LES LYMPHOCYTES

- Les lymphocytes constituent une population cellulaire hétérogènes

- Les lymphocytes T sont formés de plusieurs sous populations
- Elément central du système immunitaire
- Il est le support de l’immunité à médiation cellulaire
 Les lymphocytes T

- En MO: cellules ovoïdes, nucléés, d’environ

7 µm de diamètre avec un rapport nucléo-
cytoplasmique élevé

- Les lymphocytes T ne se distingue pas

morphologiquement des autres types
lymphocytaires

- Ils sont différenties grâces à

l’immunophénotypage par la mise en
évidence de marqueurs de surface
spécifiques ( CD: Cluster Différenciation)
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE primaire

Lymphocyte NK

Lymphocyte T
Progéneteur
commun lymphoïde
IMMUNITÉ
CELLULAIRE
CSH: (Cellule Souche
Hématopoïétique) Maturation des
Lymphocyte T
IMMUNITÉ
Progéneteur
commun lymphoïde
HUMORALE
Lymphocyte B
Maturation des
Lymphocyte B

Organe lymphoïde
Moelle osseuse secondaire

-2 étapes de développement du lymphocyte T :

ontogénèse primaire: Indépendante de l’antigène se déroule dans le thymus
ontogénèse secondaire : après activation par l’antigène dans les organes lymphoïdes II
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE primaire

Développement intra-thymique des lymphocytes T:

Dans le thymus les lymphocytes T Acquièrent: Un répertoire TCR, Une restriction par
rapport au CMH, Une tolérance aux antigènes du soi et une immunocompétence vis-à-vis
des antigènes étrangers
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE primaire

Développement intra-thymique :

Acquisition du répertoire T

Sélection clonales
positive puis négative

Immunocompétence

-Dans le thymus le thymocyte passe par 3 stades de maturation :

Le stade de thymocyte double négatif, puis le stade de thymocyte double positif et enfin le
stade de thymocyte simple positif.
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE primaire

Développement intra-thymique :
- ACQUISITION DU RÉPERTOIRE TCR DIVERCIFIÉ:
• Les thymocytes de la corticale qui viennent de pénétrer dans le thymus sont situés dans la
zone sous-capsulaire où ils représentent 10% des cellules thymiques et sont dits doubles
négatifs (DN), car ils n'expriment, ni le CD4, ni le CD8 vont se diviser activement et commencer
à réarranger les gènes de leur TCR grâce a l’expression des enzymes RAG1, RAG2
(Recombinaison Activating Gene).
• Les réarrangements ont lieu dans un ordre chronologique précis γβαδ.

- La partie variable du TCR est issue d’une combinatoire aléatoire entre un gène V et J
pour la chaîne α et entre un gène V+D+J pour la chaîne β.
- Ces réarrangement géniques expliquent la diversité des TCR.
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE primaire

Développement intra-thymique :

- ACQUISITION DU RÉPERTOIRE TCR DIVERCIFIÉ:

Le déficit congénital en enzymes RAG est responsable d’un déficit immunitaire touchant les
populations lymphocytaires T et B.
 Développement intra-thymique :
- EDUCATION DE LA TOLERENCE AU SOI:
Les réarrangements des chaînes du TCR conduisent à l’expression de TCR plus ou moins
complets à la surface des thymocytes doubles positifs qui vont passés 2 sélections:

