Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54

Craniopharyngiomes : progrès en pathogénie et thérapeutique

Craniopharyngiomas: progress in pathogenesis and therapeutics
M. Hage, M. Lombès, P. Chanson*
Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissance,
Hôpital de Bicêtre (APHP), F94275 Le Kremlin-Bicêtre ; Université Paris-Sud 11 (ML, PC), UMR S693, Faculté de médecine Paris-Sud,
F94276 Le Kremlin-Bicêtre ; INSERM U693 (ML, PC), faculté de médecine, F94276 Le Kremlin-Bicêtre, France

Résumé
Cette revue fait le point sur un certain nombre de données récentes concernant les craniopharyngiomes et particulièrement leur patho-
génie et les stratégies thérapeutiques présentées lors du dernier congrès de 2014 de l’Endocrine Society. Les craniopharyngiomes sont des
tumeurs épithéliales rares, prenant naissance au niveau de la tige pituitaire ou de l’hypophyse. Deux sous-types histologiques peuvent être
distingués : un type adamantinien, rencontré surtout chez l’enfant, et un second type, papillaire, survenant presque exclusivement chez les
adultes. En plus des différences histologiques, à ces deux sous-types correspondent des anomalies moléculaires spécifiques, récemment
identifiées et pouvant représenter de nouvelles cibles thérapeutiques. Malgré la bénignité de ces lésions, ces tumeurs s’accompagnent
d’une morbidité non négligeable, liée au développement de la tumeur elle-même et/ou à son traitement et d’une mortalité pouvant atteindre
neuf fois celle de la population générale. Parmi les complications, l’obésité hypothalamique en est la plus fréquente et sa physiopathologie
complexe complique sa prise en charge. Une exérèse tumorale extensive doit être tentée en cas de tumeur localisée, mais de plus en plus
d’arguments plaident pour une chirurgie partielle, respectant l’hypothalamus, associée ou non à une radiothérapie, en cas d’envahissement
de l’hypothalamus par le craniopharyngiome. Une prise en charge multidisciplinaire, incluant en particulier un neurochirurgien de référence
dans cette pathologie, adaptée à la présentation du craniopharyngiome doit être initiée dès le diagnostic pour améliorer le pronostic de ces
tumeurs.
© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary
This review focuses on new aspects in craniopharyngiomas with emphasis on pathogenic mechanisms and treatment strategies that were
presented at the joined Endocrine Society/International Society of Endocrinology meeting in Chicago in June 2014. Craniopharyngiomas
are benign epithelial tumors arising from the pituitary stalk or gland. Two subtypes could be distinguished: an adamatinomatous form that
is more common in children, and a papillary form that is observed almost exclusively in adults. Besides these histological differences, these
two variants differ in some molecular features that have been recently identified and could have important therapeutic implications. Despite
its histologically benign nature, the morbidities related to the tumor itself or its treatment raise many concerns and excess mortality rates
up to nine times higher than in the general population has been reported. Among the potential sequelae of craniopharyngiomas, obesity
seems the most frequent. The difficulty in the management of this obesity lies in its complex underlying pathophysiological mechanisms.
Complete resection of localized tumors should be attempted while a limited hypothalamus-sparing surgery followed or not by radiotherapy
should be adopted in tumors involving the hypothalamus. A multidisciplinary approach including, in particular, a dedicated neurosurgeon,
and a therapeutic strategy tailored to the individual presentation of the craniopharyngioma in any patient should be initiated at diagnosis for
improving the prognosis of these tumors.
© 2014 Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Mots-clés : Craniopharyngiome ; Pathogénie ; Obésité ; Thérapeutique

Keywords: Craniopharyngioma; Pathogenesis; Obesity; Therapeutics

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (P. Chanson).

© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54 S47

1. Introduction d’une transformation métaplasique des cellules épidermoïdes

de l’antéhypophyse. Il contient principalement une composante
Les craniopharyngiomes sont des tumeurs épithéliales solide et les calcifications sont rares [1]. Il est moins adhérent
bénignes, à croissance lente, se développant à partir de la et se développe volontiers dans la région suprasellaire. L’in-
tige pituitaire ou de l’hypophyse dans la région sellaire et/ filtration de la tumeur entre les vaisseaux, la forme lobulée ou
ou parasellaire. Malgré la bénignité de ces lésions, la qualité sphérique ainsi que la densité des kystes en T1 sur l’imagerie
de vie des patients qui en sont atteints est le plus souvent par résonance magnétique (IRM) hypophysaire permettent de
altérée, en raison des séquelles endocriniennes (panhypo- différencier les deux sous-types de tumeurs (Tableau 1) [6].
pituitarisme, surpoids), visuelles, et neuro-intellectuelles La compréhension de la physiopathologie des cranio-
liées à la tumeur elle-même et/ou à son traitement ainsi pharyngiomes a fait l’objet de progrès récents. En effet, en
qu’à un taux élevé de récidive locale. Parmi les compli- dehors de ces différences histologiques, ces différents types
cations, l’obésité hypothalamique en est la plus fréquente de tumeurs ont des anomalies moléculaires spécifiques. Il
et sa physiopathologie complexe complique sa prise en y a une dizaine d’années, il a été montré que la vaste majo-
charge. L’amélioration du pronostic de ses tumeurs passe rité des formes adamantiniennes de craniopharyngiome pré-
par une meilleure compréhension de leur pathogénie et des sente une mutation activatrice de CTNNB1, qui code pour la
effets des traitements. β-caténine, impliquée dans la voie de signalisation de Wnt
(Fig. 1) [7-9]. Cette voie joue un rôle déterminant dans la régu-
lation de la prolifération cellulaire, la différenciation cellu-
2. Épidémiologie et pathogénie laire et le développement. Des mutations de l’exon 3 du gène
CTNNB1 ont été rapportées dans plus de 50 % des craniopha-
Les craniopharyngiomes représentent 2 à 4 % des tumeurs ryngiomes adamantiniens et semblent jouer un rôle dans leur
intracrâniennes et 5,6 à 15 % des tumeurs de l’enfant [1]. La développement [10]. De plus, une redistribution topologique
distribution de l’âge de diagnostic de ces tumeurs est bimo- de la β-caténine, depuis la membrane vers le cytoplasme et le
dale avec un premier pic d’incidence chez l’enfant entre 5 à noyau, a été trouvée dans certaines cellules de tous les cra-
14 ans et un deuxième chez l’adulte entre 50 à 74 ans [2]. niopharyngiomes adamantiniens. En revanche, dans la forme
Sur le plan histologique, on décrit deux sous-types de cra- papillaire de craniopharyngiome, très récemment, c’est une
niopharyngiomes, selon la classification de l’Organisation mutation V600E de BRAF, un acteur de la voie des MAP
mondiale de la santé, le sous-type adamantin et le sous-type kinases qui a été mis en évidence par l’équipe de Harvard, à
papillaire [3]. Des formes mixtes ou transitionnelles sont éga- Boston (Fig. 2). Dans leur étude, des mutations de CTNNB1
lement décrites [4]. Le craniopharyngiome adamantinien, ren- ont été identifiées chez 96 % de 53 tumeurs adamantiniennes
contré surtout chez l’enfant, dérive des résidus embryologiques mais, surtout, des mutations récurrentes de BRAF ont été
de la poche de Rathke ou du canal craniopharyngé. Ce type trouvées dans 95 % de 39 tumeurs papillaires [9]. Ceci a été
histologique peut contenir différentes composantes solides et confirmé, quelques mois plus tard, par le groupe d’Oxford,
kystiques. Les calcifications sont fréquentes et des perles de qui a également identifié la mutation de BRAF dans 81 % des
kératine sont observées. Il est localement plus invasif et sou- craniopharyngiomes papillaires mais qui l’a aussi mise en
vent adhérent aux tissus adjacents [5]. Le sous-type papillaire évidence dans 2 cas de craniopharyngiomes adamantiniens
se rencontre presque exclusivement chez l’adulte et provient alors que la mutation de CTNNB1 n’était présente que dans

