Les biothérapies, incidences et conduites à tenir en

Odontologie
Inès Toucas

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Inès Toucas. Les biothérapies, incidences et conduites à tenir en Odontologie. Médecine humaine et
pathologie. 2018. �dumas-01899734�

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abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
 UNIVERSITÉ NICE-SOPHIA ANTIPOLIS
FACULTÉ DE CHIRURGIE DENTAIRE
24 Avenue des Diables Bleus, 06357 Nice Cedex 04

LES BIOTHERAPIES, INCIDENCES ET CONDUITES A

TENIR EN ODONTOLOGIE

Année 2018 Thèse n°42-57-18-24

THÈSE

Présentée et publiquement soutenue devant

la Faculté de Chirurgie Dentaire de Nice
Le 12/10/2018 Par

Mademoiselle Inès TOUCAS

Née le 26 février 1993 à Ambilly

Pour obtenir le grade de :

DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE (Diplôme d’État)

Examinateurs :
Madame le Professeur Laurence LUPI- Président du jury
PEGURIER
Madame le Docteur Hélène RAYBAUD Assesseur
Madame le Docteur Catherine PESCI-BARDON Directeur de thèse
Madame le Docteur Christine VOHA Assesseur
Monsieur le Docteur Thomas GEMMI Membre invité

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2
Remerciements :

A Madame le Professeur Laurence LUPI-PEGURIER

Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis- Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Responsable de la sous –section Prévention, Epidémiologie, Economie de la santé, Odontologie Légale
Doyen de l’UFR d’odontologie Nice-Sophia Antipolis

Je vous suis très reconnaissante d’avoir accepté la présidence de ce jury. Votre bienveillance, votre
optimisme et votre sincère gentillesse ont toujours été des exemples et des lignes de conduite à suivre. Je
vous remercie de votre présence et de votre soutien sans faille, tout au long de ces années.
Soyez assurée de ma sincère gratitude et de ma profonde reconnaissance.

A Madame le Docteur Catherine PESCI- BARDON,

Docteur en Chirurgie Dentaire, Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis – Praticien Hospitalier
Spécialiste qualifiée en Médecine Bucco-Dentaire
Responsable des Urgences Dentaires

Vous m’avez fait le grand honneur de diriger ma thèse et je vous remercie de l’intérêt que vous y avez
apporté. Je ne pouvais envisager quelqu’un d’autre à cette place. Outre vos connaissances et votre
expérience, vous avez su me transmettre votre dynamisme, votre bonne humeur, et votre spontanéité.
Grâce à elles, les vacations d’urgences furent des moments privilégiés. Je suis très reconnaissante et vous
remercie encore une fois pour votre apprentissage, au sens large du terme.

A Madame le Docteur Hélène RAYBAUD,

Docteur en Chirurgie-Dentaire, Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis – Praticien Hospitalier
Maître de Conférence sous section Sciences Biologiques. Responsable du service Maladies de la bouche

Je suis très sensible à l’honneur que vous m’avez fait en acceptant de participer à ce jury de thèse.
J’ai eu beaucoup de plaisir à vous seconder lors des vos vacations, et j’en garde de très bons
souvenirs. Veuillez trouver dans ce travail l'expression de ma plus grande estime et mes
remerciements les plus sincères.

A Madame le Docteur Christine VOHA,

Docteur en Chirurgie-Dentaire, Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis – Praticien Hospitalier
Maître de Conférence sous section Sciences Biologiques

Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de mon jury et de juger ce travail, je vous en suis très
reconnaissante. Merci pour votre écoute et votre enseignement tout au long de mes études. Recevez le
témoignage de mon estime et de ma plus vive gratitude.

A Monsieur le Docteur Thomas GEMMI-MORKOWSKI,

Docteur en Chirurgie-Dentaire - Assistant Hospitalo-Universitaire (sous section OCE-ENDO)

Je tiens à vous remercier pour avoir accepté de siéger dans ce jury avec spontanéité. Merci pour
vos conseils au fil de vacations, qui m’ont permis de prendre confiance et de m’affirmer dans ma
pratique. Merci également pour votre joie de vivre et cet humour qui vous est propre, et que
j’apprécie. Et enfin merci de donner de votre temps et de votre énergie aux étudiants qui vous
sollicitent.

3
A ma Mamie, je te remercie pour tout ce que tu m’apportes chaque jour. Tu es un exemple de force,
d’intelligence, et de gentillesse. Je suis fière d’être ta petite fille et de ce lien qui nous unit. Je
t’aime.

A Mama, merci pour me soutenir et me guider dans la vie, tu as toujours eu les mots justes. A Fred,
je suis heureuse que tu partages sa vie et encore plus la mienne. Je vous aime.

A Papounet, je te remercie de tout ce que j’ai appris avec toi. Grâce à toi je me sens plus forte. Je
sais que quoiqu’il arrive tu seras toujours là pour nous, merci. A Agnès, merci pour ces bons
moments passés ensemble, montagne, lavandou… mais toujours autour de rouge. Je vous aime.

A mes frères et sœurs, Léonore, Eugénie, Orane et Cyprien, sans qui je ne serais pas qui je suis
aujourd’hui. Je vous aime, et je suis très fière de notre tribu.

A Eve, merci pour ce que tu es, pour tes conseils, et pour ta présence auprès de moi pendant toutes
ces années. A ton frère aussi, Colin cette victime, mais tous les trois on s’est forgé de magnifiques
souvenirs. A toute ta famille, nos vacances étaient à chaque fois mémorables.

A Fanny, tu m’as toujours soutenu, que ce soit à l‘hôpital (..pour toutes mes étourderies), ou dans
ma vie de tous les jours, je sais que tu seras toujours là et que tu essayera de me conseiller au mieux,
pour ça, je t’en remercie mille fois. A Sabine, ma deuxième jumelle apparemment.. haha

A Edgar, je te remercie pour ta patience envers moi (surtout ces derniers mois..). De nombreux et
beaux moments nous attendent, j’ai hâte de t’entendre dire, «el nino bebe el leche » à un lama
chilien grincheux. Je t’aime Bibi.

A ma tata et mon tonton, Béa et Ber, je vous remercie pour votre gentillesse, votre générosité, et
bien entendu pour l’huile, et l’ail que j’aime tant, que ce soit dans l’anchoïade ou les farcis. Mention
spécial pour le délicieux..

A ma bande de cousins, Florent, Gaëtan, Samuel, Nathan, Léopold, et à leurs épouses Vanessa,
Johana, Aurélie, Angélique, je suis heureuse que vous soyez présent, on forme une belle famille et
j’en suis fière.

A mes débilos de copains : Gazan ta taille est à la hauteur de nos soirées, et n’oublie pas : avant
d’être un grand chêne on est d’abord un gland, merci pour ces leçons de vie haha ;Fifi tes cheveux
roux et maintenant longs me répugnent mais malheureusement je t’aime malgré ça ;Truji tu es mon
gros caca à moi et non l’inverse ne l’oublie pas ;Tutur le non respect nous caractérise et j’aime
assez cette proximité qui s’est créée entre le sol du Ghost et mon nez (le tien aussi d’ailleurs..)

A JuCi, je n’ai jamais su s’il y avait un seul N ou un seul R, personne ne le sait d’ailleurs... mais
en tous cas la chartreuse des pères chartreux t’attend dans le repère de Toutou. Et j’espère pouvoir
regoûter le fameux Thé des alpes de papi Jeannot, qui conserve magnifiquement bien.

A Julia mon influenceuse et ma globe trotteuse préférée ;à Laurianne surfeuse à la poigne de fer..
hein fifi.. ;à Levana la Parisienne de cœur qui a retrouvé sa Tour Eiffel, je suis contente que tu sois
épanouie, à Margot petite boule d’amour et de joie..

4
 


 

LISTE DES FIGURES:



LISTE DES TABLEAUX:



LISTE DES ANNEXES :



GLOSSAIRE:



1ERE PARTIE : LES BIOMEDICAMENTS



1
DEFINITION:



2
HISTORIQUE:



3
CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE:




3.1
CLASSIFICATION DES BIOMEDICAMENTS :




3.1.1
Les anticorps monoclonaux



3.1.2
Les protéines thérapeutiques



3.1.2.1
Les facteurs de croissance



3.1.2.1.1
Erythropoïétines



3.1.2.1.2
G-CSF et GM-CSF



3.1.2.1.3
Gonadotrophine



3.1.2.2
Les hormones



3.1.2.2.1
L’insuline



3.1.2.2.2
Les hormones de croissance



3.1.2.3
Les cytokines



3.1.2.3.1
Les interférons



3.1.2.3.2
Les interleukines



3.1.2.4
Les protéines de fusion



3.1.2.5
Les facteurs plasmatiques



3.1.2.6
Les enzymes



3.1.3
Les vaccins



3.2
NOMENCLATURE INTERNATIONALE :



4
MODE D’ACTION



4.1
… GENERAL :



4.2
… SPECIFIQUE A LA CIBLE :



4.2.1
Lymphocytes B



4.2.1.1
CD20



4.2.1.2
CD22



4.2.1.3
BlyS ou BAFF



4.2.2
Costimulation



4.2.3
Lymphocytes T



4.2.4
Lymphocytes B et T



4.2.5
Réseaux cytokinique



4.2.5.1
TNF- α



4.2.5.2
IL-1



4.2.5.3
IL-2



4.2.5.4
IL-5



4.2.5.5
IL-6



4.2.5.6
IL-10



4.2.6
Système du complément



4.2.7
Recrutement cellulaire



4.2.8
Ostéoclastes



5
 4.2.9
Facteurs de croissance



4.2.9.1
VEGF (Vascular endothelial growth factor)



4.2.9.2
HER-2, ErbB-2



4.2.9.3
EGFR (Epidermal Growth Factor)



4.2.10
Entités étrangères



4.2.10.1
Virus



4.2.10.2
Toxines



4.2.10.3
Agent thérapeutique



5
INDICATION :



6
RISQUES ET REPERCUSSIONS:



6.1
... D’ORDRE GENERAL



6.1.1
Risque liés a l’administration




6.1.2
Risque infectieux




6.1.3
Risque néoplasique



6.1.4
Répercussion cutanées



6.1.4.1
Anti TNFα



6.1.4.2
EGFR



6.1.4.2.1
Éruption acnéiforme



6.1.4.2.2
Xérose cutanée



6.1.4.2.3
Anomalies de phanères



6.1.4.2.4
Manifesatations unguéales



6.1.4.2.5
Radiodermites



6.1.4.3
Anti VEGFR



6.1.5
Répercussion cardiovasculaire



6.1.6
Répercussion métabolique et rénales



6.1.7
Répercussion gastro-intestinale



6.1.8
Répercussion hématologique



6.1.9
Répercussion pulmonaire



6.2
... D’ORDRE BUCCAL




6.2.1
Répercussion sur les tissus mous



6.2.1.1
Muqueuses orales




6.2.1.1.1
Mucites et ulcérations aphtoïdes




6.2.1.1.2
Réaction lichénoïdes



6.2.1.1.2.1
Étiologie



6.2.1.1.2.2
Présentation clinique



6.2.1.1.2.3
Prévalence



6.2.1.1.3
Glossite migratoire bénigne



6.2.1.2
Glandes salivaires



6.2.1.2.1
Xérostomie



6.2.1.2.1.1
Étiologie



6.2.1.2.1.2
Présentation clinique :



6.2.1.2.1.3
Classification



6.2.1.2.2
Dysgueusie




6.2.1.2.2.1
Étiologie




6.2.1.2.2.2
Présentation clinique




6.2.2
Répercussion sur les tissus durs



6.2.2.1
Parodontite




6.2.2.2
Ostéonécrose des maxillaires




6.2.2.2.1
Étiologie




6.2.2.2.2
Classification




6.2.2.2.3
Prévalence




6.2.2.2.4
Présentation clinique :


6
2EME PARTIE : CONDUITE A TENIR




1
PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT CANDIDAT A UN TRAITEMENT
BIOTHERAPEUTIQUE




1.1
Information et enseignement à l’hygiène bucco dentaire favorables



1.2
Eliminer les foyers infectieux bucco dentaire




2
PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT SOUS TRAITEMENT BIOTHERAPEUTIQUE




2.1
Pendant traitement



2.1.1
Risque Infectieux



2.1.1.1
Examen clinique



2.1.1.2
Soins non chirurgicaux



2.1.1.2.1
Soins conservateurs



2.1.1.2.2
Sondage parodontale, détartrage



2.1.1.2.3
Anesthésie



2.1.1.3
Soins chirurgicaux à risque infectieux



2.1.1.3.1
Anti TNF α



2.1.1.3.2
Rituximab



2.1.1.3.3
Abatacept



2.1.1.3.4
Tocilizumab



2.1.1.3.5
Bevacizumab



2.1.1.3.6
Dénosumab



2.1.1.4
Implant



2.1.2
Risque Hémorragique



2.1.2.1
Soins non chirurgicaux



2.1.2.2
Soins chirurgicaux



2.1.3
Retard de cicatrisation



2.2
Après traitement



3
PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES DE BIOMEDICAMENTS



3.1
Mucites.



3.1.1
Prévention :




3.1.1.1
Au niveau alimentaire




3.1.1.2
Au niveau de l’hygiène buccale




3.1.2
Traitement curatifs :



3.2
Réactions lichénoïdes



3.3
Xérostomie



3.3.1
Prévention



3.3.1.1
Au niveau alimentaire



3.3.1.2
Au niveau de l’hygiène buccale



3.3.2
Curatif



3.4
Dysgeusie




3.5
Ostéonécrose des mâchoires liées au médicaments




3.5.1
Prévention



3.5.1.1
Avant l’intervention



3.5.1.2
Pendant l’intervention



3.5.1.3
Après intervention



3.5.2
En présence d’d’ostéonécrose des mâchoires d’origine médicamenteuse (ONMM)



3EME PARTIE : AFFICHE RECAPITULATIVE A DESTINATION DU SERVICE DES

URGENCES DE L’HÔPITAL SAINT ROCH



CONCLUSION



BIBLIOGRAPHIE



7
Liste des figures :
Figure 1: Différence entre Aspirine 1nm et 180 Da (à gauche) et Anticorps
monoclonaux 16nm et environ 150 000 Da(à droite) (Mantej Chhina- FDA, 2013). 13

Figure 2: Les grandes dates de l’immunité et de l’immunothérapie ................................... 14

Figure 3: Représentation schématique d’un anticorps .......................................................... 16

Figure 4: Production d’anticorps monoclonaux par la technique des hybridomes.
(L’italien, Roselyne, 2008). ................................................................................................ 17

Figure 5: Evolution des anticorps monoclonaux (Kyla Rodgers et Richard Chou, 2016)
................................................................................................................................................ 18

Figure 6: Classification pharmacologique des 173 biomédicaments commercialisés en
France en 2014 – LEEM .................................................................................................... 22

Figure 7: Mode d’action de l’abatacept, inhibiteur de la co-stimulation .............................. 25

Figure 8: Mode d’action de Pembrolizumab + :activation du LT, - : inhibition du LT
(GEOQ. 2015) ...................................................................................................................... 26

Figure 9: Cibles des biothérapies immunologiques (Arnaud, Laurent et al mai 2009) ... 29

Figure 10: Mode d’action du Dénosumab (inhibteur de RANK) (Josse R-G. 2009)......... 30

Figure 11: Mécanisme d’action des principaux inhibiteurs de VEGF- Clarke et al .2014 31

Figure 12: Action de l’idarucizumab (Rathmell. J-P. 2015) .................................................. 32

Figure 13: Lésions psoriasiformes sous anti TNFα A) Pustulose palmo-plantaire ; B)
Kératodermie palmo plantaire ........................................................................................... 39

