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Brucellose
J.-P. Lavigne, A. Mailles, A. Sotto

La brucellose est une zoonose causée par différentes espèces de Brucella. Cette pathologie mondialement
répandue demeure endémique dans plusieurs pays méditerranéens, au Moyen-Orient, en Asie du Sud-Est,
en Afrique et en Amérique centrale et du Sud. La brucellose est devenue rare dans les pays ayant instauré
une politique d’éradication de la maladie chez les bovidés. En France, une quarantaine de cas sont déclarés
chaque année à Santé publique France. Ils sont majoritairement dus à Brucella melitensis et sont isolés
chez des patients revenant de pays endémiques pour la bactérie ou de contaminations de personnels
de laboratoire. Les manifestations cliniques de la brucellose sont variables et souvent non spécifiques,
simulant des maladies infectieuses et non infectieuses. La fièvre de Malte représente la manifestation
principale de la maladie lors de la phase aiguë ; les atteintes ostéoarticulaires sont majoritairement
observées lors de complications localisées. La brucellose humaine est rarement mortelle mais appartenant
aux pathogènes de classe 3, la bactérie représente une arme potentielle de bioterrorisme. Le diagnostic
biologique spécifique de la brucellose reste classiquement limité (sensibilité variable des cultures, réactions
sérologiques croisées, absence de base de données adaptée en spectrométrie de masse). L’avènement
des techniques de biologie moléculaire a permis de compenser partiellement cette problématique. La
brucellose même si elle est devenue rare ne doit pas être négligée. Son traitement doit associer deux
antibiotiques actifs (classiquement doxycycline et rifampicine) pendant une période minimale de six
semaines.
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Mots-clés : Brucellose ; Brucella ; Déclaration obligatoire ; Fièvre de Malte ; Hémoculture ; Sérodiagnostic ;

Zoonose

Plan  Historique
■ Historique 1 C’est en 1859 qu’Allen Jeffery Marston décrivit pour la première
■
fois la symptomatologie clinique de la brucellose [1] . Quelques
Données bactériologiques 2
années plus tard, en 1887, Sir David Bruce, médecin militaire
■ Pathogénie de la brucellose 2 anglais en poste à Malte, son épouse Mary Elizabeth Steele
■ Épidémiologie de la brucellose 3 et un microbiologiste maltais Giuseppe Caruana-Scicluna iso-
Incidence et répartition géographique 3 lèrent pour la première fois la bactérie à partir de prélèvements
Réservoir et modes de transmission 3 d’autopsies de rates de soldats décédés de brucellose [2] . L’agent
■ Aspects cliniques de la brucellose 5 causal principal de la maladie chez l’homme est Brucella melitensis
Incubation 5 (nommé initialement Micrococcus melitensis). En 1897, le premier
Infection aiguë 5 test diagnostique basé sur une séroagglutination en tube a été
Infection subaiguë 5 développé par Almroth Wright. L’épidémiologie de la brucellose,
Infection chronique 5 le réservoir et la transmission furent décrits par Temistocle Archi-
Autre cas 5 mede Laurenzo Giuseppe Sammut connu sous le nom de Temi
Zammit, bactériologiste maltais, en 1905. Il montra que les fièvres
■ Diagnostic bactériologique de la brucellose 6 de Malte, méditerranéenne, de Chypre, de Gibraltar, de Crimée,
Diagnostic non spécifique 6 etc. n’étaient qu’une seule et même pathologie dont le réservoir
Diagnostic bactériologique direct 6 était des animaux (zoonose), en particulier des chèvres. La maladie
Sérodiagnostic 7 était transmise à l’homme (anthropozoonose) par consommation
Maladie à déclaration obligatoire 9 du lait contaminé issu de ces animaux [3, 4] . Par la suite, la brucel-
■ Diagnostic différentiel 9 lose fut décrite principalement dans différents pays du pourtour
■ Traitement – Prophylaxie 11 méditerranéen. Les capitaines M. Louis Hughes et James Craw-
Molécules utilisées 11 ford décrivirent de façon plus détaillée la transmission animale et
Brucellose aiguë 11 humaine de la brucellose [5] .
Brucellose focalisée 12 En 1895, Bang, vétérinaire danois, isola pour la première fois
Brucellose chronique 12 une Brucella chez des bovins présentant des avortements à répé-
Cas particuliers 12 tition. L’espèce fut initialement nommée Bacillus abortus avant
Prophylaxie 12 de devenir Brucella abortus [6] . Traum (1914) rapporta l’isolement
■
d’une autre bactérie appelée tout d’abord M. melitensis puis ulté-
Bioterrorisme 12
rieurement B. suis issue d’avortements de truies aux États-Unis.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 14 > n◦ 2 > mai 2017
[Link]

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 8-038-A-10  Brucellose

Tableau 1.
Classification dans le genre Brucella.
Espèces Biovars Hôtes préférentiels
Pathogènes pour l’homme B. melitensis 1–3 Caprins, ovins
B. abortus 1–6, 9 Bovins
B. suis 1, 3 Porcins
2a Porcins, léporidés
4 Rennes
5a Rongeurs sauvages
B. canis Chiens
Pathogènes pour les animaux B. ovis Ovins
B. neotomae Rats du désert
B. microti Campagnols, renards
B. papionis Babouins
B. ceti b Cétacés, pinnipèdes, dauphins
B. pinnipedialis
Responsables de rares infections B. inopinata 1 cas d’abcès sur implants mammaires
atypiques humaines

Chaque espèce est pathogène pour un hôte préférentiel. Les noms exacts des espèces dans le genre Brucella avec les détails sur les différentes souches bactériennes peuvent
être consultés sur le site Internet du Comité international de bactériologie systématique (ICSB) sur la taxonomie des Brucella ([Link]
a
Les différentes espèces de Brucella pathogènes pour l’homme à l’exception de B. suis bv 2 et 5.
b
Des rares infections humaines atypiques sont attribuées à certaines souches de B. ceti.

Mais ce n’est qu’en 1918 que Evans, bactériologiste américaine, facteurs de croissance), incubés à 35–37 ◦ C, en atmosphère conte-
démontra que M. melitensis et B. abortus appartenaient au même nant 5 % de dioxyde de carbone (CO2 ). Les colonies obtenues
genre, et le genre Brucella fut ainsi créé par Meyer et Shaw en hom- sont très fines de 0,5 mm de diamètre, transparentes, légèrement
mage à Sir David Bruce [7, 8] . Cette découverte fut à l’origine de la bleutées, bombées à bord régulier et non hémolytiques (Fig. 1).
pasteurisation du lait comme mesure préventive de la transmis- Brucella spp. sont aérobies strictes et ont une catalase+ et une oxy-
sion de la brucellose. dase+ (sauf B. ovis et B. neotomae) (Tableau 2). Elles ont une nitrate
À partir de ces découvertes initiales, les autres études ont essen- réductase+ sauf B. ovis et produisent une uréase d’action rapide et
tiellement montré l’existence de différentes espèces de Brucella intense.
isolées aussi bien d’animaux domestiques que d’animaux sau- Le lipopolysaccharide (LPS) est l’antigène le plus immuno-
vages [9, 10] . Ainsi, en 1953 une nouvelle espèce était décrite, gène [27, 28] . Ce LPS est caractérisé par une variation de phase
Brucella ovis, isolée d’avortements chez les moutons [11] . En 1966, à l’origine des phénotypes lisse (S-LPS) et rugueux (R-LPS). Le
Carmichael décrivit le premier cas de brucellose chez la chienne. S-LPS est détecté à l’état sauvage chez la plupart des espèces
La bactérie fut nommée Brucella canis [12] . Une nouvelle Brucella et biovars. B. canis et B. ovis possèdent naturellement un R-
fut décrite en 1957, Brucella neotomae isolée chez des rats du désert LPS. Les chaînes latérales polysaccharidiques (antigène « O »)
(Neotoma lepida) aux États-Unis. Plus récemment, des espèces du S-LPS sont constituées d’un homopolymère comprenant envi-
marines ont été identifiées, affectant les mammifères marins tels ron 100 résidus de 4-formamido-4,6-didéoxy-D-mannopyranosyl,
que les dauphins et les baleines [13–16] : Brucella ceti affectant les support essentiel des réactions croisées entre Brucella spp. et Yersi-
cétacés en particulier les dauphins et Brucella pinnipedialis isolée nia enterocolitica O:9 ou plus accessoirement Francisella tularensis,
chez les pinnipèdes tels que les phoques ou les marsouins. Enfin, Vibrio cholerae O:1, Escherichia hermanii, E. coli O:157 et Salmonella
trois dernières espèces ont été rapportées très récemment : Bru- O:30. L’immunogénicité des protéines membranaires, périplas-
cella microti chez les campagnols et les renards, Brucella papionis miques ou cytoplasmiques, est bien inférieure à celle du LPS.
chez les babouins et Brucella inopinata dans un cas d’abcès sur un Certaines protéines sont responsables de réactions sérologiques
implant mammaire [17–20] (Tableau 1). croisées entre Brucella spp. et d’autres membres de la famille des
Rhizobiales [29] .

