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Drogues à alcaloïdes indoliques

1-Généralités :

Origine biosynthétique:

Font partie des alcaloïdes issus du tryptophane (le plus vaste groupe d’alcaloïdes).

On distingue deux grands groupes, selon que la tryptamine se lie à un :

 isoprène (C5) : alcaloïdes indolo-isopréniques (spécifiques des Ascomycètes)

 ou un monoterpène (C10) : alcaloïdes indolo-monoterpéniques (Apocynacées,
Loganiacées, Rubiacées)

2- Drogues à alcaloïdes indolo-isopréniques :

Ergot de seigle : Claviceps purpurea Tulasne (Clavicipiteae)

Champignon qui parasite différentes espèces de Poacées dont le blé, le riz, l’orge et le maïs.

Le sclérote , forme de résistance, de ce champignon , parasite du seigle, est officinal et inscrit à la

pharmacopée française .

La drogue possède des propriétés ocytociques, vasoconstrictrices, sympatholytiques.

2-1- Description botanique :

2-1-1- Cycle de développement :

Le champignon existe sous deux formes :

- Forme végétative = stroma conidiogène = sphacélie

- Forme de résistance = stroma ascogène = sclérote

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Fig1 : Cycle de développement de l’ergot de seigle

2-1-2- Caractères macroscopiques de la drogue:

La surface noir violacé, présente plusieurs sillons longitudinaux dont l’un plus marqué du côté
concave. Cassure nette, blanchâtre au centre, bordée d’un brun violacé. Odeur désagréable
aminée s’accentue avec le vieillissement. Saveur nauséabonde et légèrement amère.

2- 1-3- Récolte et culture:

 Ergots sauvages:

Rares, de qualité inégale et pauvre en PA.

Les plus appréciés sont ceux de la péninsule ibérique et Europe centrale (Pologne, Autriche,
Hongrie).

La récolte se fait avant la moisson du seigle, sur des épis de seigle mures et avant que les
sclérotes ne tombent sur le sol.

Nécessité d’obtenir des alcaloïdes en grande quantité  culture

 Infestation artificielle : de céréales à l’aide de souches de champignons sélectionnées pour leur

virulence et leur productivité en alcaloïdes.

 Culture saprophytique ( fermentation industrielle)

2-2- Composition chimique:

2-2-1- Matières banales:

Eau: 2 à 10% , doit être aussi faible que possible (conservation).

Lipides : 20 à 40% - 1% d’ergostérol (provitamine D2) .

Matières colorantes: 1 à 2% : Jaunes: +++ des xanthones (Ergoflavine).Rouges: anthraquinones

(Sclérérythrine).
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2-2-2-Principes actifs:

Amines: Tyramine - Histamine

Alcaloïdes: 0,3 % dans les ergots sauvages. Jusqu’à 1% dans les ergots de culture.

Noyau de base est l’ergoline: un système tétra-cyclique formé d’un noyau indole et d’un noyau
quinoléique hydrogéné.

 Dérivés de l’acide lysergique (COOH en C8) : Amides simples et

ergopeptines.

Biogénèse: L’acide lysergique provient de l’association du tryptophane et

le DAPP ( diméthyl allyl pyrophosphate)

Dérivés de l’ac. D lysergique Dérivés de l’ac. D isolysergique

- Lévogyres - dextrogyres
- Se terminent par –ine - Se terminent par –inine
- Sensibles à l’UV - Inactifs physiologiquement
-S’épimérisent en dérivés inactifs
physiologiquement

-- Amides simples. 20% des alcaloïdes

Non polypeptidiques - solubles dans l’eau. Alcaloïde majoritaire : ergométrine.

-- Ergopeptines:

Ac.lysergique et isolysergique sont amidifiés par un système peptidique cyclique constitué de 3

AA.