Figure 14: Éruption acnéiforme sous anti-EGFR au niveau du visage(a) et du torse(b)
(Hello -2012 et Routier -2016)........................................................................................... 40

Figure 15: Dermite fissuraire atteignant le pouce et toutes les dernières phalanges sous
anti-EGFR (Hello -2012 et Routier 2016) ...................................................................... 41

Figure 16: Eventuels effets des anti-EGFR sur les phanères : ........................................... 41

Figure 17: Paronychies atteignant la main sous anti-EGFR (Doebelin 2008)................... 42

Figure 18: Radiodermite sous anti-EGFR (Bernier et col-2011) ......................................... 42

Figure 19: Fasciites nécrosantes sous anti VEGFR (Mandragore Medecine d’urgence-
2017) ..................................................................................................................................... 43

Figure 20: Mucite de grade 1 induite par Panitumumab (inhibiteur du EGFR) (Vigarios
2017) ..................................................................................................................................... 46

Figure 21: Lésion lichénoïde a)sous nivolumab du palais mou (Vigarios 2017) b)sous
interféron-α (Campana 2016) ............................................................................................ 47

Figure 22: Langue géographique a)induite sous bévacizumab b)régression apès arrêt
du bévacizumab (Vigarios 2017) ...................................................................................... 48

Figure 23: Implication du TNF-α dans la voie d’activation des ostéoclastes. (Doucet et
Lowenstein, 2006) ............................................................................................................... 51

Figure 24: Signes radiologique d’ostéonécrose : a) Panoramique dentaire montrant une
ostéolyse (grande flèche blanche) et une ostéosclérose (petites flèches blanches)
b) TDM montrant une séquestration mandibulaire linguale importante (*) et un canal
mandibulaire proéminent (flèches blanches) (Otto, Sven, 2014.) .............................. 55

Figure 25 : Récapitulatif prévention des mucites : alimentation .......................................... 65

Figure 26 : Récapitulatif prévention des mucites : hygiène buccale ................................... 66

Figure 27 : Récapitulatif prévention xérostomie : alimentation ............................................ 69

8
Liste des tableaux:
Tableau I : Principales différences entre médicaments chimiques et biomédicaments .. 13

Tableau II: Nomenclature des biomédicaments ..................................................................... 23

Tableau III: Les principales indications des biomédicaments. ............................................. 36

Tableau IV: Echelle des mucites ou mucosites (NCI- CTCAE-2017) ................................. 45

Tableau V: Echelle des xérostomies (CTCAE). Version 5.0 2017)..................................... 49

Tableau VI: Echelle des MRONJ d’après AAOMS, (photographie Russmueller et col
2016). .................................................................................................................................... 53

Tableau VII: Moyen de prévention avant mise en place d’une thérapie sous
biomédicaments (SFCO-2012 et AGIRC/ARRCO-2014) ............................................. 58

Tableau VIII: Antibiothérapie prophylactique (ANSM -2011) ............................................... 60

Tableau IX: Prises en charge des mucites (AFSOS 2017). ................................................. 67

Tableau X : Prise en charge des lésions lichénoïdes (Campana et col 2016) .................. 68

Tableau XI: Evaluation du risque du geste chirurgical Campana et col 2016 .................. 72

Tableau XII: Antibiothérapie (ANSM -2011) .......................................................................... 73

Tableau XIII: Stratégies de traitement en fonction des stades de la maladie (Ruggiero,
2014. AAOMS, 2014.Otto, 2014)...................................................................................... 74

Tableau XIV: Affiche récapitulative portant sur les biothérapies et la pratique dentaire . 79

Liste des annexes :

Annexe 1: 348 Medications and drugs that cause xerostomia (26) ................................... 90

Annexe 2 : Medication related of the jaw (87) ........................................................................ 94

Annexe 3: Demographiucs of the MRONJ study population (89) ....................................... 95

Annexe 4: Virulence présumée dans diverses situation cliniques (93) .............................. 96

9
Glossaire:
AAOMS : American Association of Oral LEMP : Leucoencéphalopathie
and Maxillofacial Surgeons multifocale progressive
AcM : Anticorps monoclonaux M : Macrophage
ACP : Analgésie Contrôlée par le Patient mg : Milligramme
AFSSAPS : Agence Française de MRONJ : Ostéonécrose de la mâchoire
sécurité Sanitaire des Produits de Santé liée aux médicaments
AFSOS : Association Francophones des NCI : Institut National du cancer
Soins Oncologiques de Support OCN : Ostéochimionécrose
Ag : Antigène OMS : Organisation mondiale de la
ANSM : Agence Nationale de Sécurité santé
du Médicament et des produits de santé ONMM : Ostéonécrose des mâchoires
ATBpro : Antibioprophylaxie d’origine médicamenteuse
ATBthérapie : Antibiothérapie ONM : Ostéonécrose des mâchoires
CBCT : tomographies à faisceau RCP : Réunion de Concertation
conique Pluridisciplinaire.
CDR : Complementarity determining SFCO : Société française de chirurgie
region orale
CPA : Cellules présentatrices TDM : Tomodensitométrie
d’antigènes TNF-α : Tumor necrosis factor- α
CRI : Club Rhumatismes et TTT : traitement
Inflammations UFSBD : Union Française pour la Santé
CTCAE : Common Terminology Criteria Bucco-Dentaire
for Adverse Events VEGF / VEGFR : Vascular endothelial
EGFR : Epidermal Growth Factor growth factor / Vascular endothelial
EPO : Érythropoïétine growth factor receptor
FDA : Food and Drug Administration V.O : Voie orale
g : Gramme
HAMAs: Human anti-mouse antibody
Ig: Immunoglobulines
IL : Interleukine
IRM : Imageries à résonances
magnétique
I.V : Intraveineuse
LB : Lymphocyte B
LT : Lymphocyte T ;

10
Introduction :
Prenant une place de plus en plus importante dans le milieu de la santé, de par
l’élargissement de leurs champs d’indications et de par la quantité de recherches
menées, les biothérapies sont en pole position dans le traitement de nombreuses
pathologies. Qu‘elles soient utilisées en association avec d’autres thérapies ou en
monothérapie elles vont se démocratiser au fur et à mesure des années.

En effet, pour les maladies où les thérapeutiques sont malheureusement peu

efficaces voire inexistantes, l’essor des biomédicaments est une véritable aubaine pour
les médecins et les patients.

Au cours de ce travail, dans un premier temps, nous définissons les

biomédicaments, présentons leurs indications et leurs effets secondaires ; dans un
second temps nous faisons une mise à jour sur les précautions et conduites à tenir vis-
à-vis d’un patient sous biothérapie, se présentant au cabinet dentaire en fonction des
données acquises de la science. Enfin notre but sera de réaliser une affiche synthétique
et pédagogique sur l’ensemble des biomédicaments à l’intention des étudiants du
service d’odontologie de l’Hôpital Saint-Roch à Nice. Cette affiche reprendra toutes les
précautions à mettre en place dans le cadre de la prise en charge d’un patient sous
biomédicament.

11
1ere PARTIE : LES BIOMEDICAMENTS

1
DEFINITION: (12, 65, 66, 70, 76, 103)

Une biothérapie est une thérapeutique fabriquée à partir du vivant; on distingue les
thérapies : tissulaire, cellulaire, génique, et immunologique, (ici nous nous
concentrerons sur cette dernière thérapie).

D’une part la directive européenne 2001/83/CE du 6 novembre 2001 modifiée par la

directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 et le droit français (loi n°2007-248 du 26 février
2007 modifiant l’article L.5111-1 du code de la santé publique) définit les
biomédicaments comme : « toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou
animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme
ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical
ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une
action pharmacologique, immunologique ou métabolique ».
D’autre part l’Article L5121-1 du Code de la Santé Publique en date du 04/01/2016
définit les biomédicaments comme : « tout médicament dont la substance active est
produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la
détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques
et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son
contrôle. »

Ils ont la capacité de cibler très précisément et spécifiquement une molécule ou une
cellule clé intervenant dans le processus de la maladie. Cette cible peut être une
protéine circulant dans le sang ou bien son récepteur présent à la surface des cellules.

Les biomédicaments sont à différencier des médicaments chimiques (Tableau I et

Figure 1)

12
 Médicaments chimiques Biomédicaments

Généralement faible poids moléculaire Généralement haut poids moléculaire

Synthèse généralement organique ou Fabriqué avec des cellules / organismes

chimique vivants
risque inhérent de contamination

Moins d’étapes de processus critiques Plusieurs étapes de processus critiques

Bien caractérisés Moins facilement caractérisés

Structure connue Structure peut ou ne peut pas être

complétement définie ou connue

Substance médicamenteuse homogène Mélange hétérogènes

peut inclure des variantes

Habituellement non immunogène Souvent immunogène

Tableau I :Principales différences entre médicaments chimiques et biomédicaments

Les biomédicaments sont en très grande majorité de nature protéique, étant

essentiellement représentés par les vaccins non vivants, les anticorps thérapeutiques, les
enzymes, les hormones protéiques, ainsi que les facteurs de croissance.

Figure 1: Différence entre Aspirine 1nm et 180 Da (à gauche) et

Anticorps monoclonaux 16nm et environ 150 000 Da(à droite)
(Mantej Chhina- FDA, 2013).

13
2
HISTORIQUE (54, 55, 96, 103)
A la fin du XVIIIe siècle on assiste aux premières utilisations du vivant avec les travaux
du Dr Jenner portant sur la vaccination contre la variole.

Figure 2: Les grandes dates de l’immunité et de l’immunothérapie

Puis en 1890, Adolf Von Behring et Shibasaburo Kitasato (1er prix Nobel de médecine en
1901) mettent au point la sérothérapie antidiphtérique.
Mais le progrès le plus important sur la compréhension de l’immunité sera fourni par
Burnet en 1957 avec sa théorie de sélection clonale, se basant sur celle qu’avait avancée
Niels Jerne en 1955.
Il faut également souligner l’existence de l’ancêtre indiscutable de la théorie des anticorps
à savoir : la théorie de la chaine latérale de Paul Ehrlich et la description du complément
de Bordet qui leur vaudront deux prix Nobel (respectivement en 1908 et 1919).
En 1975, Köhler et Milstein mettent au point une méthode révolutionnaire permettant de
créer des anticorps monoclonaux (AcM) c’est-à-dire des anticorps identiques produits par

14
un clone unique ; cette technique de l’hybridome les récompensera d’un prix Nobel en
1984 (figure 2).

La cancérologie, l’immunologie et la rhumatologie sont les premières spécialités à avoir

utilisé les biomédicaments, mais grâce aux avancées et découvertes scientifiques leurs
indications se multiplient et d’autres domaines comme la dermatologie, l’ophtalmologie ou
encore la neurologie bénéficient de cet essor.

3
CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE (18, 47, 55, 58, 59,

63, 90, 108)

3.1
Classification des biomédicaments :

Il existe de multiples catégories de biomédicaments, toutefois on distingue 3 grandes
classes :

1- Les anticorps monoclonaux

2- Les protéines thérapeutiques, comprenant :

-les protéines de fusion

-les facteurs de croissance
-les hormones
-les cytokines
-les enzymes
-les facteurs plasmatiques

3- Les vaccins

Notons que l’ADN et les oligonucléotides ainsi que les ARN non codants font également
partie de la famille des biomédicaments. Ils sont en phase de développement et de
recherche, c’est pourquoi nous ne les développerons pas dans notre travail.

15
3.1.1
Les anticorps monoclonaux (figure 3)

Ils représentent 17% de l’ensemble des biomédicaments (Bernard, J. & LEEM-2014).

Un anticorps est une glycoprotéine complexe pouvant être membranaire ou soluble
fabriquée par les plasmocytes (c’est-à-dire des lymphocytes B différenciés, après
activation par un antigène ou un corps étranger).
Les anticorps sont capables de détecter et de neutraliser les agents pathogènes (virus,
cellules tumorales ou bactéries). Ils se lient de façon spécifique aux antigènes, activent le
système du complément et recrutent les cellules immunocompétentes (macrophages,
cellules NK).
On distingue deux parties :
- La région constante : fonction effectrice de l’anticorps, qui induit la réponse
immunitaire
-
La région variable : fonction de reconnaissance de l’antigène par le
complementarity determining region (CDR) et liaison avec l’antigène

Partie Fab :
spécificité de
l’anticorps,
fixation à
l’antigène

Partie Fc: fonction

effectrice,
interaction avec le
système
immunitaire

Figure 3: Représentation schématique d’un anticorps

Les AcM sont des anticorps ayant le même paratope (c’est à dire le site de liaison présent
sur l’anticorps) et dirigés contre un seul épitope (c’est à dire le déterminant antigénique).

16
Ils sont produits par un même clone de plasmocytes.

La technique de l’hybridome de Köhler et Milstein (1975) sera le fondement de la

fabrication moderne d’AcM (Figure 4). En fusionnant des cellules de myélome à caractère
immortel, et des lymphocytes B produisant des anticorps spécifiques préalablement
déterminés, cette technique permet de cultiver un clone de cellules productrices d’un seul
type d’anticorps, de manière infinie.

Figure 4: Production d’anticorps monoclonaux par la technique des hybridomes.

(L’italien, Roselyne, 2008).

Le premier anticorps monoclonal thérapeutique, a été autorisé dès 1986 en tant

qu’immunosuppresseur pour prévenir le rejet aigu des greffes rénales : le muromonab-
CD3 (Orthoclone OKT3®).

17
Mais la première génération d’AcM étant entièrement d’origine murine (figure 5A) des
problèmes se sont posés:

- défaut de liaison de la partie Fc des AcM avec le complément humain (défaut dans
l’élimination des cibles)

- développement d’anticorps humains anti souris : Human anti-mouse antibody (HAMAs)

responsables d’une clairance rapide et d’une réponse immunitaire importante.

Mais grâce au progrès de la technologie et du génie génétique, les AcM recombinant ont
vus le jour. D’abord en 1984 avec les AcM chimériques, constitués des domaines
constants humains associées aux domaines variables murins. (figure 5B) puis en 1989
les AcM humanisés où seule la partie reconnaissant l’antigène (c’est à dire le CDR) est
murine (figure 5C). Et enfin en 1994 les AcM entièrement humains (figure 5D).

Figure 5 (A,B,C,D): Evolution des anticorps monoclonaux (Kyla Rodgers et Richard

Chou, 2016)

Ainsi l’essor des AcM recombinant a permis :

-une réduction de l’immunogénicité

-une amélioration de leurs aptitudes à recruter les cellules immunocompétentes

-une clairance plus longue

La qualité de vie des patient s’est améliorer car ils ont pu bénéficier de traitements
mieux tolérées avec des prises plus espacées.

18
3.1.2
Les protéines thérapeutiques
Elles représentent 48% de l’ensemble des biomédicaments (Bernard, J. & LEEM 2014).
Elles sont produites par des cellules dont l’ADN a été modifié par recombinaison
génétique.

3.1.2.1
Les facteurs de croissance

Cette classe regroupe essentiellement les érythropoïétines (EPO), les facteurs de
croissance (G-CSF et GM-CSF) et la gonadotrophine.

3.1.2.1.1
Erythropoïétines
L’EPO stimule la croissance des érythrocytes, elle est principalement indiquée dans le
cadre d’anémies sévères.
3.1.2.1.2
G-CSF et GM-CSF
Les G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor) et GM-CSF (Granulocyte
macrophage-colony-stimulating factor) stimulent la croissance des granulocytes (globules
blancs) ils sont utilisés en cas de neutropénies. Ces désordres hématologiques font partis
des effets secondaires suite à la mise en place d’une chimiothérapie.
3.1.2.1.3
Gonadotrophine
La gonadotrophine quant à elle, stimule la croissance des gamètes. Elle est indiquée
lorsqu’une stimulation de l’ovulation ou de la spermatogénèse est souhaitée.