 Données bactériologiques
 Pathogénie de la brucellose
Le genre Brucella est classé dans le groupe des alphaprotéo-
bactéries et dans la famille des Rhizobiaceae [21] . Sur le plan Les Brucella sont des bactéries intracellulaires facultatives du
taxonomique, le genre Brucella ne comprend qu’une seule espèce monocyte-macrophage [30, 31] .
de base, B. melitensis puisque les différentes espèces décrites à ce La brucellose réalise une bactériémie à point de départ lympha-
jour ont plus de 97 % d’homologie [22] . Les espèces les plus proches tique qui évolue en quatre phases :
sur le plan phylogénétique sont des bactéries de l’environnement • première étape lymphatique ; c’est la phase d’incubation sou-
telles que Afipia spp., Agrobacterium spp., Ochrobactrum spp. et vent silencieuse ;
Rhizobium spp. • deuxième étape : phase bactériémique caractérisée par la posi-
Le génome des Brucella présente un ratio G+C de 58 à 59 %. tivité des hémocultures, l’apparition décalée des anticorps ; elle
Le plus souvent, ce génome est constitué de deux chromosomes correspond à l’infection aiguë ;
circulaires de 1,15 mégabases (Mb) et 2,1 Mb pour la souche de • troisième étape : phase de focalisation marquée par l’apparition
B. melitensis 16M [23, 24] . Une seule espèce fait exception, B. suis de localisations secondaires ; elle correspond à l’infection sub-
biovar 2 qui ne comprend qu’un seul chromosome de 3,2 Mb [25] . aiguë ;
Aucun plasmide n’a été décrit chez les différentes espèces de • quatrième étape : phase de chronicité caractérisée par des signes
Brucella. Les génomes complets des différentes Brucella sont dis- subjectifs, parfois de focalisation mais également de phéno-
ponibles dans les banques de données internationales [26] . mènes de type hypersensibilité retardée.
Les Brucella sont des coccobacilles à Gram négatif, de petite Leur S-LPS est peu toxique pour les macrophages, peu pyro-
taille (0,5–1,5 ␮m de long ; 0,5–0,7 ␮m de diamètre), immobiles, gène et peu inducteur de sécrétion d’interféron gamma (IFN-␥)
isolés ou en paire, non capsulés, non sporulés (Fig. 1). La crois- et de tumor necrosis factor alpha (TNF-␣). D’autre part, ces bacté-
sance de ces bactéries nécessite l’utilisation de milieux gélosés ries sécrètent un facteur empêchant l’apoptose des macrophages
enrichis au sang (gélose au sang frais, gélose au sang cuit avec infectés [32] . La multiplication intracellulaire a lieu dans un

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Figure 1. Aspect des colonies bactériennes et

de l’examen direct des Brucella.
A. Aspect en culture des colonies de Brucella spp.
B. Examen direct d’une culture de Brucella
melitensis.

A B

Tableau 2.
Antibiotiques actifs in vitro et efficacités in vivo sur Brucella spp.
Familles d’antibiotiques actives in vitro Efficacité in vivo Molécules à utiliser
Bêtalactamines + Pénicilline A, céphalosporines de 3e génération
(céfotaxime, ceftriaxone), imipénème
Macrolides + Azithromycine, érythromycine
Chloramphénicol + Chloramphénicol
Sulfamides Va Cotrimoxazole
Aminosides +++ Gentamicine b , streptomycine b , tobramycine
Tétracyclines ++++ Doxycycline b
Rifampicine +++ Rifampicine b
Fluoroquinolones ++ Ciprofloxacine b , ofloxacine
a
V : variable en fonction des espèces.
b
Antibiotiques recommandés par l’Organisation mondiale de la santé.

autophagosome, après inhibition de la fusion phagolysoso- polynésiennes de Wallis-et-Futuna a montré une forte incidence
male [33] . L’acidification de la vacuole de phagocytose induit de B. suis attribuée à la forte prévalence de l’élevage de porcs dans
l’expression d’un système de sécrétion de type IV (VirB) essentiel ces îles [59] .
à la virulence des Brucella [34–36] (Fig. 2). En France, la brucellose est une maladie à déclaration obli-
gatoire. La surveillance de cette anthropozoonose est organisée
par l’action conjointe de Santé publique France (ex-Institut de
veille sanitaire), du Centre national de référence des Brucella
 Épidémiologie de la brucellose (service de microbiologie, CHU Nîmes-Inserm U1047) et du labo-
ratoire national de référence des brucelloses bactériennes (unité
Incidence et répartition géographique des zoonoses bactériennes, Anses, Maisons-Alfort) sous la tutelle
du ministère de la Santé. Son incidence a considérablement dimi-
La brucellose demeure une maladie endémique dans de nom- nué ces 30 dernières années (< 0,1 pour 100 000 habitants, < 50 cas
breux pays du monde. Elle est majoritairement attribuée à déclarés par an) du fait des plans de lutte contre la brucellose ani-
B. melitensis [37, 38] . Toutefois aucune étude ne permet d’estimer male reposant sur le dépistage organisé de la brucellose chez les
l’incidence et les taux de mortalité. ruminants, de l’abattage intégral des troupeaux atteints et de la
La brucellose est endémique dans tout le bassin méditerranéen vaccination des petits ruminants (Fig. 3). La Commission des com-
(surtout en Turquie et Israël mais aussi Portugal, Macédoine, Alba- munautés européennes a reconnu la France comme État indemne
nie, Grèce [37] , et Maghreb [39, 40] ) et au Moyen-Orient, avec une de la brucellose bovine. La brucellose des porcins a quasi disparu
incidence estimée à plus de 100 cas pour 100 000 personnes- dans les élevages extensifs hors sols. Il existe une persistance de
années en Irak, Jordanie et Arabie saoudite [41–44] . Dans les pays B. suis bv 2. chez les sangliers et les lièvres, avec des contamina-
européens méditerranéens, une nette amélioration est actuelle- tions possibles des porcins élevés en plein air. Un épisode isolé
ment observée. chez des bovins et deux cas humains sont survenus dans les Alpes
L’incidence de la brucellose dans les pays d’Asie centrale, en 2011/2012 à la suite de la persistance de l’infection dans un
comme le Kirghizistan et l’Azerbaïdjan, est aussi élevée [45–47] . La réservoir sauvage, le bouquetin [60] et des cas surviennent réguliè-
brucellose est également endémique en Asie du Sud-Est (Chine rement en Polynésie française liés à B. suis bv1. Sinon la majorité
et Corée) [48–50] . Peu de données sont disponibles en Afrique des cas humains diagnostiqués sont importés de pays ou de zones
subsaharienne : le Tchad [51] , la Tanzanie [52, 53] , l’Éthiopie [54] endémiques (Maghreb, Turquie, Portugal, etc.).
et le Nigeria [47] sont atteints par cette pathologie. En Amé-
rique centrale et du Sud, de nombreux pays sont également
endémiques [55, 56] . L’incidence de la brucellose au Mexique a Réservoir et modes de transmission
été estimée à 25,7 cas pour 100 000 années-personnes, compa-
rativement au 0,02 cas pour 100 000 années-personnes aux États- La brucellose est avant tout une maladie animale, et les ani-
Unis [57] . L’Argentine, le Pérou, le Guatemala et le Panama sont maux domestiques d’élevage (bovins, ovins, caprins) constituent
également touchés [58] . En Océanie, une étude menée dans les îles le réservoir de l’infection pour l’homme. Des animaux sauvages

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Radeau lipidique
aBCV
Rab5 EEA1
SST4 (VirB)

Rab7 rBCV

LAMP1

LYSOSOMES

RE

Figure 2. Modèle du trafic intracellulaire des Brucella à l’intérieur du macrophage (d’après [31] ). Les radeaux lipidiques présents sur la membrane plasmidique
permettent l’internalisation des Brucella dans le macrophage. Brucella se retrouve dans une vacuole (BCV) associée à différents marqueurs d’endosomes jeune
(EEA1, cercle noir ; Rab5, cercle rouge) et tardif (Rab7, cercle orange). La biogenèse et le trafic des vacuoles contenant Brucella sont régulés par des effecteurs
(cercles blancs) sécrétés par le système de sécrétion de type IV, VirB. Ces vacuoles contenant des bactéries virulentes ne fusionnent pas avec les lysosomes
bien que des associations transitoires avec des membranes ayant des marqueurs LAMP1+ (cercle vert) soient observées. La bactérie se réplique dans des
vacuoles (rBCV) serrées contenant le marqueur calréticuline (triangle bleu), un marqueur du réticulum endoplasmique. Après 48 à 72 heures d’infection,
le pathogène est retrouvé dans des vacuoles LAMP1 + (aBCV) qui contiennent LAMP1. La biogenèse des aBCV dépend de l’activité d’un sous-ensemble de
protéines autophagiques (comme ULK1 [unc-51-like kinase 1] et Beclin1). Enfin, le pathogène sort de la cellule à travers des mécanismes lytiques ou non
lytiques. aBCV : vacuole autophagique contenant Brucella ; BCV : vacuole contenant Brucella ; EEA1 : early endosome antigen 1 ; T4SS : système de sécrétion
de type IV ; LAMP1 : lysosome-associated membrane protein 1 ; rBCV : vacuole réplicative contenant Brucella ; RE : réticulum endoplasmique.