LA SÉLECTION POSITIVE : a lieu au stade DP lorsque les thymocytes expriment un

TCR fonctionnel.
-Des antigènes du soi sont présentés par les cellules épithéliales corticales thymiques
aux thymocytes Double Positif .
- Les thymocytes dont le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH-peptide du soi ne
reçoivent pas de signal de survie et meurent par apoptose.
- La sélection positive permet l’élimination des lymphocytes T incapable de collaborer
avec les molécules CMH donc incapable de reconnaitre le soi.
LA SÉLECTION NÉGATIVE: a lieu à la jonction cortico-médullaire au contact des cellules
dendritiques médullaires.
- Ces cellules captent les antigènes exprimés par les cellules épithéliales thymiques
médullaires et les présentent via leur CMH aux thymocytes double-positifs DP ayant
survécu à la sélection positive.
-Elle permet la délétion des thymocytes exprimant un TCR ayant une trop forte affinité
pour les antigènes du soi (auto-réactifs dangereux pour le soi).
-A la fin de leur maturation intra-thymique, les thymocytes donnent naissance à des
lymphocytes T naïfs simple-positifs CD4+ ou CD8+ qui quittent le thymus.
 primary lymphoid organs:BM, T

Long-term hemato-
poietic stem cells short-term hematopoietic
stem cells

DC interdigitées
immunological DC marginales
synapses

mantle-zone B cells
Le BCR est un complexe membranaire comprenant:
- une Ig (M, D, G, A ou E) monomérique ancrée dans la membrane
qui sert de module de fixation de l’Ag.
Chaque BCR possède 2 sites liaisons à l’Ag formé par l’association des régions
VH/VL
- un module de transmission du signal qui est un hétérodimère CD79α
(Igα)/CD79β (Igβ). Ce module recrute les premiers effecteurs cytoplasmiques
(ITAM, Src et Syk). CD79α/β est également nécessaire à la stabilisation des Ig
à la membrane
CD21
(C3d receptor)
CD45

CD19

Igβ Igα CD81

(TAPA-1)

The B cell co-

receptor
 Two B cell lineages

B cell precursor Mature B cell Plasma cell

B B PC
B2 B cells
?
YY YY
Y Y IgG
CD5

?
B B Y B1 B cells
B cells found in pleura and

Distinct B cell Y Y peritoneum

precursor
Y
IgM - no other isotypes
 Comparison of B-1 and B-2 B cell properties

Property B-1 cells B-2 cells

N regions Few Extensive
V region repertoire Restricted Diverse
Location Peritoneum/pleura Everywhere
Renewal Self renewal in situ Bone marrow
Spontaneous Ig production High Low
Isotypes IgM IgM/G/A/D/E
Carbohydrate specificity Yes Rarely
Protein specificity Rarely Yes
Need T cell help No Yes
Somatic hypermutation of Ig No High
Memory development No Yes
Specificity & requirement for T cell help suggests strikingly different types
of antigens are seen by B-1 and B-2 B cells
les insertions «non-templated» où jusqu'à 15 nucléotides (N) sont ajoutés au hasard par
la terminal déoxynucléotidyl transférase
Les facteurs Notch et RUNX (runt-related transcription factor) immature T cells, Les facteurs ID2 (inhibitor of
DNA binding 2) et E4BP4 (E4 promoter-binding protein 4) precursors NK.

Notch, IL-7 et le signal TCR maturation des cellules T cells dans le thymus,

IL-15 et les récepteurs inhibiteurs maturation des NK dans la MO.

Les facteurs de survie et d’expansion des T cells et NK cells activés via la présentation Ag ou la prolifération dans
les conditions d’homéostasie sont cités dans la figure.
 natural killer (NK)-cell precursors (NKPs)
haematopoietic stem cells (HSCs)
early lymphoid precursors (ELPs

Exception :in the bone marrow and thymus NK cells differentiate from haematopoietic stem cells (HSCs) or early
lymphoid precursors (ELPs). Immature NK cells provide the substrate for the process of NK-cell education,
which results in mature NK cells with functional competence.

