¶ 30-A-10

Cycle menstruel
P. Merviel, R. Cabry, M. Brzakowski, S. Dupond, V. Boulard, E. Lourdel, H. Sevestre

Le cycle menstruel regroupe l’ensemble des modifications anatomiques et physiologiques de l’axe

hypothalamo-hypophyso-ovarien et du tractus génital du début d’une menstruation à la suivante. Sa
durée normale est de 28 ± 4 jours. Sous la dépendance de facteurs de croissance et des gonadotrophines
hypophysaires (hormone folliculostimulante et hormone lutéinique), la folliculogenèse ovarienne va
conduire à l’ovulation d’un gamète féminin apte à être fécondé (ovocyte II en métaphase), aboutissant à
un embryon qui peut s’implanter dans l’endomètre rendu réceptif (fenêtre d’implantation) grâce à la
progestérone sécrétée par le corps jaune. D’autres modifications surviennent dans le myomètre, le vagin,
l’endocol (glaire cervicale), les trompes et la glande mammaire au cours du cycle. Les sécrétions
hypothalamo-hypophyso-ovariennes sont modulées par des facteurs ovariens (estradiol, inhibine B,
hormone antimullerienne), endométriaux (progestérone) et embryonnaires (hormone gonadotrophine
chorionique). L’exploration de la fonction ovarienne passe par les dosages hormonaux et l’échographie
(compte des follicules antraux en début de cycle menstruel), celle de l’endomètre par l’échographie
(épaisseur et aspect endométriaux) couplée au Doppler des artères utérines (indice de pulsatilité) et la
biopsie d’endomètre (maturation histologique et biochimique).
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Mots clés : Cycle menstruel ; Follicule ; Corps jaune ; Endomètre ; Gonadotrophines ; Hormones stéroïdes

Plan ■ Généralités
¶ Généralités 1 Chez la femme, la fonction de reproduction suit une évolu-
tion cyclique, le cycle menstruel, qui regroupe l’ensemble des
Durée du cycle menstruel 1
variations anatomiques et physiologiques de l’axe hypophyso-
Taux hormonaux au cours du cycle 2
hypothalamo-ovarien et du tractus génital du début d’une
¶ Cycle ovarien 3 menstruation à la suivante. Deux phénomènes sont prépondé-
Folliculogenèse 3 rants au cours de celui-ci : l’ovulation avec libération d’un
Ovulation 5 gamète apte à être fécondé et la préparation de l’endomètre à
Corps jaune. Lutéinisation 6 une éventuelle implantation. La desquamation de la muqueuse
Lutéolyse 6 utérine (menstruation) marque la fin du cycle menstruel en
¶ Régulation du cycle ovarien 6 l’absence de nidation, et n’existe que chez la femme et certains
primates, ce qui différencie le cycle menstruel du cycle estrien
¶ Cycle utérin 8 des autres mammifères.
¶ Autres organes cibles des sécrétions ovariennes
(myomètre, vagin, endocol, trompe et sein) 10 Durée du cycle menstruel
Myomètre 10
Vagin 10 Chez la femme, durant les 18 mois qui suivent la puberté, les
Endocol 11
cycles sont souvent anovulatoires, puis dans les 5 à 7 années
suivantes les cycles se raccourcissent progressivement pour
Trompe 11
passer de 33 à 30 jours. Entre 20 et 40 ans, la durée moyenne
Sein 11
du cycle menstruel est comprise entre 25 et 30 jours. La période
¶ Exploration de la fonction ovarienne 11 préménopausique est caractérisée d’abord par un raccourcisse-
Dosages statiques 12 ment (25 jours ou moins), puis un allongement des cycles (par
Dosages dynamiques 13 absence ponctuelle d’une menstruation) qui durent en moyenne
Échographie ovarienne : compte des follicules antraux et volume 44 jours avant de redevenir anovulatoires.
ovarien 13 La durée de référence du cycle menstruel est de 28 jours, avec
¶ Exploration de l’endomètre 14 un caractère pathologique des durées de plus ou moins 4 jours [1].
Par définition, le premier jour du cycle menstruel est marqué par
Échographie pelvienne : épaisseur et aspect de l’endomètre
le début du saignement menstruel, bien que la croissance
en période périovulatoire 14
folliculaire débute en fin de phase lutéale du cycle précédent.
Étude Doppler de la vascularisation utérine 14
L’ovulation permet de définir les phases folliculaire (14 à
Apport de la biopsie d’endomètre 15
17 jours) et lutéale (13-14 jours). Si l’ovocyte n’est pas fécondé
par le spermatozoïde, le corps jaune régresse en 9 à 11 jours. Le

Gynécologie 1
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

Coupe de la muqueuse utérine

15 500 Progestérone (ng/ml) 70 70

Estrogènes (pg/ml)
LH (mUI)
60 60
400
FSH (mUI) 50 50
10
300 40 40
200 30 30
20 20
100
10 10

Jours les plus fécondants

Grossesse possible
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Jours du cycle

37°

Menstruation Phase de prolifération Ovulation Phase sécrétrice

(règles) (ou phase folliculaire) (ou phase lutéale)
Courbe de température

Figure 1. Profils hormonaux, courbe de température et maturation endométriale au cours du cycle menstruel. LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle
stimulating hormone.

déclin des taux d’estradiol et de progestérone entraîne alors la proprement dit, le taux commence à s’élever pour aboutir
desquamation de l’endomètre et la menstruation. En cas de cycle au LH-surge initiating rise qui correspond à l’élévation de 180 %
menstruel long, c’est la première partie du cycle (phase follicu- du taux basal de LH, précédant de 35 à 37 heures l’ovulation [4].
laire) qui est variable, la deuxième étant fixe, en liaison avec la Le pic de LH s’étale sur 1 à 3 jours avec un taux de 15 à
durée de vie du corps jaune en dehors d’une grossesse. 25 mUI/ml. Pendant la phase lutéale, le taux de LH décroît
lentement jusqu’aux règles. La sécrétion de LH est pulsatile :
d’abord peu apparente en début de cycle, la pulsatilité devient
nette à partir du septième jour (intervalle entre deux pulses de

“ Point fort 80 à 120 minutes). Pendant la période périovulatoire, la

fréquence et l’amplitude des pulses augmentent (de 60 à
90 minutes), avant de diminuer durant la phase lutéale (toutes
La durée du cycle menstruel est de 28 ± 4 jours. En cas de les 4 heures).
cycle longs (plus de 32 jours), c’est la première partie du Le taux de follicle stimulating hormone (FSH) augmente
cycle (phase folliculaire) qui est variable. Le pendant les premiers jours du cycle (recrutement folliculaire)
raccourcissement de la durée du cycle est l’un des pour s’établir en un plateau vers la fin de la première semaine
(4 mUI/ml). Puis survient une décroissance qui est interrompue
premiers signes d’insuffisance ovarienne.
par un pic de FSH contemporain du pic de LH (8 mUI/ml) de
durée brève (1 jour). La baisse du taux de FSH se poursuit au
cours de la phase lutéale, avec une remontée lors des 3-4 der-
niers jours du cycle, initiant la croissance folliculaire du cycle
Taux hormonaux au cours du cycle suivant. La sécrétion de la FSH est également liée à une pulsa-
Au cours du cycle, ovaires et axe hypothalamohypophysaire tilité, moins nette que dans le cas de la LH.
se contrôlent mutuellement via leurs hormones et les effets
feedback de celles-ci [2]. Les différentes sécrétions sont rappor- Stéroïdes ovariens
tées dans la Figure 1.
L’estradiol 17b (E2), principal estrogène sécrété par l’ovaire,
présente un taux stable durant la première semaine de la phase
Gonadotrophines folliculaire (de 50 à 100 pg/ml), augmentant 7 jours avant le pic
Au cours du cycle menstruel se superposent deux rythmes de LH, d’abord lentement puis de plus en plus rapidement.
concernant la sécrétion par l’antéhypophyse des gonadotrophi- L’estradiol atteint son pic (de 300 à 400 pg/ml) 24 heures avant
nes : un rythme mensuel et un rythme circadien (pulsatilité). celui de la LH, puis il diminue rapidement au décours. Pendant
Leur sécrétion est sous la dépendance de la gonadotrophine la phase lutéale existe une sécrétion d’estradiol, avec un
releasing hormone (GnRH) hypothalamique, elle-même sous maximum une semaine après l’ovulation (de 100 à 200 pg/ml)
l’effet de neurohormones (endorphines, adrénaline, sérotonine, au moment de l’implantation embryonnaire. En l’absence de
dopamine) sécrétées par le cerveau [3]. nidation, le taux d’estradiol rejoint son taux de base au
La concentration de luteinizing hormone (LH) augmente moment des règles. Les taux plasmatiques d’estrone (E1) suivent
pendant les premiers jours du cycle, puis se maintient en un profil similaire, mais avec une amplitude moins élevée et des
plateau à 3-4 mUI/ml. Trois à quatre jours avant le pic de LH variations moins nettes.