90 Figure 3. Nombre de cas de brucelloses déclarés annuelle-

ment en France depuis 1995 (source : déclaration obligatoire
80 des cas de brucellose, Santé publique France).
70
60
50
40
30
20
10
0
19
19
19
19
19
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
95
96
97
98
99
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
11
12
13

tels que le renne, le caribou, le bison, le yack jouent un rôle de base de lait cru), et abats insuffisamment cuits contaminés ou
réservoir dans certaines parties du monde. Enfin, des souches de par inhalation de poussière ou d’aérosol de litière contenant les
Brucella peuvent infecter des mammifères marins [15, 61, 62] . La spé- bactéries ;
cificité d’hôte à chaque espèce est relative (Tableau 1) : B. melitensis • soit par voie directe par voie cutanéomuqueuse lors de contacts
infecte les ovins et les caprins, B. abortus domine largement chez professionnels (vétérinaires, éleveurs, ouvriers des abattoirs,
les bovins, B. suis est spécifique des porcs. Ces animaux sont sou- équarrisseurs, etc.) avec des animaux malades. Les produits
vent infectés de façon chronique et rejettent les bactéries dans d’avortement, les placentas, les sécrétions génitales, les litières
l’environnement par les produits d’avortement et le lait chez les et les cultures bactériennes sont avec le bétail lui-même les
femelles, leurs urines ou leurs fèces. sources de la contamination. La contamination peut également
L’homme contracte la brucellose [63, 64] : se produire par voie respiratoire ou par voie conjonctivale.
• soit par voie indirecte par voie digestive lors de l’ingestion de Il n’y a pas de contamination interhumaine. La transmission
produits laitiers (lait non pasteurisé et produits transformés à à l’homme et la prévalence de l’infection dans le monde sont

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liées aux habitudes alimentaires, aux modes d’élevage et aux jeunes, alors que les spondylites ou les arthrites périphériques
mesures sanitaires locales. L’infection digestive prédomine dans sont atteintes chez les personnes plus âgées [1, 75–77] . Il s’agit plus
les pays où la pasteurisation du lait n’est pas systématique. Dans rarement d’une monoarthrite.
ces pays, la contamination digestive est responsable d’épidémies Les atteintes du système urogénital sont relativement fré-
dans les villes touchant une population citadine n’ayant pas eu de quentes : pyélonéphrite, abcès rénal, orchiépididymite et
contact avec des animaux infectés. Les contaminations dans les prostatite chez l’homme, abcès tubo-ovarien, salpingite et endo-
laboratoires de biologie (techniciens de laboratoire, biologistes) métrite chez la femme [68, 84–87] .
représentent une des sources majeures d’infection lors de manipu- Les manifestations digestives sont fréquentes : nausées, vomis-
lation des cultures de Brucella (en raison des capacités des cultures sements, constipation, diarrhée. Une hépatomégalie et une
brucelliennes à former des aérosols) ou lors de la manipulation des splénomégalie peuvent être observées chez 15 à 40 % des
vaccins animaux chez les vétérinaires et les éleveurs [65, 66] . Enfin le patients [68] . Beaucoup plus rarement peuvent être identifiés une
passage transplacentaire de la mère à l’enfant et les transmissions hépatite granulomateuse, une cholécystite, un abcès hépatique ou
sexuelles interhumaines sont exceptionnels. splénique [69, 88–91] . L’hépatosplénite hémorragique, devenue rare,
est plus spécifique.
Les atteintes septiques neuroméningées sont rares (< 5 %) mais
 Aspects cliniques de la brucellose graves [68] correspondant à une méningite, une méningoencépha-
lite, un abcès cérébral ou cérébelleux, une myélite et une atteinte
Incubation des nerfs crâniens (névrite optique rétrobulbaire, atrophie du nerf
optique, ophtalmoplégie) [92–99] . Des syndromes de Guillain-Barré
L’incubation de la brucellose a une durée moyenne de 15 jours, à médiation immune peuvent être observés. Des symptômes psy-
pouvant s’étendre à un mois, voire plusieurs mois [67–69] . chiatriques et des dépressions sont également notés [68, 100] .
Les manifestations cliniques peuvent apparaître brutalement Les atteintes cutanées (éruptions maculopapuleuses, purpura,
(en 48 heures) ou plus progressivement (plus d’une semaine). Elles abcès cutané ou sous-cutané, érythème noueux), pulmonaires
sont peu spécifiques et très variables dans leur présentation et leur (pneumonie, abcès pulmonaire), cardiaques (endocardites, myo-
intensité. Dans près de 90 % des contaminations, l’infection est cardies, péricardites) ou oculaires (kératite, ulcère cornéen,
asymptomatique (essentiellement dues à B. abortus). uvéite, endophtalmie) sont également possibles mais plus
L’infection brucellienne se déroule typiquement en trois phases, rares [69, 88, 101–106] . Des adénopathies médiastinales peuvent être
chacune d’elles peut rester paucisymptomatique, voire muette [70] . observées. Les endocardites représentaient autrefois la principale
cause de mortalité au cours de la brucellose [88, 101, 102] car elles sont
classiquement ulcéromutilantes associées à une défaillance car-
Infection aiguë diaque. Cette atteinte fait partie de la forme polyviscérale maligne
en association à l’insuffisance rénale et à une hépatite nécrotique.
Les manifestations cliniques sont classiquement peu spéci-
Enfin, des atteintes hématologiques sont observées : des ané-
fiques. Le début est le plus souvent progressif avec une fièvre
mies dans 40 à 75 % des cas, des leucopénies dans 5 à 50 %
sudoro-algique qui croît de jour en jour, qui n’est reconnue
des cas ou plus rarement des thrombocytopénies (5–10 %) ou des
qu’à son acmé (≥ 39 ◦ C) et qui se résout progressivement pour
pancytopénies (3–20 %) [68, 107] .
reparaître quelques jours plus tard. Il s’y associe une sensation
de malaise, avec frissons, courbatures, céphalées, arthromyalgies
diffuses, asthénie et bien souvent sueurs abondantes nocturnes Infection chronique
(parfois malodorantes lors d’infection par B. abortus). Des formes
Non obligatoire, elle se révèle longtemps après une contamina-
pseudopalustres frissonnantes ou des fièvres en plateau peuvent se
tion (plus de 6 mois) dont la datation est parfois difficile. Elle peut
voir. Une hépatomégalie et une splénomégalie, présentes dans 25
être inaugurale si l’infection initiale a été inapparente. Trois types
à 40 % des cas et associées à quelques adénopathies périphériques,
de manifestations la caractérisent [67] :
peuvent être les seules données de l’examen physique [70] .
• la patraquerie brucellienne : asthénie physique, intellectuelle,
La fièvre va évoluer avec trois ou quatre ondulations, chacune
sexuelle pouvant évoluer vers un état dépressif et des polyal-
d’une durée de 10 à 15 jours. Dans 2 à 3 % des cas, au cours
gies. Un décalage thermique et des sueurs sont observés lors
de la deuxième ou de la troisième ondulation, des focalisations
de l’activité physique. Cependant, la non-spécificité des signes
précoces peuvent apparaître telles qu’une arthrite (sacro-iliaque,
décrits, l’état général du patient souvent bon et l’examen soma-
genou) ou une orchite [70] . Elles sont surtout très évocatrices quand
tique normal font qu’il est extrêmement difficile de lier ces
elles sont unilatérales.
symptômes à la brucellose ;
La brucellose est également une infection pourvoyeuse de fièvre
• des localisations septiques secondaires peuvent s’associer aux
prolongée. L’état général des patients reste longtemps conservé
manifestations subjectives, mais leur expression est souvent
ainsi que leur activité quotidienne.
discrète et leur évolutivité très lente. Ces foyers osseux,
ostéoarticulaires (surtout rachidiens), ou viscéraux (abcès froids
Infection subaiguë pseudotuberculeux du foie, de la rate ou du rein parfois dénom-
més « brucellomes ») doivent être recherchés. Leur traitement
Elle peut succéder à une période aiguë bruyante ou être révé- est susceptible d’améliorer le syndrome subjectif ;
latrice de l’infection et dure quelques mois. Elle est marquée • des phénomènes immuno-allergiques peuvent se voir tels
par des focalisations, essentiellement ostéoarticulaires dans 10 à qu’un érythème noueux, une uvéite ou une iridocyclite.
85 % des cas, surtout si la phase aiguë a été traitée avec retard Cette phase doit être différenciée d’une évolution prolon-
ou a été négligée, ou en cas de non-observance du traitement gée de la phase de convalescence, caractérisée par des troubles
de la maladie aiguë [69, 71–78] . Douleurs, enraidissement, radicu- fonctionnels non spécifiques (asthénie, anorexie, algies diffuses,
lalgies et possible altération de l’état général (avec fébricule) se dépression), une élévation persistante des immunoglobulines G
poursuivent sur un mode subaigu. Les localisations vertébrales (IgG) anti-Brucella sériques, mais une absence de signes cliniques
prédominantes (spondylodiscites) peuvent conduire au pseudo- objectifs, une négativité des cultures et une inefficacité du trai-
mal de Pott mélitococcique avec risque d’épidurite et d’abcès tement antibiotique (sauf en cas de foyer localisé secondaire
paravertébraux (20–40 %) [77, 79] . Elles concernent le plus souvent identifié).
le niveau lombaire (L4-L5 et L5-S1) [71, 74, 77, 78, 80, 81] . Dans 10 à 30 %
des cas, plusieurs vertèbres sont atteintes [71, 80, 82, 83] . D’autres loca-
lisations sont possibles : polyarthrites asymétriques intéressant les
Autre cas
genoux, les hanches, les coudes, les articulations sacro-iliaques ou Chez la femme enceinte, le passage transplacentaire de la bru-
sternoclaviculaires, sacro-iléite, arthrites coxofémorales ou acro- cellose a été décrit essentiellement dans les pays endémiques. Il
mioclaviculaires, ostéites (tibia, plastron sternocostal, etc.). Les serait alors responsable d’avortements, d’accouchements préma-
atteintes sacro-iliaques sont les plus fréquentes chez les patients turés et de mort in utero [108] .