NKPs, immature NK cells and mature NK cells may recirculate between different tissue sites (bone marrow,
thymus, liver, spleen and lymph nodes).
 Devision of labor

NK CD56bright Cytokine producers NK CD56dim Killers

CD16- /dim CD16bright

CD56bright IL-2Rα CD56dim

IL-2Rβ
GM-CSF IL-2Rβ
C-Kit
Cytotoxic
Granules PEN5-PSGL-1
CD94
CD62L
IFN-γ
NKG2A
KIR CXCR1
CCR7
CD159a KIR
CXCR3
TNF- α IL-10 CX3CR1
CD160

IFN-γ GM-CSF

CD3 neg (T cells) et CD19 neg (B cells)

CD16: récepteur de Fc des Ig (FcγRIIIA) et impliqué dans la réponse ADCC
(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
CD56
KIR
Les récepteurs de reconnaissance

exercent leur fonction (inhibitrice ou activatrice) lorsqu’ils reconnaissent

leurs ligands sur les cellules cibles

La résultante de ces signaux détermine si la cellule NK va exercer ou non

ses fonctions de cytotoxicité et/ou de sécrétion de cytokines contre la cellule
cible

Les récepteurs inhibiteurs reconnaissent les molécules de CMHI et son

inhibés via les motifs ITIM (Immunoreceptor Tyrosine based Inhibitory Motif)
et la prot adaptatrice DAP12

Les récepteurs activateurs reconnaissent des ligands sur lescellules cibles

et activent les NK via les motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine based
Activation Motif)
A)Récepteurs spécifiques du CMH de classe I: 2 groupes avec des isoformes
activateurs ou inhibiteurs

-Récepteurs KIR (Killer cell Ig-like Receptors): superfamille des Ig avec 2 ou 3D

extracellulaire KIR2D ou KIR3D et une chaine long ou courte L ou suivie par le numéro
du ss grpe ex. KIR3DL1 reconnaît une majorité d’allèles HLA-B

-Les récepteurs NKG2 (A, B, C,D, E) appartiennent à la famille des C-lectines et

forment des hétérodimères avec CD94.
NKG2/ CD94 reconnaissent les molécules CMH de classe I non classiques HLA-E
signal inhibiteur via les motifs ITIM .

L’interaction NKG2D/CD94 signal activateur via l‘association des motifs ITAM avec
la DAP12.

B)Récepteurs non spécifiques du CMH de classe I: Récepteurs ou co-récepteurs

activateurs, spécifiques de ligands distincts. Nom exprimé de la meme manière sur
toutes les NK ex:

-CD16 signaux activateurs

-les récepteurs de la famille NCR (NKp30, NKp44 et NKp46) signaux activateurs
 Rôle des NK
1)Cytotoxicité par apoptose via:
• Fas (cellule cible)-Fas ligand (NK),
• TRAIL-TRAIL récepteur
• Granzyme B (serine estérase des granules)
• TNF-α
• 2) Production de cytokines
• Les NK produisent en particulier de l’IFN-γ, mais aussi du TNF-α, l’IL-
10, GMCSF et les chimiokines, CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β) et CCL5
(RANTES). Ces cytokines participent :
• -Régulation de la R inflammatoire ex; recrutement et l'activation de
macrophages et DCs
• Anti-virale par la production d'IFN-γ
• orientation Th1/Th2/Treg
T cell surface activation and proliferation markers. * = constitutively expressed. For details see text.APC = Antigen Presenting
Cell; BrdU = Bromodeoxyuridine; CON = Concanvalin A; GITR = Glucocorticoid-induced TNFR-Related Protein; HVEM = Herpes
Virus Entry Mediator; ICAM-1 = Intercellular Adhesion Molecule 1; ICOS = Inducible T Cell Co-stimulator; ION=Inonomycin A;
LFA=Lymphocyte Function Associated Antigen; MHC=Major Histocompatibility Complex; PCNA=Proliferating-Cell-Nuclear-
Antigen; PMA = Phorbol Myristate Acetate; PWM = Pokeweed Mitogen; TCR = T Cell Receptor; TIM = Type 1 Trans-membrane
Glycoprotein; and VLA-4 = Very Late Antigen 4.
 LES LYMPHOCYTES T
CARACTERISTIQUES

- Marqueurs de surfaces:

Le complexe TCR/CD3:
Le Module de reconnaissance :le TCR:
Il existe deux types de récepteurs d’antigènes
TCR1 (TCRαβ) et TCR2 (TCRγδ)