19
3.1.2.2
Les hormones
Cette classe regroupe les insulines et les hormones de croissance.
3.1.2.2.1
L’insuline
Au milieu du 20ème siècle, l’insuline était extraite de pancréas de bœufs et de porcs. En
1984 grâce au génie génétique, des chercheurs ont mis au point l’insuline humaine : elle
fut la première protéine recombinante française. Actuellement l’insuline animale ne
détient plus que 30% du marché (essentiellement dans les pays en voie de
développement). Elle permet une régulation de la glycémie, elle est indiquée dans le
traitement du diabète insulino-dépendant.
3.1.2.2.2
Les hormones de croissance
Egalement appelées somatotropines, elles ont un effet anabolisant et stimulent la division
cellulaire par induction de la somatomédine (IGF-1)
Elles sont utilisées lors de retard de croissance lié à un déficit de cette hormone, à un
syndrome de Turner ou à une insuffisance rénale chronique.

3.1.2.3
Les cytokines

Elles représentent un ensemble hétérogène de médiateurs protéiques produit par des
cellules activées. Les cytokines sont impliquées dans l’inflammation, la réponse
immunitaire et l’hématopoïèse. Elles regroupent essentiellement les interférons et les
interleukines (IL).
3.1.2.3.1
Les interférons
Le premier interféron fut commercialisé en 1993. En général, ils déclenchent une
réaction inflammatoire. Ainsi ils sont utilisés dans le traitement des scléroses en plaque,
des hépatites B et C, mais aussi dans certaines formes de cancer.

3.1.2.3.2
Les interleukines
Elles modulent l’activité des cellules responsables de la réaction immunitaire, elles sont
indiquées dans le traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique.

20
3.1.2.4
Les protéines de fusion
Egalement appelées immuno-adhésines, elles ont une structure assez semblable à celle
des AcM. En effet elles sont obtenues par génie génétique avec la combinaison de
différentes protéines, ou partie de protéines. Elles combinent le domaine fonctionnel d’une
protéine (récepteur ou ligand) à un domaine Fc d’anticorps. Grâce à cette fusion la demi
vie de ces molécules est alors allongée et comme elles sont complètement humanisées
elles sont peu immunogènes.
Elles sont proposées dans les maladies inflammatoires, en oncologie, et en
ophtalmologie.
Quelques exemples :
Etanercept (Enbrel ®) : récepteur du TNFa de type I
Alefacept : de la molécule LFA-3
Abatacept (Orencia ®) : récepteur CTLA-4
Ce sont des molécules immunomodulatrices, puisqu’ elles servent de leurre en bloquant
l’interaction des ligands naturels du récepteur du TNFa, de la molécule CD2 et des
molécules CD80 et CD86, respectivement.

3.1.2.5
Les facteurs plasmatiques

Ils sont représentés par les facteurs de coagulation et l’albumine. Cette dernière est une
protéine de transport sanguine qui joue un rôle dans l’osmolarité du sang, ce qui permet
de maintenir ou de restaurer le volume sanguin.
Quant aux facteurs de coagulation, ils inhibent ou activent la cascade de coagulation.
Ainsi on utilise les facteurs VIII et IX dans le traitement de l’hémophilie et des
hémorragies.

3.1.2.6
Les enzymes

Elles sont principalement utilisées dans les traitements des maladies génétiques et lors
d’un déficit enzymatique.

21
3.1.3
Les vaccins
Ils représentent 35% de l’ensemble des biomédicaments (Bernard, J. & LEEM-2014).
Leur objectif est de stimuler l’immunité pour assurer une défense contre certaines
maladies infectieuses.
Il existe :
- les vaccins produits à partir d’agents infectieux inactivés ou atténués,
- les vaccins produits à partir de toxines inactivées,
- les vaccins synthétiques ou recombinants.
Leur principal inconvénient est leur coût de développement, en effet l’antigène doit être
localisé, cloné, exprimé puis purifié (figure 6).

Figure 6: Classification pharmacologique des 173 biomédicaments commercialisés en

France en 2014 – LEEM

22
3.2
Nomenclature internationale :

Vu l’évolution spectaculaire des biomédicaments, il est nécessaire de pouvoir reconnaître

la nature, l’origine et éventuellement la source de chaque molécule afin de les classer
dans différentes catégories thérapeutiques (Tableau II).

Préfixe Radical Suffixe

Choisi par l’industrie Radical A Radical B Définit la

pharmaceutique, famille de la
Définit la cible de la molécule Définit l’origine
personnalise molécule
de l’anticorps
chaque DCI
monoclonal

Anticorps Inf-li-ximab = -li : système -cir : cardio- -o- : souris

Monoclonaux Remicade® immunitaire vasculaire
-u- : humain
Ada-li-mumab = -os- : os -mel- : mélanome
Humira® -xi- : chimérique
-tu- : tumeurs -tox- : toxine
Ri-tu-ximab = -zu- : humanisé
Mabthera® -ki- : interleukine -neur- : système
-mab
nerveux
-ne- : neurone
-le- : infection
-ba- : bactérie

-vi- : virus

Protéines de Éta-ner-cept = -ner : récepteur du TNF-α

fusion Enbrel® -ta : récepteur CTLA4
-na : Récepteur des IL-1

Aba-ta-cept =
-ber- : Récepteurs VEGF
Orencia®
-co- : Récepteurs du compléments
-cept
-far- : Récepteurs sous groupe
d’interférons
-lefa- : Récepteurs lymphocyte function-
associated antigen 3
-vir- Récepteurs antiviraux

Inhibiteurs des N’appartient pas D’apres Sibilia, J. et col « Immunothérapies ciblées »

tyrosines aux Librairie Lavoisier, 2016 :1094pages -nib
kinases biomédicaments

Tableau II: Nomenclature des biomédicaments

23
4
MODE D’ACTION

4.1
… général :
Ils peuvent être :
-substitutifs : ils ont pour fonction de combler les déficits du corps humains, les
insuffisances génétiques ou non. C’est le cas par exemple des facteurs de coagulation,
des hormones et de certaines cytokines. (exemple : EPO)
-modificatifs : ils possèdent des actions neutralisantes, agonistes ou antagonistes et sont
capables de déclencher des réactions immunitaires, comme les vaccins, les anticorps
recombinants, ou encore les protéines de fusion.

4.2
… spécifique à la cible : (1, 11, 27, 39, 41, 60, 73, 74, 69, 84, 85, 90, 97, 98,
106)

4.2.1
Lymphocytes B (Figure9-1)

Puisqu’ils secrètent des cytokines et des chimiokines, comme l’IL10, IL4, les TNF-α
(tumor necrosis factor α) et les lymphotoxines, les lymphocytes B ont un rôle très
important dans les processus auto-immuns.
On distingue plusieurs cibles :
4.2.1.1
CD20
Ce récepteur est présent sur les lymphocytes matures.
Les AcM anti-CD20, comme le rituximab (Mabthéra®) entrainent une déplétion
lymphocytaire B ce qui induit une apoptose des lymphocytes B.
4.2.1.2
CD22
Présent sur le lymphocyte mature, il joue lui aussi un rôle dans le développement et la
survie des lymphocytes B. Ainsi l’epratuzumab (Lymphocide ®) dirigé contre le CD22 est
utilisé dans certains cancers et maladies auto-immunes.
4.2.1.3
BlyS ou BAFF
BlyS (B-lymphocyte stimulator) et BAFF (B-cell activator factor of TNF family) sont
responsables de la stimulation/prolifération des lymphocyte B et de la synthèse des
immunoglobulines (Ig).
Le bélimumab (Benlysta®) dirigé contre ces cytokines, est alors responsable de la
diminution de LB circulants.

24
4.2.2
Costimulation (Figure9-2)
Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) présentent sur leurs surfaces, des
molécules de costimulation : B7 et CD40 se liant respectivement à CD28 et CD40 ligands,
exprimés sur les lymphocyte T (LT).
L’abatacept (Orencia®) est une protéine de fusion composée du CTLA-4 et d’une IgG.
CTLA-4 se fixe sur B7, présente sur CD80/86, inhibant alors le signal de co-stimulation
entre CD80/86–CD28 nécessaire à l’activation des LT (Figure 7).

Figure 7: Mode d’action de l’abatacept, inhibiteur de la co-stimulation

(Faculté de Pharmacie de Lille-Mars 2018)

4.2.3
Lymphocytes T (Figure9-3)

Le CD3 (complexe transmembranaire associé au récepteur des LT) et le CD4 sont
indispensables à la transduction du signal d’activation c’est pour cela que les chercheurs
sont en train de développer des AcM anti-CD3 et anti-CD4 afin d’inhiber la réponse des
LT face à un antigène.
Le Visilizumab (Nuvion®) en est un exemple (d’anti-CD3) mais est encore en phase
d’étude.
Une autre famille de biomédicaments, les inhibiteurs de checkpoints immunologiques
visant PD-1 dont le Pembrolizumab (Keytruda®), agit elle aussi sur les LT. Il vient se fixer
sur le récepteurs PD-1 (présent à la surface des LT), bloquant alors l’inhibition que les
cellules tumorales exercent sur les LT via leur production excessive de ligand PD-1.
(Figure 8).

25
 Figure 8: Mode d’action de Pembrolizumab + :activation du LT, - : inhibition du LT
(GEOQ. 2015)

4.2.4
Lymphocytes B et T (Figure9-4)

L’alemtuzumab (Mabcampath®) est un AcM anti-CD52 qui a pour effet une déplétion
massive des LB mais également des LT. En effet, on retrouve la glycoprotéine CD52 à la
surface de nombreuses cellules immunitaires comme : LB, LT, monocytes, macrophages
et granulocytes.

4.2.5
Réseaux cytokinique (Figure9-5)

Comme nous l’avons vu précédemment (3.1.2.3) les cytokines régulent les réactions
immunitaires c’est pourquoi leur modulation constitue une approche thérapeutique très
intéressante pour le traitement de nombreuses maladies. En effet les cytokines sont
impliquées dans la cascade de l’inflammation. Cette dernière, bien que processus de
défense indispensable, expose l’organisme a des dommages tissulaires importants.
Parmi les cytokines, on peut distinguer les cytokines pro-inflammatoires telles que les
TNF-α, IL-1, IL-6 et les cytokines anti-inflammatoires tels que IL-10.

26
4.2.5.1
TNF- α
Impliquée dans la prolifération, la différenciation et l’apoptose cellulaire, ainsi que dans le
métabolisme des lipides, la coagulation et la réaction inflammatoire, cette cytokine joue
un rôle primordial dans la défense anti-infectieuse de l’organisme. Elle est produite en
quantité excessive et de manière prolongée dans de nombreuses pathologies
inflammatoires, comme dans la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante.

Nous disposons actuellement de 5 molécules qui ont un effet anti-TNF-α : infliximab

(Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®), certolizumab (Cimzia®) et
étanercept (Enbrel®). Ces biomédicaments se fixent sur le TNF-α membranaire et
entrainent une inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’un arrêt
du cycle cellulaire suivi d’une diminution de la prolifération cellulaire.

4.2.5.2
IL-1
Principalement secrétées par les monocytes et macrophages, elles existent sous deux
formes : IL-1 α et IL1- β. Ces cytokines stimulent le recrutement de l’infiltrat
inflammatoire et l’inflammation en stimulant la production de chimiokines d’une part et
en libérant des prostaglandines d’autre part.
Il existe deux anti IL1 :
-L’anakinra (Kineret®) inhibe de façon compétitive la fixation de l’IL1 sur son récepteur et
possède donc une action sur IL-1 α et IL1- β.
-Le canakinumab (Ilaris®) est spécifique a l’IL1 β, en effet en se liant à ce dernier, il
inhibe son activité biologique.

4.2.5.3
IL-2
Cette cytokine joue un rôle clé dans l’activation des LT en induisant leur prolifération. Les
deux molécules à notre disposition sont le daclizumab (Zenapax®) et le basiliximab
(Simulect®). Ce sont des anti-récepteurs de l’IL2.

27
4.2.5.4
IL-5
Constituant à la fois un facteur de croissance, de différenciation et d’activation des
polynucléaires éosinophiles, l’IL5 détient donc un rôle important dans les maladies
allergiques ou s’accompagnant d’une hyper-éosinophilie.
Ainsi le mépolizumab (Mépolizumab®) est un antagoniste de l’IL5, et est principalement
utilisé pour le traitement de l’asthme.

4.2.5.5
IL-6
Agissant à la fois sur les LB, les LT, la thrombopoièse, la résorption osseuse et sur la
production de protéines pro-inflammatoires, la production excessive d’IL6 entraine des
signes systémiques (comme de la fièvre), des synovites et des lésions ostéoarticulaires.

Ainsi Le tocilizumab (Roactemra®) est dirigé contre le récepteur de l’IL6.

4.2.5.6
IL-10
Cytokine a une double facette car elle possède des propriétés anti-inflammatoires mais
permet aussi la différenciation des LB capables alors de produire des auto-anticorps
pathogènes. Il est donc nécessaire d’arriver à la moduler. Pour l’instant aucune molécule
n’est présente sur le marché.

4.2.6
Système du complément (Figure9-6)

Le système du complément regroupe une vingtaine de protéines plasmatiques.

La molécule C5 du complément est impliquée dans les processus inflammatoires et est

essentielle à la lyse des cellules pathogènes. Eculizumab (Soliris®) inhibe la protéolyse
de C5 (en C5a et C5b) ainsi le complexe d’attaque membranaire composé de C5b, C6,
C7, C8, C9 ne pouvant pas être formé, l’action cytolytique sur la cellule cible est donc
limitée.

28
4.2.7
Recrutement cellulaire (Figure 9-7)
C’est un processus complexe il se décompose en plusieurs étapes faisant intervenir :
1-
Les séléctines : qui sont responsables du roulement des cellules sur la surface de
l’endothélium vasculaire.
2-
Les intégrines : qui vont ensuite, grâce a une forte affinité, ralentir et stopper les
cellules recrutées
3-
Les chimiokines : qui vont amorcer la diapédèse (migration des éléments sanguins,
en particulier les globules blancs hors des capillaires) puis la migration des cellules
recrutées.
Ainsi les biomédicaments peuvent agir à différents niveaux, actuellement il existe deux
molécules : le natalizumab (Tysabri®) qui est un anti-intégrine α4, et l’anti-intégrine α4β7
vedolizumab (Entyvio®) inhibant tous deux l’adhésion lymphocytaire et donc la migration
cellulaire.

Inhibiteurs des lymphocytes B : rituximab,

ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab, TRU-
015, epratuzumab, belimumab, atacicept,
briobacept.

 Inhibiteurs de la costimulation : abatacept,

belatacept.

 Inhibiteurs des lymphocytes T : visilizumab,

otelixizumab, teplizumab, NI-0401, zanolizumab.

 Inhibiteurs globaux des lymphocytes B et T :

alemtuzumab.

 Modulateurs du réseau cytokinique :

infliximab, adalimumab, étanercept,
certolizumab, golimumab, AME-527, anakinra,
rilonacept, canakinumab, daclizumab,
basiliximab, mepolizumab, atlizumab, CNTO
328.

 Inhibiteurs du complément : eculizumab.

 Inhibiteurs du recrutement cellulaire :

natalizumab.