Tableau 1
Comparaison entre les craniopharyngiomes de type adamantin et de type papillaire.
Table 1
Comparison of adamantinomatous and papillary types of craniopharyngiomas.

Caractéristiques Craniopharyngiome adamantinien Craniopharyngiome papillaire

Embryogenèse Provient des résidus embryologiques de la poche de Rathke Provient de la transformation métaplasique des cellules
ou du canal craniopharyngé épidermoïdes de l’antéhypophyse

Âge Plus fréquent chez les enfants Presque exclusivement à l’âge adulte

Aspect macroscopique Aspect lobulé, adhérent et invasif Aspect sphérique, peu adhérent
Prédominance kystique Prédominance solide

Localisation Supra/intrasellaire Suprasellaire

IRM Kystes hyperintenses en T1 le plus souvent Kystes hypo-intenses en T1

Calcifications Fréquentes Rares

Mutations génétiques Mutation CTNNB1 dans 52-96 % Mutation BRAF dans 81-95 %
Mutation BRAF dans 12,5 % Mutation CTNNB1 dans 0 %
S48 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54

Wnt

LRP

Axine

Dsh

APC GSK3-β

β-caténine Indométhacine
β-caténine Sulindac

β-caténine

β -caténine

LEF/
TCF Prolifération cellulaire
Différentiation cellulaire

Fig. 1. Voie de signalisation Wnt impliquée dans la régulation de la prolifération et la différenciation cellulaire et le développement. Une mutation activatrice de
CTNNB1 qui code pour la β-caténine est retrouvée dans la vaste majorité des craniopharyngiomes adamantiniens. Une suppression de la β-caténine par l’indomé-
thacine et le sulindac a été démontrée dans les cellules tumorales de craniopharyngiomes in vitro et in vivo. APC : adenomatous polyposis coli, Dsh : dishevelled,
GSK-3-β : glycogen synthase kinase 3, LEF/TCF : lymphoid enhancer binding factor 1 / T cell factor 1, LRP : lipoprotein receptor-related protein.
Fig.  1. Wnt signaling pathway implicated in the regulation of the proliferation and differentiation of cells and development. An activating mutation of
CTNNB1 that codes for β-catenin is found in the majority of adamantinomatous craniopharyngiomas. A suppression of β-catenin is observed in vitro in cells
treated with indomethacin or sulindac and in vivo.

52 % des craniopharyngiomes adamantiniens [11]. Ainsi, 3. Présentation clinique et radiologique

une translocation de la β-caténine est retrouvée dans 100 %
des cranopharyngiomes adamantiniens mais n’a pas été mise Les craniopharyngiomes sont des tumeurs à développe-
en évidence dans les craniopharyngiomes papillaires. Par ment lent. Le délai entre les premiers symptômes et le dia-
ailleurs, les mutations BRAF ne sont pas exclusives des cra- gnostic varie de 1 semaine à 372 mois [1]. Les modes de
niopharyngiomes papillaires et peuvent coexister avec des révélation sont variables et peuvent associer des symptômes
mutations CTNNB1 dans les craniopharyngiomes adamanti- visuels, des troubles endocriniens, des signes d’hypertension
niens. Ceci pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies intracrânienne ainsi que des signes neurologiques focaux.
thérapeutiques utilisant des inhibiteurs des voies de signali- Dans une série rétrospective de 122 craniopharyngiomes,
sation dépendantes de CTNNB1 et de BRAF. 85 % des patients présentaient un déficit d’une ou plu-
Le pronostic de ces sous-types de tumeurs reste incertain. sieurs hormones [16]. Se basant sur les résultats de mul-
Si aucune différence entre les deux types histologiques, en tiples études, dans une revue très complète de la littérature
termes de résécabilité, sensibilité à l’irradiation et la sur- publiée en 2006, Karavitaki et al. notent qu’une insuffi-
vie globale, n’a été rapportée par certains [12,13], d’autres sance somatotrope est trouvée chez 35 à 95 % des patients
auteurs ont trouvé un meilleur taux de survie à 5 ans pour évalués, une insuffisance gonadotrope chez 38 à 82 %, une
les craniopharyngiomes papillaires en comparaison des cra- insuffisance corticotrope chez 21 à 62 % et une insuffi-
niopharyngiomes adamantiniens et mixtes [14] et un taux de sance thyréotrope chez 21 à 42 % ; quant au diabète insi-
mortalité péri-opératoire beaucoup plus important dans les pide, ce sont 6 à 38 % des patients qui en souffrent au
tumeurs adamantiniennes [15]. moment du diagnostic [1].
 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54 S49