2 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

La concentration de la progestérone est proche de sa limite

de détection en phase folliculaire (0,05 ng/ml). Elle est sécrétée
■ Cycle ovarien
en quantité importante durant la phase lutéale, avec un taux L’activité ovarienne durant le cycle menstruel peut être
qui commence à s’élever dès le pic de LH (de 1 à 1,5 ng/ml) divisée en quatre phases : folliculaire (précoce, moyenne et
pour atteindre 10 à 15 ng/ml 5 à 10 jours après celui-ci (période tardive), ovulatoire, lutéale (précoce, moyenne et tardive) et
d’implantation). Cette élévation de la progestérone (au-dessus menstruelle.
de 3 à 4 ng/ml) contribue à l’augmentation de la température
corporelle de 0,5 °C observée sur la courbe de température. Folliculogenèse
L’ovulation est repérée sur celle-ci par la dernière valeur basse
L’ovulation est l’aboutissement de la croissance folliculaire
précédant la montée de la température. En l’absence de gros-
qui est un long processus au cours duquel le follicule passe du
sesse, la concentration de progestérone diminue pour rejoindre
follicule primordial au follicule primaire, puis secondaire, avant
sa valeur de phase folliculaire. La 17 hydroxy-progestérone
d’acquérir une cavité antrale (Fig. 2) et devenir visible en
(17 OH-P) apparaît un peu avant la progestérone, décrit un pic échographie à partir de 2 mm (Fig. 3). La croissance folliculaire
au moment de l’ovulation puis est sécrétée en phase lutéale à comporte trois séquences : le recrutement, la sélection et la
des taux moindres. dominance. Le recrutement est le phénomène qui permet à un
Le taux plasmatique de testostérone présente deux maxima follicule primordial de quitter le pool des follicules quiescents
(500 pg/ml), l’un périovulatoire et l’autre plus inconstant pour initier son développement. La transformation du follicule
périmenstruel. Entre les deux, les taux baissent pour s’établir primordial en follicule secondaire s’effectue en plusieurs mois,
aux environs de 200 à 300 pg/ml. Le taux de D4 androstè- indépendamment de la FSH et de la LH. Environ 500 follicules
nedione suit un profil similaire à celui de la testostérone, avec primordiaux commencent cette phase de croissance mais
des variations de 1 à 2 ng/ml. Les taux de déhydroépiandro- seulement un, voire deux, arrive au stade de follicule préovula-
stérone (de 2,5 à 5 ng/ml) et de sulfate de déhydro- toire. Une période supplémentaire de 71 jours conduit le
épi-androstérone (de 1 600 à 2 600 ng/ml) présentent des follicule secondaire jusqu’au stade antral précoce. Durant cette
fluctuations sans relation avec le cycle menstruel, car ces période, les cellules de la granulosa prolifèrent et deviennent
sécrétions sont essentiellement d’origine surrénalienne. cuboïdes, mais l’ovocyte est bloqué en prophase de première

Figure 2. Différents stades de maturation folliculaire (clichés du professeur Sevestre, service d’anatomie pathologique du Centre hospitalier universitaire
d’Amiens).
A. Coupe d’ovaire avec follicules primordiaux (× 32).
B. Follicule primordial : une seule couche de cellules de la granulosa autour de l’ovocyte (× 200).
C. Follicule primaire : plusieurs couches de cellules de la granulosa autour de l’ovocyte et quelques cellules thécales alentour (× 140).
D. Début de lutéinisation : la flèche indique la cavité antrale (× 200).

Gynécologie 3
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

Figure 3. Échographies folliculaires, de l’endomètre et Doppler des artères utérines.

A. Follicules préantraux au début du cycle menstruel.
B. Follicule mature de De Graaf (diamètre 22,9 mm).
C. Endomètre en période ovulatoire : aspect en triple ligne (ou « grain de café »).
D. Doppler de l’artère utérine (la flèche indique l’incisure protodiastolique ou notch).

division méïotique (stade diplotène). Au début de la phase de 180-250 µm). Puis, en augmentant de taille, le follicule
folliculaire existent donc dans chaque ovaire une dizaine de atteint les classes 3 et 4, faisant alors 2 mm de diamètre. Entre
follicules à antrum mesurant de 2 à 5 mm. C’est à partir de ce 2 et 5 mm, le follicule est dit sélectionnable (classe 5), puis
pool qu’est sélectionné le follicule ovulatoire de De Graaf. augmente de taille durant la phase folliculaire précoce (classe 6,
L’ovocyte présente des jonctions avec les cellules de la de 5 à 9 mm). La classe 7 s’observe en milieu de phase follicu-
granulosa (corona radiata) qui l’entourent et l’ensemble est relié laire et la classe 8 en fin de phase folliculaire.
à la paroi folliculaire par le cumulus oophorus. La thèque, Certains facteurs (Kit ligand, epidermal growth factor [EGF],
richement vascularisée, se différencie en deux couches, l’une fibroblast growth factor [FGF], insulin-like growth factor [IGF],
interne où s’établit la stéroïdogenèse, l’autre externe formée de transforming growth factor [TGF]a et b, leukaemia inhibitory factor
cellules fusiformes en continuité avec le stroma avoisinant. Les [LIF], growth differentiation factor-9 [GDF-9], bone morphogenetic
cellules de la granulosa sécrètent des estrogènes grâce à un protein 15 [BMP-15]) interviennent dans la croissance des
système enzymatique (aromatase) permettant l’aromatisation cellules de la granulosa. L’ovocyte est capable de moduler la
des androgènes fournis par la thèque (Fig. 4). L’aromatase est stéroïdogenèse des cellules folliculaires via par exemple le GDF-
sous la dépendance de la FSH, ce qui explique qu’à ce stade la 9 qui augmente la production d’estradiol et inhibe celle de
sécrétion d’estradiol ne soit pas encore importante du fait de la progestérone, et stimule la production d’acide hyaluronique qui
limitation des récepteurs de la FSH sur les cellules de la s’accumule entre les cellules du cumulus au moment de
granulosa. C’est seulement au stade antral qu’apparaissent les l’ovulation [5].
récepteurs de la FSH, et le follicule sélectionné est donc celui L’augmentation du nombre de récepteurs de la FSH et/ou de
dont les cellules de la granulosa acquièrent le plus rapidement leur affinité et la vascularisation périfolliculaire importante (sous
le plus grand nombre de récepteurs de la FSH. Au-delà, l’estra- la dépendance du vascular endothelial cell growth factor [VEGF])
diol et la FSH agissent en synergie pour augmenter à la fois le dans le follicule sélectionné permettent d’expliquer sa croissance
nombre de cellules de la granulosa et le nombre de récepteurs ultérieure malgré la baisse de 50 % de la sécrétion de FSH. À
de la FSH, conduisant le follicule sélectionné à augmenter de partir du cinquième au septième jour, cette chute du taux de
taille sous l’effet de la multiplication cellulaire et de l’accumu- FSH, liée à la sécrétion d’inhibine et d’estradiol par le follicule
lation de liquide dans l’antrum. Ainsi, le diamètre du follicule en croissance, entraîne l’arrêt du développement des autres
augmente, passant de 30 µm au stade primordial à 15-20 mm follicules de plus petite taille (non sélectionnés), qui voient leur
au moment de l’ovulation (de 10-50 à 50-100 millions de croissance stoppée et s’atrésient. Parallèlement, le taux d’estra-
cellules dans la granulosa). Gougeon [6] a proposé une classifi- diol dans le liquide antral du follicule sélectionné augmente
cation en huit classes des follicules en croissance. Le follicule pour atteindre jusqu’à 3 000 ng/ml. En assistance médicale à la
secondaire préantral constitue la classe 1, puis son évolution procréation (AMP), l’administration de gonadotrophines exogè-
vers le stade antral précoce le fait passer en classe 2 (diamètre nes est capable d’entraîner la maturation de plusieurs follicules.

4 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

Ovaire normal Cellule thécale Ovaire SOPK Figure 4. Rôle des cellules de la thèque
interne et de la granulosa au cours de la stéroï-
dogenèse (aromatisation des androgènes) dans
LH LH
l’ovaire normal et pathologique [5]. SOPK : syn-
+ drome des ovaires polykystiques ; FSH : follicle
+
stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ;
AMH : hormone antimullérienne. + : action sti-
Androstènedione Androstènedione mulatrice ; - : action inhibitrice.

Testostérone Testostérone

AMH AMH

- - - -

Androstènedione Androstènedione

Testostérone Testostérone
+ +
FSH Aromatase Aromatase FSH

Estradiol
- -

Inhibine B Inhibine B

Cellule de la granulosa

Le follicule sécrète également des androgènes via la thèque déficit d’une diminution du pool folliculaire et de l’absence de
interne qui possède des récepteurs à la LH. Si le milieu est trop follicules antraux. Les échanges concernent des facteurs de
riche en androgènes, les cellules de la granulosa transforment croissance (EGF, FGF et GDF-9) et des métabolites (ions,
préférentiellement les androgènes en dérivés 5a réduits (et non pyruvate, vitamines, nucléotides, purines, sels minéraux, etc.).
plus en estrogènes), ce qui compromet le développement du Ces expansions régressent avec la maturation folliculaire :
follicule. Cette situation d’hyperandrogénie ovarienne se présentes dès les follicules primordiaux, elles vont augmenter
retrouve dans le syndrome des ovaires polykystiques [5]. jusqu’au stade antral, pour ensuite se rétracter et interrompre
Depuis quelques années ont été décrites des mutations leurs contacts avec l’ovocyte dans le follicule préovulatoire.
activatrices (autosomiques dominantes) ou inhibitrices (autoso- Cette disparition des liaisons entre ovocyte et cellules de la
miques récessives) des récepteurs aux gonadotrophines. Les granulosa expliquerait la levée de l’inhibition de la reprise de la
mutations inhibitrices de la LH produisent une oligoaménorrhée méiose (liée à des molécules provenant de la granulosa : oocyte
avec anovulation, et celles de la FSH une insuffisance ovarienne maturation inhibitor, adénosine monophosphorique cyclique),
prématurée. À l’inverse, les mutations activatrices de la FSH ont secondaire au pic de LH. Ainsi, si l’on retire un ovocyte de son
été décrites au cours d’hyperstimulations ovariennes spontanées environnement folliculaire, il reprend spontanément sa méiose.
pendant la grossesse [7]. L’ovocyte augmente de taille en deux phases, d’abord rapide
Il existe environ 7 millions de follicules primordiaux au jusqu’à la formation de l’antrum, puis plus lente jusqu’à
deuxième mois de la vie intra-utérine, puis ce nombre passe à l’ovulation. Sa taille passe de 30-35 µm à 120 µm au moment
600 000-2 millions à la naissance (apoptose intra-utérine). À la de l’ovulation. Sa croissance est directement liée au nombre de
puberté, 400 000 follicules primordiaux sont présents dans les cellules de la granulosa qui l’entourent, ces dernières ayant un
ovaires, conduisant à 300-400 ovulations dans la vie génitale de rôle protecteur et métabolique pour l’ovocyte. Par exemple, les
la femme (rendement de 0,5 à 1/1 000). L’ovocyte est dépen- cellules de la granulosa augmentent le taux de glutathion
dant des cellules de la granulosa pour se développer et maturer, ovocytaire, nécessaire à la décondensation du sperme, la
et en parallèle les cellules de la granulosa dépendent des formation du pronucléus mâle, la protection de l’ovocyte contre
ovocytes pour la formation des follicules. Ainsi, un ovocyte le stress oxydatif et l’apoptose, et qui permet l’obtention
dénudé va dégénérer et mis en culture avec d’autres cellules que d’embryons au stade blastocyste [10]. De plus, les cellules de la
celles de la granulosa (fibroblastes par exemple) il est incapable granulosa interviennent dans le métabolisme du glucose en
de recréer les communications nécessaires à son développe- fournissant à l’ovocyte le pyruvate nécessaire à sa maturation.
ment [8]. Dans le deuxième cas, au moment de la formation de La maturation ovocytaire, cytoplasmique et nucléaire, est sous
l’ovaire, si les ovocytes sont absents les follicules ne se mettent la dépendance de facteurs de croissance (EGF, FGF, IGF-1, TGFb,
pas en place. Par ailleurs, en dehors de la présence de l’ovocyte, Kit ligand, inhibine et activine).
les cellules de la granulosa se lutéinisent, comme cela a lieu
physiologiquement après l’ovulation [9] . Les cellules de la Ovulation
granulosa communiquent entre elles et avec l’ovocyte, malgré la
présence de la zone pellucide, grâce à l’existence de projections La croissance du follicule continue, son diamètre pouvant
transzonales qui peuvent pénétrer la membrane cytoplasmique atteindre jusqu’à 27 à 30 mm en préovulatoire. Progressive-
ovocytaire assez profondément. Les échanges s’effectuent alors ment, sous l’influence de la FSH, les cellules de la granulosa
par exoendocytose ou par l’intermédiaire de jonctions commu- acquièrent des récepteurs de la LH. Les cellules du cumulus
nicantes (gap junctions formées par les connexines), avec commencent à se dissocier et dans la granulosa les mitoses
libération d’un certain nombre de facteurs dans l’espace cessent, des inclusions lipidiques lysosomiales apparaissent
périvitellin). Deux connexines semblent jouer un rôle plus (début de la lutéinisation), la membrane basale s’estompe et les
important : la connexine 37 dont l’absence est responsable d’un vaisseaux sanguins commencent à pénétrer la granulosa. La
blocage au stade gros follicule préantral (sans reprise de la sécrétion d’estradiol culmine 24 à 36 heures avant l’ovulation,
méiose et ovulation) et la connexine 43 responsable en cas de puis décline ensuite par diminution de l’activité aromatase. La

