoires et
génétiquement milieux de
modifiée culture.
Biosmilaire :
Procédé
≠ Procédé
Fabrication de la
Fabrication Référence
≠ systèmes de
purification
≠
Profil d’impuretés
Procédé de Fabrication des
biosimilaires
Procédé
différent
≠
Procédé de
moindre qualité
Progrès technologiques
il faut s’assurer que les modification apportées
n’impactent pas l’activité et donc l’efficacité et la
tolérance.
Procédé de Fabrication des princeps
Les Princeps sont-ils eux même
immuables ?
Procédé de Procédé de
fabrication du
princeps à la date
≠ Fabrication du
princeps après n
de l’AMM années
L’ICH Q5E : Démonstration de la comparabilité suite à
une modification du procédé de fabrication.
ICH Guideline E5 ; Comparability of biotechnological/biological products
subject to change in their manufacturing process
Glycanes non fucosylés et Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity
Variation
≈X2
≈X 2
In Vitro : Différence
d’activité
Quel impact sur
la clinique ?
Variation
Les textes réglementaires
Il n’est pas attendu que les attributs
de qualité du biosimilaire soient
identiques à ceux du médicament de
référence.
Les biosimilaires ne sont pas
identiques mais similaires à leur
produit de référence déjà autorisé.
Non identiques mais même profil
d’efficacité et de Tolérance
Comment mener le
développement ?
Plan de développement : Approche par étape
Les médicaments à comparer
Le biosimilaire : Formulation définitive qui va être commercialisée.
Mêmes comparateurs pour tout le développement (Qualité, préclinique,
clinique).
Test #1
?
?
Test #5 Test #2
Test #4 Test #3
?
Seules des différences mineures sont acceptées
Les études cliniques ne peuvent en aucun cas justifier des
differences substantielles au niveau des attributs qualité.
Plan de développement est à adapter en fonction des
différences moléculaires identifiées
Plan de développement d’un
biosimilaire
Les études seront comparatives entre la
molécule de référence et son biosimilaire:
in vitro ou expérimentales animales
PK/PD
Etude clinique d’efficacité.
L’Objectif n’est pas de démontrer l’efficacité de la
molécule biologique en soi mais de démontrer la
comparabilité du produit fini Vs princeps
Plan de développement
Le degré d’exigence en termes d’études
cliniques dépend du degré de similarité entre le
princeps et le biosimilaire
Études randomisées, comparatives, de puissance
statistique appropriée.
Population de l’étude « une population la plus sensible »
Critère d’évaluation approprié et cliniquement pertinent
Études d’équivalence sont recommandés.
Préclinique : In vitro ne sont
elle pas plus sensible que les
études In vivo ?
A-t-on besoin des études
Clinique?
van Aerts L, Biosimilars entering the clinic without animal studies – A
paradigm shift in the European Union. mAbs 2014
Equivalence ou non infériorité ?
Equivalence
Non infériorité
Borne d’équivalence
Extrapolation des indication
Légitimité d’octroyer au biosimilaire l’ensemble des
indications? Même mécanisme d’action de la molécule
Systèmes physiologiques différents
Rituximab indications:
• Follicular non-Hodgkin
lymphoma
• Diffuse large B cell
lymphoma
• Chronic lymphocytic
leukemia
• Rheumatoid arthritis
EMEA Workshop on Biosimilar Monoclonal Antibodies, 2
July 2009. Session 3- Clinical issues – Innovator industry
Plan de Gestion de Risque
Combler tout manque potentiel sur la
sécurité des biosimilaires :
Immunogeneicité
Evaluation continue du
BENEFICE / RISQUE
Pas de signaux particulier en Europe, USA
depuis la mise sur le marché des premiers BS
Questions en débat : Substitution
France : Projet de loi Polémique
Septembre 2013, l’ANSM a publié un
rapport sur les médicaments biosimilaires
Recommandation « après une première
administration, ne pas modifier le produit
administré au patient afin de limiter les
risques d’immunisation et d’assurer la
traçabilité du suivi de pharmacovigilance ».
Questions en débat : Substitution
L’EMA n’as pas statuer Etats membres
France : Décret en cours sur les condition de
substitution
UK : Le Nice Recommande la prescription des
biosimilaires
L’AgenceFinlandaise : Accord du prescripteur
mais pas de substitution automatique
Situation en Tunisie
Biosimilaires
Vide juridique
Guideline en cours de rédaction
Conclusion
Génériques et Biosimilaires : alternatives au
princeps aussi efficaces et aussi sûres et à
moindre coût
Générique et Biosimilaires qui ont fait leur
preuve et non de copie qui n’ont pas suivi
le développement nécessaire qui garantit
leur efficacité et leur innocuité
Conclusions
L’introduction dans l’offre de soins réussie des
générique et des biosimilaires :
1. La confiance qui se construit grâce à un
dossier d’AMM solide.
2. Un système de vigilance et de traçabilité
post-autorisation bien organisé.
3. une communication transparente.
4. Implication et sensibilisation des
prescripteurs à introduire les génériques et
les biosimilaires dans leur primo-prescription.