Figure 9: Cibles des biothérapies immunologiques (Arnaud, Laurent et al mai 2009)

29
4.2.8
Ostéoclastes (Figure 10)
Constamment remanié, l’os subit des phénomènes de résorption osseuse, par les
ostéoclastes, et des phases de néoformation osseuse par les ostéoblastes.
Un déséquilibre peut toutefois se créer, lorsque les cellules cancéreuses (tumeurs
osseuses par exemple) produisent excessivement des RANK-L, ligand de RANK, qui est
un récepteur présent sur les ostéoclastes et est responsable de la maturation de ces
derniers.
Ainsi le Dénosumab (Prolia®) cible RANK-L afin d’inhiber les fonctions des ostéoclastes
et à terme diminuer la résorption osseuse et augmenter la densité osseuse.

Figure 10: Mode d’action du Dénosumab (inhibteur de RANK) (Josse, 2009)

4.2.9 Facteurs de croissance

Certains produits biologiques inhibent les voies de signalisation nécessaires à la
croissance et à la prolifération, ce qui est un modèle privilégié pour les traitements contre
le cancer. Ainsi nous distinguons plusieurs cibles :

30
4.2.9.1
VEGF (Vascular endothelial growth factor) (Figure 11)
C’est le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, et il est souvent détourné par
les tumeurs pour assurer leur survie.
Le bévacizumab (Avastin®), l’aflibercept (Zaltrap®) et le ranibizumab (Lucentis®)
permettent de neutraliser VEGF et d’inhiber l’angiogenèse. Ils sont utilisés dans les
traitements de certains cancers mais aussi de certaines maladies caractérisées par une
vascularisation anormale (exemple : Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)).
(Furuya et al., 2005).

Figure 11: Mécanisme d’action des principaux inhibiteurs de VEGF- (Clarke et al., 2014)

4.2.9.2
HER-2, ErbB-2 (74).

Ce récepteur est surexprimé dans certains cancers du sein, impliquant une prolifération
accélérée et une survie globale plus faible. Nous disposons à ce jour de trois molécules
dirigées contre ce récepteur HER-2 : Pertuzumab (Perjeta®) Trastuzumab (Herceptin®)
Trastuzumab emtansine (Kadcyla®)

4.2.9.3
EGFR (Epidermal Growth Factor)

Egalement appelé HER-1, ErbB-1, il appartient à la famille des tyrosine kinases. EGFR et
contribue à la prolifération cellulaire, il est ciblé par : Cetuximab (Erbitux®) Panitumumab
(Vectibix®) Necitumumab (Portrazza®).

31
4.2.10
Entités étrangères
4.2.10.1
Virus
Le virus respiratoire syncytial est responsables de graves infections respiratoires, deux
protéines permettent à ce virus de se fixer : la glycoprotéine G permettant l’attachement
du virus a l’épithélium bronchique, et la F permettant la fusion entre virus et cellule hôte.
Il existe un biomédicament : le.palivizumab (Synagis®) qui inhibe l’entrée du virus en se
liant à la protéine F.
4.2.10.2
Toxines
Il existe aussi deux antitoxines raxibacumab (ABthrax®) et l'obiltoxaximab (Anthim®)
qui en se fixant sur l’antigène protecteur de Bacillus anthracis, empêchent l’entrée du
facteur d’œdème des exotoxines et de la toxine létale dans la cellule.(Reichert, 2016 et
Tsai et Morris, 2015)
4.2.10.3
Agent thérapeutique
Récemment l'idarucizumab (Praxbind®) a été approuvé pour neutraliser un anticoagulant
oral utilisé pour réduire le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) : le dabigatran
(Pradaxa®). Présenté comme substitut de la warfarine, ce médicament possède
malheureusement des effets pharmacologiques ne pouvant être inversés de manière
facile et rapide. Ainsi l'idarucizumab offre une alternative pour contrer les effets
indésirables du dabigatran en cas d’hémorragie par exemple. (Figure 12)

Figure 12: Action de l’idarucizumab (Rathmell, 2015)

32
5
INDICATION : (6, 24, 27, 52, 55, 61, 108, 111)

Au cours de ces dernières années, les biotechnologies ont permis de mieux connaître,
diagnostiquer, prévenir ou soigner diverses maladies.

Grâce à l’évolution des connaissances sur les mécanismes physiopathologiques, et plus

précisément sur l’identification des cibles responsables des pathologies, les indications
des biomédicaments ont connu une expansion considérable ces dernières années.

En effet ils sont utilisés dans le traitement de plus en plus de pathologies telles que les
maladies tumorales, auto-immunes, inflammatoires, allergiques, infectieuses,
métaboliques ou encore dans la prévention de rejet de greffe. Les biomédicaments ont
souvent une application dans plusieurs domaines, comme par exemple le Rituximab
(Mabthera®) qui est utilisé à la fois dans le cadre de polyarthrite rhumatoïde, de maladie
de Wegener, de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphoïde chronique.
Ainsi les produits biologiques constituent un arsenal thérapeutique varié et de plus en
plus important.

Nous avons regroupé, sous forme d’un tableau, les principaux domaines d’application
des biomédicaments (Tableau III).

33
 Aires Pathologie traitée Biomédicament utilisé
thérapeutiques

Prévention des infections à VRS : Palivizumab

Infectiologie : Maladie du charbon : Raxibacumab
Hépatite B et C Interféron alfa-2
Cancer ORL Cetuximab
Cancer du col, des trompes, de Bévacizumab
l’ovaire
Cancer du poumon Bévacizumab, nivolumab,
necitumumab
Cancer du rein Bevacizumab, nivolumab
Cancer de l’estomac Trastuzumab, ramucirumab
Cancérologie : Cancer sein Trastuzumab, bévacizumab,
pertuzumab, trastuzumab entasine
Cancer colorectal Bévacizumab, Cetuximab,
Panitumumab, aflibercept.
Ascite maligne Catumaxomab
Mélanome Ipilimumab, nivolumab,
pembrolizumab
Neuroblastome Dinutuximab
Métastases osseuses Dénosumab
Adénocarcinomes rénal Aldesleukine
métastasique
Maladie de Crohn Infliximab, adalimumab,
vedolizumab, Ustékinumab
Gastroentérologie :
Rectocolite hémorragique Infliximab adalimumab golimumab
védolizumab
Psoriasis Etanercept, infliximab, adalimumab,
ustekinumab, secukinumab,
Dermatologie : Certolizumab pegol
Urticaire Omalizumab
Hidrosadénite Adalimumab
Lymphome hodgkinien, lymphome Brentuximab vedotin, nivolumab
anaplaique à grandes cellules
Lymphome folliculaire, Lymphome Rituximab, ibritumomab tiuxetan,
non hodgkinien à cellules B brentuximab vedotin, inotuzumab
CD20+, ozogamicine,
Hématologie : Anémie Epoetin α et β ; darbepoetin α
Leucémie lymphoïde chronique Rituximab, ofatumumab,
alemtuzumab, obinutuzumab
Leucémie aigüe lymphoblastique Blinatumomab, inotuzumab
ozogamicine

34
 Leucémie aigüe myéloblastique Gemtuzumab ozogamicine
Myélome multiple Daratumumab,
elotuzumab,interféron alfa-2b
Maladie de Castleman Siltuximab
Purpura thrombopénique auto- Romiplostim
immun
Hémoglobinurie nocturne Eculizumab
paroxystique
Allergique Omalizumab (Xolair®)
Pneumologie Asthme
Eosinophilique Mepolizumab
sévère
Polyarthrite rhumatoïde: Abatacept, Adalimumab, Anakinra,
Certolizumab pegol, Etanercept,
Golimumab, Infliximab, Rituximab,
Tocilizumab

Spondylarthrite ankylosante Adalimumab, Certolizumab pegol,

Etanercept, Golimumab, Infliximab

Rhumatologie Adalimumab, Etanercept,

Rhumatisme psoriasique Certolizumab pegol, Golimumab,
Infliximab, Ustékinumab

Abatacept, adalimumab,
Arthrite juvénile idiopathique canakinumab, Etanercept,
Tocilizumab.
Arthrite goutteuse Canakimumab
Ostéoporose Dénosumab
Sclérose en plaque Natalizumab, Alemtuzumab,
Neurologie Daclizuma, interferon-β 1a et 1b

Rejet greffe Maladie du greffon Basiliximab, bélatacept,

contre l’hôte
Maladie de Wegener Rituximab
(Granulomatose avec polyangéite)
et Polyangéite microscopique
Immunologie / Syndrome hémolytique et Eculizumab
Transplantation / urémique
Génétique Hypercholestérolémie familiale Evolocumab, alirocumab

Neutropénie Filgrastim
Cryopyrinopathie Canakinumab
Lupus érythémateux Belimumab

35
 Maladie des os de verres : Interferon gamma -1b humain
ostéopétrose recombinant
Infertilité / Hypofertilité Follitropine α
Gynécologie
Dégénérescence maculaire liée à Aflibercept, Ranibizumab,
l’âge (DMLA) bévacizumab
Ophtalmologie Œdème maculaire et Aflibercept, Ranibizumab
Néovascularisation choroïdienne
myopique

Retard de croissance Somatropine

Endocrinologie
Diabète Insuline glargine
Angor instable et syndrome Abciximab
Cardiologie coronarien
Hémophilie A Efmoroctocog α
Hémostase / Hémophilie B Eftrenonacog α
Thrombose Antidote dabigatran Idarucizumab

Tableau III: Les principales indications des biomédicaments.

6
RISQUES ET REPERCUSSIONS (43, 44, 45, 46, 62, 76)

Nous avons vu la capacité qu’ont la majorité des biomédicaments à diminuer l’activité du
système immunitaire pour modérer une inflammation, ce qui en font des armes
redoutables pour contrer diverses maladies (rhumatismales ou auto-immunes par
exemple), mais l’utilisation de ces nouvelles molécules expose les patients à de
nombreux risques et effets secondaires.
Nous verrons tout d’abord les risques d’ordre général puis spécifiques à la sphère
buccale.

6.1
... d’ordre GENERAL (17, 22, 23, 25, 48, 72, 99)

Les principaux risques qu’encourent les patients sous biothérapie sont des risques
infectieux, allergiques, néoplasiques et de réactivation de la tuberculose.

36
6.1.1
Risque liés a l’administration
La majorité des effets secondaires se produit pendant ou après la première perfusion ou
injection.

Pendant la perfusion les manifestations les plus fréquentes sont de la fièvre, des
frissons, des céphalées, des nausées, une sensation d’asthénie. D’autres symptômes
pseudo allergiques, plus rares, sont également rapportés :

- Au niveau respiratoire : toux, bronchospasmes, dyspnée.

- Au niveau cardiovasculaire : hypotension
- Au niveau cutané : prurit, éruption et urticaire.
Concernant les injections sous cutanées, une réaction locale peut être rencontrée :
rougeur et douleur. Il semble que ces effets soient liés à la vitesse d’injection, et dus à
un relargage cytokinique massif (essentiellement de TNFα, interféron- γ et IL-6).
Chez les patients avec une masse tumorale importante, il peut être constaté dans les
heures ou premiers jours suivant l’injection, des déséquilibres comme une
hyperuricémie, ou hyperphospohorémie : c’est le syndrome de lyse tumorale.

6.1.2
Risque infectieux (77, 81)

Lorsqu’un biomédicament cible un élément du système immunitaire il existe un risque
d’immunosuppression associé. Par exemple lors d’un traitement anti-CD20 (Rituximab)
la déplétion de LB attendue majore le risque d’apparition d’infections. Ce risque touche
surtout les voies aériennes supérieures, les poumons, les voies urinaires et la peau.

Ainsi des réactivations virales (herpès ou hépatite) bactériennes (abcès) ou

mycobactériennes (tuberculose, pneumocystose, infections opportunistes) sont
couramment décrites dans la littérature et imposent aux prescripteurs de réaliser des
examens cliniques minutieux incluant, en outre, un dépistage de la tuberculose et de
l’hépatite B, avant toutes mise en place de thérapies immunomodulatrices.

37
De rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés
sous Rituximab et Natalizumab, nécessitant également sa recherche avant et pendant le
traitement sous biomédicaments.

6.1.3
Risque néoplasique (42, 46)

Le risque néoplasique est discutable, mais tous les auteurs s’entendent à admettre
l’existence d’un risque accru concernant les carcinomes cutanés : basocellulaires,
spinocellulaires, voire mélanomes, sous anti-TNFα.

6.1.4
Répercussion cutanées (16, 31, 49, 57, 75, 77)

Il existe de nombreux effets secondaires cutanés, qui sont essentiellement liés à la prise
d’anti-TNFα, d’anti-EGFR (tel que le cétuximab), d’anti VEGFR (tel que le bévacizumab)
et les inhibiteurs de tyrosine kinase.
Cette dernière catégorie ne sera pas développée étant donné que les inhibiteurs de
tyrosine kinase (sorafénib/sunitinib) ne font pas partie, a proprement parlé, de la famille
des biomédicaments (Sibillia 2009). Toutefois nous pouvons noter succinctement, qu’ils
sont responsables du syndrome main-pied, d’érythèmes desquamatifs du visage,
d’alopécies, de stomatites, de lésions kystiques, d’œdème faciaux, de dépigmentations
capillaires et de colorations jaune de la peau.

6.1.4.1
Anti TNFα

Un des effets secondaires des anti-TNFα est l’apparition de lésions psoriasiformes, sous
forme de kératodermie ou de pustulose palmo-plantaire, en petites ou grandes plaques
principalement localisées au niveau des plis (du périnée et plis inguinaux), du cuir
chevelu ou des régions palmo-plantaires (Figure 13).

Elle peuvent se traduire par :

-soit une aggravation d’un psoriasis ancien
-soit un psoriasis révélé par la prise des anti-TNFα
-soit des éruptions psoriasiformes.

38
 Figure 13: Lésions psoriasiformes sous anti TNFα
A) Pustulose palmo-plantaire ; B) Kératodermie palmo plantaire
(Darrigade et Seneschal, 2015)

Aussi, les anti TNFα peuvent être liés à l’apparition de vascularites (prévalence de 5%)
qui s’accompagne d’un purpura dans la majorité des cas, et parfois d’ulcérations
cutanées, de nodules, de vascularites digitales ou d’exanthèmes maculopapuleux.

Des cas de lupus ont été rapportés, pouvant être soit d’authentiques lupus révélés par la
prise d’anti TNFα soit des lupus induits.

D’autre manifestations peuvent être observées, comme :

-
Sarcoïdose cutanée
-
Granulome annulaire
-
Dermatite interstitielle granulomateuse

Effets paradoxaux :

Ce sont des manifestations cliniques ou biologiques, induites par une molécule

qui, habituellement, est utilisée pour traiter la manifestation en question.

L’exemple le plus couramment pris est celui des anti TNFα :

En effet des pathologies/lésions cutanées répondant habituellement aux anti-
TNF α, peuvent survenir au cours d’un traitement par ces mêmes biothérapies
utilisées dans le cadre d’une autre maladie..

Ainsi les anti-TNFα peuvent être responsable d’uvéites, d’aggravations ou

d’apparition, d’un psoriasis, de maladie de Crohn.