Gynécologie 5
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

majeure partie de la sécrétion de progestérone à ce stade est

concentrée dans le liquide folliculaire, une partie seulement Hypothalamus
(1/1 000) diffuse vers le plasma où elle peut être détectée avant GnRh
l’ovulation.
L’ouverture du follicule est liée à la rupture des différentes Système porte
couches de la thèque par des enzymes protéolytiques (plas- - -
mine), secondaires à la sécrétion de prostaglandines E et F sous Antéhypophyse
l’effet du pic de LH. Des phénomènes contractiles dans la région
de la thèque externe, sous la dépendance du système nerveux +
autonome (récepteurs b-adrénergiques et muscariniques sur ces
FSH LH
cellules) expliquent également la rupture folliculaire. La méiose
ovocytaire reprend, permettant à l’ovocyte I bloqué en prophase -
de première division méiotique d’évoluer en ovocyte II bloqué + +
en métaphase de deuxième division méiotique (ovule
- -
fécondable).
Le syndrome du follicule lutéinisé non rompu (LUF syndrome)
est lié à une désynchronisation de tous ces phénomènes, E2 P
conduisant à l’absence de rupture folliculaire et la présence d’un E2
follicule lutéinisé. Ce syndrome s’observe dans 4 % des cycles P CJ
menstruels normaux.
Inhibine B Ovaire

Corps jaune. Lutéinisation

Figure 5. Régulations hypothalamiques et hypophysaires de la sécré-
Le corps jaune résulte des fragments folliculaires restants tion ovarienne et feedback. GnRH : gonadotropin releasing hormone ;
après expulsion de l’ovocyte. Après l’envahissement des cellules FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; CJ : corps
de la granulosa par les vaisseaux, il existe une perte de distinc- jaune ; E2 : estradiol ; P : progestérone. + : action stimulatrice ; - : action
tion entre les cellules de la thèque et de la granulosa (cellules inhibitrice.
lutéales), ces dernières produisant de la progestérone et de
l’estradiol sous l’effet de la LH (récepteurs dans les cellules
lutéales) [11]. Le VEGF sécrété par le corps jaune participe à la
néovascularisation nécessaire au fonctionnement du corps
jaune. Le corps jaune a une durée de vie limitée de 14 à
16 jours environ ; c’est l’arrêt de son activité sécrétoire qui
“ Point fort
induit la chute hormonale et l’apparition des règles. Cette
régression lutéale est liée à l’altération « âge-dépendante » de la La folliculogenèse est sous la dépendance des
sensibilité du corps jaune à la LH. En cas de grossesse, sous gonadotrophines hypophysaires (elles-mêmes
l’influence de la human chorionic gonadotrophine (hCG) sécrétée secondaires aux sécrétions hypothalamiques et
exponentiellement par l’embryon, le corps jaune continue à cérébrales), la FSH et la LH. Après une phase de
produire de la progestérone et de l’estradiol durant les 3 pre- recrutement folliculaire, en partie indépendante des
miers mois de la grossesse avant de régresser au profit du gonadotrophines, le follicule sélectionné acquiert une
placenta. Par analogie, au cours de cycles non fertiles, le corps dominance sur les autres (qui régressent, d’où un
jaune peut être maintenu par des injections de fortes doses rendement de 0,5 à 1/1000) et va croître jusqu’au follicule
d’hCG.
préovulatoire de De Graaf. En son sein, l’ovocyte I est
bloqué au stade diplotène de première division méiotique.
Lutéolyse Avec le pic de LH survient la rupture du cumulus
En l’absence de grossesse, le corps jaune involue. On observe oophorus, la reprise de la méiose (l’ovocyte II est alors
une extravasation de sang dans sa partie centrale, une diminu- bloqué en métaphase de deuxième division méiotique) et
tion de la circulation sanguine, une lipolyse cellulaire et un la rupture folliculaire (ovulation). Le follicule devient au
envahissement par le tissu conjonctif du corps jaune. Le corps cours de la phase lutéale le corps jaune, sécrétant de la
jaune devient un corps blanc (corpus albicans) visible parfois à progestérone et de l’estradiol pendant 11 jours en
la surface de l’ovaire.
l’absence de grossesse (menstruation), ou 3 mois environ
en présence de celle-ci (stimulation par l’hCG).
■ Régulation du cycle ovarien
L’hypophyse, par l’intermédiaire des gonadotrophines qu’elle
sécrète, contrôle le cycle ovarien. Mais son activité n’est pas action. D’autres facteurs agissent également au cours de la
autonome, car elle ne peut fonctionner qu’en présence d’un maturation folliculaire. L’EGF et son analogue le TGFa sont
signal hypothalamique adéquat et les stéroïdes ovariens ont une produits par les cellules de la thèque, ce dernier agissant pour
action en retour, influençant directement la sécrétion des diminuer la production d’estradiol induite par la FSH. Les FGF
gonadotrophines par l’hypophyse. produits par les cellules de la thèque et de la granulosa inter-
Une régulation intraovarienne autocrine et paracrine est viendraient dans l’ovulation, via l’activateur du plasminogène.
obligatoire pour expliquer la dominance d’un seul follicule. Les Le TGF-b agirait dans les cellules lutéinisées pour augmenter
IGF I et II sont les facteurs de croissance les mieux caractérisés. l’aromatase via un récepteur de type II.
Chez la femme, l’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’IGF En dehors des facteurs de croissance intraovariens, d’autres
I est retrouvé dans la thèque, alors que l’ARNm de l’IGF II est peptides gonadiques sont impliqués dans la régulation endo-
présent dans les cellules de la granulosa. Ces dernières cellules crine de l’ovaire (Fig. 5).
possèdent un récepteur pour l’IGF I. L’IGF et l’IGF-BP jouent un L’inhibine B est une glycoprotéine qui fait partie de la famille
rôle dans les phénomènes de maturation et d’atrésie folliculaire. du TGF-b, sécrétée par les cellules de la granulosa et de la
Ainsi, il existe un taux élevé d’IGF-BP dans les follicules thèque. Elle est responsable de l’inhibition pituitaire de la
atrétiques de femme normale, ainsi que dans les follicules des sécrétion de FSH et d’une action paracrine sur les follicules en
femmes présentant un ovaire polykystique. La FSH stimule l’IGF développement. L’inhibine est formée de deux glycoprotéines A
et diminue l’IGF-BP, ce qui augmente la disponibilité des IGF, et B, hétérodimériques, constituées d’une chaîne a, et d’une
lesquels agissent en synergie avec la FSH pour augmenter son chaîne bA et bB liées par des ponts disulfures. Durant la phase

6 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

80 200

60 150

Inhibine A (pg/ml)

Inhibine B (pg/ml)
40 100

20 50

0 0

A
50 1 500

Estradiol (pmol/l)
40
Progestérone (nmol/l)

1 000
30

20
500

10

0 0
B
Figure 6. Profils hormonaux de l’estradiol, de la progestérone, de l’inhibine A et B au cours du cycle menstruel (A, B).