La plupart des craniopharyngiomes sont localisés dans la 4. Prise en charge des craniopharyngiomes
région suprasellaire et ont une portion intrasellaire. La locali-
sation est exclusivement suprasellaire dans 20 % des cranio- La prise en charge initiale des craniopharyngiomes dépend
pharyngiomes et infrasellaire dans moins de 5 % des cas [17]. de la présentation clinique. Des signes d’hypertension intra-
Les craniopharyngiomes présentent une composante kystique crânienne ainsi qu’une atteinte visuelle progressive nécessitent
dans 46 à 64 % des cas, solide dans 18 à 39 % et mixte dans un traitement neurochirurgical urgent de l’hydrocéphalie et/
8 à 36 %. Des calcifications sont mises en évidence sur le ou une décompression de la portion kystique ou de la tumeur.
scanner de la région sellaire dans 45 à 57 % des cas et cela La résolution de l’hypertension intracrânienne entraîne une
plus fréquemment chez les enfants [18]. La densité du signal stabilisation, voire une amélioration des troubles visuels chez
à l’IRM est variable et dépend du contenu en protéines et en 2/3 des patients [19].
cholestérol des kystes. Deux voies d’abord sont possibles pour opérer les cranio-
pharyngiomes : une voie haute, transcrânienne, et une voie
basse, transphénoïdale. Le choix de la voie, d’abord, dépend
de la localisation, de l’aspect et de la taille de la tumeur ainsi
que de l’expérience et des préférences du neurochirurgien.

4.1. Chirurgie : extensive ou conservatrice ?

RAS
La chirurgie du craniopharyngiome vise une exérèse chirur-
gicale aussi large que possible pour enlever le maximum de
Voies de signalisation BRAF la tumeur et diminuer le taux de récidive locale. Néanmoins,
alternatives V600E cette chirurgie extensive est compliquée d’un taux élevé de
e.g. PI3K /Akt/mtor
mortalité et de morbidité sans empêcher un risque de récidive
MEK important puisqu’il peut atteindre 62 % à 10 ans [1]. Ainsi,
les chirurgiens proposent-ils maintenant plus souvent de réa-
liser un geste plus conservateur afin de limiter les dommages
ERK
Prolifération
visuels et hypothalamiques ; cependant cette attitude expose
Survie cellulaire
au risque d’augmenter les récidives.
Noyau Une classification des craniopharyngiomes en préopéra-
Différentiation
toire, basée sur l’IRM, a été proposée par l’équipe de neu-
Migration
rochirurgiens pédiatriques de Necker-Enfants-Malades, à
Angiogenèse
l’occasion d’une publication de Puget et al. de 2007, dans
Fig. 2. Voie de signalisation MAP kinases impliquée dans la prolifération l’idée d’adapter individuellement le geste chirurgical au type
cellulaire. Une mutation activatrice de BRAF, BRAFV600E, est trouvée
dans la forme papillaire de craniopharyngiome. Cette mutation peut être
de craniopharyngiome, à sa localisation, à son extension…
inhibée par les inhibiteurs de BRAF. ERK : extracellular signal-regulated ceci afin de minimiser la morbidité chirurgicale [20]. Cette
kinase, MEK  : mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-re- classification prend en compte l’invasion hypothalamique et
gulated kinase kinase, mTOR  : mammalian target of rapamycin, PI3K  : distingue le grade 0 (absence d’atteinte hypothalamique), le
phosphoinositol 3 kinase.
Fig. 2. MAP kinase signaling pathway implicated in cellular proliferation.
grade 1 (refoulement de l’hypothalamus par la tumeur), et le
An activating mutation of BRAF, BRAFV600E is found in papillary forms grade 2 (invasion de l’hypothalamus) (Fig. 3). Les auteurs de
of craniopharyngiomas . This mutation could be targeted by specific BRAF cette publication ont utilisé cette classification pour analyser
inhibitors. les données de suivi d’une cohorte de 66 enfants (âge moyen

Fig. 3. Classification neuroradiologique préopératoire des craniopharyngiomes. Grade 0 : la lésion n’atteint pas l’hypothalamus qui est intact, grade 1 : la
tumeur est au contact de l’hypothalamus mais l’hypothalamus reste bien visible, grade 2 : destruction/envahissement de l’hypothalamus par la tumeur : l’hy-
pothalamus n’est plus distinguable. (Images gracieusement fournies par le Pr S. Puget)
Fig. 3. Preoperative neuroradiologic classification of craniopharyngiomas. Grade 0: No hypothalamic involvement, grade 1, contact between the tumor
and the hypothalamus but the hypothalamus remains visible, grade 2: destruction and/or invasion of the hypothalamus, the hypothalamus is no more distin-
guishable on MRI. (Courtesy of Pr. S. Puget)
S50 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54