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 8-038-A-10  Brucellose

 Diagnostic bactériologique Examen direct

La coloration de Gram (nécessitant de doubler ou de tripler le
de la brucellose temps de recoloration à la fuchsine) objective des coccobacilles à
Gram négatif, de petite taille (0,5–1,5 mm de long ; 0,5–0,7 mm
Diagnostic non spécifique de diamètre), immobiles, isolés ou en paire, non capsulés, non
La brucellose s’accompagne classiquement d’une absence sporulés (Fig. 1) [110] .
d’hyperleucocytose, voire d’une neutropénie, et parfois d’une
thrombopénie. Un syndrome inflammatoire est classiquement Milieux de culture
observé, avec élévation franche de la protéine C réactive (CRP)
Les Brucella spp. pathogènes pour l’homme poussent diffi-
sérique. Une élévation des transaminases hépatiques est possible.
cilement et lentement sur les milieux de culture, nécessitant
Lors d’une atteinte articulaire, l’analyse de ponction du
des temps d’incubation prolongés (trois jours à plus de deux
liquide synovial peut révéler la présence de leucocytes (environ
semaines). La croissance de ces bactéries nécessite l’utilisation de
10 000 éléments/mm3 ) avec une prédominance modérée de poly-
milieux gélosés riches (gélose au sang frais, gélose au sang cuit
nucléaires neutrophiles. L’analyse du liquide cérébrospinal (LCS)
avec facteurs de croissance), incubés à 35–37 ◦ C, en atmosphère
peut révéler une hyperleucocytose modérée à prédominance de
contenant 5 % de CO2 . Certaines souches (B. abortus, B. ovis) se
lymphocytes, une hyperprotéinorachie, et une hypoglycorachie.
développent mieux en atmosphère contenant 5 à 10 % de CO2 .
Les techniques d’imagerie, notamment la scintigraphie osseuse,
La température de croissance optimale est 34 ◦ C avec un pH à 6,8.
la tomodensitométrie et l’imagerie par résonance magnétique
Les colonies sont très fines de 0,5 mm de diamètre, trans-
sont utiles pour le diagnostic des complications. Les atteintes les
parentes, légèrement bleutées, bombées à bord régulier et non
plus caractéristiques se situent au niveau de la colonne vertébrale
hémolytiques (Fig. 1). L’exigence en CO2 doit être déterminée sur
et du bassin (spondylodiscite, sacro-iléite). Des abcès hépatiques
la primoculture ou au plus tard sur le premier repiquage.
ou spléniques peuvent être visualisés avec parfois des images de
Certaines espèces (B. microti, B. inopinata, B. suis bv5) dont la
calcifications.
pathogénicité chez l’homme n’est pas prouvée ont une croissance
rapide (colonies en 24 heures).
Diagnostic bactériologique direct
Diagnostic d’espèce
Prélèvements Caractères biochimiques
Le diagnostic de certitude de la brucellose demeure fondé Si le diagnostic de genre pour les Brucella est relativement aisé,
sur l’isolement en culture des Brucella. Pour cela, la réalisation le diagnostic d’espèce relève le plus souvent d’un laboratoire de
d’hémocultures aérobies lors des accès fébriles de la phase aiguë est référence. Toutes les souches doivent être envoyées au Centre
la méthode de référence. L’isolement de Brucella nécessite classi- national de référence (CNR) des Brucella pour confirmation du
quement plusieurs jours d’incubation des cultures [109] . Toutefois, diagnostic en respectant la législation existante pour ce micro-
cet isolement est le plus souvent réalisé en moins de cinq jours organisme de classe 3 (réglementation de l’Agence nationale de
dans les systèmes automatisés d’hémoculture actuels. Il n’est donc sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]). Les
pas nécessaire de prolonger l’incubation des hémocultures au- souches doivent être ensuite détruites et éliminées (car elles appar-
delà de 14 jours. La sensibilité des hémocultures est supérieure tiennent aux micro-organismes et toxines hautement pathogènes
à 80 % en phase aiguë de la maladie [109, 110] , mais inférieure à [MOT]).
50 % en phase subaiguë et inférieure à 5 % en phase chronique, Dans le cas d’un isolement d’une souche bactérienne, le genre
ou si une antibiothérapie a été administrée avant prélèvement Brucella peut être suspecté sur certains caractères biochimiques.
(< 10 %). Toutefois, cela nécessite un remplissage adapté des fla- Brucella spp. sont aérobies strictes et ont une catalase+ (à ne réaliser
cons d’hémocultures (8–10 ml par flacon, 40 ml minimum par que sous un poste de sécurité microbiologique [PSM]) et une oxy-
épisode) [111, 112] . dase+ (sauf B. ovis et B. neotomae) [110] . Ces bactéries ne fermentent
Lors de la phase subaiguë, l’isolement de Brucella est possible pas les sucres. La majorité des autres caractères métaboliques sont
à partir du liquide de ponction articulaire (surtout s’il est mis négatifs : production d’indole, réaction de Voges-Proskauer, citrate
dans un flacon d’hémoculture), ou à partir d’urines (dans environ de Simmons, etc. En revanche, Brucella spp. ont une nitrate réduc-
50 % des cas d’atteintes urogénitales). Les Brucella sont beaucoup tase+ sauf B. ovis.
plus rarement isolées d’autres prélèvements : culture de la moelle Du fait d’une faible réactivité biochimique, l’identification de
osseuse, biopsies de ganglion, d’os, de tissu hépatique, LCS, ou ces bactéries par les méthodes phénotypiques usuelles est difficile.
®
végétations cardiaques. La culture de ces foyers infectieux de sensi- L’utilisation de galeries d’identification de type API -NE (Bio-
bilité faible peut s’avérer intéressante lors de cette phase subaiguë. Mérieux) peut conduire à une fausse identification de Moraxella
Il est important également de noter que les prélèvements phenylpyruvica [65] . De plus, elle expose le technicien à des aérosols.
doivent être réalisés avant tout traitement antibiotique. Enfin, une technique d’agglutination avec les sérums poly-
Le transport des prélèvements vers le laboratoire doit être valents et monospécifiques (sérum agglutinant anti-Brucella
rapide. polyvalent) permettait d’orienter le diagnostic. Cette méthode,
Lorsque les cultures sont négatives ou non réalisées, un prélè- dangereuse pour le technicien du fait des risques de contamina-
vement sanguin permet d’effectuer les sérologies. Ces sérologies tion, ne doit plus être réalisée.
représentent la majorité des diagnostics en France. Elles doivent
être renouvelées quatre semaines plus tard pour confirmer un Classification des espèces
diagnostic car elles manquent de sensibilité et de spécificité avec L’identification d’espèce, réservée en pratique aux laboratoires
de nombreux faux positifs du fait de très nombreuses réactions spécialisés, reposait sur :
sérologiques croisées. • la lysotypie en évaluant la sensibilité à différents bactériophages
Toute suspicion clinique de brucellose doit être impérativement (Tb, Wb, Bk, etc.) ;
signalée aux biologistes et techniciens du laboratoire réalisant la • la production d’hydrogène sulfuré (H2 S), qui est variable selon
mise en culture des prélèvements biologiques car le risque de les espèces ;
contamination du personnel technique est élevé. Malheureuse- • l’hydrolyse de l’urée grâce à l’activité plus ou moins intense
ment ce diagnostic, devenu rare dans certains pays comme la d’une uréase présente chez toutes les Brucella à l’exception de
France, n’est plus évoqué et ne permet pas de prévenir le labo- B. ovis ;
ratoire. Or l’isolement des Brucella nécessite des conditions de • l’étude de l’oxydation des glucides et des acides aminés et
culture et de sécurité particulières pour éviter la transmission l’étude de l’action bactériostatique de la fuchsine basique et de
par voie respiratoire ou transconjonctivale de la maladie chez le la thionine.
personnel de laboratoire. Ces cultures doivent être réalisées en Ces techniques sont maintenant abandonnées au profit des
laboratoire de sécurité biologique de niveau 3 (NSB3). outils de biologie moléculaire.

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 Brucellose  8-038-A-10

31 kDa [114, 118, 119, 121] ou Omp2a-Omp2b [131] et la perosamine

“ Point important synthétase Per [124] .