folliculaire, l’ARNm des chaînes bA et bB est retrouvé dans les

cellules de la granulosa des follicules préantraux et antraux
précoces, alors que l’ARNm des trois chaînes est présent dans les
follicules antraux tardifs et préovulatoires. Dans le corps jaune
ne sont retrouvés que les ARNm des chaînes a et bA. Le taux 1 2 3 4 5 6
plasmatique d’inhibine B est maximal en phase folliculaire
précoce et moyenne, alors que l’inhibine A est sécrétée en phase
folliculaire tardive et lutéale (Fig. 6). Néanmoins, l’un des
problèmes est la dissociation qui existe entre les dosages
immunoréactifs de l’inhibine et sa bioactivité. Le principal rôle
physiologique de l’inhibine est de diminuer la sécrétion de FSH,
sécrétion également sous la dépendance de l’estradiol. -
L’activine est formée par les trois dimères de la sous-unité b
de l’inhibine. L’activine A est le dimère de bA, l’activine B de
bB et l’activine AB de bAbB. Il semble que l’activine ait un effet
AMH - FSH
paracrine, FSH indépendant, dans l’ovaire, stimulant la prolifé-
ration des cellules de la granulosa et induisant la transformation
en larges follicules antraux. De plus, l’activine régule la FSH Figure 7. Actions inhibitrices (-) de l’hormone antimullérienne (AMH)
directement dans les cellules gonadotropes, comme le font sur le recrutement folliculaire et la follicle stimulating hormone (FSH).
l’inhibine et la follistatine (leurs ARN ont été mis en évidence 1. Follicule primordial ; 2. follicule préantral petit ; 3. follicule préantral
dans l’hypophyse). grand ; 4. follicule antral (2-7 mm) ; 5. follicule antral (8-12 mm) ;
La follistatine est formée d’une simple chaîne glycosylée qui 6. follicule préovulatoire.
lie l’activine avec une forte affinité. Elle est produite dans
l’ovaire et dans l’hypophyse, et la follistatine et l’activine (qui
l’augmente) régulent ensemble la production de FSH, indépen- Di Clemente et al. [12] ont aussi démontré l’inhibition de
damment du GnRH. l’aromatase et des récepteurs de la LH sur des cellules de la
L’anti-mullerienne hormone (AMH) est une glycoprotéine de la granulosa cultivées en présence d’AMH.
famille du TGF-b, intervenant lors de la différenciation sexuelle L’estradiol exerce un rétrocontrôle négatif ou positif sur la
mâle. Durant le cycle menstruel, l’AMH est présente jusqu’à des sécrétion des gonadotrophines par l’unité hypothalamohypo-
follicules de 6 mm de diamètre, la croissance folliculaire physaire. Le rétrocontrôle négatif est responsable de la chute de
ultérieure étant sous la dépendance de la FSH. L’AMH inhibe la FSH contemporaine de l’augmentation de l’estradiolémie en
transition entre follicules primordiaux et primaires, et la deuxième partie de phase folliculaire, action plus marquée sur
sensibilité à la FSH des follicules antraux, facteur important la FSH du fait de la sécrétion concomitante d’inhibine. Le
dans la sélection folliculaire (Fig. 7). Dans les souris knock-out rétrocontrôle positif est responsable du pic de LH, mais celui-ci
pour l’AMH, on constate trois fois plus de follicules antraux en ne survient qu’après un temps d’imprégnation par l’estradiol
croissance et une déplétion précoce de la population folliculaire. (60 heures lorsque l’estradiolémie est de l’ordre de 300 pg/ml ;

Gynécologie 7
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

5 à 6 jours en cas d’estradiolémie de l’ordre de 90 pg/ml). Les

faibles taux de progestérone (1 ng/ml) observés en fin de phase
■ Cycle utérin
folliculaire modulent ce rétrocontrôle positif de l’estradiol et L’endomètre est un tissu hétérogène, associant un épithélium
assurent le pic physiologique de LH tel qu’il est observé dans le glandulaire et un contingent stromal, à renouvellement cycli-
cycle menstruel. que, alternant prolifération, différenciation et desquamation
La sécrétion de progestérone par le corps jaune entraîne une (Fig. 8). S’y associent des cellules issues du système immunitaire
augmentation de la température corporelle de 0,2 °C à 0,4 °C comme les polynucléaires, les macrophages et les cellules natural
en moins de 48 heures, comme cela est visualisé sur la courbe killer (NK) [14]. Durant le cycle menstruel, trois parties peuvent
de température. Pour être précise, la prise de température doit être distinguées (Tableau 1) :
se faire par voie rectale, le matin, avant tout effort physique. • la phase folliculaire (ou proliférative) est caractérisée par
Normalement, la température passe de moins de 37 °C à plus l’augmentation du nombre des glandes et de l’épaisseur du
de 37 °C (Fig. 1) ; cependant, une augmentation significative en stroma sous l’effet des estrogènes ;
dessous de 37 °C peut aussi signer une ovulation. Néanmoins, • la phase lutéale (ou sécrétoire), sous la dépendance de la
cette évaluation de l’ovulation reste imparfaite, car 10 % des progestérone, entraîne l’apparition de granules dans les
femmes qui ont une courbe de température sans décalage cellules épithéliales, une sécrétion de glycogène dans les
thermique ont une ovulation et 10 % de celles qui ont un lumières glandulaires et une modification des fibres conjonc-
décalage thermique n’ovulent pas. tives avec apparition d’un fluide interstitiel dans le stroma ;
La sécrétion pulsatile de la GnRH (par le noyau arqué de • la troisième partie, en l’absence de grossesse, est l’involution
l’hypothalamus médiobasal) est indispensable à la fonction de l’endomètre secondaire à l’arrêt de sécrétion du corps
gonadotrope hypophysaire ; cependant, l’action des rétrocon- jaune, avec apparition des règles (Fig. 9).
trôles de l’estradiol s’effectue dans l’hypophyse et n’entraîne La cellule épithéliale endométriale est polarisée. La partie
aucune variation des taux de GnRH (le pic de LH peut se basale de la cellule, reposant sur une membrane basale, est en
produire en l’absence de tout pic de GnRH). Ainsi, si la GnRH relation avec la matrice extracellulaire et constitue une zone de
est nécessaire pour que l’hypophyse puisse sécréter des gonado- passage pour les signaux émanant du stroma ou des vaisseaux
trophines, leurs variations au cours du cycle ne dépendent pas sanguins. La partie latérale assure la cohésion du tissu et joue
de la GnRH. un rôle de filtre grâce à l’existence des desmosomes (tight-
De nombreux neuromédiateurs participent à la régulation de junctions). La partie apicale intervient dans le contrôle des
la sécrétion pulsatile de la GnRH. Les opiacés, en particulier la sécrétions, l’endocytose et l’interaction avec l’embryon.
b-endorphine, interviennent dans la régulation gonadotrope. La Après les règles, sous l’influence des estrogènes, il apparaît
b-endorphine, dont les neurones sont localisés à proximité du une prolifération des cellules épithéliales et stromales (phase
noyau arqué, ralentit la sécrétion pulsatile de la GnRH. La proliférative). Celle-ci cesse en phase sécrétoire avec l’apparition
sécrétion de b-endorphine est régulée par les stéroïdes ovariens : de la sécrétion de progestérone, au profit d’une différenciation
indétectable au moment des règles, elle augmente en phase cellulaire : au niveau glandulaire elle est maximale 5 à 7 jours
folliculaire et pourrait être un médiateur dans le feedback après l’ovulation (fortes concentrations de mucine, glycoprotéi-
négatif de l’estradiol (diminuant les pulses de LH). En phase nes et glycogène dans les lumières glandulaires) ; dans le
lutéale, la b-endorphine diminue la fréquence de la GnRH en stroma, elle ne débute qu’au neuvième jour postovulatoire.
association avec la progestérone. La corticoreleasing hormone Cette décidualisation survient dans l’espèce humaine même en
(CRH) inhibe également la sécrétion de la GnRH, via le gène de dehors d’une grossesse, ce qui est différent d’autres espèces (rate,
la pro-opiomélanocortine en stimulant les peptides (dont la souris, lapine) où la décidualisation ne commence qu’avec
b-endorphine) qui en découlent. L’interleukine 1 pourrait l’implantation embryonnaire. Les cellules déciduales produisent
moduler la fonction gonadotrope par l’intermédiaire de la CRH toute sorte de molécules, en particulier au niveau glandulaire la
et de la b-endorphine. Enfin, l’adrénaline, l’oxyde nitrique glycodéline (ou PP 14) et l’utéroglobine (protéine de transport
(NO), l’acide c-amino-butyrique (via le récepteur GABA et de la progestérone) et au niveau stromal la prolactine et
l’endothéline) et le neuropeptide Y stimuleraient la production l’IGFBP-1 (PP 12). La prolactine déciduale contrôle les échanges
de GnRH, alors que la dopamine l’inhiberait. ioniques de l’embryon avec le milieu, et assure la présence des
Enfin, l’état nutritionnel intervient sur le fonctionnement de cellules NK et des macrophages dans la décidua. Ce tissu
l’axe gonadotrope. Le jeûne et la dénutrition entraînent une décidualisé s’élimine avec les règles en l’absence de grossesse ou
suspension de celui-ci, en rapport avec le métabolisme de la au contraire s’intensifie après l’implantation. Enfin, la couche la
leptine. Les enfants déficients en leptine (ou ayant une muta- plus basale de l’endomètre reste indifférenciée et constitue une
tion du récepteur de la leptine) ont un hypogonadisme hypo- réserve pour la régénération tissulaire après la menstruation.
gonadotrope et une obésité. La fonction gonadotrope est alors Le stroma endométrial en dehors d’une grossesse contient
restaurée par l’administration de leptine recombinante, avec une matrice extracellulaire contenant du collagène I, III, V, et
sécrétion pulsatile de LH et début de puberté. De même, les VI, de la fibronectine et des dépôts périglandulaires de tenas-
femmes souffrant d’aménorrhée hypothalamique à la suite cine. Durant la décidualisation, les cellules stromales produisent
d’une anorexie mentale ont vu, après injection de leptine, leur une membrane basale péricellulaire contenant du collagène IV
sécrétion pulsatile de LH, le volume ovarien, le diamètre des (moins denses que le collagène I), de l’héparane sulfate (hydra-
follicules et le taux d’estradiol augmenter [13] . Son action tation de la décidua) et de la laminine. Ces modifications
s’effectuerait, via les neurones à galanine like peptide, sur les favorisent ainsi la migration et l’invasion des cellules tropho-
neurones à GnRH. blastiques au cours de l’implantation (Fig. 10). La laminine
pourrait également jouer un rôle dans le remodelage des artères
spiralées maternelles permettant un afflux sanguin plus impor-
tant en cours de grossesse. De plus existent des contacts entre
les membranes basales et les cellules lymphoïdes présentes en
“ Point fort grand nombre dans la décidua.
La distribution des récepteurs aux estrogènes (RE) et à la
progestérone (RP) a été étudiée sur les différentes populations
Les inhibines, l’AMH et l’estradiol jouent un rôle cellulaires endométriales (Tableau 1). Les récepteurs aux
régulateur sur l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. estrogènes augmentent dans l’épithélium et le stroma durant
L’inhibine comme l’AMH inhibent l’action de la FSH, la phase proliférative jusqu’à l’ovulation, puis diminuent
concourant à la maturation monofolliculaire. L’estradiol a progressivement pour devenir indétectables au milieu de la
un double effet, d’abord inhibiteur sur la sécrétion de FSH, phase lutéale, ce qui suggère que la stimulation estrogénique
puis activateur avec la survenue du pic ovulatoire de LH. n’est pas nécessaire à l’expression des RP. Les récepteurs à la
L’état nutritionnel régule le cycle ovarien via la leptine. progestérone augmentent durant la fin de la phase proliféra-
tive, et deviennent maximaux au moment de l’ovulation et