de 7,4 ans, durée de suivi moyen de 7 ans) traités chirurgica- d’effets secondaires neurocognitifs [29,30]. Une survie glo-
lement entre 1984 et 2001 pour un craniopharyngiome. Ils bale de 91 % et un taux de survie sans progression à 10 ans
montrent que le grade sur l’IRM hypophysaire en préopéra- de 53,8 % ont été démontrés dans une série de 107 patients
toire, l’atteinte clinique hypothalamique et l’expérience du atteints de craniopharyngiome et traités pour une tumeur rési-
chirurgien constituent des facteurs pronostiques significatifs duelle ou récidivante [31].
de morbidité ultérieure. La conclusion de cette analyse rétros- En ce qui concerne la protonthérapie, Bishop et al. ont
pective initiale est qu’une exérèse extensive doit certainement récemment démontré un effet comparable à celui de la radio-
être tentée dans les grades 0 et 1 mais qu’une chirurgie par- thérapie conformationnelle en termes de survie globale et
tielle respectant l’hypothalamus, associée on non à une radio- de contrôle local [32] tout en réduisant la dose d’irradiation
thérapie, semble plutôt indiquée dans le grade 2. La même délivrée aux tissus sains et le risque de toxicité [33,34]. Des
équipe a ensuite entamé une étude prospective et a comparé combinaisons de différentes techniques sont parfois néces-
cette cohorte prospective de 65 enfants traités par une chirur- saires : ainsi, un contrôle tumoral de 93 % à 5 ans et de 85 %
gie d’épargne de l’hypothalamus entre 2002 et 2010 à leur à 10 ans a été obtenu chez 15 patients traités par une asso-
cohorte historique (1985-2000) de 60 enfants atteints de cra- ciation de photons et une protonthérapie pour craniopharyn-
niopharyngiomes et traités par une chirurgie extensive, dont giome récidivant ou tumeur résiduelle [35].
les résultats, publiés en 2013, ont été présentés par S. Puget La question du bénéfice de l’irradiation précoce, en pos-
lors du congrès. Si le Z-score de l’indice de masse corporelle topératoire immédiat, plutôt que différée, au moment de
(IMC) et le degré d’atteinte hypothalamique avant l’opéra- la rechute, reste controversée. Lin et al. ont démontré un
tion étaient comparables dans les deux cohortes (prospective meilleur contrôle tumoral pour les craniopharyngiomes trai-
et historique) [21], en postopératoire, les choses apparais- tés par une radiothérapie précoce (100 % à 10 ans) en com-
sent bien différentes : le Z-score moyen de l’IMC dans la paraison au traitement par une radiothérapie réalisée après
cohorte prospective est significativement inférieur à celui de une récidive [36]. D’autres équipes n’ont pas mis en évidence
la cohorte historique, après chirurgie extensive tout au long de supériorité de la radiothérapie précoce en termes de sur-
du suivi. L’apparition d’une insuffisance somatotrope et thy- vie sans progression et de survie globale [37,38].
réotrope était comparable dans les deux cohortes. Néanmoins,
l’incidence des insuffisances corticotrope et gonadotrope et 4.3. Chimiothérapie et radiothérapie intrakystique
du diabète insipide était moindre dans la cohorte prospective
(p < 0,01). Une chirurgie épargnant l’hypothalamus dimi- L’instillation intrakystique de substances cytotoxiques
nue donc bien la survenue d’une obésité, d’une hyperpha- comme la bléomycine, l’interféron ou les produits radioac-
gie ainsi que certains déficits hormonaux sans augmenter le tifs, surtout dans les craniopharyngiomes kystiques récidi-
risque de récidive locale. vants est discutée. Ce type de traitement est limité par le
Van Gompel et al. avaient trouvé des résultats similaires risque de neurotoxicité en cas de fuite dans le parenchyme
en mettant en évidence une corrélation significative entre cérébral adjacent, particulièrement avec le bléomycine [39].
l’atteinte hypothalamique et le gain pondéral en postopéra- En revanche, le traitement par interféron α semble pré-
toire dans une cohorte de 296 adultes (p = 0,022) [22]. Ceci senter un meilleur rapport bénéfice/risque selon une revue
a été également démontré dans l’étude d’une cohorte mise systématique récente de Bartels et al. [40]. Compte tenu
en place par le Dr Muller (étude Kraniopharyngeom 2000), de l’absence d’argument formel quant à l’efficacité sur le
intéressant 120 enfants allemands avec craniopharyngiome contrôle tumoral et l’amélioration de la qualité de vie, cette
suivis entre 2001 et 2007 : il y a bien, là encore, une asso- thérapeutique reste secondaire dans le traitement du cra-
ciation entre la lésion de l’hypothalamus – particulièrement niopharyngiome.
l’hypothalamus postérieur – au cours de la chirurgie et l’aug-
mentation de l’IMC et l’altération de la qualité de vie obser-
vées en postopératoire [23]. 5. Mortalité et morbidité

4.2. Rôle de la radiothérapie Les patients atteints de craniopharyngiome ont un taux

de mortalité globale de 3 à 5 fois supérieur à celui observé
L’efficacité de la radiothérapie a été démontrée dans de dans la population générale [41,42]. Une morbidité accrue
nombreux travaux : le taux de contrôle de la tumeur varie est également constatée en relation avec l’hypopituitarisme,
de 44 à 100 % [24]. Néanmoins, la radiothérapie peut expo- l’atteinte hypothalamique, le déficit visuel et neurocognitif,
ser au risque de radionécrose, de tumeurs radio-induites, la baisse de la qualité de vie et le développement de facteurs
d’atteintes vasculaires et de déficit neurocognitif [25]. Les de risque cardiovasculaire [43].
craniopharyngiomes kystiques peuvent aussi parfois récidi- D. Olsson a rapporté, lors du congrès de l’Endocrine Society
ver ou progresser malgré la radiothérapie, obligeant alors à de 2014, des données de morbi-mortalité obtenues auprès
une réintervention chirurgicale [26-28]. de 307 cas de craniopharyngiomes – dont 106 enfants et
En comparaison de la radiothérapie fractionnée conven- 201 adultes – répertoriés, entre 1987 et 2011, dans le registre
tionnelle, l’irradiation stéréotaxique semblerait avoir moins national de Suède. La surmortalité globale (toutes causes
 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54 S51