La PCR est également utilisée pour déterminer les espèces de
Brucella et certains biovars [132] . Une PCR multiplex (Bruce-Ladder)
permet ainsi l’identification de toutes les espèces isolées aussi bien
Les bactéries du genre Brucella sont :
chez l’homme que chez les animaux [133–135] . Elle a été récem-
• des coccobacilles à Gram négatif ;
ment modifiée afin d’identifier les nouvelles espèces (B. microti et
• de croissance lente (3 à 15 jours ou plus) en milieu B. inopinata). Enfin, l’avènement des multilocus sequence analysis
enrichi ; (MLSA) a permis la discrimination des souches au niveau du bio-
• donnant des colonies oxydase positive, catalase positive var [136] , tandis que les systèmes de typage par multiple loci variable
et à activité uréasique rapide ; number tandem repeats analysis (MLVA) (séquençage répété en tan-
• d’identification difficile par les méthodes phénotypiques dem) ou single nucleotide polymorphisms (SNP) sont utilisés pour
ou de spectrométrie de masse ; identifier des clusters bactériens associés à des épidémies [137–139] .
• plus facilement identifiées par les méthodes molécu- Ces techniques restent encore coûteuses et longues et ne sont
laires ; réalisées que par les CNR.
• de culture à risque, à effectuer en laboratoire NSB3.
Diagnostic protéique
La spectrométrie de masse (MALDI-TOF) est une technologie
en pleine expansion en microbiologie du fait de sa rapidité, de sa
®
Un test commercial (Taxa Profile ) simple de biotypage évaluant précision et de son faible coût [140–142] . Devant l’absence de base de
le métabolisme des différentes espèces de Brucella à 191 substrats données en IVD et le manque de sécurité lors du dépôt de la colo-
a été développé et semble prometteur [113] . nie bactérienne sur la lame, plusieurs épisodes de contamination
du personnel des laboratoires ont été observés.
Diagnostic génomique Devant tout coccobacille à Gram négatif issu d’hémocultures,
Les techniques d’amplification génique sont du ressort du CNR il est donc essentiel de prendre des précautions. Une technique
des Brucella. La polymerase chain reaction (PCR) et la PCR en temps simple, rapide et fiable a été récemment développée pour éviter
réel sont apparues comme des techniques sensibles et spécifiques, toute contamination du personnel [143] .
particulièrement utiles dans le cas où l’administration d’une anti-
biothérapie empirique empêche l’isolement de Brucella [114–126] . Étude de la sensibilité aux antibiotiques
Ces techniques sont relativement rapides et exposent moins le
Actuellement la détermination de la sensibilité de Brucella
personnel au risque de brucellose acquise en laboratoire, du fait
spp. aux antibiotiques n’est pas indispensable et n’est pas
de la manipulation de bactéries inactivées. L’amplification peut
recommandée. Les souches sont très majoritairement sensibles
s’effectuer à partir de la colonie bactérienne, de sang total, de la
aux antibiotiques couramment prescrits contre cette infection
couche leucocytaire ou du sérum, mais aussi dans diverses sup-
(Tableaux 2, 3) et il y a un fort risque de contamination du per-
purations, biopsies tissulaires ou dans le LCS. À partir de sang, la
sonnel de laboratoire lors de cette manipulation [144] . Il est donc
sensibilité de la PCR est variable selon les études (50 à 100 %) et
formellement contre-indiqué d’effectuer cette recherche. De plus,
la spécificité est comprise entre 60 et 100 % [126] . Ces variations
il n’existe pas de méthode standardisée de détermination des
sont classiquement dues aux différentes méthodes d’extraction
concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour ce genre bacté-
de la quantité de leucocytes, des méthodes de détection et du
rien. Seule la souche vaccinale RB51 est résistante à la rifampicine,
type de prélèvements. La présence d’inhibiteurs de l’acide désoxy-
mais elle n’est que très peu présente en Europe. Si un antibio-
ribonucléique (ADN) polymérase dans les échantillons cliniques
gramme est tout de même réalisé, il doit être exclusivement réalisé
peut conduire à de faux négatifs, alors que les contaminations de
par le CNR Brucella devant un cas particulier.
laboratoire ou plus rarement des réactions d’amplification croisée
Classiquement les antibiotiques les plus actifs sont les
peuvent induire des faux positifs. Par rapport à l’hémoculture, le
aminosides (streptomycine, gentamicine), la rifampicine, les
diagnostic moléculaire de la brucellose par PCR sur échantillon
tétracyclines et les fluoroquinolones [1, 145, 146] (Tableau 2). Les
de sang est moins sensible mais plus rapide (quelques heures).
aminosides et la rifampicine ont une activité bactéricide [1] . Les
Il est également moins influencé par l’administration préalable
céphalosporines de troisième génération et l’imipénème sont éga-
d’une antibiothérapie [114, 116, 118, 120] et il limite considérablement
lement très actifs in vitro, mais n’ont pas d’intérêt clinique dans
le risque infectieux pour le personnel de laboratoire. La persis-
cette pathologie [1, 145, 147, 148] . L’activité du cotrimoxazole varie en
tance d’une PCR positive sur sang total chez un patient traité pour
fonction des souches, les macrolides et le chloramphénicol sont
brucellose pourrait être un marqueur fiable du risque de rechute
peu actifs [145, 149, 150] .
de la maladie [125] . Toutefois Vrioni et al. ont montré que 70 %
Les résistances acquises aux antibiotiques chez Brucella sont
des patients ayant eu une brucellose traitée efficacement étaient
exceptionnelles et de mécanismes mal connus. Des mutants résis-
toujours porteurs d’ADN bactérien deux ans après l’épisode [127] .
tants à la rifampicine ont été générés in vitro [151] . En clinique,
Le suivi thérapeutique par PCR ne semble donc pas permettre
une surveillance de la sensibilité aux antibiotiques des Brucella est
d’objectiver la guérison clinique d’un patient. La détection de
réalisée dans les laboratoires de référence pour veiller à l’efficacité
l’ADN de Brucella dans diverses suppurations ou biopsies tissu-
des traitements recommandés au cours des brucelloses. C’est ainsi
laires, au cours des formes focalisées de brucellose, est plus rare.
que des niveaux élevés de résistance au cotrimoxazole et à la
Cette technique demeure plus sensible que la culture [118, 126] , mais
ciprofloxacine ont été notés en Arabie saoudite [152, 153] . Ces obser-
reste encore limitée.
vations restent toutefois exceptionnelles.
Différentes techniques de biologie moléculaire permettent une
identification des Brucella sp. au niveau du genre, de l’espèce
et de certains biovars [126] . Une amplification du gène codant Sérodiagnostic (Tableau 4, Fig. 4)
pour l’acide ribonucléique (ARN) ribosomal 16S, suivie d’un
séquençage permet l’identification d’une bactérie du genre Bru- La sérologie n’est utile que lorsque la culture bactérienne est
cella [128] . Toutefois, des séquences 16S incorrectement attribuées négative ou non réalisée. Elle nécessite l’utilisation de plusieurs
au genre Brucella sont présentes dans la banque de données techniques, et pose le problème essentiel de son manque de spéci-
Genbank pouvant conduire à des faux positifs [129] . La séquence ficité lié à la fréquence des faux positifs par réactions sérologiques
d’insertion IS711 est une bonne cible fréquemment utilisée car croisées. De nombreuses trousses diagnostiques sont commer-
elle est spécifique de Brucella et présente en multiples copies cialisées [154, 155] . La détection des anticorps spécifiques se fait
dans le génome augmentant ainsi la sensibilité de la détec- en moyenne deux à trois semaines après l’infection par Bru-
tion [121, 122, 130] . D’autres cibles ont été utilisées comme les gènes cella pour les IgM, et après trois à quatre semaines pour les IgG.
codant pour Bscp31, une protéine de la membrane externe de Ces anticorps atteignent des titres maximums après deux à trois

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 8-038-A-10  Brucellose

Tableau 3.
Traitement préconisé des brucelloses en fonction des situations cliniques.
Patients Traitement recommandé Alternative
Brucellose aiguë (adulte et enfant Doxycycline p.o. 45 j + streptomycine i.m. 14–21 j Rifampicine p.o. 42 j + fluoroquinolone p.o. 42 j
de plus de 8 ans) Doxycycline p.o. 45 j + gentamicine i.m. ou i.v. (ofloxacine ou ciprofloxacine)
7–14 j Doxycycline p.o. 2 mois + cotrimoxazole p.o.
Doxycycline p.o. 45 j + rifampicine p.o. 45 j 2 mois
Doxycycline seule p.o. 6–8 semaines
Minocycline seule p.o. 6–8 semaines
Brucellose et enfant de moins de Cotrimoxazole p.o. 45 j + gentamicine i.v. 7 j
8 ans Rifampicine p.o. 45 j + gentamicine i.v. ou i.m. 7 j
Brucellose et femme enceinte Rifampicine p.o. 45 j en monothérapie Rifampicine p.o. 45 j + cotrimoxazole p.o. 45 j
Brucellose focalisée secondaire Doxycycline p.o. 45 j à plusieurs mois + rifampicine En relais de la doxycycline ou de la rifampicine :
p.o. 45 j à plusieurs mois + streptomycine i.m. cotrimoxazole, ciprofloxacine ou ofloxacine p.o.
14–21 j ou gentamicine i.v. ou i.m. 14–21 j
Rechute Répéter le même traitement antibiotique
Brucellose chronique Pas de traitement antibiotique

Le choix du traitement et de la durée doit être basé sur la présence de foyers localisés et si des conditions sous-jacentes contre-indiquent certains traitements antibiotiques.
L’administration des aminosides ou des quinolones doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale. p.o. : per os ; i.m. : intramusculaire ; i.v. :
intraveineuse.

Tableau 4.
Principaux tests sérologiques utilisables dans le diagnostic des brucelloses.
Tests Temps nécessaire à la Persistance de la positivité Avantages – Inconvénients
positivité des résultats
Épreuve de l’antigène tamponné 3–4 semaines > 1 an après la fin de la Simple, rapide, sensible, technique de dépistage
(test au rose Bengale) : bactériémie qualitatif des IgG
agglutination rapide sur lame Nombreux faux positifs (confirmation des tests
positifs par une autre technique), cinétique des
anticorps décalée restant plus longtemps
positive comparée à SAW
SAW : agglutination lente en tubes 10–15 j après l’infection < 1 an après la fin de la Technique de référence semi-quantitative (IgM,
bactériémie IgG)
Faux positifs (réactions croisées), faux négatifs
(phénomène de zone, anticorps bloquants)
Elisa > 4 semaines Tardive (> 18 mois) Titrage spécifique IgG, IgA et IgM, très utile en
cas de brucellose chronique, sensibilité
excellente, meilleure spécificité, diminution des
réactions croisées
Tardive
Immunofluorescence indirecte > 4 semaines Tardive (> 18 mois) Titrage spécifique IgG, IgA et IgM, très utile en
cas de brucellose chronique, sensibilité
excellente, rapidité (2–3 h)
Tardive, lecture subjective

IgG : immunoglobulines G ; SAW : séroagglutination de Wright ; Elisa : enzyme linked immunosorbent assay.