8 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

Figure 8. Endomètre durant la phase folliculaire (proliférative) et lutéale (sécrétoire) (clichés du professeur Henri Sevestre, service d’anatomie pathologique
du Centre hospitalier universitaire d’Amiens).
A. Endomètre en phase folliculaire : les glandes sont rectilignes (× 32).
B. Endomètre en phase folliculaire : au sein de l’épithélium, visualisation de mitoses (flèches) (× 400).
C. Endomètre en phase lutéale : glandes contournées et vacuoles de sécrétion au pôle basal des cellules (flèches) (× 100).
D. Endomètre en phase lutéale (fort grossissement) : vacuoles de sécrétion au pôle apical (flèches) et artérioles (astérisques) (× 200).

durant la phase lutéale précoce. Le marquage pour RP dans l’influence des estrogènes, elles augmentent de diamètre, s’allon-
les cellules glandulaires est élevé en fin de phase folliculaire gent et deviennent progressivement contournées. Cette prolifé-
(bas dans les cellules stromales), puis leur concentration ration endothéliale continue durant la phase lutéale et les
diminue dans l’épithélium du milieu à la fin de la phase premières semaines de gestation.
lutéale, mais des taux élevés continuent à être détectés dans Trois facteurs de croissance endométriaux jouent un rôle
le stroma. À la fin de la phase lutéale, RE réapparaît dans les essentiel dans le développement préimplantatoire des cellules
cellules épithéliales et stromales dans la couche basale, endothéliales des artères spiralées maternelles [15] :
préparant la capacité de l’endomètre à la régénération • le FGF b, augmenté par l’estradiol 17b et inhibé par la
tissulaire postmenstruelle. Des facteurs de croissance partici- progestérone, contribue à la néovascularisation endométriale
pent également à la régulation de ce tissu. L’EGF et le TGF-a
observée au cours du cycle menstruel ;
stimulent la prolifération cellulaire. Le TGF-b inhibe la
• le VEGF est sécrété par les cellules glandulaires et stromales
multiplication des cellules épithéliales mais stimule celle des
endométriales sous l’effet stimulant des estrogènes. Il aug-
cellules stromales, et augmente la vascularisation locale. Un
équilibre s’établit entre les IGF 1 et 2 qui stimulent la mente la perméabilité vasculaire, est mitogène pour les
prolifération épithéliale et les IGFBP-1 et -2, qui complexent cellules endothéliales et présente une sensibilité aux condi-
les IGF 1 et 2 et inhibent ainsi la croissance des glandes et tions d’hypoxie. Ce facteur de croissance, sélectif des cellules
régulent l’invasion trophoblastique. Le FGF et le platelet- endothéliales, possède un analogue dans le placenta, le PlGF
derived growth factor [PDGF] induisent la décidualisation des (53 % d’homologie avec le VEGF et récepteur commun, le
fibroblastes. Flt-1) ;
La maturation endométriale est possible grâce à la croissance • le PDGF contribue à l’angiogenèse et à la croissance des
des artères spiralées, branches de division des artères utérines, qui cellules musculaires lisses, comme en témoigne l’expression
véhiculent ensuite le sang maternel vers les espaces intervilleux du récepteur b du PDGF (PDGF-Rb) sur les cellules musculai-
du placenta. Leur croissance et leur structure sont affectées par les res de la média des artères spiralées déciduales.
sécrétions hormonales ovariennes. En effet, après les règles, les D’autres facteurs comme le TGF-b, le tumor necrosis factor a
artères spiralées sont retrouvées uniquement dans la couche (TNF a), les interleukines (IL) 1 et 6 participent également à
basale du stroma puis durant la phase proliférative, sous cette angiogenèse.

Gynécologie 9
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

Tableau 1.
Histologie de l’endomètre au cours du cycle menstruel et
immunomarquage des récepteurs hormonaux. “ Point fort
Phase Glandes Stroma
L’endomètre subit au cours du cycle menstruel des
Folliculaire Rectilignes Mitoses
modifications structurales et biochimiques qui
Mitoses Cellules rondes
permettront à l’embryon de s’y implanter. D’abord sous
Noyaux denses
l’influence des estrogènes, l’endomètre s’épaissit avant de
RE (50 %) RE (50 %) se décidualiser avec la progestérone (fenêtre
RP (25 %) RP (25 %) d’implantation). De nombreux facteurs de croissance
Lutéale précoce (j16-j19) Tortueuses participent à cette maturation, également sous la
Vacuoles dépendance de la vascularisation utérine.
Glycogène
RE (50 %) RE (50 %)
RP (75 %) RP (50 %)
Lutéale moyenne (j20-j22) Contournées Œdème ■ Autres organes cibles
Sécrétion des sécrétions ovariennes
RE (25 %) RE (50 %)
RP (50 %) RP (75 %)
(myomètre, vagin, endocol, trompe
Lutéale tardive (j23-j27) Sécrétion Artères spiralées et sein)
Décidualisation
RE (25 %) RE (50 %) Myomètre
RP (25 %) RP (100 %)
Il augmente d’épaisseur en phase folliculaire sous l’effet
Menstruation Rupture Infiltrat leucocytaire
mitogène des estrogènes. Durant cette phase, l’intensité des
Thromboses contractions est faible, mais leur fréquence augmente ainsi que
vasculaires le tonus de base. Pendant la phase lutéale, l’intensité et la durée
RE : récepteur des estrogènes ; RP : récepteur de la progestérone ; (%) : intensité des contractions augmentent, alors que leur fréquence diminue.
du marquage en immunohistochimie. Le tonus de base est faible en deuxième partie du cycle, avant
de s’élever au cours de la menstruation, tout comme l’intensité,
la fréquence et la durée des contractions.

La Figure 11 intègre le cycle ovarien et les modifications

endométriales, expliquant qu’après l’ovulation la fécondation de
Vagin
l’ovocyte et la migration tubaire de l’embryon, celui-ci puisse En phase folliculaire, l’estradiol entraîne une prolifération
s’implanter au sixième jour dans un endomètre réceptif. cellulaire dans les couches basales et parabasales. Le glycogène

Chute de E2 et P4 Figure 9. Mécanismes moléculaires à l’ori-

gine de la menstruation. E2 : estradiol ; P4 :
progestérone ; MMP : métalloprotéases matri-
Augmentation Diminution cielles ; TIMP : inhibiteur des métalloprotéases
Activation Activation Activation
des lysosomes MMP-Équilibre des endopeptidases matricielles ; PLA2 : phospholipide A2 ; GB :
PLA2 des GB
TIMP globule blanc ; PGF2a : prostaglandine F2
alpha ; LGE : éosinophile ; LT : lymphocyte
T ; PN : polynucléaire ; NO : oxyde nitrique ;
RLO : radicaux libres de l’oxygène ; FDC :
LGE, LT, PN, facteur de croissance ; b-FGF : fibroblast growth
Enzymes Endothéline PGF2a macrophages factor b ; PGE2 : prostaglandine E2 ; VEGF : vas-
hydrolytiques cular endothelial growth factor.

Vasoconstriction

Ischémie Sécrétion de cytokines,

enzymes oxydatifs
et hydrolytiques, FDC,
NO perforins
RLO

Revascularisation

Altération tissulaire, vasculaire, œdème, hémorragie, troubles de l'hémostase

E2, b-FGF, PGE2, VEGF, angiotensine

Remodelage tissulaire et angiogenèse

10 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

Figure 10. Différentes phases de l’implanta-

Apposition tion embryonnaire. LIF : leukemia inhibiting fac-
Interaction avec tor ; IL1 : interleukine 1 ; CAD : cadhérine ;
hCG
les pinopodes, hCG : human chorionic gonadotropin.
les résidus
Adhésion
sialiques et MUC1
Interaction avec
les intégrines Invasion
et l’ostéopontine Rôle des intégrines et
des métalloprotéases
Intrusion Implication du système
Rôle du calcium et immunitaire
IL-1 de la E-cadhérine Invasion des artères
spiralées utérines

LIF CAD

Réceptivité utérine
Hormones stéroïdes, facteurs de croissance,
pinopodes, MUC1, intégrines et cadhérines,
métalloprotéases, cytokines, facteurs vasoactifs

glycoprotéines et d’eau, en proportion variable sous l’influence

de l’estradiol et de la progestérone. En phase folliculaire
débutante, le maillage est étroit (de 2 à 6 µm) alors qu’en
Trompe période préovulatoire il est plus lâche (de 15 à 25 µm), ce qui
permet l’ascension des spermatozoïdes. De plus, au moment de
l’ovulation, la teneur en acide sialique et en sels minéraux de
la glaire est maximale et le pH est alcalin. La glaire est alors
4 3 transparente, abondante (de 400 à 700 mg/j), filante (10 cm) et
5 cristallise en « feuille de fougères » (score d’Insler). En phase
lutéale, son abondance diminue et elle devient visqueuse.
6 Corps 2
jaune Trompe
Fusion
En phase folliculaire, la hauteur de l’épithélium tubaire et la
Follicule sécrétion de celui-ci sont maximales, pour diminuer après
Fécondation
primaire l’ovulation. De même, l’activité contractile de la trompe
augmente durant la phase folliculaire, puis diminue en phase
lutéale pour réaugmenter au moment des règles.
Ovule
1 Sein
Le sein est une cible des hormones stéroïdes ovariennes [16].
Pavillon Au cours de la phase folliculaire, la structure des glandes est
de la trompe tubulaire, les cellules épithéliales sont petites avec un cyto-
plasme éosinophile et la lumière des tubes peu visible. Durant
Muqueuse la phase lutéale, les cellules épithéliales deviennent cubiques et
utérine « Ponte » ovulaire leur noyau augmente de taille. Les lumières tubulaires sont plus
Figure 11. Cycle ovarien et endométrial, de la folliculogenèse à l’im- visibles, le sein devient sécrétoire (ébauche de la différenciation
plantation. Jours 1 (fécondation) à 6 (implantation). gravidique). Le stroma devient également plus vascularisé et
œdémateux. L’estradiol stimule la croissance cellulaire, les
branchements tubulaires et le tissu conjonctif périgalactophori-
augmente dans les couches superficielles et intermédiaires, le que, alors que la progestérone (agissant en synergie avec
nombre de leucocytes et de bactéries baisse du fait du pH l’estradiol mais ayant des effets antagonistes sur les galactopho-
vaginal acide. En phase lutéale, la progestérone entraîne une res) a un effet de stimulation de la différentiation sécrétoire sur
baisse des mitoses et une différenciation cellulaire avec une les acini. La prolactine participe également à cette régulation.
moindre cohésion cellulaire. Les bactéries et les leucocytes
augmentent, le pH vaginal devient alcalin.
■ Exploration de la fonction
Endocol ovarienne
L’orifice externe du col s’ouvre en période préovulatoire La réserve ovarienne consiste à évaluer le nombre et la qualité
(diamètre multiplié par deux à trois), puis reprend son aspect du pool folliculaire restant dans les ovaires d’une femme à un
habituel 2 à 3 jours après l’ovulation (pour s’ouvrir à nouveau instant donné et de pouvoir extrapoler, à partir de celui-ci, la
pendant les règles). En phase folliculaire, du mucus apparaît au réponse à une stimulation ovarienne qui permettrait d’obtenir
pôle apical des cellules endocervicales (dixième jour du cycle), une grossesse. Pour y parvenir des marqueurs sériques et
puis celui-ci est retrouvé dans la lumière des glandes et dans le échographiques ont été testés, sans qu’un consensus n’appa-
canal endocervical. Après l’ovulation, le mucus diminue raisse à ce jour, du fait de la difficulté à évaluer correctement la
fortement. La glaire cervicale est essentiellement constituée de population des follicules primordiaux restant dans les ovaires.