39
6.1.4.2
EGFR
Cétuximab est un AcM indiqué en oncologie, il provoque des effets secondaires
nommés PRIDE pour : Papulopustules or paronychia, Regulatory abnormalities of hair
growth, Itching, Dryness caused by Epidermal growth factor inhibitors (Papulopustules ou
paronychie , Régulation anormale de la croissance capillaire, Démangeaisons, Sécheresse causée
par inhibiteurs de facteur de croissance épidermique)

6.1.4.2.1
Éruption acnéiforme
Observée dans 70% des cas, elle touche essentiellement les zones séborrhéiques, c’est
à dire, le cuir chevelu, le visage, les zones médianes du torse et du dos et
s’accompagne souvent de prurit et de douleurs. Elle est réversible et dose-dépendante.
(figure 14a-14b)

a b

Figure 14: Éruption acnéiforme sous anti-EGFR au niveau du visage(a) et du torse(b)

(Hello, 2012 et Routier, 2016)

40
6.1.4.2.2
Xérose cutanée
Décrite dans 30% des cas, elle se situe au niveau des pulpes, où elle revêt l’aspect de
crevasses, de dermites fissuraires. Elle est très douloureuse. (Figure 15)

Figure 15: Dermite fissuraire atteignant le pouce et toutes les dernières phalanges sous
anti-EGFR (Hello, 2012 et Routier, 2016)

6.1.4.2.3
Anomalies de phanères (37, 38)

Dépendant de la signalisation de l’EGFR, les annexes cutanées, comme les cheveux ou
poils, sous anti-EGFR, ne peuvent pas se développer correctement. C’est pourquoi la
pousse des cheveux est ralentie, ces derniers devenant fins, cassants et prenant parfois
une forme spiralée (figure 16a). Une alopécie au niveau des tempes (Figure 16a), une
trichomégalie (allongement progressif des poils) touchant préférentiellement les
cils/sourcils, sous cétuximab (figure 16b) et une hypertrichose du visage peuvent
également être observée (figure 16c).

a b c

Figure 16: Eventuels effets des anti-EGFR sur les phanères :

a)Sècheresse capillaire et alopécie b)Trichomégalie c)Hypertrichose
(Hello -2012 et Routier -2016)

41
6.1.4.2.4
Manifestations unguéales
Les paronychies ou périonyxis sont des atteintes péri-unguéale, très douloureuses, qui
se présentent généralement sous l’aspect de bourrelets inflammatoires, et se situent
préférentiellement au niveau des ongles des gros orteils. On les rencontre dans 15%
des cas. (Figures 17)

Figure 17: Paronychies atteignant la main sous anti-EGFR (Doebelin 2008)

6.1.4.2.5
Radiodermites
L’association cétuximab-radiothérapie dans le cadre de cancer ORL, peut provoquer
des radiodermites de grande étendue. (Figure 18)

Figure 18: Radiodermite sous anti-EGFR (Bernier et col, 2011)

42
6.1.4.3
Anti VEGFR
Le bévacizumab est responsable de manifestations non spécifiques, à savoir :
exanthèmes maculopapuleux et des œdèmes du visage.
Il est aussi associé, comme le panitumumab, à des cas de fasciites nécrosantes
(complications infectieuses cutanées sévères). (Figure 19)

Figure 19: Fasciites nécrosantes sous anti VEGFR

(Mandragore Medecine d’urgence-2017)

6.1.5
Répercussion cardiovasculaire

Les manifestations cardiovasculaires sont multiples :
-
Hypo ou Hypertension artérielle. Cette dernière pouvant se généraliser et, à long
terme, devenir constante.
-
Accidents thromboemboliques artériels ou veineux : infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire. Evènements
beaucoup plus fréquents chez les patients sous bévacizumab.
-
Insuffisance cardiaque sous traitement par anti-HER.
-
Altération de la fonction du ventricule gauche.
-
Trouble du rythme.

6.1.6
Répercussion métabolique et rénales (81)

Les anticorps monoclonaux utilisés en cancérologie comme les anti-EGFR peuvent être
responsables d’anomalies métaboliques. En effet, de par son action sur le récepteur
EGF, le cétuximab est responsable de déséquilibre électrolytique comme :
l’hypokaliémie (déficit de potassium) et l’hypomagnésiémie (déficit de magnésium).

43
Ciblant RANKL (ligant participant dans le métabolisme osseux), le dénosumab est lui
impliqué dans plusieurs cas d’hypocalcémie. (Body et al. 2015, Stopeck et al. 2016)

L’anti-VEGF, Bévacizumab, est impliqué dans la survenue d’insuffisance rénale chez les
patients traités par inhibiteurs angiogéniques, et des cas de néphrotoxicités ont pu être
observé avec le Basiliximab.

6.1.7
Répercussion gastro-intestinale

On observe des cas de constipation avec notamment le Basiliximab ; et des diarrhées
avec le Muromonab.
Des nausées, vomissements, douleurs abdominales sont décrits chez des patients sous
Ipilimumab.

6.1.8
Répercussion hématologique

Outre les molécules où une cytopénie est attendue, certaines induisent des effets
indésirables. C’est le cas par exemple du rituximab et du trastuzumab, qui provoquent
des neutropénies précoces ou tardives, des thrombocytopénies, et des anémies
augmentant alors le risque d’hémorragie.
Ainsi, chez un patient recevant des biomédicaments un suivi biologique incluant une
numération sanguine cellulaire est primordial.

6.1.9
Répercussion pulmonaire

On observe plusieurs manifestations pulmonaires telles que :
-
Pneumopathie interstitielle et insuffisance respiratoire sous Rituximab
-
Hémoptysie sous Bévacizumab
-
Infiltrat et fibrose pulmonaire/ Pneumopathie organisée sous Rituximab et
Cetuximab
-
Œdème pulmonaire sous Ipilimumab
-
Epanchement pleural avec l’utilisation de Catumaxomab
-
Dyspnée, bronchospasme avec l’ensemble des AcM.

44
6.2
... d’ordre BUCCAL (19, 30, 33, 34, 78, 95, 102, 109, 110, 112)

6.2.1
Répercussion sur les tissus mous (20,102,104,113)

6.2.1.1
Muqueuses orales

6.2.1.1.1
Mucites et ulcérations aphtoïdes
L’institut national du cancer définit les mucites ou mucosites comme « un trouble
caractérisé par une ulcération ou une inflammation de la muqueuse buccale ». Allant du
stade de simple érythème jusqu’au stade de nécrose tissulaire, cette pathologie peut
être très douloureuse et à terme entrainer des dysphagies avec perte de poids et
altération de l’état général.
Il existe deux classifications permettant d’évaluer la sévérité des mucites bucco-
pharyngées : celle de l’organisation de la santé (OMS) et celle de l’institut National du
cancer: « Common Terminology Criteria for Adverse Events » (NCI-CTCAE 5.0 de
2017) (Tableau IV).

Grade OMS NCI-CTCAE

Signes Cliniques Signes Fonctionnels
(CTCAE 3.0) (CTCAE 5.0)
0 Pas de mucite Pas de mucite
1 Erythème, sensations Erythème de la Asymptomatique ou
désagréables (douleur) muqueuse symptômes légers ;
2 Erythème, ulcères, alimentation Ulcérations isolées Douleur modérée ou
solide possible ou pseudo- ulcère qui n'interfère
membranes pas avec la prise
orale;
3 Ulcères, alimentation Ulcérations Douleur sévère ;
uniquement liquide possible confluentes, interfère avec une
pseudo- prise orale
membranes,
hémorragie au
contact
4 Alimentation per os impossible, Nécrose, Pronostic vital
alimentation entérale (par hémorragie engagé
sonde) ou parentérale spontanée
obligatoire
5 Décès Décès
Tableau IV: Echelle des mucites ou mucosites (NCI- CTCAE-2017)

45
Certains anti-angiogénique (bévacizumab et aflibercept), anti-EGFR (cetuximab et
panitumumab) et anti HER-2 (trastuzumab) présentent une forte imputabilité quant à
l’apparition de mucites. Rarement utilisé en monothérapie, leur association à une
radiothérapie majore le risque de survenue de mucosites. Par exemple dans l’étude de
Yokota de 2015, il a été montré que l’association radiothérapie-cetuximab provoquait
77% de stomatites de grade 3.

Cliniquement ce sont des lésions blanchâtres, bien circonscrites et superficielles

présentent sur les muqueuses non kératinisées (face interne des joues, muqueuse
labiales, palais mou, plancher, face ventrale de la langue) contrairement aux mucites
radio-induites qui sont plus extensives, moins bien délimitées et se retrouvent aussi bien
sur les muqueuses kératinisées que non kératinisées (Figure 20).

Figure 20: Mucite de grade 1 induite par Panitumumab (inhibiteur du EGFR)

(Vigarios 2017)

46
6.2.1.1.2
Réaction lichénoïdes (Figure 21)
Ce sont des lésions très proches du lichen plan, à la fois sur le plan clinique que sur le
plan histologique. Elles se diffèrent de ce dernier par leur capacité à régresser
progressivement après arrêt du traitement.
6.2.1.1.2.1
Étiologie
Les principaux biomédicaments inducteurs de lésions lichénoïdes sont :
-
interféron α
-
infliximab, adalimumab (anti TNFα)
-
nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab (anti PD-1/ PD-L1)
6.2.1.1.2.2
Présentation clinique
Elles peuvent se présenter sous quatre formes : érythème, érosion, ulcération et
kératose (aspect strié ou en feuille de fougère).
6.2.1.1.2.3
Prévalence
Siégeant le plus souvent sur la face ventrale de la langue et sur les joues, elles sont
plus fréquemment unilatérales et érosives mais ce ne sont pas des critères spécifiques
car elles peuvent être aussi bilatérales.

Figure 21: Lésion lichénoïde a)sous nivolumab du palais mou (Vigarios 2017)
b)sous interféron-α (Campana 2016)

47
6.2.1.1.3
Glossite migratoire bénigne
Aussi appelée langue géographique, cette manifestation a été décrite le plus souvent
avec le Bévacizumab. Elle peut être faiblement douloureuse et régresse après arrêt de
l’anticorps monoclonal (Figures 22a et b).

Figure 22: Langue géographique a)induite sous bévacizumab

b)régression apès arrêt du bévacizumab (Vigarios 2017)

6.2.1.2
Glandes salivaires

Composée d’éléments protecteurs et régulateurs à savoir de l’eau (99%), des

substances organiques (molécules azotées, lipides, facteurs de croissance…) et des
substances inorganique (ions sodium, potassium, calcium, bicarbonates…) la salive
joue un rôle dans l’élocution, la mastication, la déglutition, la digestion, et la perception
du goût. En intervenant également dans le contrôle de la flore microbienne buccale, et
dans la protection de l’organe dentaire elle détient une place essentielle dans le
maintien d’une bonne santé bucco dentaire.

6.2.1.2.1
Xérostomie (14, 26, 78)

D’après l’institut national de la santé la xérostomie correspond à « Un trouble
caractérisé par un débit salivaire réduit dans la cavité buccale »

48
6.2.1.2.1.1
Étiologie
De nombreuses thérapies sont susceptibles de provoquer une xérostomie (Annexe 1)
dont certains biomédicaments comme :
- Abciximab (anti récepteur GP IIb/IIIa)
- Bévacizumab (anti VEGF)
- Etanercept, Infliximab (anti TNFα)
- Interféron α-2b
- Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab (anti PD-1/PD-L1)

6.2.1.2.1.2
Présentation clinique :
-
Au niveau des muqueuses : la langue présente un aspect lobulé (puis lisse ou
crouteux dans les formes sévères), la muqueuse peut facilement s’ulcérer, des
perlèches (fissures au niveau des commissures de lèvres) peuvent être
observées.
-
Au niveau dentaire : des caries cervicales sont fréquentes
-
Au niveau salivaire : un dépôt blanchâtre est visible
6.2.1.2.1.3
Classification
L’institut national de la santé a élaboré une classification, mise à jour en 2017 (Tableau
V).

Grade NCI-CTCAE 5.0

0 Aucun symptômes

1 Symptomatique (salive épaisse ou sécheresse) sans altération

significative de la nutrition ; flux salivaire non stimulé >0,2mL/min

2 Symptomatique et diminution significative de la nutrition p.o. (prise

excessive d’eau, utilisation de lubrifiants, régime lisse, prise
d’aliments riches en eau) ; flux salivaire non stimulé entre 0,1 et
0,2mL/min
3 Symptômes empêchant une alimentation orale suffisante ;
hydratation i.v, sonde nasogastrique ;flux salivaire non stimulé
<0,1mL/min
Tableau V: Echelle des xérostomies (CTCAE). Version 5.0 2017)

49
6.2.1.2.2
Dysgueusie (36, 71, 109)
On la définit comme une altération ou distorsion du goût qui peut être liée à une
diminution du sens de l'odorat.
6.2.1.2.2.1
Étiologie
Elle a de nombreuses étiologies, mais l’origine médicamenteuse est très fréquente, les
principaux biomédicaments impliqués dans cette manifestation étant :
-
Trastuzumab (anti HER-2)
-
Nivolumab et pembrolizumab (anti PD-1/PD-L1)
-
Ipilimumab (anti CTLA-4)
-
Interférons
Elle peut apparaître très précocement au début du traitement et disparaître après arrêt
de ce dernier.

6.2.1.2.2.2
Présentation clinique
On distingue quatre subdivisions :
-
la cacogueusie (goût exécrable)
-
la torquegueusie (goût chimique: très salé, amer, métallique, brûlé)
-
la paragueusie ou l’hétérogueusie (goût non usuel plus ou moins plaisant)
-
mixte.
Il est important de la diagnostiquer et de la prendre en charge car l’inappétence qu’elle
est susceptible de provoquer, entraine des carences nutritionnelles, des dépressions,
l’inobservance médicamenteuse et des pertes de poids allant jusqu'à l’anorexie dans les
cas extrêmes.

6.2.2
Répercussion sur les tissus durs

Il n’y a que l’os qui soit affecté par les biomédicament en tant que tissus durs de la
cavité buccale. En effet les molécules inhibitrices de tyrosine kinases induisent de
nombreux effets secondaires sur l’organe dentaire (coloration dentaire par exemple)
mais comme vu précédemment, ne faisant pas partie de la famille des biomédicaments
nous ne les développerons pas au sein de cette partie.

50
6.2.2.1
Parodontite (30, 32, 101)
La parodontite et la polyarthrite rhumatoïde possèdent en commun de nombreuses
caractéristiques dont une activation excessive de cytokines pro-inflammatoires (par
exemple le TNF-α et les interleukines - IL-1β, IL-6, IL-11, IL-17) responsable de la
maturation des ostéoclastes et a terme des résorptions osseuses (Figure 23).

Figure 23: Implication du TNF-α dans la voie d’activation des ostéoclastes.

(Doucet et Lowenstein, 2006)

Deux études, celle de Kadkhoda et al. (Iran J Immunol. 2016) et celle de Ancuta et al
(Rev Chim (Bucharest), 2017) s’accordent à dire que les anti TNF-α pourraient avoir un
effet souhaitable sur le parodonte et pourraient réduire le niveau de TNF-α dans le fluide
créviculaire gingival des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

La première étude comprenait 36 patients, les données du début de l’étude étaient

comparées aux résultats mesurés après 6 semaines de traitement : le niveau de
contrôle de la plaque n'a pas évolué pendant la période d'étude, mais une réduction
significative de l'inflammation gingivale basée sur le saignement au sondage et l’indice
gingival, a pu être constatée.

L’analyse longitudinale prospective d’ Ancuta incluant 96 patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde sur une durée de 6 mois, a aboutit aux mêmes conclusions.

51
6.2.2.2
Ostéonécrose des maxillaires (9, 10, 30, 40, 79, 80, 82, 87, 107)

L’ostéonécrose des maxillaires est une destruction progressive de l’os situé dans la
région maxillo-faciale.
Pour qu’une ostéonécrose de la mâchoire liée aux médicaments (MRONJ)
(anciennement appelé BRONJ pour ostéonécrose de la mâchoire liée aux
biphosphonates) soit déclarée comme telle, trois critères sont nécessaires :
1-
avoir un traitement en cours ou avoir des antécédents de prise de médicaments
anti-angiogénique ou anti-résorptifs,
2-
n’avoir pas eu d’antécédent de radiothérapie ou de métastase à la mâchoire
3-
présenter un os exposé ou une fistule intra ou extra-orale dans la région maxillo-
faciale persistant pendant plus de 8 semaines.