confondues), exprimée en rapport de mortalité standardisée trope, le degré d’atteinte hypothalamique visible sur l’IRM
(RMS) (c’est-à-dire la mortalité observée rapportée à la mor- hypophysaire, l’extension de la chirurgie, la prise en charge
talité attendue dans la population générale appariée), est de chirurgicale dans des centres non experts et une dose d’irra-
3,8 (IC 95 % : 2,9-5) (elle est de 17 [IC 95 % : 6,3-37] chez diation dépassant les 51 grays [21,23].
l’enfant, et de 3,5 [IC 95 % : 2,6-4,6] chez adulte). Un cra- Des lésions des noyaux hypothalamiques intervenant dans la
niopharyngiome compliqué d’hypopituitarisme ou de dia- régulation de la prise alimentaire et un dérèglement de divers
bète insipide présente un risque accru de mortalité puisque signaux hormonaux sont impliqués dans le développement
le RMS est respectivement de 4,3 (IC 95 % : 3,1-5,8) et 6,1 de cette obésité. Les concentrations plasmatiques de leptine
(IC 95 % : 3,5-9,7) contre 2,7 (IC 95 % : 1,4-4,6) en l’ab- sont plus élevées chez les sujets ayant des craniopharyn-
sence d’hypopituitarisme et de diabète insipide [44]. giomes opérés en comparaison de témoins obèses impliquant
Un excès d’incidence (multipliée par 6 à 7), de diabète de donc peut-être un défaut du rétrocontrôle de la sécrétion de
type 2, d’accidents vasculaires cérébraux ainsi que d’infarc- leptine [50], qui pourrait être lié à une insensibilité « lésion-
tus du myocarde a été également observé en comparaison à la nelle » à la leptine. Par ailleurs, une diminution de la sécré-
population générale [45]. Une revue récente sur la mortalité tion de ghréline basale et postprandiale a été rapportée dans
et la morbidité dans les craniopharyngiomes confirme la sur- l’obésité hypothalamique, aboutissant ainsi à un dérèglement
mortalité globale, variant de 2,88 à 9,28 suivant les cohortes de l’appétit [51]. Les troubles du comportement alimentaire
étudiées, et la surmortalité cardiovasculaire, de 3 à 19 fois sont quasi constants. Il s’agit le plus souvent d’une hyperpha-
plus élevée que dans la population générale, le risque étant gie, d’une perte de la satiété et d’une sensibilité accrue aux
plus important chez les femmes [43]. stimuli externes tels que la vue et l’odorat [52].
Une atteinte du système nerveux autonome peut égale-
ment contribuer à la constitution de cette obésité hypothala-
6. Obésité et craniopharyngiome mique, par une diminution de la dépense énergétique et une
augmentation de l’insulinémie [53-55].
L’obésité hypothalamique est une complication fréquente
et grave du craniopharyngiome et de son traitement. La prise 6.1. Traitement pharmacologique
de poids est fréquente, surtout en postopératoire, et survient
chez 26 à 61 % des patients traités pour un craniopharyn- Étant donné la complexité de la physiopathologie de
giome [26,41,46]. La physiopathologie est complexe et la l’obésité dans le craniopharyngiome, l’impact des mesures
prise en charge reste difficile. Les mécanismes en cause et hygiéno-diététiques reste très médiocre. Il en est de même
les facteurs prédisposant à la prise pondérale sont résumés pour plusieurs traitements pharmacologiques tels que la dex-
dans le tableau 2. Parmi les facteurs de risque, un jeune âge tramphétamine, la sibutramine et l’octréotide. En revanche,
au diagnostic, un faible poids à la naissance et un IMC mater- les traitements par analogues de l’hormone incrétine gluca-
nel supérieur à 25 kg/m2 semblent jouer un rôle [47-49]. Les gon-like peptide-1 (GLP-1) semblent offrir des perspectives
autres facteurs de risque identifiés sont la présence d’un défi- thérapeutiques intéressantes.
cit antéhypophysaire, en particulier somatotrope et gonado- Thondam et al. ont été les premiers à mettre en évidence le
bénéfice pondéral et métabolique d’un traitement par analo-
gues du GLP-1 chez une patiente atteinte d’une obésité sévère
Tableau 2
Mécanismes et facteurs prédisposant à la prise de poids dans les liée à une tumeur hypothalamique. Ce traitement a permis une
craniopharyngiomes. réduction pondérale de 10 kg (6,7 %) sur 4 mois, maintenue à
Table 2 4 ans, une amélioration de son équilibre glycémique ainsi qu’une
Mechanisms and predisposing factors to weight gain in diminution de la faim et une augmentation de la satiété [56].
craniopharyngiomas.
Les bénéfices des analogues de la GLP-1 ont par la suite
Mécanismes Déficits antéhypophysaires été rapportés chez 9 sujets adultes atteints d’obésité hypotha-
Atteinte du système nerveux autonome lamique et suivis pendant 24,3 ± 19 mois en moyenne [57].
Diminution de la dépense énergétique
Hyperinsulinisme Une réduction pondérale de -13,1 ± 5,1 kg a été mise en évi-
Atteinte hypothalamique dence chez 8 des 9 patients traités par analogues de GLP-
Défauts de transduction des signaux hormonaux 1. Une augmentation de la satiété et une diminution de la
Troubles de comportement alimentaire (hyperphagie) résistance à l’insuline ont aussi été démontrées. Des effets
Hypersensibilité aux stimuli
indésirables de type gastro-intestinal ont motivé un arrêt du
Facteurs Jeune âge au diagnostic traitement chez 2 des patients.
de risque Faible poids à la naissance
IMC maternel supérieur à 25 kg/m2
Dose d’irradiation (> 51 grays) 6.2. Chirurgie bariatrique
Prise en charge dans des centres non experts
Degré d’atteinte hypothalamique visible sur IRM La chirurgie bariatrique, pour laquelle on émettait quelques
hypophysaire réserves initialement, du fait des troubles du comportement
Chirurgie extensive
alimentaire que peuvent présenter ces patients, est envisagée
S52 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54