Gynécologie 11
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

Tableau 2.
Résultats en fécondation in vitro/intracytoplasmic spermatozoid injection observés au centre d’aide médicale à la procréation du Centre hospitalier universitaire
d’Amiens entre janvier 2004 et décembre 2007, en fonction de l’âge de la femme et du taux de follicle stimulating hormone (FSH) basal.
Âge femme (ans) ; FSH (UI/l) < 35 ; < 9,5 < 35 ; ≥ 9,5 ≥ 35 ; < 9,5 ≥ 35 ; ≥ 9,5
Nombre ponctions (%) 1 004 (60) 137 (8,2) 427 (25,5) 103 (6,3)
Âge femme (ans) 30,0 ±10,7 31 ± 9,9 38,6 ± 4,7 39,1 ± 5,4
Âge homme (ans) 33,7 ± 3,7 34,5 ± 4,8 41 ± 3,5 40,4 ± 8,4
Taux basal FSH (UI/l) 6,4 ± 2,2 11,8 ± 4,4 7,0 ± 3,0 12,1 ± 2,7
Infertilité première (%) 73,3 68,7 62,8 69 ,9
Durée infertilité (ans) 3,8 ± 2,2(a) 5,0 ± 2,4(b) 4,8 ± 1,2 4,9 ± 1,2
Indication tubaire (%) 13,5 10,2 16,1 14,5
Masculine 64,8 45,2 49,6 37 ;8
Ovulatoire 2,5 13,1 3,2 14,5
Endométriose 4,0 11,6 1,4 6,8
Idiopathique 8,1 10,2 18,2 18,4
Mixte 3 ,6 7,2 6,5 2,9
Autre 3,5 2,5 5,0 5,1
Non fumeuses (%) 69,1 60,9 75,5 63,3
Dose totale FSH (UI) 2 324 ± 1 414(a) 3 757 ± 302(b) 3 352 ± 249(a) 4834 ± 279(b)
Cycles avec antagonistes (%) 9,5 15,3 14,9 15,5
Durée stimulation (j) 12,5 ± 2,5 11,9 ± 0,8 11,0 ± 0,5 12,6 ± 0,6
Estradiol jhCG (pg/ml) 2 490 ± 1 276 2 153 ± 1 220 2 309 ± 1 549 1 606 ± 980
Rang moyen de la ponction 2,1 ± 1,2 2,3 ± 1,3 2,5 ± 1,4 2,1 ± 1,0
Ovocytes/ponction 11,0 ± 3,4(a) 8,3 ± 3,3(b) 9,0 ± 3,1(a) 5,4 ± 1,7(b)
ICSI (%) 75 62,7 72,3 53,3
Embryons obtenus 5,2 ± 1,5(a) 4,2 ± 1,6(b) 4,3 ± 1,5(a) 2,8 ± 0,8(b)
Embryons A + B (%) 68,0 70,6 66,7 65,1
Nombre de transferts 903 111 370 79
Endomètre (mm) 10,8 ± 2,1 10,3 ± 2 11,1 ± 2,8 10,3 ± 2,1
Embryons transférés 1,8 ± 0,6(c) 1,6 ± 0,9(d) 1,9 ± 1,0 1,5 ±1,1
Grossesses évolutives 251 31 74 13
Taux de grossesse évolutive / transfert 27,8 27,9 20 16,4
(a, b)
: p < 0,0001 ; (c, d) : p < 0,01.

car un taux plasmatique élevé d’estradiol (supérieur à 70 pg/

“ Point fort
ml) peut normaliser artificiellement la FSH par effet feedback
négatif.

D’autres tissus se modifient durant le cycle menstruel : FSH

myomètre (relaxation sous l’effet de la progestérone),
Le taux de FSH est un candidat pour l’évaluation de la réserve
endocol et glaire cervicale (qui devient abondante,
ovarienne. Un taux constamment élevé de FSH (supérieur
transparente et filante en période ovulatoire – score à 12 UI/l, a fortiori 15 UI/l) doit faire renoncer à une prise en
d’Insler), sein (ébauche de la différenciation gravidique en charge en AMP ; cependant, des taux variables (parfois nor-
phase lutéale). maux) sont également un signe d’insuffisance ovarienne
débutante et doivent faire adapter le traitement et interrompre
celui-ci en cas de non-réponse. Watt et al. [19] ont évalué ce taux
chez des femmes de plus de 40 ans et ont montré qu’un taux
Dosages statiques supérieur à 11,1 UI/l ne s’accompagnait d’aucune grossesse en
AMP. Dans une étude de 212 patientes prises en charge en
Les dosages hormonaux sont pratiqués au début du cycle fécondation in vitro (FIV), Ashrafi et al. [20] constatent qu’un
menstruel (j2-j3 du cycle) et comprennent les dosages plasma- taux supérieur ou égal à 15 UI/l est associé à un faible nombre
tiques de FSH, de LH et d’estradiol, complétés par l’inhibine B d’ovocytes récupérés et un grand nombre de cycles annulés.
et/ou l’AMH. Pour Penarrubia et al. [21], le seuil déterminant l’insuffisance
ovarienne débutante se situe plus bas, à 9,5 UI/l.
Estradiol (E2) Nous avons repris de façon rétrospective nos résultats sur les
4 dernières années au Centre hospitalier universitaire d’Amiens
Le taux basal d’estradiol a été proposé comme prédicteur de (données non publiées). L’analyse a porté sur 1 671 cycles de
la réponse ovarienne : Evers [17] avait montré qu’un taux FIV/intracytoplasmic spermatozoid injection (ICSI) ayant conduit à
supérieur à 60 pg/ml s’accompagnait d’un risque d’abandon des 1 63 transferts embryonnaires (87,5 %) et 369 grossesses
cycles de stimulation plus élevé et d’un nombre d’ovocytes évolutives (25,2 %/transfert). Le Tableau 2 résume ces données,
récupérés plus faibles, et Fratarelli a confirmé ces résultats pour en considérant les femmes âgées de moins ou de plus de 35 ans
un taux d’estradiol supérieur ou égal à 80 pg/ml ou inférieur à et ayant un taux de FSH basal supérieur ou inférieur à 9,5 UI/l,
20 pg/ml [18] . Un taux élevé d’estradiol en début de cycle taux limite de FSH décrit par Penarrubia et al. [21]. Il ressort
s’explique par l’initiation plus précoce de la folliculogenèse en qu’avec une stimulation ovarienne plus forte chez des femmes
fin de phase lutéale du cycle précédent, ce qui se traduit par jeunes (moins de 35 ans) avec taux de FSH supérieur ou égal à
l’augmentation du taux de FSH au troisième jour du cycle. 9,5 UI/l, les taux de grossesse sont équivalents à ceux observés
L’estradiolémie sert à évaluer correctement le taux basal de FSH chez des femmes jeunes avec fonction ovarienne normale, et

12 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

supérieurs à ceux des femmes de 35 ans et plus avec taux de Tableau 3.