6.2.2.2.1
Étiologie
Elle survient généralement après une extraction dentaire ou chirurgie dento-alvéolaire
mais dans de rares cas elle peut survenir spontanément. Les MRONJ peuvent être liées
à différentes molécules (Annexe 2) dont trois biomédicaments :
-
Dénosumab (anti RANKL)
-
Bévacizumab (anti VEGF)
-
Aflibercept (anti VEGF)

Une étude datant de 2017 portant sur le Rituximab (anti-CD20) met en relief le fait, qu’il
pourrait être lui aussi impliqué dans certaines apparitions d’ostéonécroses, il faudrait
néanmoins plus d’études sur le sujet pour valider cette hypothèse. (Keribin et col 2017)

6.2.2.2.2
Classification
En 2014, l’Association américaine des chirurgiens oraux et maxillo-faciaux (AAOMS) a
mis à jour la classification de 2007 concernant les MRONJ (Tableau VI).

52
 Stade Description clinique

A risque Pas d’os nécrotique apparent/ Patient sous agents anti-

résorptifs ou anti-angiogéniques (per os ou par intraveineuse)
0 Aucun signes clinique d’os nécrotique/ Présence de signes
cliniques, radiographique, et de symptômes non spécifiques.
1

Os exposé et nécrosé, ou fistules communiquant avec l’os

sous jacent / patients asymptomatiques sans signes d’infection

2
Os exposé et nécrosé ou fistules communiquant avec l’os sous
jacent / présence d’une infection avec des douleurs et un
érythème dans la région de l’os exposé / avec ou sans drainage
purulent.

3 Os exposé et nécrosé ou fistules communiquant avec l’os sous

jacent chez des patients avec : douleurs, infection ou plusieurs
des éléments suivants :
-Os exposé et nécrosé s’étendant au delà de la région de l’os
alvéolaire (c’est à dire : la mandibule, sinus maxillaire et le
zygoma maxillaire)
-une fracture pathologique
-une fistule extra orale
-une communication bucco-sinusienne ou bucco-nasale
-une ostéolyse s’étendant jusqu’au bord inférieur de la
mandibule ou au plancher sinusal.
Tableau VI: Echelle des MRONJ d’après AAOMS, (photographie Russmueller et col
2016).

53
6.2.2.2.3
Prévalence
L’incidence pour l’anti-RANK-L est estimée entre 0,02-0,04% lorsqu’il est utilisé dans le
cadre de pathologies bénignes et de 1 à 7% dans le cadre de cancers ; concernant
l’anti-VEGF son incidence est de l’ordre de 0,2%.
Comme le montrent différentes analyses, en l’occurrence celle de Saad et al (2012),
Otto et al (2012) et Russmueller et al (2016) l’atteinte mandibulaire est prédominante.
En effet G. Russmueller a démontré que sur une cohorte de 111 patients avec une
MRONJ cliniquement diagnostiquée : 72 d’entre eux présentaient une localisation
mandibulaire, 34 maxillaire et 5 les deux. Il a aussi souligné que les MRONJ étaient le
plus souvent féminines et diagnostiqués au stade 2 (55 patients sur 111). (Annexe 3)

6.2.2.2.4
Présentation clinique :
Cliniquement les manifestations révélatrices d’une MRONJ sont : une inflammation des
muqueuses, des douleurs, une exposition osseuse, des mobilités dentaires, des
adénopathies et un écoulement purulent.
Au niveau radiologique on constate une apparence « mangée par les mites », et
d’autres signes (Figure 24):

-
Radio-opaque : Sclérose focale ou diffuse/ Épaississement de la lamina dura/

Canal mandibulaire proéminent/ Réaction périostée
-
Radio-claire : Troubles de la cicatrisation des sites d'extractions, carence
osseuse, persistance des loges alvéolaires/ ostéolyse de l’os cortical et
spongieux/ clarté péri-radiculaire
-
Dans les stades avancés ou complications : Présence de séquestres osseux/
Fracture pathologique/ Signe de sinusite

54
 b

Figure 24: Signes radiologique d’ostéonécrose : a) Panoramique dentaire montrant une

ostéolyse (grande flèche blanche) et une ostéosclérose (petites flèches blanches)
b) TDM montrant une séquestration mandibulaire linguale importante (*) et un canal
mandibulaire proéminent (flèches blanches) (Otto, Sven, 2014.)

Les panoramique ont un rôle purement diagnostique, quant à la tomodensitométrie

(TDM), aux tomographies à faisceau conique (CBCT) et aux imageries à résonances
magnétique (IRM) elles aident à surveiller la maladie et à délimiter les zones
nécrotiques.

55
2ème PARTIE : CONDUITE A TENIR
Actuellement il n’existe pas de consensus concernant la prise en charge d’un patient
sous biomédicaments en odontologie. Par ailleurs deux organismes ont édité des
recommandations : l’ANSM concernant les patients immunodéprimés auxquels peuvent
s’apparenter les patients traités par immunomodulateur, et le Club Rhumatismes et
Inflammations (CRI) concernant les patients traités par biothérapies dans le cadre de
leurs maladies rhumatismales.

1
PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT CANDIDAT A UN

TRAITEMENT BIOTHERAPEUTIQUE (2, 21, 35, 43, 46, 50,
93, 94)
De par leur aptitude à inhiber une ou plusieurs voies de la réponse immune adaptative, il
est impératif d’effectuer un certains nombre d’actes préventifs avant l’instauration d’une
thérapie biologique ciblée à visée immunosuppressive telle que les anti TNF-α ou anti-
lymphocytaire (Consensus Relatif).

1.1
Information et enseignement à l’hygiène bucco dentaire favorables

Après avoir informé le patient des risques possibles suite à la mise en place de ce type
de traitement, le chirurgien dentiste devra motiver le patient à:
- une hygiène bucco-dentaire régulière
- une hygiène alimentaire adaptée
- une hygiène des éventuels appareils amovible afin de minimiser la survenue d’effets
secondaires.
Le praticien devra aussi rappeler au patient les signes d’appel d’une infection qui
motivera un avis médical tels que : fièvre, syndrome grippal, toux, dyspnée, signes
digestifs, cutanés etc.

56
1.2
Eliminer les foyers infectieux bucco dentaires
D’après la Société Française de Chirurgie Orale (SFCO) il est recommandé de
réaliser un examen bucco-dentaire approfondi avant l’instauration d’un traitement par
biomédicament.
En effet comme nous l’avons vu précédemment (4.2), qu’ils ciblent les
lymphocytes B (ofatumumab) ou les voies de costimulation (abatacept), la majorité des
biomédicaments ont en commun de fragiliser les défenses immunitaires, et ainsi de
favoriser les infections, il est donc primordial de traiter ou d’éliminer les foyers infectieux
cliniquement et radiologiquement décelables.

L’examen clinique sera dans un premier temps exo-buccal afin de souligner,

d’éventuelles adénopathies, fistules cutanées ou tuméfactions cervico-faciales.
Puis un examen de la denture et du parodonte sera effectué. Le premier aura pour but
de révéler des fractures/fêlures, des caries, des nécroses. Quant au second il permettra
d’objectiver le niveau d’inflammation du parodonte (grâce a l’indice gingival de Loë et
Silness), le saignement au sondage, l’indice de plaque de Loë et Silness, la profondeur
de poche et la perte d’attache mais aussi la présence d’atteinte de furcation, ou de
suppuration.

L’examen clinique sera complété par un examen radiographique comprenant

obligatoirement un orthopantomogramme. Si un doute subsiste après lecture de cette
radiographie panoramique, il faudra la compléter par des clichés rétro-alvéolaires, un
cone beam ou encore un scanner.

La suppression des foyers infectieux visant à assainir la sphère buccale devra être
entreprise le plus tôt possible, à savoir au minimum 2 semaines avant le début du
traitement à risque infectieux afin de permettre une cicatrisation muqueuse adéquate.
Aucun traitement par anti-angiogénique ni par Dénosumab ne devra être entrepris chez
un patient présentant une affection dentaire ou une lésion buccale non cicatrisée. (88)

57
 Prévention avant traitement sous biomédicament
à action anti-angiogénique ou anti-résorbatif

Instaurer une Au minimum 2 brossages par jour (matin et soir)

hygiène pendant 2 minutes avec une brosse à dent a poil
bucco- Dents souples en réalisant des mouvements verticaux.
dentaire Utilisation d’un dentifrice fluoré.
réguliere Utilisation du fil dentaire chaque soir.
Brossage quotidien a l’aide d’une brosse à
Prothèses
prothèse et de savon.
Bain de bouche comme complément
Muqueuses
Elimination Exo- Adénopathie
des foyers buccal Fistules cutanées
infectieux Tuméfactions cervico-faciales
bucco- Endo- Denture :
dentaire buccal fracture/fissures ;caries ;nécrose
pulpaire ;mobilité ;état et valeur de
Examen chaque dent ; qualité des restaurations
clinique
Parodonte :niveau
d’inflammation ;indice de
plaque ;saignement au
sondage ;profondeur de poche :perte
d’attache ;atteinte de
furcation :suppuration ;
Obligatoire : Radiographie panoramique

Examen
radiographique Complémentaire : Clichés rétro-alvéolaires ;Cone
beam ;Scanner

Complémentaire : numération formule sanguine et

dosage de certaine protéines plasmatique (CRP et
Bilan procalcitonine)
biologique

Tableau VII: Moyen de prévention avant mise en place d’une thérapie sous
biomédicaments (SFCO-2012 et AGIRC/ARRCO-2014)

58
 Concernant les patients candidats prenant des traitements anti-résorbeurs et anti-
angiogéniques, l’assainissement de la cavité buccale se voudra agressif, tout en prenant
en compte l’historique dentaire, le profil psychologique et la motivation.
Devront être extraites : les racines résiduelles, les dents mobiles/ non reconstituables/
présentant des atteintes de furcation ou des infections péri-apicales, les dents de
sagesse en désinclusion. De même les restaurations défectueuses seront
réinstrumentées et les prothèses mal adaptées rebasées et rééquilibrées.

Etant donné l’absence d’études et de documents scientifiques proposant une

classification des foyers infectieux, une échelle a été créée, au moyen de questionnaire
remis au groupe de cotation composé de chirurgiens dentistes et de stomatologues pour
palier à ce manque. Cette échelle a pour but de mettre en relief la virulence de diverses
situations cliniques par rapport a une dent naturelle et saine. (Annexe 4)

2
PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT SOUS TRAITEMENT

BIOTHERAPEUTIQUE
Au cours du traitement par biothérapies, le patient est susceptible d’avoir recours à
des soins dentaires. Ce qui implique de la part du chirurgien dentiste, une connaissance
des risques connus et prévisibles liés à sa pratique, afin de mieux les appréhender. On
distingue le risque infectieux, le risque hémorragique et dans certains cas un retard
cicatriciel.

Le chirurgien dentiste devra, avant tout, prendre contact avec le médecin

prescripteur afin de déterminer le temps d’arrêt du traitement, si un arrêt s’avère
nécessaire. Ce dernier sera en fonction du risque infectieux de l’acte envisagé et de la
demi-vie du biomédicament. En effet plus un médicament aura un demi-vie longue, plus
il faudra de temps entre son arrêt et la chirurgie prévue.

59
2.1
Pendant le traitement (30, 105)
2.1.1
Risque Infectieux
Certains biomédicaments immunomodulateurs entrainent une immunodépression,
obligeant le praticien à mettre en place des précautions particulières telle qu’une
antibioprophylaxie pouvant être complémentaire à l’arrêt du traitement.

Adulte Enfant
Posologies quotidiennes établies Posologies quotidiennes établies
pour un adulte à la fonction rénale pour un adulte à la fonction rénale
normale normale
Sans allergie aux Amoxicilline 2g, 1h avant Amoxicilline 50mg/kg- v.o ou
pénicillines l’acte i.v
Allergie aux Clindamycine 600mg, 1h Clindamycine 20mg/kg- v.o
pénicillines avant l’acte ou i.v
(v.o :voie orale ;i.v :intraveineuse)

Tableau VIII: Antibiothérapie prophylactique (ANSM -2011)

2.1.1.1
Examen clinique

Comme souligné ci-dessus (6.1.2) l’état immunodéprimé des patients sous
biomédicaments augmente le risque de réactivation de pathologies infectieuses ou
virales comme la tuberculose et l’hépatite. Ces maladies engendrant des manifestations
générales et buccales, obligent le chirurgien dentiste à avoir un examen clinique
minutieux et à rechercher des signes évocateurs de ces affections.
Ainsi le chirurgien dentiste sera attentif à l’apparition d’ulcérations buccales
associée à toux, dysphagie, asthénie, adénopathie et fièvre, qui le conduira à explorer
une possible réactivation de tuberculose.
L’apparition de nodules, papules ou ulcérations plus ou moins douloureuses doit
faire rechercher une granulomatose.
De même, des signes d’affections hépatiques comme un ictère doit faire écarter
une possible réactivation hépatite.

60
2.1.1.2
Soins non chirurgicaux
2.1.1.2.1
Soins conservateurs
La plupart des biomédicaments ne nécessite pas d’antibioprophylaxie dans le cadre de
soins conservateurs ou prothétiques. Il est pourtant recommandé de prendre contact
avec le médecin prescripteur afin de connaître l’état d’immunodépression du patient.
Cependant concernant l’abatacept, une antibioprophylaxie pourra être proposée.
2.1.1.2.2
Sondage parodontal, détartrage
Selon l’ANSM, une antibioprohylaxie est recommandée, si prise de tocilizumab.
2.1.1.2.3
Anesthésie
L’anesthésie sera obligatoirement sans vasoconstricteurs si prise de dénosumab.

2.1.1.3
Soins chirurgicaux à risque infectieux

2.1.1.3.1
Anti TNF α
L’arrêt des anti TNF-α, et une antibioprophylaxie sont recommandés.
Les durée d‘arrêt des anti TNF-α avant chirurgie ou soins invasifs programmés sont les
suivantes :
-
Etanercept : au moins 2 semaines
-
Infliximab : au moins 4 semaines
-
Adalimumab : au moins 4 semaines
-
Certolizumab : au moins 4 semaines

2.1.1.3.2
Rituximab
La non réalisation de la 2ème perfusion de rituximab est recommandée si le soin doit
intervenir entre 2 perfusions.
Le plus souvent le cycle de 2 perfusions aura été réalisé avec des conséquences sur
l’immunité pendant au moins 6 mois. Il sera alors recommandé de proposer une
antibioprophylaxie pour tout acte à risque infectieux.

61
2.1.1.3.3
Abatacept
Il est recommandé de mettre en place une antibioprophylaxie et de décaler la perfusion
de l’abatacept, en effet 2 mois sont nécessaires entre la dernière perfusion et
l’intervention chirurgicale.

2.1.1.3.4
Tocilizumab
Il est recommandé d’arrêter le tocilizumab au moins 4 semaines avant un soin dentaire
à risque infectieux et de mettre en place une antibioprophylaxie.

2.1.1.3.5
Bevacizumab
Un arrêt de 4 à 5 semaines avant intervention est recommandé, associé a une
antibioprophylaxie.

2.1.1.3.6
Dénosumab (4, 67, 94)

La durée de l’arrêt et sa nécessité ne sont pas clairement établis par la littérature. Par
contre les traitements parodontaux chirurgicaux sont contre indiqués.
Afin de prévenir au mieux la survenue d’ONMM les extractions doivent se limiter aux
dents non conservables : présence de foyer infectieux actif ou d’une mobilité de type 3.
Concernant les mobilités de type 1 et 2, il est recommandé de mettre en place une
attelle. Dans la même optique, il est préférable de réaliser un traitement endodontique
suivi d’une réhabilitation prothétique sur une dent présentant une importante perte de
substance coronaire plutôt que d’extraire.