• Structure: glycoprotéine appartenant à la

superfamille des immunoglobulines, composé
de deux sous-unités hétéro-dimère αβ (ou γδ)
• Rôle: Reconnaissance du peptide antigénique
en association du CMH

- Le lymphocyte T reconnaît via son TCR des peptides antigéniques présentés par le complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH).
- Le TCR possède une courte chaine intra-cytoplasmique incapable de transmettre le signal
antigénique
 LES LYMPHOCYTES T γδ
CARACTERISTIQUES

-Fréquentes dans les épithéliums et muqueuses où elles constituent les Lymphocytes

Intra Epithéliaux (IEL)

-Morphologie de grands Lymphocytes granuleux (LGL) dans le sang (ou elles

représentent 5% des lymphocytes)

-Se caractérisent par des réarrangements préférentiels de certains segments

génétiques qui codent pour le TCR ce qui permet d’obtenir un répertoire assez vaste,
qui dépend de la localisation des cellules (γδ)

-LT (γδ) sont des cellules effectrices cytotoxiques et/ou immunorégulatrices

(Sécrétion de cytokines)

-Reconnaissent directement l’Ag sans apprêtement et sans restriction par le CMH

-Des cellules de l’immunité innée qui sont impliquées dans la défense de l’organisme.
 LES LYMPHOCYTES T
CARACTERISTIQUES

- Marqueurs de surfaces:

Le complexe TCR/CD3:
Le module de transduction du signal CD3:
• Structure: complexe multi-protéique fait de
glycoprotéine appartenant à la superfamille des
immunoglobulines (CD3δ; CD3γ; et 2CD3ε),
associe à un homo-dimère ζζ (ou hétéro-dimère
ζη)
• Rôle: Transduction du signal de reconnaissance
peptidique à l’intérieur de la cellule

- Les protéines du CD3 possèdent dans leur partie intracytoplasmique des motifs ITAM
(Immuno-receptor Tyrosine Activation Motif) responsables de la transduction de signal
activateur
 LES LYMPHOCYTES T
CARACTERISTIQUES

- Marqueurs de surfaces:
Les corécepteurs CD4 et CD8:
-Le CD4: marqueur des lymphocytes T auxilliaires ( T
helper)
• Structure: glycoprotéine appartenant à la
superfamille des immunoglobulines
• Rôle: Liaison spécifique au CMH de classe II

-Le CD8: marqueur des lymphocytes T cytotoxiques

(CTL)
• Structure: Hétéro-dimère de glycoprotéines αβ
appartenant à la superfamille des immunoglobulines
• Rôle: Liaison spécifique au CMH de classe I

- Les molécules CD4 et CD8 stabilisent l’interaction CMH/TCR en interagissant avec une partie
faiblement polymorphe du CMH et participent à la signalisation intracellulaire en recrutant
des kinases de type lck.
- Ils augmentent jusqu’à 100 fois l’affinité globale de l’interaction entre le TCR et le complexe
peptide -CMH.
 LES LYMPHOCYTES T
CARACTERISTIQUES

- Marqueurs de surfaces:

CD25

-Le lymphocyte T peut exprimé entre autres marqueurs comme:

des molécules de costimulation: CD28, CD40L
Des molécules d’adhésion CD2: LFA 2/3
des marqueurs d’activation: CD25 :chaine α du récepteur de l’IL-2
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE secondaire

Activation des lymphocytes T naïfs dans les organes lymphoïdes secondaires :

-Apprêtement de l’antigène :
antigène
capture
dégradation

apprêtement peptide
antigénique

CMH
TCR

CPA Lymphocyte T

- Les antigènes protéiques capturés sont dégradés en peptides

- Les peptides sont chargés sur des molécules du SOI (CMH)
- Les complexes CMH-peptide Ag sont exprimés en surface de la CPA
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE secondaire