FSH basal inférieur à 9,5 UI/l. Ces données sont en accord avec Prédiction du type de réponse ovarienne en fonction du nombre total de
l’étude de Luna et al. [22], qui ont démontré que les taux de follicules antraux à l’échographie ovarienne à j3 du cycle menstruel.
grossesse étaient meilleurs chez les femmes de moins de 35 ans Nombre total Réponse attendue à la stimulation
ayant un taux basal élevé de FSH par rapport aux femmes plus de follicules antraux ovarienne
âgées avec un taux normal de FSH, conduisant ainsi les auteurs
à recommander une évaluation basée chez les femmes de plus <3 Taux de grossesse quasi nul, pas
d’indication à la FIV
de 35 ans sur la réponse folliculaire lors des stimulations
antérieures et le taux d’annulations, et à ne pas interdire une 3à5 Réponse faible (augmentation des doses)
prise en charge chez des femmes jeunes malgré une FSH élevée. Taux de grossesse faible
N’oublions pas enfin que le taux basal de FSH varie d’un 6 ou 7 Bonne réponse
cycle à l’autre et d’un laboratoire à l’autre (selon la technique Bon taux de grossesse
de détection, avec des normes supérieures variant de 7 à 15 UI/ 8 à 15 Excellente réponse
l). De plus, il existe une pulsatilité sécrétoire de la FSH toutes Excellents taux de grossesse
les 90 minutes, ce qui impliquerait normalement trois dosages
Faibles risques d’HSO
à 20 minutes d’intervalle, en considérant le plus élevé ou la
> 15 Réponse de type « ovaires polykystiques »
moyenne des trois dosages. Un rythme circadien existe égale-
ment, entraînant des variations de 15 % à 20 % des taux. Enfin, Risques d’HSO
il existe des modifications dans la biodisponibilité de la FSH Excellents taux de grossesse
avec des isoformes glycosylées, et une variation dans le nombre FIV : fécondation in vitro ; HSO : hyperstimulation ovarienne.
et l’affinité des récepteurs, conduisant à une différence entre
FSH bioactive et immunologique. Letterie et al. [23], étudiant les
différentes isoformes de la FSH secondaires à la glycosylation de Test au citrate de clomiphène
celle-ci, ont montré une différence significative dans le pH des Le test au citrate de clomiphène a été décrit par Navot et
bonnes et mauvaises répondeuses (5,1 versus 5,0), conduisant à al. [31]. Le principe de ce test est basé sur l’effet antiestrogène du
penser que ces différentes isoformes peuvent interférer avec la citrate de clomiphène sur l’hypophyse, qui entraîne une
dynamique folliculaire et la qualité ovocytaire. augmentation temporaire de la sécrétion de FSH et une crois-
sance folliculaire avec production d’estrogènes et diminution
LH secondaire de la FSH. Le test consiste à administrer 100 mg de
citrate de clomiphène entre j5 et j9 du cycle avec un dosage de
Une seule étude existe, celle de Noci et al. [24], qui a montré
la FSH à j3 et un nouveau dosage à j10. Chez les patientes
qu’un taux de LH inférieur à 3 UI/l en début de cycle s’accom-
mauvaises répondeuses, la production d’estrogènes est faible
pagnait d’une diminution du nombre d’ovocytes récupérés.
(ainsi que celle d’inhibine B) et le taux de FSH reste donc élevé.
Pour Navot et al., il y a insuffisance ovarienne lorsque la
Inhibine B somme des deux dosages de FSH est supérieure à 26 UI/l (valeur
Seifer et al. [25] ont démontré qu’un taux d’inhibine B prédictive positive 85 % et valeur prédictive négative 72 %), et
supérieur ou égal à 45 pg/ml est lié à un plus grand nombre pour Loumaye et al. [32] lorsque cette somme est supérieure
d’ovocytes recueillis et trois fois moins d’abandons de cycles à 22,5 UI/l. Cependant, Franco et al. [33] ne retrouvent pas de
qu’avec un taux inférieur à 45 pg/ml. Cependant, d’autres valeur prédictive à ce test, estimant même que le taux basal de
études n’ont pas montré les mêmes résultats [26], c’est pourquoi FSH reste le meilleur marqueur de la réserve ovarienne, en
l’inhibine B est progressivement abandonnée aujourd’hui du fait particulier chez des jeunes patientes de moins de 35 ans.
du nombre de faux-négatifs et de faux-positifs.
Test aux agonistes de la GnRH (GAST)
Hormone antimullérienne Ce test est basé sur l’effet flare-up observé après administra-
tion d’un agoniste de la GnRH, conduisant à une augmentation
L’AMH a été proposée comme marqueur de la quantité et de des taux d’estradiol et d’inhibine B dans les 24 heures suivant
l’activité des follicules antraux. Comparée à la FSH, à l’inhibine le début de l’injection de l’agoniste. L’estradiolémie est dosée à
B ou à l’estradiol, l’AMH a pour avantage sa non-variabilité au j2, j3 et j4, et l’agoniste (acétate de leuprolide 1 mg par voie
cours du cycle menstruel, rendant son dosage plus uniforme et sous-cutanée) est administré à j2 et j3. Il y a insuffisance
reproductible. Elgindy et al. [27] ont ainsi trouvé des valeurs de ovarienne si la différence des taux d’estradiolémie entre j4 et
1,4 ± 1,1, 1,43 ± 1,08 et 1,35 ± 1,02 ng/ml au cours des phases j2 est inférieure à 50 % du taux d’estradiol à j2. Si Ravhon et
folliculaire, ovulatoire et lutéale, tandis que Tsepelidis et al. [28] al. [34] trouvent une bonne corrélation de ce test avec la réponse
rapportaient un taux moyen de 2,4 ± 1,1 ng/ml au cours du ovarienne, il n’en est pas de même de Hendriks et al. [35] (par
cycle menstruel chez des patientes normo-ovulatoires. Mut- rapport à l’inhibine B ou au compte des follicules antraux) et de
tukrishna et al. [29], dans une étude chez des femmes de plus McIlven et al. [36] (qui retrouvent un différentiel supérieur à
de 38 ans ayant un taux basal de FSH supérieur à 10 UI/l avec 50 % chez des femmes avec mauvaise réponse ovarienne).
moins de quatre follicules de plus de 15 mm, ont montré que
l’AMH était un bon marqueur de la réserve ovarienne chez ces Test à la FSH (EFFORT)
femmes avec un cutt-off de 0,2 ng/ml, une sensibilité de 87 %
Son principe repose sur l’effet stimulant d’une dose unique de
et une spécificité de 64 %. Pour La Marca et al. [30], le seuil pour
300 UI de FSH sur le taux d’estradiol et d’inhibine B. L’estradiol
les mauvaises répondeuses est de 0,75 ng/ml.
est dosé à j3 et j4 et la FSH administrée à j3. Fanchin et al. [37]
Malgré l’absence de cutt-off bien déterminé avec une bonne retrouvent 100 % de mauvaises répondeuses lorsque la FSH de
sensibilité et spécificité, l’AMH est actuellement le meilleur base est supérieure à 10 UI/l et la variation d’estradiolémie au
marqueur biologique de la réserve ovarienne. Pour notre part, test EFFORT est inférieur à 30 pg/ml entre j4 et j3, et des taux
nous considérons le taux de 1,6 ng/ml comme le seuil entre une inverses pour les normorépondeuses (avec 100 % également de
mauvaise et une bonne réserve ovarienne. Rappelons quand résultats concordants).
même que ce dosage n’est à ce jour pas remboursé par la
Sécurité sociale.
Échographie ovarienne : compte
des follicules antraux et volume ovarien
Dosages dynamiques
Le compte des follicules antraux (CFA) est considéré comme
Trois tests dynamiques ont été proposés pour évaluer la un bon marqueur de la réserve ovarienne (Fig. 3), et le meilleur
réponse ovarienne à la stimulation. pour prédire une mauvaise réponse à la stimulation (Tableau 3).

Gynécologie 13
30-A-10 ¶ Cycle menstruel

Une corrélation entre le CFA et l’AMH existe, tout comme une qualité ovocytaire et embryonnaire, et d’une augmentation des
relation avec le type de réponse. Ainsi, Muttukrishna et al. [29] contractions utérines, à l’origine d’échecs d’implantation.
attestent que le CFA peut prédire 89 % des mauvaises répon- Néanmoins, de nombreux auteurs ne considèrent pas que
deuses. Scheffer et al. [26] ont étudié les différents marqueurs et l’épaisseur de l’endomètre soit un critère prédictif de l’obtention
ont conclu que le CFA (entre 2 et 10 mm) était supérieur à la d’une grossesse. Ainsi, De Geyter et al. [41] sur une étude de
FSH, l’inhibine B, l’estradiol et le volume ovarien. Ainsi, pour 1 186 femmes infertiles montrent que cette épaisseur
Elgindy et al. [27], les bonnes répondeuses ont en moyenne 10,1 n’influence pas les résultats quel que soit le traitement (insémi-
± 3,0 follicules antraux contre 5,7 ± 1,0 pour les mauvaises nation intra-utérine ou FIV/ICSI) ; cependant, l’épaisseur
répondeuses. Une attention plus particulière est désormais posée moyenne dans cette étude est de 10 mm. Ils notent malgré tout
sur les petits follicules antraux (moins de 5 mm), qui pour des taux de grossesse diminués lorsque l’endomètre est inférieur
Klinkert et al. [38] sont les plus prédictifs de la réponse ovarienne à 8 mm et supérieur à 11 mm, mais ne conseillent pas pour
et du taux de grossesse, alors que les plus gros (de 5 à 10 mm) autant l’annulation des cycles ou des transferts dans ces cas.
demeurent inchangés en nombre jusqu’à 45 ans au moins [39] et L’aspect endométrial possède une valeur plus prédictive que
sont présents même en cas d’insuffisance ovarienne. l’épaisseur sur les chances de grossesse. Idéalement, en période
Enfin, d’autres explorations sont apparues récemment avec préovulatoire, l’aspect doit être celui d’un endomètre en triple
des résultats prometteurs comme la protéomique et la génomi- ligne (grain de café), correspondant à l’œdème stromal secon-
que des cellules de la granulosa, ou l’analyse du premier globule daire à l’imprégnation estrogénique (Fig. 3). Après l’ovulation,
polaire. avec la sécrétion lutéale de progestérone, l’endomètre va se
modifier en devenant hyperéchogène de façon centripète vers la
cavité utérine. Fanchin et al. [42] ont étudié ce phénomène par
■ Exploration de l’endomètre digitalisation de l’image échographique et étude des niveaux de
gris de l’endomètre. Six groupes d’hyperéchogénicité ont été
Il existe une fenêtre d’implantation régulée par les sécrétions définis : inférieur ou égal à 30 %, de 31 % à 40 %, de 41 % à
hormonales maternelles et embryonnaires, précédée et suivie 50 %, de 51 % à 60 %, de 61 % à 70 % et supérieur à 70 %,
par des périodes réfractaires (Fig. 12). On sait, d’après les avec des taux de grossesse respectifs de 59, 57, 35, 20, 16 et
observations de la FIV, que la fenêtre d’implantation se situe 11 % (p < 0,001). Il faut noter que l’épaisseur endométriale, les
approximativement entre le jour 20 et 24 du cycle menstruel taux d’estradiol et de progestérone étaient identiques le jour de
(pic de LH + 7 à + 11 jours pour un cycle de 28 jours). Néan- l’hCG entre tous ces groupes. Cet auteur conclut qu’une
moins, pour Wilcox et al. [40], la fenêtre d’implantation demeure différenciation lutéale précoce de l’endomètre (apparition de
assez imprévisible, avec une probabilité de 10 % de grossesse l’hyperéchogénicité) est délétère pour l’implantation, et préco-
entre les sixième et vingt-et-unième jours du cycle, et un taux nise soit la congélation des embryons (pour un transfert dans
de 5 % de femmes encore fertiles lors de la cinquième semaine un cycle plus adéquat), soit l’utilisation d’une antiprogestérone
du cycle (en cas de retard de règles sans grossesse). (RU 486 ou mifépristone) en fin de phase folliculaire afin de
retarder la transformation de l’endomètre par la progestérone.