maintenant dans le cadre d’indications bien pesées et semble Le tamoxifène a également démontré des effets inhibiteurs
donner des résultats intéressants dans le traitement de l’obé- sur la prolifération tumorale des cellules de craniopharyn-
sité hypothalamique secondaire à un craniopharyngiome. giomes en réduisant l’expression de l’ADAMDEC1 (ADAM-
L’effet à 1 an de la chirurgie bariatrique sur l’obésité hypo- likedecysin 1) appartenant aux métalloprotéases de la famille
thalamique secondaire au traitement du craniopharyngiome ADAM. Celle-ci est exprimée dans les cellules de cultures
a été étudié par l’équipe de Sébastien Czernichow dans une de craniopharyngiomes mais pas dans le tissu cérébral nor-
revue systématique de la littérature et une méta-analyse mal [61].
récente, publiée en 2013 et dont les résultats ont été présen- L’expression faible ou nulle de MGMT (O6-Methyl-
tés au congrès [58]. Pour les 21 patients (6 avaient bénéfi- guanine-DNA methyltransferase) démontrée dans les cra-
cié d’un anneau gastrique, 8 d’une sleeve gastrectomie, 6 niopharyngiomes adamantiniens par Zuhur et al. suggère
d’un by-pass gastrique et 1 d’une dérivation bilio-pancréa- aussi l’intérêt potentiel d’un traitement par le témozolo-
tique), la perte de poids moyenne à 6 mois a atteint 20,9 kg mide [62].
(IC 95 % : -35,4 à -6,3) et 15,1 kg (IC 95 % : -31,7 à + 1,4)
à 12 mois ; la perte de poids la plus importante est observée
dans le groupe traité par by-pass avec une perte moyenne 8. Conclusion
de 31,0 kg (18,6 %) (IC 95 % : -77,5 à +15,5) à 6 mois et
de 33,7 kg (20,2 %) (IC 95 % : -80,7 à +13,3) à 12 mois. À Les données récentes publiées et rapportées lors du congrès
titre de comparaison, dans l’étude suédoise SOS, à 1 an de la conjoint de l’Endocrine Society et de l’ISE à Chicago, en
chirurgie, les patients souffrant d’obésité « commune » opé- 2014, ouvrent des perspectives de compréhension physio-
rés d’un by-pass ont perdu 37 % de leur poids et ceux opé- pathologique qui pourraient avoir une incidence thérapeu-
rés d’un anneau en ont perdu 20 % [59]. tique sur le craniopharyngiome. Les arguments s’accumulent
La chirurgie bariatrique représente donc une perspective thé- maintenant pour promouvoir des stratégies thérapeutiques
rapeutique intéressante dans l’obésité hypothalamique même adaptées à la présentation clinique et radiologique du cranio-
si la perte pondérale reste moins importante que celle obser- pharyngiome afin de minimiser les séquelles et d’améliorer
vée dans l’obésité commune. Néanmoins il s’agit de séries la qualité de vie. L’intervention chirurgicale doit tenter une
très courtes portant sur peu de patients et d’autres études sont réduction tumorale optimale tout en respectant l’intégrité
nécessaires pour définir avec précision le type de patients qui des structures optiques et hypothalamiques. Reste mainte-
pourront vraiment bénéficier de cette chirurgie. nant à en convaincre l’ensemble des neurochirurgiens et
des médecins (endocrinologues, pédiatres…) et à œuvrer
pour que cette chirurgie, difficile, soit concentrée entre les
7. Nouvelles perspectives mains de chirurgiens experts plutôt qu’éparpillée comme
c’est le cas actuellement. Grâce à l’identification de nou-
Malgré une survie globale élevée, les craniopharyngiomes veaux mécanismes impliqués dans la pathogénie des cranio-
sont caractérisés par un taux de récidive et de morbidité encore pharyngiomes, de nouvelles cibles thérapeutiques semblent
important. Grâce à une meilleure compréhension des méca- apparaître. Enfin la prise en charge de la morbidité liée au
nismes pathogéniques impliqués, de nouvelles cibles théra- craniopharyngiome ou à son traitement doit aussi s’amélio-
peutiques sont envisagées. rer. L’obésité est une complication grave et sérieuse dont la
L’inhibition de la voie de signalisation de la β-caténine pathophysiologie est complexe et la prise en charge diffi-
impliquée dans la pathogenèse des craniopharyngiomes est cile. Le traitement par les analogues de GLP-1 et la chirur-
une première approche thérapeutique intéressante. Dans un gie bariatrique représentent des options thérapeutiques
modèle de souris surexprimant la β-caténine au niveau hypo- intéressantes. Mais des études randomisées portant sur de
physaire mis au point par l’équipe de Martinez-Barbera, à plus grands effectifs sont nécessaires pour confirmer l’effi-
Londres, des tumeurs semblables aux craniopharyngiomes cacité de ces traitements.
ont été générées. Une surexpression de la cyclooxygénase de
type 2 (Cox 2) et une augmentation de la production des pros- Liens d’intérêts
taglandines ont été observées, tant dans les tumeurs humaines
que dans ce modèle murin. In vitro, sur les cellules issues du M. Hage, M. Lombès, P. Chanson : aucun.
modèle murin de craniopharyngiome, l’inhibition de la voie
Wnt/β-caténine par des composés comme l’indométacine et
le sulindac sulfone diminue la prolifération cellulaire. Lors Références
du congrès de l’Endocrine Society de 2014, Gaston-Massuet [1] Karavitaki N, Cudlip S, Adams CB, Wass JA. Craniopharyn-
a aussi présenté des résultats (non encore publiés) très encou- giomas. Endocr Rev 2006;27:371-97.
rageants obtenus in vivo d’un effet chimioprotecteur des [2] Bunin GR, Surawicz TS, Witman PA, Preston-Martin S, Davis F,
Bruner JM. The descriptive epidemiology of craniopharyn-
anti-inflammatoires inhibiteurs de Cox 2 sur la progression gioma. J Neurosurg 1998;89:547-51.
tumorale des craniopharyngiomes adamantiniens murins per- [3] Louis DN OH, Wiestler OD, Cavenee WK Craniopharyn-
mettant une prolongation de la survie globale [60]. gioma. In: WHO Classification of Tumors of the Central Ner-
 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54 S53