2.1.1.4
Implant
Dans la majorité des biothérapies, il n’y a pas d’indication formelle à arrêter le traitement
en cours, tout en restant vigilant quant aux risques infectieux potentiels.
Concernant le Dénosumab, la pose d’implant est contre indiquée pour l’ANSM, toutefois
pour la SFSCMFCO la pose d’implant est possible si le patient est traité pour une
pathologie osseuse bénigne, mais reste contre indiquée si le traitement est dans le
cadre d’une pathologie osseuse maligne.

62
La décision thérapeutique est prise avec le médecin prescripteur, en fonction de chaque
patient en pesant le rapport bénéfice/risque.

2.1.2
Risque Hémorragique (2, 13, 92)

Ce risque est essentiellement lié à la prise d’agents anti-angiogéniques, puisqu’ en
inhibant VEGF, ils interviennent sur la coagulation, ainsi que sur la prolifération, la survie
et la migration des cellules endothéliales. On distingue deux biomédicaments anti-
angiogéniques: le bévacizumab et l’aflibercept.

2.1.2.1
Soins non chirurgicaux

Concernant les soins conservateurs, prothétique, endodontique ou encore parodontaux,
c’est à dire non sanglants, il n’y a pas de précautions particulières à mettre en place.
2.1.2.2
Soins chirurgicaux
Il n’y a à ce jour pas de recommandations concernant la gestion du risque hémorragique
chez les patients sous biothérapies anti-angiogéniques.
Ainsi en accord avec le médecin prescripteur, un bilan sanguin avec dosage des
plaquettes devra être prescrit afin d’objectiver l’importance du trouble de l’hémostase.
En fonction du risque hémorragique de l’acte envisagé un arrêt de 4 à 5 semaines, des
molécules responsables du trouble pourra être envisagé.
De plus des précautions pourront, être mises en place :
-
Chirurgie atraumatique
-
Parage du site opératoire : élimination de tout les tissus inflammatoires,
régularisation osseuse.
-
Moyens locaux d’hémostase : sutures hermétiques, colles ou éponges
hémostatiques, compresse imbibée d’acide tranexamique à 5 % (Exacyl®).

2.1.3
Retard de cicatrisation

De par leur action anti-angiogénique, certains biomédicaments, comme le bévacizumab,
provoque un retard de cicatrisation, favorisant ainsi la survenue de complications.

63
Actuellement bien qu’il n’existe pas de recommandations officielles concernant la
conduite à tenir lors d’actes chirurgicaux sous molécules anti-angiogéniques, il est
recommandé d’éviter au maximum toute chirurgie au cours du traitement.

Un délai, entre la dernière injection de bévacizumab et la chirurgie, de 4 à 5 semaines

doit être respecter et une antibiothérapie doit être mise en place jusqu'à cicatrisation
totale de la muqueuse.
Lors de l’acte chirurgical les lambeaux doivent être au maximum évités, si toutefois ils
sont nécessaires, ils devront être d’épaisseur partielle afin de permettre une bonne
vascularisation de l’os sous-jacent. Les sutures doivent être le plus hermétiques
possibles et un contrôle de la cicatrisation instauré régulièrement.
De plus la reprise du traitement n’est possible que 28 jours après la chirurgie et après
cicatrisation complète de la plaie.

2.2
Après traitement (30, 69)

Concernant le Dénosumab, la réalisation d’actes chirurgicaux 6 mois après la dernière

injection est envisageable avec cependant un risque très faible d’OCN. En effet ce
dernier n’étant pas incorporé dans la matrice osseuse, les marqueurs de la résorption
osseuse reviennent à la normale au bout de 6 mois.

3
PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES DES

BIOMEDICAMENTS (20)
Comme nous l’avons vu précédemment, la prise de certains biomédicaments engendre
de nombreux effets secondaires : des mucites, des xérostomies, des dysgueusies, des
réactions lichénoïdes, et des ostéonécroses. Le chirurgien dentiste prenant en charge
un patient sous biomédicament est alors plus susceptible d’y être confronté, il apparait
donc primordial qu’il sache comment gérer de tels évènements.

64
3.1
Mucites (3, 15, 28, 51, 56, 100).

3.1.1
Prévention :
3.1.1.1
Au niveau alimentaire
On recommande une bonne hydratation (2 litres par jour) via des boissons froides ou
tièdes comme des eaux minérales, des thés, des tisanes.
On privilégiera des repas légers et fréquents, faisant intervenir des aliments mous ou
mixés.
Il faudra éviter les aliments acides (agrumes, vinaigre, moutarde…), durs ou croquants,
irritants (noix, gruyère, ananas…), frits ou trop salés, ainsi que les épices, et les piments.
L’alcool et le tabac sont déconseillés. Il en est de même pour les aliments ou boissons
chaudes. (Figure 25)

Figure 25 : Récapitulatif prévention des mucites : alimentation

3.1.1.2
Au niveau de l’hygiène buccale

L’utilisation d’une brosse à dents souple avec du dentifrice non mentholé, non abrasif et
sans additif, et le nettoyage des appareils amovibles sont recommandés après chaque
repas.
Il faudra éviter au maximum tout traumatisme, ainsi il n’est pas conseillé d’utiliser une
brosse à dents électrique, ni de cure dents ; les appareils amovibles inadaptés ne seront
plus portés.
L’application de lubrifiant (lanoline, vaseline) pour hydrater les lèvres est conseillé, tout
comme la consommation de glaces pilées, de sorbets et la succion des glaçons.
De plus l’utilisation de substituts salivaires, de sialogogues, de chewing gums ou de
bonbons sans sucre pour lutter contre la xérostomie est préconisée.

65
Les bains de bouche non agressifs, comme le bicarbonate de sodium à 1,4% ou le sérum
physiologique sont conseillés, contrairement aux bains de bouche contenant des
antiseptiques (chlorhexidine) ou des antifongiques (amphotéricine B) qui ne doivent être
utilisés qu’en présence d’indications spécifiques (figure 26).

Sérum physiologique /
Bicarbonate de sodium 1,4%

Chlohexidine/Amphotéricine B
Figure 26 : Récapitulatif prévention des mucites : hygiène buccale

3.1.2
Traitement curatifs :

Ils reposent principalement sur le maintien d’une bonne hygiène bucco-dentaire,
l’utilisation locale de corticoïdes, d’anesthésiques, d’antalgiques et d’antiulcéreux, sous
forme de gel ou de bains de bouche.
Des traitements antalgiques ou anesthésiques par voie générale peuvent être
également utiles.
En cas d’inflammation importante responsable de dysphagie, on peut avoir recours aux
corticoïdes par voie générale (attention en cas d’aplasie). S’il y a un retentissement
nutritionnel, la prescription des substituts alimentaires liquides ou semi-liquides hyper
protidiques : Rénutril 500 (2 à 3 boites pas jour) ou sous forme de galettes (Protibis®)
est recommandée.

66
Les traitements curatifs doivent être adaptés et parfois même interrompus en fonction
de la sévérité́ de la mucite. Ils sont résumés dans le tableau suivant: (Tableau IX)

Grade Prise en charge des mucites en fonction du grade OMS

0 Hygiène bucco-dentaire

1 Antalgiques niveaux I et II – froids, glaces – Bains de bouche avec

Alimentation bicarbonate 1,4%
normale, Douleur,
érythème
2 Antalgiques niveau II et III – Bains de bouche avec bicarbonate 1,4 %, ou
Douleur modérée, avec anesthésique local et corticoïdes locaux (méthylprednisolone +
érythème, ulcères, lidocaïne 1%) – Badigeonnage avec compresses d’anesthésiques locaux
alimentation solide
possible
3 Antalgiques niveau III – Bains de bouche avec bicarbonate 1,4 %, ou avec
Douleur sévère, anesthésique local et corticoïdes locaux (méthylprednisolone + procaïne
ulcères, alimentation (ou lidocaïne 1%)) –
liquide seule possible
Traitement parentéral : corticoïdes, antibiotiques en cas d’infection
4 Idem que grade 3 : Analgésie contrôlée par le patient – Alimentation
Mise en jeu du entérale ou parentérale en fonction du contexte clinique (Au cas par cas,
pronostic vital, en RCP)
alimentation per os
impossible
OMS : Organisation Mondiale de la Santé ; ACP : Analgésie Contrôlée par le Patient ; RCP : Réunion de
Concertation Pluridisciplinaire.
Tableau IX: Prises en charge des mucites (AFSOS 2017).

Le laser de faible puissance peut réduire l’incidence et la sévérité́ des mucites. Utilisé
quotidiennement (3 à 5 séances) le laser à basse énergie, ayant une longueur d’onde
entre 633 et 685nm, stimule la prolifération fibroblastique et collagénique, favorisant
ainsi la cicatrisation et l’antalgie.

67
3.2
Réactions lichénoïdes
Comme nous l’avons vu (6.2.1.1.2) l’arrêt du médicament source des lésions
lichénoïdes permet une régression progressive de cet effet indésirable (en plusieurs
semaines ou mois). De plus il est primordial de déceler un facteur traumatique qui
pourrait être associé, comme une prothèse ou restauration conservatrice iatrogène.
Leur prise en charge sera fonction de l’aspects clinique : (Tableau X)

Aspect clinique Conduite à tenir

Kératose typique de Aucun traitement

lichen, non douloureuse, Simple surveillance
souple à la palpation

Aucune biopsie
Kératose atypique, Si lésion lichénoïde révélée rechercher une cause
épaisse, inhomogène, +/- médicamenteuse, et prévoir l’éviction du médicament*.
indurée

Biopsie nécessaire
Kératose typique de Traitement par corticothérapie locale (clobétasol)
lichen, ulcération Si les lésions restent inflammatoires, rechercher une
multiples, souples à la cause médicamenteuse, et prévoir l’éviction du
palpation médicament*.

Biopsie en 2nd intention (si les lésions restent

inflammatoires)
Kératose typique de lichen Traitement par corticothérapie locale (clobétasol),
et d’ulcérations uniques, rechercher une cause médicamenteuse, et prévoir
une suspicion de lésions l’éviction du médicament*.
lichénoïde

Biopsie en 2nd intention (si les lésions ne régressent

pas)
*éviction en fonction de l’indication et des possibilités de substitution
Tableau X :Prise en charge des lésions lichénoïdes (Campana et col 2016)

68
3.3
Xérostomie (14, 20)
3.3.1
Prévention
3.3.1.1
Au niveau alimentaire
Les moyens préventifs pour éviter une sécheresse buccale sont proche de ceux
évoquer pour la prévention des mucites (7.3.1.1.1). En effet afin de maintenir un apport
hydrique convenable, il est conseillé de boire 1,5L par jour de façon régulière et par
petites quantités, sous forme d’eau, de jus de fruits, de tisane, et de lait. En plus de sa
capacité à neutraliser les acides buccaux, le lait possède des propriétés lubrificatrices.

Une alimentation qualitative et quantitative est primordiale pour améliorer la qualité de

vie des personnes souffrant de xérostomie. Ainsi le patient doit favoriser des textures
tendres, des aliments mous, et mettre de côté les textures sèches, dures, pâteuses.
Les yaourts, des boissons lactées frais, des glaces, des fruits et légumes tels que le
concombre ou le melon procurant une sensation de fraicheur sont à favoriser.
Au contraire le tabac et l’alcool sont à éliminer, tout comme les aliments à base de
caféine, épicés, et acides. (Figure 27)

Figure 27 : Récapitulatif prévention xérostomie : alimentation

Quelques conseils pratiques :

-
Succion de glaçons, de bonbons mentholés/acidulés
-
Consommation de gommes sans sucre
-
Consommation d’eaux citronnées
-
Mise-en place de jus de citron sur la langue avant le repas
-
Prise de cuillères de matières grasses (crème fraiche) avant le repas.

69
3.3.1.2
Au niveau de l’hygiène buccale
Une hygiène rigoureuse après chaque repas avec une brosse à dents souple est
recommandée, associée à un dentifrice mentholé, non abrasif ainsi que des bains de
bouche de bicarbonate de sodium à 1,4% qui possèdent l’avantage, par rapport aux
solutions alcoolisées, de ne pas accentuer la sécheresse buccale.

3.3.2
Curatif
Il est difficile d’arrêter ou de remplacer les médicaments responsables d’une xérostomie,
car ils traitent généralement des problèmes de santé majeurs. Toutefois une diminution
des doses peut être envisagée en accord avec le médecin prescripteur.
Le traitement est principalement substitutif, reposant sur l’utilisation de substituts
salivaires sous forme de spray ou gel humectant : Aequasyal®, Artisial®, Elgydium
Clinic® spray bouche sèche, GC Dry Mouth®, Gum Hydral® ; et de comprimés
Sulfarlem®, Sulfarlem S25®
On peut y ajouter des sialogogues, qui ont pour effet de stimuler la sécrétion salivaire,
comme le chlorydrate de pilocarpine Salagen® (remboursé si prescrit dans le cadre du
syndrome de Gougerot-Sjögren et d’hyposialie postradique, hors de ses indications son
coût élevé limite son utilisation).

La prise en charge de la xérosotomie doit inclure la prise en charge des complications

que nous avions précédemment citées (6.2.1.2.1), à savoir un risque cariogène accru.
Ainsi pour diminuer ce risque il est nécessaire de réaliser une gouttière de fluoration et
d’enseigner l’hygiène dentaire afin que cette dernière soit la plus efficace et la moins
traumatique pour les muqueuses.

3.4
Dysgeusie
Actuellement il n’existe pas de traitement curatif ou préventif. La prise en charge est
essentiellement diététique.
En effet le tabac et l’alcool sont à proscrire car ils aggravent cette sensation.

70
Il existe toutefois quelques recommandations :
•
Boire en grande quantité durant les repas afin de diluer les différents composants
du goût et de faciliter leurs translocations dans les bourgeons gustatifs.
•
Mastiquer lentement stimulant la sécrétion salivaire et libérant des saveurs
supplémentaires.
•
Utiliser des substituts salivaires pour réduire le caractère insipide des aliments.
•
Diversifier l’alimentation afin de prévenir l’adaptation des récepteurs gustatifs.
•
Palier les carences d’une alimentation non équilibrée grâce à des compléments
alimentaires.
•
Privilégier des aliments dont le goût n’est pas dénaturé.
•
Utiliser des assaisonnements et des arômes.
•
Consommer des aliments froids, et éviter ceux trop parfumés.

3.5
Ostéonécrose des mâchoires liées au médicaments (80, 88)

3.5.1
Prévention
Les actes dentaires non invasifs tels que : Détartrage, soins conservateurs, soins
prothétiques sont considérés sans risque et peuvent être effectués sans protocole
particulier.
Les actes de chirurgie orale tels que : Avulsions dentaires, chirurgie parodontale,
chirurgie implantaire, chirurgie endodontique, sont quant à eux, à risque d’ONMM et
nécessitent de prendre quelques précautions.
Afin de prévenir au mieux la survenue d’ONMM nous rappelons que les extractions
doivent se limiter aux dents non conservables : présence de foyers infectieux actifs ou
d’une mobilité de type 3. Concernant les mobilités de type 1 et 2, il est recommandé de
mettre en place une attelle, dans la même optique il est préférable de réaliser un
traitement endodontique suivi d’une réhabilitation prothétique sur une dent présentant
une importante perte de substance coronaire.