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Groupe de Groupe de Groupe de l’ergoxine

AA1 l’ergotamine l’ergotoxine
AA2 OH-alanine OH- valine OH aminobutyrique
R1 = CH3 R1 = CH CH3 R1 = C2H5
CH3
Phénylalanine Ergotamine Ergocristine Ergostine
R2 = CH2 C6H5
Leucine α-Ergosine α-Ergocryptine α-Ergoptine
R2 = CH2 CH CH3
CH3
Iseuleucine β-Ergosine β- Ergocryptine β-Ergoptine
R2 = CH CH3
C2H5
Valine Ergovaline Ergocormine Ergonine
R2 = CH CH3
CH3

2- Clavines: (CH2OH ou CH3 en C8).

Clavines tétracycliques (ergolines) Clavines tricycliques (secoergolines)

2-3-- Propriétés physiologiques:

2-3--1- Toxicité:

L’ergotisme se présente sous 2 formes:

 Forme gangréneuse: Inflammation douloureuse des extrémités  engourdissement,

noircissement et dessèchement des tissus  perte spontanée des membres au niveau d’une
articulation.

 Forme convulsive: Mouvements involontaires des membres, agitation mentale, délire,

perturbations sensorielles, spasmes et des convulsions épileptiformes douloureuses.

2-3-2- Action des amines:

 Tyramine: Sympathomimétique  vasoconstriction importante et hypertension.

 Histamine: Contraction des fibres lisses – ocytocique.

2-3-3- Action des alcaloïdes:

Complexe car analogie structurale avec : Noradrénaline- dopamine – sérotonine

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Activité préférentielle sur un type précis de récepteurs et partielle au niveau des autres  activité
complexe. Alcaloïdes ont en commun différentes actions avec une intensité différente. Propriétés
variant en fonction de la dose.

 Ergométrine et méthylergométrine:

Ocytociques puissants (surtout en état de gravidité avancé) et vasoconstricteurs.

Le dérivé hémisynthétique (méthylergométrine) est plus actif au niveau de l’utérus (action

maximale après 2 à 5 mn de l’inj. Et dure 4 à 6H. )

 Ergotamine:

-A doses faibles: vasoconstrictrice  antimigraineux. A doses plus fortes  adrénolytique faible.

 Dihydroergotamine:

Hydrogénation de la double liaison diminue l’activité α adrénergique  vasorégulateur.

 Dihydroergotoxine:

Pharmacologie complexe : stimule les R centraux, vasodilatatrice périphérique, régule le

métabolisme neuronal )  Troubles comportementaux de la sénescence cérébrale.

 Méthysergide:

Méthylation du N indolique de la méthylergométrine.

Antagoniste des R sérotoninergiques, dépourvu d’effet vasoconstricteur. TRT de fond de la

migraine.

 Bromocriptine:

Br sur le C de l’N indolique  augmentation de l’effet dopaminergique :

Au niveau hypothalamo-hypophysaire  inhibe sécrétion prolactine.

Au niveau noyaux gris  Antiparkinsonien.

Action hypotensive – émétisante.

2-3-4- Relation Structure-Activité:

- Noyau indolique responsable de l’activité sur le SNC, antiserotoninergique+++

- Bromation en C2 augmente l’activité dopaminergique.

- β sinon diminution de l’activité ( dérivés de l’ac.isolysergique )

- Responsable de l’action sur les fibres lisses.

- Partie peptidique  activité adrénolytique.

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2-4- Essais :

2-4-1- Essais botaniques:

-L’examen morphologique est suffisant pour la reconnaissance des ergots.

-Peu falsifié, les ergots d’autres Poacées sont très rares.

-Poudre grisâtre, à odeur désagréable, exaltée par trituration avec KOH.

2-4-2- Essais physicochimiques:

 Qualitatifs:

-Pigments anthraquinoniques (rouges) : Extraction par l’ether et ajout de NaCO3  couleur

violacée.

-Matières grasses : Extraction par l’ether de pétrol et ajout de Soudan III  coloration rouge
orangée.