vous System Editorial and Consensus Conference Working [23] Muller HL, Gebhardt U, Teske C, Faldum A, Zwiener I, War-
Group Lyon, France: IARC Press;2007. muth-Metz M, et al. Post-operative hypothalamic lesions and
[4] Miller DC. Pathology of craniopharyngiomas: clinical import of obesity in childhood craniopharyngioma: results of the multi-
pathological findings. Pediatr Neurosurg 1994;21(Suppl 1):11-17. national prospective trial KRANIOPHARYNGEOM 2000 after
[5] Prabhu VC, Brown HG. The pathogenesis of craniopharyn- 3-year follow-up. Eur J Endocrinol 2011;165:17-24.
giomas. Childs Nerv Sys 2005;21:622-7. [24] Kiehna EN, Merchant TE. Radiation therapy for pediatric cra-
[6] Sartoretti-Schefer S, Wichmann W, Aguzzi A, Valavanis A. niopharyngioma. Neurosurg Focus 2010;28:E10.
MR differentiation of adamantinous and squamous-papillary [25] Kalapurakal JA. Radiation therapy in the management of
craniopharyngiomas. AJNR Am J Neuroradio1997;18:77-87. pediatric craniopharyngiomas--a review. Childs Nerv Sys
[7] Buslei R, Nolde M, Hofmann B, Meissner S, Eyupoglu IY, 2005;21:808-16.
Siebzehnrubl F, et al. Common mutations of beta-catenin [26] Karavitaki N, Brufani C, Warner JT, Adams CB, Richards P,
in adamantinomatous craniopharyngiomas but not in other Ansorge O, et al. Craniopharyngiomas in children and adults:
tumours originating from the sellar region. Acta Neuropathol systematic analysis of 121 cases with long-term follow-up.
2005;109:589-97. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:397-409.
[8] Sekine S, Shibata T, Kokubu A, Morishita Y, Noguchi M, [27] Constine LS, Randall SH, Rubin P, McDonald J. Craniopha-
Nakanishi Y, et al. Craniopharyngiomas of adamantinoma- ryngiomas: fluctuation in cyst size following surgery and radia-
tous type harbor beta-catenin gene mutations. Am J Pathol tion therapy. Neurosurgery 1989;24:53-9.
2002;161:1997-2001. [28] Shi Z, Esiashvili N, Janss AJ, Mazewski CM, MacDonald TJ,
[9] Brastianos PK, Taylor-Weiner A, Manley PE, Jones RT, Dias- Wrubel DM, et al. Transient enlargement of craniopharyn-
Santagata D, Thorner AR, et al. Exome sequencing identifies gioma after radiation therapy: pattern of magnetic reso-
BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas. Nat Genet nance imaging response following radiation. J Neurooncol
2014;46:161-5. 2012;109:349-55.
[10] Kato K, Nakatani Y, Kanno H, Inayama Y, Ijiri R, Nagahara N, [29] Scarzello G, Buzzaccarini MS, Perilongo G, Viscardi E, Fag-
et al. Possible linkage between specific histological structures gin R, Carollo C, et al. Acute and late morbidity after limited
and aberrant reactivation of the Wnt pathway in adamantino- resection and focal radiation therapy in craniopharyngiomas.
matous craniopharyngioma. J Pathol 2004;203:814-21. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19(Suppl 1):399-405.
[11] Larkin SJ, Preda V, Karavitaki N, Grossman A, Ansorge O. [30] Minniti G, Saran F, Traish D, Soomal R, Sardell S, Gonsalves A,
BRAF V600E mutations are characteristic for papillary cra- et al. Fractionated stereotactic conformal radiotherapy fol-
niopharyngioma and may coexist with CTNNB1-mutated lowing conservative surgery in the control of craniopharyn-
adamantinomatous craniopharyngioma. Acta Neuropathol giomas. Radiother Oncol 2007;82:90-5.
2014;127:927-9. [31] Kobayashi T, Kida Y, Mori Y, Hasegawa T. Long-term
[12] Crotty TB, Scheithauer BW, Young WF, Jr., Davis DH, Shaw EG, results of gamma knife surgery for the treatment of cra-
Miller GM, et al. Papillary craniopharyngioma: a clinicopa- niopharyngioma in 98  consecutive cases. J Neurosurg
thological study of 48 cases. J Neurosurg 1995;83:206-14. 2005;103(6Suppl):482-8.
[13] Weiner HL, Wisoff JH, Rosenberg ME, Kupersmith MJ, Cohen [32] Bishop AJ, Greenfield B, Mahajan A, Paulino AC, Okcu MF,
H, Zagzag D, et al. Craniopharyngiomas: a clinicopathologi- Allen PK, et al. Proton beam therapy versus conformal pho-
cal analysis of factors predictive of recurrence and functional ton radiation therapy for childhood craniopharyngioma: multi-
outcome. Neurosurgery 1994;35:1001-10. institutional analysis of outcomes, cyst dynamics, and toxicity.
[14] Szeifert GT, Sipos L, Horvath M, Sarker MH, Major O, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014 (in press).
Salomvary B, et al. Pathological characteristics of surgically [33] Beltran C, Roca M, Merchant TE. On the benefits and risks of
removed craniopharyngiomas: analysis of 131 cases. Acta proton therapy in pediatric craniopharyngioma. Int J Radiat
Neurochir (Wien) 1993;124:139-43. Oncol Biol Phys 2012;82:e281-7.
[15] Adamson TE, Wiestler OD, Kleihues P, Yasargil MG. Corre- [34] Boehling NS, Grosshans DR, Bluett JB, Palmer MT, Song X,
lation of clinical and pathological features in surgically trea- Amos RA, et al. Dosimetric comparison of three-dimensio-
ted craniopharyngiomas. J Neurosurg 1990;73:12-7. nal conformal proton radiotherapy, intensity-modulated proton
[16] Van Effenterre R, Boch AL. Craniopharyngioma in adults and therapy, and intensity-modulated radiotherapy for treatment of
children: a study of 122 surgical cases. J Neurosurg 2002;97:3- pediatric craniopharyngiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys
11. 2012;82:643-52.
[17] Muller HL. Craniopharyngioma. Endocr Rev 2014;35:513-43. [35] Fitzek MM, Linggood RM, Adams J, Munzenrider JE. Com-
[18] Warmuth-Metz M, Gnekow AK, Muller H, Solymosi L. Dif- bined proton and photon irradiation for craniopharyngioma:
ferential diagnosis of suprasellar tumors in children. Klin long-term results of the early cohort of patients treated at Har-
Padiatr 2004;216:323-30. vard Cyclotron Laboratory and Massachusetts General Hospi-
[19] Dhellemmes P, Vinchon M. Radical resection for craniopha- tal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:1348-54.
ryngiomas in children: surgical technique and clinical results. [36] Lin LL, El Naqa I, Leonard JR, Park TS, Hollander AS,
J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19(Suppl 1):329-35. Michalski JM, et al. Long-term outcome in children treated
[20] Puget S, Garnett M, Wray A, Grill J, Habrand JL, Bodaert N, for craniopharyngioma with and without radiotherapy. J Neu-
et al. Pediatric craniopharyngiomas: classification and treat- rosurg Pediatr 2008;1:126-30.
ment according to the degree of hypothalamic involvement. [37] Stripp DC, Maity A, Janss AJ, Belasco JB, Tochner ZA, Gold-
J Neurosurg 2007;106(1Suppl):3-12. wein JW, et al. Surgery with or without radiation therapy in
[21] Elowe-Gruau E, Beltrand J, Brauner R, Pinto G, Samara-Bous- the management of craniopharyngiomas in children and young
tani D, Thalassinos C, et al. Childhood craniopharyngioma: adults. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:714-20.
hypothalamus-sparing surgery decreases the risk of Obesity J [38] Moon SH, Kim IH, Park SW, Kim I, Hong S, Park CI, et al.
Clin Endocrinol Metab 2013;98:2376-82. Early adjuvant radiotherapy toward long-term survival and bet-
[22] Van Gompel JJ, Nippoldt TB, Higgins DM, Meyer FB. Magne- ter quality of life for craniopharyngiomas--a study in single
tic resonance imaging-graded hypothalamic compression in institute. Childs Nerv Sys 2005;21:799-807.
surgically treated adult craniopharyngiomas determining pos- [39] Steinbok P, Hukin J. Intracystic treatments for craniopharyn-
toperative Obesity Neurosurg Focus 2010;28:E3. gioma. Neurosurg Focus 2010;28:E13.
S54 M. Hage et al. / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S46-S54