Échographie pelvienne : épaisseur et aspect

de l’endomètre en période périovulatoire Étude Doppler de la vascularisation utérine
L’épaisseur endométriale est un critère nécessaire mais pas La vascularisation de l’utérus provient en grande partie de
suffisant pour l’implantation embryonnaire. Une épaisseur de 8 l’aorte, via les artères iliaques et utérines. Les branches des
à 12 mm entre les deux feuillets externes de l’endomètre en artères utérines pénètrent la paroi à angle droit puis cheminent
période préovulatoire est requise. En dessous de 8 mm, on jusqu’au tiers moyen du myomètre, où elles se divisent en
observe un taux de grossesse significativement abaissé (grosses- artères arquées. De ces artères partent à angle droit au niveau du
ses biochimiques entre 6 et 8 mm, et exceptionnelles implan- tiers interne du myomètre les artères radiales, qui deviennent
tations en dessous de 6 mm). Au-delà de 12 mm, il s’agit le plus basales à l’entrée dans l’endomètre puis spiralées vers la lumière
souvent d’une hypertrophie endométriale en rapport soit avec utérine. Les artères spiralées sont constituées dans leur paroi
une pathologie intracavitaire (polype, myome), soit avec une d’un tissu élastique et fibreux, et de quelques cellules musculai-
hyperestrogénie responsable par ailleurs d’une diminution de la res lisses (comme le sont les artères arquées). En revanche, les
artères basales sont essentiellement musculaires, ce qui entraîne
une zone constrictive à la limite entre myomètre et endomètre
intervenant dans la régulation hémodynamique de l’apport
sanguin. Le drainage veineux se fait vers les veines utérines par
7 14 20 24 l’intermédiaire de branches vasculaires et de sinus.
Épithélium de surface
Pinopodes Cartographie vasculaire de l’endomètre
a-L-fucosyl en période périovulatoire
Épithélium Les tentatives de cartographie vasculaire en Doppler couleur
glandulaire
haute énergie de l’endomètre (maping) semblent intéressantes
a1 intégrine
(mais encore en cours de validation) pour établir un pronostic
a4 intégrine
b3 intégrine (anb3)
fiable sur les chances de grossesse après transfert embryonnaire.
PP14 (a2-PEG) Il est souhaitable d’observer une riche vascularisation sous-
endométriale en période périovulatoire.
Stroma
PRL, IGF-BP1 Doppler de l’artère utérine
LGL (CD56+)
Plusieurs études ont permis de déterminer la limite supérieure
de l’index de pulsatilité (IP) à l’artère utérine. Ainsi, Goswamy
et Steptoe en 1988 [43] retrouvent un IP supérieur à 3,3 chez
Figure 12. Principales modifications biochimiques et sécrétions obser-
15 % des femmes enceintes et 80 % des femmes non enceintes.
vées au cours de la fenêtre d’implantation. PP14 : glycodéline ; PRL :
Steer et al. [44] montrent qu’un IP supérieur à 3 permet de
prolactine ; LGL : large granular lymphocyte ; IGF-BP : insulin-like growth
prédire 35 % des échecs d’implantation après transfert
factor binding protein. Fenêtre d’implantation entre j20 et j24 d’un cycle
d’embryons congelés (TEC), et Coulam et al. [45], sur la même
menstruel de 28 jours.
population de femmes ayant un TEC, observent une valeur

14 Gynécologie
 Cycle menstruel ¶ 30-A-10

moyenne de l’IP de 2,79 chez les femmes enceintes et de d’obtenir des taux de progestérone inférieurs à 1 ng/ml en
3,50 chez les femmes non enceintes. De même, Bied-Damon et phase folliculaire, de rétablir une maturation endométriale
al. [46] ne retrouvent pas de grossesse pour un IP supérieur à 3,5. normale et d’obtenir des grossesses.
Enfin, ces résultats sont confirmés par Cacciatore et al. [47], qui
rapportent des taux de grossesse de 35 % si IP inférieur à 3, de Intégrines et récepteurs hormonaux
15 % si IP entre 3 et 3,3 et de 10 % si IP supérieur à 3,3. La
forme du spectre est également importante [48], avec des taux de L’expression des intégrines endométriales et des récepteurs
grossesse d’autant plus bas que la vasodilatation est nulle et hormonaux a également fait l’objet d’études [54]. Au vingtième
l’incisure protodiastolique (notch) plus profonde (spectre de type jour du cycle menstruel survient une diminution de l’expression
ménopause) (Fig. 3). des récepteurs à la progestérone dans les cellules glandulaires de
Wada et al. ont étudié en 1994 [49] l’apport de l’aspirine au l’endomètre, contemporaine de l’apparition de l’intégrine avb3,
cours des TEC, en faisant varier la dose (150 ou 300 mg) et le qui est donc un excellent marqueur de la fenêtre d’implanta-
jour de début de traitement (j1 ou j13 du cycle de transfert). Les tion. La persistance de ce récepteur à la progestérone au niveau
résultats montrent que la dose de 150 mg/j est suffisante, à glandulaire serait à l’origine d’un certain nombre d’infertilités.
condition que celle-ci soit débutée dès j1 du cycle. Dans cette La régulation des intégrines au moment de la fenêtre d’implan-
étude, 37 % des femmes n’avaient pas une perfusion utérine tation est sous la dépendance d’un certain nombre de facteurs
satisfaisante, mais 57 % des femmes étaient améliorées par un de croissance : par exemple le TGF b (augmenté en cas d’endo-
traitement par l’aspirine. D’autres études concernant l’aspirine métriose) diminue avb3, alors que l’IL1 a et b ainsi que le TNFa
ont suivi, avec des résultats parfois contradictoires : si Waldens- augmentent avb3.
trom et al. [50] et Rubinstein et al. [51] montrent un effet On estime qu’environ deux tiers des femmes présentant une
bénéfique de l’aspirine, Lok et al. [52] et Lambers et al. [53] ne infertilité idiopathique et 100 % de celles présentant un retard
trouvent pas un intérêt à sa prescription. Ces résultats montrent de maturation endométriale ont un déficit en avb3 [55]. Plus
bien que l’endomètre est certes sous la dépendance des hormo- généralement, un déficit d’avb3 a été mis en évidence dans
nes stéroïdes, mais qu’une amélioration de la vascularisation l’endométriose, mais aussi en cas d’hydrosalpynx, dans les
peut également compenser un défaut de maturation endomé- fausses-couches précoces et dans le syndrome des ovaires
triale. D’autres thérapeutiques ont également été proposées : polykystiques. En cas d’endométriose, les taux de grossesse à
donneurs de NO et héparine, avec là encore des résultats 3 ans sont de 10 % en cas d’absence d’avb3 et de 75 % avec
divergents. avb3.
D’autres moyens d’analyse de l’endomètre sont apparus
Apport de la biopsie d’endomètre récemment avec des résultats prometteurs, comme le flushing
utérin, la protéomique et la génomique endométriale. Néan-
La biopsie d’endomètre garde une place dans la recherche de moins, aucun des marqueurs de la fenêtre d’implantation pris
certaines circonstances pouvant altérer l’implantation isolément ne permet de rendre compte de l’ensemble du
embryonnaire, comme vont l’illustrer quelques exemples processus, rendu complexe par de nombreuses interactions. De
concrets : les phases lutéales dysharmonieuses, les endomètres plus, l’implantation fait également intervenir des facteurs
en cas de bloc enzymatique surrénalien en 21 hydroxylase, embryonnaires, dépendant des qualités ovocytaires et
l’étude de l’expression des intégrines en période périovulatoire spermatiques.
et l’analyse des récepteurs hormonaux endométriaux.

Phase lutéale dysharmonieuse

Elle se caractérise par une durée de la phase lutéale normale
(plus de 11 jours), par des taux de progestérone en milieu de
phase lutéale normaux (supérieurs à 5 ng/ml), mais par un
“ Point fort
retard de maturation endométriale selon les critères de Noyes Les explorations de la fonction ovarienne (réserve
d’au moins 2 jours par rapport à la date chronologique. Nous ovarienne) font appel aux dosages statiques, dynamiques
avons montré avec le Professeur Zorn (données non publiées) et à l’échographie. On retient aujourd’hui la FSH,
que ce retard de maturation endométriale était en rapport avec
l’estradiol et l’AMH au troisième jour du cycle, et le CFA
un retard extrêmement précoce de sécrétion de progestérone
(de 2 à 5 mm, entre j2 et j5 du cycle). Pour l’endomètre,
(dans les 100 heures suivant le pic préovulatoire de LH), les
taux de progestérone redevenant normaux en milieu de phase les explorations concernent l’échographie (épaisseur mais
lutéale (selon la définition de la phase lutéale dysharmonieuse), surtout aspect de l’endomètre), le Doppler des artères
alors que l’endomètre reste en retard. Lorsque l’on traite ces utérines (IP inférieur à 3 en période ovulatoire) et la
femmes par la progestérone micronisée dès l’ovulation, on biopsie d’endomètre. La protéomique et la génomique
rétablit une maturation endométriale satisfaisante, ainsi que sont des techniques d’avenir pour étudier la fécondabilité
leurs chances de grossesse. de l’ovocyte ou le potentiel implantatoire de l’endomètre.

Blocs surrénaliens en 21-hydroxylase

Nous avons étudié avec l’équipe du Professeur Bouchard
(données non publiées) dix femmes suivies en FIV (protocole
agoniste long) qui présentaient un taux anormalement élevé de
progestérone (supérieur à 1 ng/ml) en fin de phase folliculaire.
Cette anomalie a été mise en relation avec une mutation du
gène de la 21-hydroxylase (OHase), enzyme participant à la
synthèse du cortisol et dont le déficit entraîne une augmenta-
tion de la synthèse de progestérone et de 17-hydroxy-
progestérone (17 OH P) par les surrénales. La confirmation du
bloc en 21 OHase a été faite par dosage de la 17 OH P de base
et après test au Synacthène® (adreno corticotrophic hormone). La
biopsie endométriale pratiquée chez ces femmes montrait une
avance de maturation endométriale selon les critères de Noyes,
confirmée par la présence de récepteurs à la progestérone au
niveau glandulaire et stromal dès la fin de la phase folliculaire.
Un traitement par hydrocortisone a permis à ces femmes

Gynécologie 15