- Alcaloïdes : Réaction de Van-Urk: Délipidation par l’ether de pétrol  Extraction en milieu

basique + PDAB sulfurique  bleu violacé (nx indolique)

CCM

 Quantitatifs:

-H20 : < 5%

-Cendres sulfuriques : < 5%

-Alcaloïdes totaux:

Mesurer l’intensité de la couleur bleu-violacée de la R de Van-Urk par comparaison à un étalon

(1gr de tartrate d’ergotamine): ≥ 0,15 %

-Alcaloïdes solubles dans l’eau (amides simples):

Idem mais après extraction de la phase ethérée par l’eau: ≥ 0,023% ( en ergométrine).

2-4-3- Essais physiologiques:

-Mesure de l’activité ocytocique sur un utérus isolé de cobaye : Enregistrer les contractions
provoquées par l’ergot (comparer avec étalon ergotamine)

-Mesure de l’activité sympatholytique par antagonisme avec l’adrénaline : Sur utérus de lapine
non gravide excité par l’adrénaline, déterminer la dose d’ergot empêchant les contractions.

-Mesure de l’activité hypertensive chez le chien/le chat surrénalectomisés.

-Action sur la crête du coq : Injecter la préparation dans les muscles pectoraux de l’animal
déterminer la dose minimale provoquant la cyanose puis la gangrène de la crête.

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2-5- Emplois:

L’ergot de seigle sert exclusivement à l’extraction d’alcaloïdes qui seront utilisés tels quels ou
transformés.

 Methylergométrine (Methergin® )

Par voie IM : Indiquée en cas d’urgence obstétricale , hémorragie de la délivrance et du post-

partum.

Par voie orale (sol.buv. ou cp.) : Hémorragies du post-partum- Métrorragies d’origines diverses-
TRT d’appoint des ménorragies en dehors de la grossesse.

 Ergotamine et dihydroergotamine :

L’ ergotamine associée à la caféïne (augmente son absorption) TRT de la crise de migraine.

DHE (ISOTAMINE®):

-Inj. ou sol. pour pul.nasale : TRT de la crise de migraine.

-Par voie orale: TRT préventif de la migraine- Insuffisance veinolymphatique- Hypertention

orthostatique.

 Dihydroergotoxine:

- Voie orale: TRT symptomatique du déficit pathologique et neurosensoriel chronique chez le sujet
âgé ( Alzheimer non inclus) - TRT des baisses d’acuité.

- Voie inj. TRT des AVC - Rétinopathies aigues d’origine vasculaire.

 Methysergide (DESERIL®):

TRT de la migraine et des algies vasculaires de la face.

Réservé aux migraines sévères résistantes aux traitements. Car risque de fibrose rétropéritonéale.

 Bromocriptine (Parlodel®):

- TRT du prolactinome et les conséquences cliniques de l’hyperprolactinémie- TRT de la maladie de

Parkinson.

 Cabergoline (Dostinex®):

- Troubles hyperprolactinémiques- Adénome hypophysaire sécrétant la prolactine.

 LSD (diéthylamide de l’ac. Lysergique):

Dérivé hémisynthétique , non utilisé en thérapeutique, le plus puissant hallucinogène connu.

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3- Alcaloïdes indolomonotérpéniques :

Origine biosynthétique:

Même origine biosynthétique : strictosidine (issue de la condensation de la tryptamine avec le

sécologanoside).

On les classe en 3 groupes:

 Alcaloïdes de type I: l'unité monoterpénique reste intacte ex : yohimbine.

 Alcaloïdes de type II et type III : les liaisons C2 - C3 et C15-C16 de l'unité monoterpénique sont
rompues. La fermeture peut intervenir par établissement d'une liaison C17-C20 (alcaloïdes de type
II ex : vincamine) ou d'une liaison C17-C14 (type III, ex : catharanthine).

2-1- Pervenches:

2-1-1-Pervenche tropicale = Pervenche de Madagascar: Catharanthus roseus (L.) G. Don =

Vinca rosea L. (Apocynacées)

Les parties aériennes sont utilisées pour l’extraction d’alcaloïdes utilisés en chimiothérapie.

La racine constitue une source industrielle d’ajmalicine.

 Description botanique:
Sous-arbrisseau vivace, à tige ligneuse à la base. Fleurs blanches, roses, pourpres.