[40] Bartels U, Laperriere N, Bouffet E, Drake J. Intracystic thera- [51] Roth CL, Gebhardt U, Muller HL. Appetite-regulating hor-
pies for cystic craniopharyngioma in childhood. Front Endo- mone changes in patients with craniopharyngioma. Obesity
crinol (Lausanne) 2012;3:39. (Silver Spring) 2011;19:36-42.
[41] Pereira AM, Schmid EM, Schutte PJ, Voormolen JH, Bier- [52] Lustig RH. Hypothalamic obesity after craniopharyngioma:
masz NR, van Thiel SW, et al. High prevalence of long-term mechanisms, diagnosis, and treatment. Front Endocrinol (Lau-
cardiovascular, neurological and psychosocial morbidity after sanne) 2011;2:60.
treatment for craniopharyngioma. Clin Endocrinol (Oxf) [53] Pinto G, Bussieres L, Recasens C, Souberbielle JC, Zerah M,
2005;62:197-204. Brauner R. Hormonal factors influencing weight and growth
[42] Bulow B, Attewell R, Hagmar L, Malmstrom P, Nordstrom CH, pattern in craniopharyngioma. Horm Res 2000;53:163-9.
Erfurth EM. Postoperative prognosis in craniopharyngioma with [54] Lustig RH, Rose SR, Burghen GA, Velasquez-Mieyer P,
respect to cardiovascular mortality, survival, and tumor recur- Broome DC, Smith K, et al. Hypothalamic obesity caused by
rence. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3897-904. cranial insult in children: altered glucose and insulin dynamics and
[43] Erfurth EM, Holmer H, Fjalldal SB. Mortality and morbidity reversal by a somatostatin agonist. J Pediatr 1999;135(2Pt 1):162-8.
in adult craniopharyngioma. Pituitary 2013;16:46-55. [55] Ravussin E, Gautier JF. Determinants and control of energy
[44] Daniel S, Olsson EA, Bryngelsson IL, Nilsson AG, Johannsson expenditure. Ann Endocrinol (Paris) 2002;63(2Pt 1):96-105.
Gr. OR09-5 Mortality and Morbidity in 307 Patients with Cra- [56] Thondam SK, Cuthbertson DJ, Aditya BS, Macfarlane IA, Wil-
niopharyngioma – a Population Based Study. ICE/ENDO 2014. ding JP, Daousi C. A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor
[45] Daniel S Olsson EA, Ing-Liss Bryngelsson, Anna G Nilsson, agonist in the treatment for hypothalamic obesity complicated by
and Gudmundur Johannsson. OR09-5 Mortality and Morbi- type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77:635-7.
dity in 307 Patients with Craniopharyngioma – a Population [57] Zoicas F, Droste M, Mayr B, Buchfelder M, Schofl  C.
Based Study. ICE/ENDO 2014. GLP-1 analogues as a new treatment option for hypothala-
[46] Daousi C, Dunn AJ, Foy PM, MacFarlane IA, Pinkney JH. mic obesity in adults: report of nine cases. Eur J Endocrinol
Endocrine and neuroanatomic features associated with weight 2013;168:699-706.
gain and obesity in adult patients with hypothalamic damage. [58] Bretault M, Boillot A, Muzard L, Poitou C, Oppert JM, Barsamian
Am J Med 2005;118:45-50. C, et al. Clinical review: Bariatric surgery following treatment
[47] Iughetti L, Bruzzi P. Obesity and craniopharyngioma. Ital J for craniopharyngioma: a systematic review and individual-level
Pediatr 2011;37:38. data meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2239-46.
[48] Muller HL, Emser A, Faldum A, Bruhnken G, Etavard-Gor- [59] Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bou-
ris N, Gebhardt U, et al. Longitudinal study on growth and chard C, Carlsson B, et al. Lifestyle, diabetes, and cardio-
body mass index before and after diagnosis of childhood cra- vascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J
niopharyngioma. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3298-305. Med 2004;351:2683-93.
[49] Muller HL, Bueb K, Bartels U, Roth C, Harz K, Graf N, et al. [60] Gaston-Massuet C. S40-4 Molecular Targeted Therapies for
Obesity after childhood craniopharyngioma--German multi- Craniopharyngioma. ICE/ENDO 2014.
center study on pre-operative risk factors and quality of life. [61] Xu J, Liu L, Zheng X, You C, Li Q. Expression and inhibi-
Klin Padiatr 2001;213:244-9. tion of ADAMDEC1 in craniopharyngioma cells. Neurol Res
[50] Roth C, Wilken B, Hanefeld F, Schroter W, Leonhardt U. 2012;34:701-6.
Hyperphagia in children with craniopharyngioma is associa- [62] Zuhur SS, Musluman AM, Tanik C, Karaman O, Ozturk FY,
ted with hyperleptinaemia and a failure in the downregulation Ozderya A, et al. MGMT immunoexpression in adamantino-
of appetite. Eur J Endocrinol 1998;138:89-91. matous craniopharyngiomas. Pituitary 2011;14:323-7.