Titre sérique Figure 4. Cinétique d’évolution des anticorps au cours de la

Stade secondaire Stade tertiaire brucellose. SAW : séroagglutination de Wright ; ETA : épreuve
Stade primaire
de l’antigène tamponné ; IFI : immunofluorescence indirecte ;
Elisa : enzyme linked immunosorbent assay.
1/640

1/160

1/80

1/10
Mois

SAW ETA IFI/ELISA

mois d’évolution de la maladie, puis leur taux diminue progres- Aucun de ces tests ne permet un diagnostic de certitude de brucel-
sivement. La plupart de ces tests utilisent comme antigène des lose. La valeur prédictive positive des tests sérologiques est faible,
suspensions inactivées de B. abortus, et détectent principalement en particulier dans les pays où la prévalence de la brucellose est
les anticorps anti-S-LPS de B. melitensis, B. abortus et B. suis [27, 28] . faible, comme la France [110] .

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Les résultats des sérologies doivent être systématiquement inter- La persistance prolongée des anticorps après infection ne per-
prétés en corrélation avec le tableau clinique (forme aiguë ou met pas d’interpréter de façon fiable un titre sérologique unique.
foyer focalisé). Dans le cas de formes chroniques ou subaiguës On recherche donc une séroconversion ou une multiplication par
sans focalisation, les sérologies ne sont pas contributives. quatre au moins des titres sérologiques entre deux sérums, l’un
prélevé en phase aiguë et l’autre en phase de convalescence.
Technique d’agglutination en tube Plusieurs tests de diagnostic rapide de type Elisa permettent
ou séroagglutination de Wright la recherche d’anticorps anti-LPS, mais également des anticorps
antiprotéines de surface ou cytosoliques des Brucella [155, 159–162] .
C’est la première technique sérologique décrite (en 1897) qui
Ces protéines sont nettement moins immunogènes que le LPS,
demeure la référence préconisée par l’Organisation mondiale
mais entraînent une réponse anticorps plus spécifique du genre
de la santé (OMS) du fait de sa standardisation (sérum étalon
Brucella.
international titré à 1000 UI permettant une réponse en unités
internationales). La séroagglutination de Wright (SAW) est un test Limites du diagnostic sérologique
de séroagglutination lente en tube (lecture à 24 heures). Les anti-
Le diagnostic sérologique de la brucellose manque de sensibi-
corps agglutinants détectés sont de type IgM+++ et IgG+. Cette
lité. Concernant la SAW, de faux négatifs sont parfois observés
technique se positive donc précocement, mais peut devenir néga-
par phénomène de zone en excès d’anticorps (d’où la nécessité de
tive lors de brucellose chronique. Un titre à 80 est actuellement
tester d’emblée plusieurs dilutions du sérum), ou du fait de la pré-
considéré comme le seuil de positivité en zone non endémique. Ce
sence d’anticorps bloquants (à rechercher systématiquement par
taux croît au fil du temps et peut atteindre, après quelques mois,
ajout d’un sérum témoin positif à la réaction). La sensibilité de
des dilutions supérieures ou égales à 1/5120. Les IgM peuvent être
chaque technique varie en fonction du stade de la maladie. Il est
détectées dans les deux à trois semaines suivant l’infection suivies
donc essentiel de combiner d’emblée plusieurs tests sérologiques.
par les IgG. Après traitement, les IgG peuvent persister pendant
Les sérologies peuvent également être négatives sur des sérums
plus d’un an. Un taux supérieur et persistant doit faire rechercher
prélevés trop précocement après infection. Il est donc essentiel
un foyer en évolution, les IgM se négativant assez rapidement [155] .
de prélever au moins deux sérums à environ quatre semaines
Une augmentation du titre sous traitement doit faire rechercher
d’intervalle, permettant de mettre en évidence une séroconver-
une complication.
sion ou une augmentation des titres sérologiques. Il est à noter
que chez environ 10 % des patients infectés les taux d’anticorps
Technique d’agglutination sur lame ou épreuve anti-Brucella peuvent demeurer en dessous des seuils de positivité
de l’antigène tamponné (EAT) (ou test au rose tout au long de l’évolution de la maladie.
Bengale) Si le manque de sensibilité des techniques est notable, leur
C’est une méthode de criblage rapide (5–10 min) par aggluti- manque de spécificité est encore plus important. Les faux posi-
nation sur lame ou sur carte à usage unique en utilisant le sérum tifs sont dus à des réactions sérologiques croisées surtout avec
non dilué et une suspension en milieu acide (pour inhiber les Yersinia enterocolitica O:9, mais aussi Francisella tularensis, Escheri-
agglutinines non spécifiques) et tamponné de B. abortus inactivées chia hermanii, E. coli O:157, Salmonella O:30, Afipia clevelandensis,
et colorées au rose Bengale. Elle permet la détection d’anticorps Ochrobactrum anthropi, Stenotrophomonas maltophilia ou les vacci-
agglutinants de type IgG et IgM. La réponse est positive précoce- nations contre le choléra (Vibrio cholerae O:1) [163–165] . Ces fausses
ment (2 à 3 semaines) et la sensibilité de la technique est très élevée positivités sont essentiellement dues à des communautés anti-
(> 95 %). La persistance parfois très longue des anticorps expose géniques au niveau du LPS bactérien. Ils peuvent être évités
au risque de croire l’infection toujours évolutive avec pour corol- en diluant systématiquement les sérums au-delà de 1/320 lors
laire une poursuite inutile de l’antibiothérapie. Ce test est très utile de l’utilisation de la technique de SAW. Toutefois, il n’existe
en zone d’endémie, mais présente les mêmes limites que la SAW aucune technique sérologique de routine simple permettant de
avec de nombreuses réactions croisées dues à d’autres maladies façon fiable de différencier les infections à Brucella sp. de celles à
infectieuses mais également lors de maladies auto-immunes ou de Y. enterocolitica O:9. Cependant la clinique des deux pathologies
cancers. Même si elle n’est pas préconisée, la dilution du sérum est différente.
permet d’éliminer certains faux positifs [156] . Un titre supérieur ou Enfin, il faut noter que la SAW ne permet pas de détecter les
égal au quart est classiquement observé lors des brucelloses aiguës. anticorps contre B. canis. Cette bactérie nécessite la recherche
d’antigènes de la protéine majeure de la membrane externe (par
exemple, Omp25).
Autres techniques sérologiques disponibles
Elles comprennent principalement la technique d’immuno- Maladie à déclaration obligatoire
fluorescence indirecte (IFI), la réaction de fixation du complé-
ment, la technique de contre-immunoélectrophorèse, les tests La brucellose est une maladie à déclaration obligatoire. Le méde-
de microagglutination, les tests de Coombs indirect et les tests cin ou le biologiste qui suspecte cette infection doit la déclarer
Elisa (enzyme linked immunosorbent assay) [155] . Ces méthodes per- sans délai et par tout moyen approprié au médecin inspecteur de
mettent d’apprécier au mieux le stade de l’infection en évaluant la santé publique de l’agence régionale de la santé de son lieu
les divers isotypes d’anticorps. Les IgM ont valeur d’infection d’exercice. La notification de la maladie intervient généralement
aiguë récente ou actuelle ; les IgA d’une infection focale traî- après confirmation du diagnostic, sur fiche spécifique.
nante. Les anticorps anti-Brucella de type IgG sont détectés un Un cas de brucellose est défini actuellement par l’association
peu plus tardivement, mais persistent souvent en phase de bru- d’un contexte et/ou d’un tableau clinique évocateur de brucellose
cellose chronique. Des taux élevés d’anticorps résiduels peuvent (Fig. 5, 6) à :
même persister plusieurs années après guérison clinique. • cas probable : mise en évidence d’anticorps à titre élevé dans
L’IFI est très sensible et elle est classiquement plus tardive que un seul sérum ;
la SAW ou l’EAT. Elle peut donc être utilisée tout au long de • cas confirmé : au moins l’un des résultats suivants :
l’évolution de la maladie (formes chroniques de brucellose). Ces ◦ isolement de Brucella spp. dans un prélèvement clinique,
techniques complètent la SAW en limitant les faux négatifs et ◦ multiplication par quatre au moins du titre d’anticorps entre
les faux positifs. Des titres en anticorps spécifiques supérieurs à un sérum prélevé à la phase aiguë et un sérum prélevé deux
160 en IgG-IFI sont habituellement considérés comme valeurs à trois semaines plus tard,
seuil. L’Elisa est un test intéressant en cas de brucellose chro- ◦ amplification génique positive.
nique, compliquée ou localisée quand les autres tests sont négatifs.
Cette technique est actuellement peu coûteuse, mais manque de
spécificité. Elle est réservée aux enquêtes séro-épidémiologiques  Diagnostic différentiel
pour lesquelles un grand nombre d’échantillons de sérum sont
testés. Les performances des techniques varient en fonction des Le diagnostic différentiel de la brucellose est vaste, du fait
kits utilisés [157, 158] . de la diversité et de l’absence de spécificité des manifestations

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 8-038-A-10  Brucellose

Suspicion de
brucellose humaine

Aiguë Subaiguë Chronique

Diagnostic direct Diagnostic indirect Diagnostic direct Diagnostic indirect Diagnostic direct Diagnostic indirect

Hémoculture +++ EAT +++ Culture de MO ++ IF/Elisa +++ Hémoculture - IF/Elisa -

Culture de MO +++ SAW +++ Hémoculture + EAT + Culture de MO - EAT -
IF/Elisa +++ Et suivant les SAW + SAW -
localisations ++
(LCS, liquide
articulaire,
ganglion, etc.)