Activation des lymphocytes T naïfs dans les organes lymphoïdes secondaires :

-Présentation antigénique:

antigène exogène
CD8+
antigène endogène Complexes
CMH-peptide

dégradation
Molécules du CMH
protéolytique
TCR spécifique
association
et
peptides classe I expression Lymphocytes T
membranaire

TCR spécifique
CD4+
classe II

(CPA)
Cellule présentatrice
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE secondaire

Activation des lymphocytes T naïfs dans les organes lymphoïdes secondaires :

-Activation: 1
2

Signal 2 de costimulation

Signal 1 de reconnaissance

L’association des deux signaux est indispensable a l’activation du lymphocyte T

 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE secondaire

Activation des lymphocytes T naïfs dans les organes lymphoïdes secondaires :

-Prolifération et différenciation: CPA

CMH II
- La différenciation du lymphocyte T activé donne
naissance à des sous populations lymphocytaires
différentes

Lymphocyte T

Activation

Le troisième signal est délivré au lymphocyte T par les cytokines secrétées par la CPA
 Sous-populations lymphocytaires T CD4+

Le signal 3 détermine le devenir du lymphocyte T CD4+ en l’orientant à s’engager vers

l’une ou l’autre des sous populations sus citées.

, IL-10
 LES LYMPHOCYTES T
ONTOGENESE secondaire

Activation des lymphocytes T naïfs dans les organes lymphoïdes secondaires :

-Activation des lymphocytes T CD8+: Après activation du TCD4 par la CPA

T CD4 T CD8
- Le lymphocyte T CD4 donne la permission à la CPA
pour activer le T CD8 par un signal de costimulation
CD40L-CD40.
- Une fois licenciée la CPA devient capable d’activer le
T CD8 par un autre signal de costimulation délivré par Cellule présentatrice d’antigène
les molécules de costimulation 4-IBBL/4-IBB. Le T CD4 donne sa Licence a la CPA
- le troisième signal de prolifération des lymphocyte T pour activé Le T CD8
CD8 est assuré par la cytokine Il-2 qui est sécrétée par
le lymphocyte T CD4.
- Après son activation le T CD8 devient une CTL
(lymphocyte T cytotoxique)

La présence du lymphocyte T CD4 est primordiale à l’activation du T CD8

 LES LYMPHOCYTES T
FONCTION

Fonction des lymphocytes T auxiliaires ou helper:

1- Les T CD4+ Th1 favorise l’activation des

macrophages, la différenciation des LTCD8+
effecteurs, ainsi que l’activité microbicide des
NK qui son les acteurs de l’immunité
cellulaire qui agit surtout sur les germes a
multiplication intra cellulaire.
2-Les T CD4+ Th2 activent les LB donc
l’immunité humorale efficace sur les germes
extracellulaires.
3-Les T CD4+ Th17 recrutent et activent les
polynucléaires neutrophiles acteurs de la
réaction inflammatoire efficace sur les
germes pyogènes.
4-Les Treg contrôlent l’activation du système
immunitaire par son action négative sur les
lymphocytes T

Les T CD4+ Th1 et les T CD4+ Th2 se distinguent fondamentalement par le type de cytokines
qu’ils sécrètent:
-Th1: IFNγ, TNFβ
-Th2: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13
 LES LYMPHOCYTES T
FONCTION

Fonction du lymphocyte T cytotoxique:

Le lymphocyte T cytotoxique

Mécanismes cytotoxiques du CTL:

1- Sécrétion du contenu des granules

cytotoxiques (perforine , granzyme) qui perfore
la membrane de la cellule cible et induit sa lyse
osmotique ou bien sa mort programmée.

2- Induction de la mort de la cellule cible par les

molécules de mort cellulaire programmée:
Engagement de la molécule FAS Ligant sur le CTL
avec le FAS de la cible.

En plus de son rôle cytotoxique le CTL peut sécréter des cytokines inflammatoire
tel la TNF-α et IFN-γ