71
3.5.1.1
Avant l’intervention
Il est donc primordial d’évaluer, dans un premier temps, le rapport bénéfice/ risque qui
dépend de plusieurs critères réunis dans le tableau suivant :

Risque lié au Age Supérieur a 65ans

PATIENT Sexe Féminin
Facteurs de comorbidité Diabète non équilibré, anémie,
obésité, alcool, tabac
Traitements médicamenteux Corticoïdes,
immunosuppresseurs
Molécule inductrice Type, indication, durée d’administration,
association de plusieurs molécules inductrices
Facteurs locaux Parodontite, mauvaise hygiène bucco-
dentaire, port d’une prothèse dentaire
Risque lié à Avulsions dentaire
l’ACTE Chirurgie parodontale
Chirurgie endodontique
Chirurgie implantaire
Secteur postérieur
Mandibule
Présence de tori
Tableau XI: Evaluation du risque du geste chirurgical Campana et col 2016

Suite à cette évaluation et après avoir informé le patient sur les risques associés à l’acte
et après avoir recueilli son consentement, le praticien devra prendre contact avec le
médecin prescripteur pour adapter ou arrêter le traitement en cours.
L’arrêt du traitement dépendra :
-de l’indication thérapeutique de la molécule (pathologie bénigne ou maligne)
-de la nature propre de la molécule. En effet, contrairement aux biphosphonates qui ont
une durée de demi vie longue, celle des biomédicaments impliqués dans la survenue
d’ONMM, ont une demi vie plus courte (quelques semaines).

Les règles d’hygiène bucco-dentaire seront rappelées au patient, comprenant

l’instauration de bains de bouche à base de Chlorhexidine 0,12%, 3 fois par jour. De
plus des mesures d’hygiène comme le détartrage devront être réalisées avant l’acte
envisagé afin de diminuer la charge bactérienne buccale.

72
Une antibiothérapie (Tableau XII) est recommandée, et devra débuter la veille de
l’intervention et jusqu’à cicatrisation muqueuse complète.
Adulte Enfant
Posologies quotidiennes établies Posologies quotidiennes établies
pour un adulte à la fonction rénale pour un enfant à la fonction rénale
normale normale, sans dépasser la dose
adulte
Sans allergie aux Amoxicilline 2g/jours en 2 Amoxicilline 50 à 100 mg/kg-
pénicillines prises en 2 prises - v.o ou i.v
Allergie aux Clindamycine 1200mg/ jours Clindamycine 25mg/kg- en 3
pénicillines en 2 prises ou 4 prises- v.o ou i.v
Tableau XII: Antibiothérapie (ANSM -2011)

3.5.1.2
Pendant l’intervention

La SFSCMFCO et l’ANSM ont écrit des recommandations pour diminuer le risque de
survenue d’ONM ainsi :
- Le geste chirurgical doit être le moins traumatisant possible, et une régularisation des
crêtes, si elle est nécessaire, devra être effectuée.
-L’anesthésie locale doit être sans vasoconstricteurs et les anesthésies intra-osseuses,
intra-septales ou intra-ligamentaires sont déconseillées.
-En cas de chirurgie intéressant plusieurs secteurs il est recommandé de traiter secteur
par secteur et de laisser un délai de 2 mois entre chaque intervention afin de ne pas
exposer le patient à un risque d’ ONM de grande étendue.
-Une fermeture muqueuse bord à bord et sans tension, lorsque celle-ci est possible sera
constamment recherchée.
Des séances de laser de basse énergie ou l’application d’un plasma riche en facteurs de
croissance (PRGF : plasma rich growth factor) peuvent permettre une diminution du
risque de survenue d’une ONM. (93)

3.5.1.3
Après intervention

Après avoir enseigné les conseils post-opératoires classiques, une surveillance accrue
de la cicatrisation osseuse devra être instaurée et la motivation à une hygiène bucco-
dentaire, maintenue.

73
3.5.2
En présence d’d’ostéonécrose des mâchoires d’origine médicamenteuse
(ONMM) (Tableau XII) (7, 8, 33, 86, 91)
La prise en charge des patients avec une ONMM avérée doit être la plus précoce
possible et impérativement hospitalière que ce soit au service d’odontologie, de
chirurgie maxillo-faciale ou d’ORL. En effet ses conséquences peuvent être
dramatiques : communications bucco-sinusiennes, fractures, septicémies et décès.
Plusieurs entités comme la société française de stomatologie et de chirurgie maxillo-
faciale (SFSCMF) ou the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
(AAOMS) ont édités des recommandations sur la conduite à tenir face aux ONMM.

Stade d’ONMM Stratégie de traitement

-Aucun traitement indiqué

-Education du patient à une hygiène bucco dentaire rigoureuse et
À risque
à l’identification des signes évocateurs d’ONMM

-Traitement systémique, incluant l'utilisation de médicaments

Stade 0 analgésiques et d'antibiotiques
-Surveillance accrue
-Traitement systémique, incluant l'utilisation de médicaments
analgésiques et d'antibiotiques
-Rinçage buccal antiseptique (Chlorhexidine 0,12%)
Stade 1 -Suivi clinique sur une base trimestrielle
-Motivation du patient à une hygiène bucco-dentaire stricte
discussion de l’arrêt ou non du traitement causal avec le médecin
prescripteur.
-Traitement médical et symptomatique avec des antibiotiques
oraux systémiques
-Rinçage buccal antiseptique (Chlorhexidine 0,12%)
Stade 2 -Contrôle de la douleur par antalgique
-Dans les cas réfractaires, un traitement chirurgical peut être
envisagé : Débridement pour soulager l'irritation des tissus mous
et le contrôle des infections
-Traitement médical et chirurgical
-Rinçage buccal antiseptique (Chlorhexidine 0,12%)
Stade 3 -Contrôle de la douleur par antalgique
-Débridement chirurgical ou résection pour palliation à long terme
de l'infection et de la douleur
Tableau XIII: Stratégies de traitement en fonction des stades de la maladie
(Ruggiero, 2014. AAOMS, 2014.Otto, 2014).

74
Conduite à tenir quel que soit le stade de la pathologie :
-Les séquestres osseux mobiles doivent être supprimés afin de diminuer
l’irritation des tissus mous.
-Ils doivent être analysés afin de diagnostiquer d’éventuelles métastases
osseuses chez un patient avec des antécédents de pathologies malignes.
-L’avulsion des dents symptomatiques présentes dans la zone de nécrose doit
être effectuée.

L’étude de Owosho AA et col. datant de 2016 porte sur la proposition d’un nouveau
protocole pour traiter les ostéonécroses des maxillaires, appelé PENT-E. Ce dernier,
basé sur la co-admnisitration de pentoxiphylline (400mg, 2 fois par jour) et de
tocophérole (400 UI, 2 fois par jour) a permis, lors de cette étude, une disparition
complète des symptômes et une cicatrisation osseuse nulle dans 1 cas sur 7 ; partielle
dans 4 cas et totale dans 2 cas. Toutefois, de part son petit effectif et ces moyens de
mesures de cicatrisation peu précis, ce protocole doit encore faire ses preuves afin de
valider son efficacité.

75
3ème PARTIE : AFFICHE RECAPITULATIVE A DESTINATION
DU SERVICE DES URGENCES DE L’HÔPITAL SAINT ROCH

Dans cette dernière partie, nous nous sommes efforcés de réaliser une affiche
regroupant les conduites à tenir, pour la prise en charge d’un patient sous biothérapies
ainsi que les répercussions que ces dernières sont susceptibles de causer. Il faut
néanmoins rappeler l’importance de prendre contact avec le médecin prescripteur afin
de décider de manière collégiale, des précautions à mettre en œuvre.

Cette affiche a pour vocation d’aider les praticiens dans leurs prises de décisions
suivant l’acte dentaire envisagé sur un patient ayant pris, prenant ou allant prendre des
biomédicaments.

76
 Soins non Soins chirurgicaux Implantologie Précautions
chirurgicaux (abcès, extraction, particulières –
(Détartrage, surfaçage Répercussions
Action Médicament
prothèse, radiculaire..)
lésions
carieuses…)
Aucun arrêt Préférable de retarder Pas d’indication ∅
nécessaire la chirurgie au moins 2 formelle à arrêter,
Inhibiteurs de la ATBpro mois après la dernière tout en restant
Abatacept
costimulation
(Orencia®) optionnelle perfusion (1) vigilant aux risque
Cible LT infectieux potentiels
ATBpro optionnelle
Aucun arrêt Arrêt recommandé Pas d’indication Lésions
nécessaire minimum 4 semaines formelle à arrêter, lichénoïdes
Immunosuppression Adalimumab ATBpro avant intervention + tout en restant
Cible TNF-α (Humira®) optionnelle ATBpro (1) vigilant aux risque
infectieux potentiels

Basiliximab ∅ ∅ ∅ Néphrotoxicités
Cible LT
(Simulect®)
Aucun arrêt Arrêt 4 à 5 semaines ∅ Risque
nécessaire avant intervention + hémorragique
ATBpro ATBpro recommandée Retard de
Inhibiteurs optionnelle + ATBthérapie jusqu’à cicatrisation
Bevacizumab
angiogenèse cicatrisation muqueuse Risque OCN
(Avastin®)
Cible VEGF Mucites, Langues
géographiques,
xérostomies.

77
 Aucun arrêt Arrêt recommandé Pas d’indication ∅
Certolizumab nécessaire minimum 4 semaines formelle à arrêter,
Immunosuppression
pegol ATBpro avant intervention
tout en restant
Cible TNF-α
(Cimzia®) optionnelle ATBpro recommandée vigilant aux risque
infectieux potentiels
Inhibiteurs ∅ ∅ ∅ Mucites
prolifération Cetuximab
cellulaire (Erbitux®)
Cible EGFR
Aucun arrêt Arrêt éventuel, -CI (ANSM) Anesthésie sans
nécessaire -CI des ttt parodontaux -Possible si traité vasoconstricteurs
ATBpro chirurgicaux pour pathologies
optionnelle -Préférer le ttt osseuses bénignes Risque OCN
endodontique/mise à (SFSCMFCO)
Inhibiteurs de
Denosumab plat de la dent (plutôt -CI si traité pour
l’ostéoclasie
(Prolia®) qu’extraction) pathologies
Cible RANK-L
-ATBthérapie démarrée osseuses malignes
la veille jusqu'à (SFSCMFCO)
cicatrisation complète
du site opératoire.
-Avulsions mobilité 3
Aucun arrêt Arrêt recommandé Pas d’indication Xérostomies,
nécessaire minimum 15 jours formelle à arrêter,
Immunosuppression Etanercept
ATBpro avant intervention tout en restant
Cible TNF-α (Enbrel®)
optionnelle vigilant aux risque
infectieux potentiels.
Aucun arrêt Arrêt recommandé Pas d’indication & à Xérostomies,
nécessaire minimum 4 semaines arrêter, tout en Lésions
Immunosuppression Infliximab
ATBpro avant intervention
restant vigilant aux lichénoïdes
Cible TNF-α (Remicade®)
optionnelle ATBpro recommandée risque infectieux
potentiels.

78
 ∅ Non réalisation de la Pas d’indication ∅
Rituximab 2eme perfusion formelle à arrêter,
Cible LB (Mabthera®, Si les 2 perfusions ont tout en restant
Rituxan®) été réalisées, ATBpro vigilant aux risque
recommandée infectieux potentiels.
ATBpro si Arrêt 4semaines avant Pas d’indication Retard de
détartrage, le soin dentaire + formelle à arrêter, cicatrisation
sondage ATBpro tout en restant
Tocilizumab parodontal, vigilant aux risque
Immunosuppression
(Actemra®, soins infectieux potentiels
Cible IL-6
RoActemra®) endodontique
sur dent
vivante ou
non
Inhibition ∅ ∅ ∅ Mucites
prolifération cellules Trastuzumab Dysgueusie
tumorales Cible (Herceptin®)
HER-2
Tableau XIV : Affiche récapitulative portant sur les biothérapies et la pratique dentaire

79
CONCLUSION
Les biothérapies, notamment grâce aux anti TNF alpha, ont révolutionné la prise en
charge des maladies chroniques graves et invalidantes comme la polyarthrite
rhumatoïde, les spondylarthrites, le psoriasis ou encore les maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin. Cela a permis d’améliorer considérablement la qualité de vie
des malades.

Toutefois des effets secondaires à ce type de traitement sont à souligner, tant au niveau
de la santé générale (thrombocytopénies, HTA, etc.) qu’au niveau de la cavité buccale
(mucites, ONM, etc.). L’immunodépression acquise causée par certaines de ces
thérapies, oblige le chirurgien dentiste à être très attentif aux effets secondaires
observés, et à adapter sa pratique quotidienne à chaque cas (antibioprophylaxie etc.).

Actuellement, la littérature scientifique est dépourvue de recommandations officielles sur

ce sujet, les seules existantes sont basées sur des avis d’experts. Ainsi il paraît
primordial, de la part des autorités compétentes, de publier des conduites à tenir, à
destination du chirurgien dentiste concernant la prise en charge d’un patient traité par
biothérapie. En effet grâce aux nombreuses recherches menées sur les
biomédicaments, ces derniers trouvent de plus en plus d’indications dans divers
domaines, par exemple l’ophtalmologie, l’oncologie ou encore la neurologie. Ainsi le
nombre de patients traités par ces molécules est voué à augmenter dans les années
futures, obligeant le praticien à avoir connaissance des risques liés à la prise de ces
médicaments et par ce fait, des précautions particulières à mettre en place.

80
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de-la-machoire-et-d-hypocalcemie-Lettre-aux-professionnels-de-sante.

8-
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10-
ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé « Xgeva®

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et d’hypocalcémie - Lettre aux professionnels de santé ». Consulté le 21 mai 2018.
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89
Annexe 1: 348 Medications and drugs that cause xerostomia (26)

90
91
92
93
Annexe 2 : Medication related of the jaw (87)

94
Annexe 3: Demographiucs of the MRONJ study population (89)

95
Annexe 4: Virulence présumée dans diverses situation cliniques (93)

96
97
 

  


  





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98
 Serment d’Hippocrate




En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers
condisciples, devant l’effigie d’Hippocrate,

Je promets et je jure, au nom de l’Etre Suprême, d’être fidèle aux

lois
de l’Honneur et de la probité dans l’exercice de La Médecine
Dentaire.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent et n’exigerai jamais un

salaire au-dessus de mon travail, je ne participerai à aucun
partage clandestin d’honoraires.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce

qui se passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et
mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le
crime.

Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation,

de race, de parti ou de classe sociale viennent s’interposer entre
mon Devoir et mon patient.

Je garderai le respect absolu de la vie humaine dès sa conception.

Même sous la menace, je n’admettrai pas de faire usage de mes

connaissances médicales contre les lois de l’Humanité.

Respectueux et reconnaissant envers les Maîtres, je rendrai à

leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses,

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y

manque.

99


INES TOUCAS

LES BIOTHERAPIES, INCIDENCES ET CONDUITES A TENIR

EN ODONTOLOGIE

Thèse : Chirurgie Dentaire, Nice, 2018, n°42-57-18-24

Directeur de thèse : PESCI-BARDON Catherine

Mots-clés :
-biomédicaments
-chirurgie
-biothérapies
-ostéochimionécroses
-mucites
-immunodépression

Résumé :

Depuis quelques années nous assistons à l’essor des biothérapies dans de multiples
domaines médicaux. Elles ont permis une meilleure prise en charge concernant
certaines pathologies, pour lesquelles les thérapeutiques mises en place étaient peu
efficaces voire inexistantes. Ainsi, le nombre de patients bénéficiant de ces traitements
est susceptible de croitre au sein du cabinet dentaire, obligeant le chirurgien dentiste à
avoir connaissance des risques et des répercussions de ces biothérapies.

Dans un premier temps, après avoir définis les biothérapies et présenté leurs principales
indications, ce travail mettra en avant leurs effets secondaires. Puis, les conduites à
tenir en odontologie seront abordées dans la prise en charge globale d’un patient traité
par biomédicaments. Enfin, une affiche synthétique et pédagogique reprenant les
risques, les précautions particulières et les conduites à tenir en fonction de chaque
molécule sera proposée.

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