Figure 5. Arbre décisionnel. Intérêts des différents prélèvements microbiologiques dans le diagnostic des brucelloses. MO : moelle osseuse ; EAT : épreuve
de l’antigène tamponné ; SAW : séroagglutination de Wright ; IF : immunofluorescence ; Elisa : enzyme linked immunosorbent assay ; LCS : liquide cérébrospinal.

Suspicion clinique de brucellose

• Signes : fièvre ± hépatomégalie et/ou splénomégalie ± manifestations ostéoarticulaires
• Contexte épidémiologique : voyage dans un pays endémique, consommation de produits laitiers
non pasteurisés ou de viandes crues, contact direct avec un animal infecté, travail en laboratoire

Prélèvements bactériologiques : Brucella sp.

Manipulation sous PSM en NSB3
• Fièvre aiguë : hémocultures aérobies
• Complications secondaires : culture de biopsies tissulaires ou de liquides
au niveau d’un site infecté
• Origine de la fièvre inconnue : myélocultures

Négatif Positif Négatif

Diagnostic moléculaire
Diagnostic sérologique
• PCR spécifique du genre
• SAW/EAT + CT
Traitement antibiotique ou de l’espèce
• SAW/EAT + Brucellacapt ® Positif a Positif • PCR spécifique du genre +
• IgM + IgG Elisa
PCR 16SrRNA
Négatif
Négatif

Pas de traitement

Figure 6. Arbre décisionnel. Techniques microbiologiques dans le diagnostic des brucelloses. En cas de négativité des prélèvements microbiologiques, il faut
demander les tests sérologiques en première intention, puis éventuellement avoir recours au diagnostic moléculaire. En cas de positivité des prélèvements
microbiologiques, les colonies suspectes sont envoyées au Centre national de référence (CNR) pour détermination du genre et de l’espèce par biologie
moléculaire. PSM : poste de sécurité microbiologique ; NSB3 : laboratoire de sécurité biologique de niveau 3 ; SAW : test de séroagglutination de Wright ;
EAT : test au rose Bengale ; CT : Coombs antiglobulin test ; Ig : immunoglobulines ; Elisa : enzyme linked immunosorbent assay ; PCR : polymerase chain reaction ;
16SrRNA : acide ribonucléique ribosomal 16S.
a SAW ≥ 1/160 ou EAT + (≥ 1/4) - CT/Brucellacapt® ≥ 1/320 - IgG ± IgM Elisa positif – séroconversion quatre fois le titre lors d’un suivi à 3–4 semaines.

cliniques liées à cette maladie. Les faibles performances des tests en zone d’endémie ou la contamination de laboratoire) sont
sérologiques (notamment du fait de nombreux faux positifs) aug- essentielles pour évoquer le diagnostic de brucellose.
mentent la difficulté diagnostique. Toutefois, il doit être admis Le diagnostic différentiel est très souvent celui d’une fièvre
que la brucellose est éradiquée en France chez les ruminants prolongée (plus de deux semaines), plus ou moins élevée,
d’élevage (bovins, ovins, caprins). Le risque de brucellose autoch- habituellement associée à des signes généraux (asthénie, amai-
tone est donc très faible. Les données épidémiologiques (voyage grissement) et à une sudation. En l’absence d’isolement de la

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 Brucellose  8-038-A-10

bactérie dans les hémocultures et malgré une sérologie positive, diagnostics différentiels évoqués et malgré un isolement bacté-
il est difficile d’établir le diagnostic de brucellose avec certitude rien négatif, une brucellose peut être évoquée chez un patient
sans éliminer une pathologie confondante. Toute fièvre prolon- ayant une sérologie positive, en particulier la présence d’IgM et/ou
gée doit bénéficier d’une stratégie diagnostique morphologique d’IgG (Fig. 6). Une concertation pluridisciplinaire est fortement
(tomodensitométrie [TDM] thoracoabdominale, échographie car- recommandée dans ces diagnostics difficiles.
diaque, tomographie par émission de positrons [TEP]-TDM) et
des prélèvements dirigés à visée anatomopathologique et biolo-
gique (examens microbiologiques, marqueurs de l’inflammation,
de cancers ou de maladies auto-immunes) en fonction de
l’orientation clinique. Le diagnostic de brucellose s’intègre dans
“ Point important
cette exploration globale et s’il ne doit pas être oublié, il ne doit
pas non plus être posé à tort. En France, le diagnostic bactériologique de certitude de la
Parmi les diagnostics différentiels, le plus fréquent est la yer- brucellose repose sur :
siniose notamment en cas de fièvre prolongée et de douleurs • l’isolement en culture des Brucella à partir des hémocul-
articulaires. La notion d’une note digestive à type de gastroen- tures en phase aiguë ou subaiguë de la maladie ;
térite (absente dans la brucellose), d’un érythème noueux, d’une • l’isolement en culture des Brucella à partir des prélè-
épidémie et éventuellement d’une sérologie spécifique positive vements de suppuration ou biopsie tissulaire en phase
peut orienter vers ce diagnostic. L’isolement de la souche bac- subaiguë de la maladie sur un foyer focalisé.
térienne est relativement simple à partir d’hémocultures, d’une
En l’absence de ces éléments, le diagnostic de brucellose
coproculture ou dans un autre type de prélèvement (liquide de
peut être évoqué devant l’association :
ponction, abcès, etc.) permettant d’éliminer la brucellose.
• d’un séjour en zone d’endémie de brucellose, ou d’une
La fièvre Q (Coxiella burnetii) peut également faire évoquer une
primo-invasion à Brucella (fièvre et cytolyse hépatique) dans un exposition professionnelle (personnel de laboratoire ayant
contexte professionnel assez proche. L’atteinte pulmonaire infil- manipulé une culture de Brucella) ;
trante associée à des hémocultures négatives est évocatrice de • des signes cliniques compatibles avec une brucellose ;
fièvre Q. La sérologie permet de confirmer ce diagnostic. • de la détection des bactéries par une technique de bio-
La tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) est l’un des prin- logie moléculaire sur prélèvement de sang (tube EDTA
cipaux diagnostics différentiels notamment dans les pays où [acide éthylène diamine tétra-acétique]) en phase aiguë de
la tuberculose est particulière active (pourtour méditerranéen la maladie ou sur prélèvement de suppuration ou biopsie
notamment). L’état général altéré est évocateur de tuberculose.
tissulaire lors de foyers focalisés ;
La PCR, l’examen direct par coloration spécifique (Ziehl-Neelsen,
• et/ou de tests sérologiques positifs avec séroconversion
auramine), les cultures permettent de confirmer ce diagnostic.
La tularémie (Francisella tularensis) représente également un ou multiplication par quatre au moins des titres sérolo-
faux positif classique de la sérologie des brucelloses, mais le giques à trois semaines d’intervalle (en tenant compte de
contexte zoonotique est totalement différent et la clinique est la fréquence des faux positifs par réactions sérologiques
généralement évocatrice d’une maladie d’inoculation. croisées).
Les autres infections bactériennes pouvant être responsables
de réactions sérologiques faussement positives ont des tableaux
cliniques très différents de la brucellose ne pouvant pas induire
d’erreur diagnostique : choléra, salmonelloses, infection à E. coli
O:157.  Traitement – Prophylaxie
La confusion est aussi possible avec une primo-infection à cyto-
mégalovirus. Cependant, le diagnostic reste tout de même assez Il repose avant tout sur l’antibiothérapie. Les foyers chroniques
facile à reconnaître et à évoquer (présence d’une pharyngite et de et/ou suppurés peuvent bénéficier d’une ponction ou d’une chi-
petites adénopathies, céphalées postérieures avec sérologie spéci- rurgie évacuatrice suivie d’antibiothérapie.
fique ou, mieux, présence du génome viral détecté par PCR dans
le sang). Molécules utilisées
Enfin, lors de certaines maladies auto-immunes (essentielle-
ment polyarthrite rhumatoïde et lupus), de greffes ou lors de Les antibiotiques prescrits doivent être actifs in vitro et possé-
néoplasies, de fausses sérologies positives sont classiquement der une bonne diffusion tissulaire et cellulaire puisque les Brucella
observées. Il est également facile de réorienter le diagnostic vers sont des bactéries intracellulaires présentes dans les monocytes et
ces situations. les macrophages au sein d’autophagosomes très acides. Les tétra-
À la phase subaiguë, la discussion est fonction de la locali- cyclines, et parmi elles la doxycycline orale, et la rifampicine sont
sation : diagnostic d’une orchiépididymite, d’une hépatite non la base du traitement car elles conservent leur activité bactériosta-
virale, d’une arthrite ou d’une ostéoarthrite, voire d’une ménin- tique vis-à-vis des Brucella [166, 167] (Tableau 2). Une association avec
gite à liquide clair (très rare). La tuberculose ostéoarticulaire les aminosides est souvent indiquée car même si peu diffusibles
doit être systématiquement évoquée. Dans ces situations cli- en intracellulaire, ils sont très actifs sur les bactéries circulantes.
niques, l’examen microbiologique des prélèvements dirigés ou Cette association est celle qui réduit le plus le taux de rechute. Le
des liquides de ponction permet de faire un diagnostic précis en cotrimoxazole et les fluoroquinolones sont considérés comme des
l’absence de traitement antibiotique préalable. L’étude histolo- antibiotiques de réserve (Tableau 2).
gique des prélèvements osseux ou la biopsie synoviale doit être L’objectif du traitement de la brucellose est donc à la fois de
associée aux analyses microbiologiques en montrant un aspect faire disparaître les manifestations cliniques, d’éviter la survenue
évocateur. Classiquement est observé un granulome inflamma- de formes focalisées et les rechutes précoces ou tardives. Ce traite-
toire à cellules géantes. Toutefois, là encore, cet aspect n’est ment antibiotique doit associer deux molécules actives, pendant
pas spécifique et peut être observé dans bon nombre d’autres une période minimale de six semaines [1, 168] .
pathologies : autres maladies infectieuses (bactériennes, virales,
parasitaires ou fongiques), maladies du système, hémopathies,
voire corps étranger.
Brucellose aiguë
En pratique, en France métropolitaine, il faut toujours remettre Le traitement de référence correspond à l’administration de
en doute le diagnostic de brucellose autochtone sur des signes doxycycline (200 mg/j per os en une ou deux prises) pendant une
cliniques compatibles associés à une sérologie positive. Dans ce durée de six semaines, associée soit à la rifampicine (15 mg/kg/j
contexte, il est nécessaire de rechercher l’étiologie qui devrait per os) administrée en dose unique pendant six semaines éga-
bénéficier d’un traitement spécifique. En revanche, lors d’un lement, soit un aminoside (streptomycine 15 mg/kg/j par voie
contexte épidémiologique très favorable, en l’absence d’un des parentérale intramusculaire [i.m.] pendant deux à trois semaines