Cultivée dans de nombreux pays pour l’industrie extractive.

Drogue: Racine et sommités fleuries.

 Composition chimique:
 Racine: ajmalicine (type I) > 0,4 %

 Sommités fleuries et parties aériennes: 0,2 à 1% d’ AT.

-Alcaloïdes monomères : structure indolique ou dihydroindolique (Vindoline, ajmalicine,

catharanthine)

-Alcaloïdes binaires : 2 monomères: Indole + dihydroindole (Vincristine -Vinblastine)

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 Propriétés pharmacologiques:
Antimitotiques. Se fixent sur la tubuline, inhibent la formation des microtubules et la formation
du fuseau mitotique ==> accumulation des cellules en métaphase.

 Toxicité:
- La vincristine est fortement leucopéniante.

- Troubles neurologiques (céphalées, troubles auditifs, convulsions,..)

- Troubles digestifs (constipation)

- Alopécie, dyspnée, azoospermie,..

 Emplois:
Les parties aériennes ne sont utilisées que pour l’extraction des alcaloïdes utilisés par voie
intraveineuse dans les protocoles de polychimiothérapie .

La vinblastine (sulfate) inj. ( VELBE®) et Vincristine ( sulfate ) Inj. (ONCOVIN®)

2-1-2-Petite pervenche: Vinca minor L. (Apocynacées)

Ses feuilles sont une source industrielle de vincamine.

 Description botanique :
Plante herbacée, commune dans toute l’Europe, à tiges couchées s’enracinant par places.

Les fleurs bleues solitaires, ont une corolle en tube à la base. Le fruit est formé de deux follicules.

 Composition chimique: 0,3 à 1% d’AT.

Vincamine 10% des AT. + une trentaine d’autres alcaloïdes.

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 Propriétés pharmacologiques:
Augmente le débit circulatoire cérébral  augmentation de la consommation d’oxygène et
vasodilatation.

 Essais:
- Qualitatifs :

Réactifs généraux ; Van-Urk ; CCM.

- Quantitatifs :

-Dosage des AT par gravimétrie.

-Dosage des alcaloïdes du groupe de la réserpine : coloration obtenue avec le nitrite de sodium en
milieu sulfurique  couleur rouge (colorimétrie).

 Emplois:
Extraction de la vincamine utilisée, en association avec le rutoside , dans le traitement du déficit
pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l’exclusion de l’Alzheimer) .

2-2- Rauwolfias :

Sarpagandha: Rauvolfia serpentina (L.) Benth. Ex Kurz (Apocynacées)

 Description botanique:
Arbrisseau toujours vert à grande racine pivotante, à tiges grêles. Les feuilles verticillées par 3 à 5
ont un limbe membraneux. Les fleurs sont groupées en cymes. Le fruit est une drupe noire.

Drogue : Racines.

 Composition chimique:
0,5 à 2,5% d’AT. Trentaine de composés différents:

1. De type Yohimbine : Réserpine et rescinnamine

2. De type Hétéroyohimbane : où le noyau E est hétérocyclique : raubasine (ajmalicine).

3. De type indoline : Ajmaline

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 Propriétés pharmacologiques:
- Résérpine et rescinnamine: diminue la pression artérielle et la fréquence cardiaque.

- Raubasine : sympatolythique α-bloquant.

- Ajmaline: antiarythmique.

 Emplois:
- La réserpine en association avec un thiazidique (TENSIONORME®) comme antihypertenseur.
Beaucoup d’effets indésirables ( hypersécrétion gastrique, nausées, vomissements, diarrhées,…)

- Raubasine + almitrine ( DUXIL®) / Raubasine + dihydroergocristine ( ISKEDYL®) : en cas de déficit

pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé et baisse d'acuités visuelle et
auditive, syndrome vertigineux et acouphènes d'origine vasculaire.

L'industrie utilise d'autres espèces riches en alcaloïdes telle que:

 R. vomitoria : espèce africaine à grosses racines très riche en alcaloïdes (7 à 10%)

 R. tetraphylla : espèce cultivée en Amérique.

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