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ou la gentamicine 5 mg/kg/j en une dose unitaire journalière pen- au niveau du réservoir animal domestique et de la pasteurisation
dant une à deux semaines par voie i.m.) [169] (Tableau 3). du lait [174] . L’éradication de la brucellose des bovins, ovins, caprins
La doxycycline, comme toutes les tétracyclines, est contre- a été obtenue dans plusieurs pays européens dont la France à la fois
indiquée chez l’enfant avant 8 ans, du fait du risque de coloration par la vaccination (vaccins vivants atténués) systématique de ces
dentaire définitive et d’hypoplasie de l’émail dentaire, et chez la animaux et par un contrôle vétérinaire strict des troupeaux, avec
femme enceinte, du fait du risque de retard de croissance osseuse dépistage sérologique et abattage intégral des troupeaux infectés.
chez le fœtus. Les aminosides exposent au risque de néphrotoxi- En France, la vaccination a été rendue obligatoire en 1975 pour les
cité (surveillance de la fonction rénale) et d’ototoxicité. bovins, en 1977 pour les caprins et en 1981 pour les ovins [174] . La
diminution franche de l’endémie brucellienne chez ces animaux
d’élevage a permis d’arrêter cette vaccination systématique, tout
Brucellose focalisée en maintenant une surveillance vétérinaire stricte des troupeaux.
Le traitement des formes cliniques focalisées repose sur les Seule persiste la brucellose à Brucella suis bv2 chez le sanglier et le
mêmes associations d’antibiotiques. Le traitement optimal de lièvre qui atteint exceptionnellement l’homme.
ces formes (en particulier lors de localisations osseuses) associe La prophylaxie humaine comporte deux aspects :
doxycycline et aminoside, suivi par doxycycline et rifampi- • sur le plan collectif, le contrôle des aliments d’origine animale
cine. Ce traitement est prolongé jusqu’à six mois (Tableau 3). (lait, fromages, viandes et abats) n’est que le prolongement de
Lors de spondylodiscites, une cure chirurgicale n’est proposée la lutte contre la maladie animale. La pasteurisation du lait et
qu’en cas de complications [168] . Au cours des neurobrucelloses, sa transformation en produit affiné, ainsi que le contrôle de
l’association doxycycline-rifampicine-cotrimoxazole est préconi- l’origine des denrées alimentaires animales en sont les princi-
sée. Les fluoroquinolones peuvent être utilisées en association paux aspects ;
avec la rifampicine du fait de la bonne pénétration de ces anti- • la prophylaxie individuelle concerne les sujets professionnelle-
biotiques dans le LCS [170, 171] . Au cours des endocardites, la même ment exposés. Des mesures spécifiques de protection doivent
trithérapie proposée pour les neurobrucelloses peut être prescrite être mises en place pour éviter les contaminations par voies
dans ce cas pendant deux à trois mois. L’étendue des lésions val- respiratoire, cutanée ou conjonctivale : port de gants, lavage
vulaires nécessite parfois une chirurgie cardiaque pour remplacer des mains avant les repas, changement de chaussures et de
la valve [172] . tenue vestimentaire en entrant dans les habitations. Pour les
personnels de laboratoire, les recommandations standards pour
la manipulation des souches et cultures bactériennes (sous
Brucellose chronique PSM) isolées de patients doit permettre d’éviter les contami-
Dans le cadre de la brucellose chronique, aucune antibiothé- nations. De même, tout flacon d’hémoculture doit être ouvert
rapie ne doit être prescrite sauf si un foyer infectieux est détecté sous PSM pour éviter ces contaminations qui ont lieu lors de
(Tableau 3). Un traitement symptomatique peut être proposé. la manipulation des repiquages d’hémocultures prélevées chez
des patients présentant une brucellose. Quant à la vaccination
spécifique, la réduction considérable du risque a conduit à son
Cas particuliers abandon ; cette prophylaxie est conseillée dans les pays encore
très touchés par cette zoonose. Une antibioprophylaxie a été
Chez l’enfant avant 8 ans, le cotrimoxazole (80 mg/kg deux fois
par jour pendant six semaines) associé à la rifampicine (15 mg/kg proposée aux États-Unis, mais son efficacité n’a pas été formel-
par jour pendant six semaines par voie orale) sont préconi- lement démontrée. Elle n’est pas préconisée en France [169] . Un
sés [169, 173] (Tableau 3). En cas d’intolérance au cotrimoxazole, suivi sérologique prolongé (deux-trois mois) et la réalisation
l’association de la rifampicine à un aminoside (streptomycine d’hémocultures devant toute fièvre chez une personne ayant
30 mg/kg par jour en une injection intramusculaire par jour pen- une exposition avérée à Brucella sont recommandés. Il n’existe
dant trois semaines ou gentamicine 5 mg/kg par jour en une pas à ce jour de vaccin efficace et bien toléré chez l’homme.
injection intramusculaire par jour pendant sept jours) peut être La brucellose peut être reconnue maladie professionnelle chez
proposée. les éleveurs, les agriculteurs, les vétérinaires, les travailleurs des
Chez la femme enceinte, le cotrimoxazole (à éviter par prudence abattoirs et les personnels de laboratoire réalisant la culture de ce
au premier trimestre) associé à la rifampicine sont habituellement pathogène.
préconisés [169] (Tableau 3).
 Bioterrorisme
“ Point important Les Brucella sont classées comme agents de la menace potentiel-
lement utilisables à des fins de bioterrorisme dans la catégorie B
des Centers for Disease Control and Prevention. Ce sont des agents
Le traitement de la brucellose repose :
incapacitants. Les Brucella ont été utilisées comme armes biolo-
• sur une association de deux antibiotiques minimum,
giques aux États-Unis, en ex-URSS et sûrement en Irak. B. suis,
classiquement doxycycline et rifampicine, ou plus rare-
espèce la plus pathogène chez l’homme, a été utilisée aux États-
ment à un aminoside (streptomycine ou gentamicine) : Unis pour la fabrication d’armes biologiques en 1955 [175, 176] .
– pendant une période minimale de six semaines en
phase aiguë et subaiguë sans foyer focalisé,
– pendant une période minimale de trois mois en cas Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
de forme focalisée ; d’intérêts en relation avec cet article.
• éventuellement sur un traitement chirurgical (cure chi-
rurgicale d’une endocardite, d’une spondylodiscite, etc.).
L’efficacité du traitement est évaluée sur la clinique et la  Références
paraclinique, aucun test bactériologique n’étant prédictif
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J.-P. Lavigne ([Link]@[Link]).

Inserm, U1047, Centre national de référence des brucelloses, Université de Montpellier, 30908 Nîmes cedex 02, France.
Service de microbiologie, CHU Carémeau, place du Professeur-Robert-Debré, 30029 Nîmes cedex 09, France.
A. Mailles.
Santé publique France, Agence nationale de Santé publique, 94415 Saint-Maurice cedex, France.
A. Sotto.
Inserm, U1047, Centre national de référence des brucelloses, Université de Montpellier, 30908 Nîmes cedex 02, France.
Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU Carémeau, 30029 Nîmes cedex 09, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Lavigne JP, Mailles A, Sotto A. Brucellose. EMC - Maladies infectieuses 2017;14(2):1-16 [Article
8-038-A-10].

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