LES BONNES PRATIQUES
DE CONTRÔLE DE LA
QUALITE 1
RACHID GHEBBI
1
LE CONTRÔLE DE LA QUALITE
Les bonnes pratiques de contrôle de la qualité diffèrent
des bonnes pratiques de laboratoire : ces dernières
concernent les essais de toxicologie (non cliniques)
effectués sur les substances chimiques utilisées en
alimentation, médicaments, cosmétologie , etc.
2
LES B.P.L. : DIR. CEE 2004/10
Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques
de laboratoire devront s'appliquer aux essais de
sécurité non cliniques pratiqués sur des éléments
contenus dans des produits pharmaceutiques, des
pesticides, des cosmétiques, des médicaments
vétérinaires, des additifs pour l'alimentation humaine
et animale et des produits chimiques industriels.
Ces éléments soumis à des essais sont souvent des
produits chimiques de synthèse, mais peuvent avoir
une origine naturelle ou biologique et être des
organismes vivants dans certaines circonstances.
Les essais effectués sur ces éléments visent à fournir
des données sur leurs propriétés et/ou leur innocuité
du point de vue de la santé humaine et/ou de
l'environnement.
3
TACHES DU CONTROLE QUALITE
Comprennent :
échantillonnage et prélèvements,
inspection, contrôle des intrants,
des produits in process,
du bulk
et des produits finis
ainsi que du process lui-même.
4
Egalement :
le monitoring environnemental (eau, air, eaux
usées, hygiène) ,
la revue de la documentation de lot,
la conservation des échantillons de produit
et des substances de référence,
les études de stabilité,
le maintien dans le temps des spécifications
produits.
5
LE CONTROLE DE LA QUALITE
Assurance
Objectif Produit de qualite constante pour l’usage requis
Exigences du sytème qualité
Comment ? Produit contenant les composants nécessaires de qualité requise
Fabriqués dans des conditions adéquates selon des SOPs
Echantillonnage
Inspection & contrôle des MP AC PSO PF
Environnement monitoring program Dossier de lot et revue
Quoi ?
Echantillothèque Etude de stab. Métrologie Réactifs : gestion
Libération / refus
Reprocessing Contrôle Spécifications Retours
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OBJECTIF
L’objectif du laboratoire de contrôle de la
qualité est produire des prestations : les
résultats d’analyse, les investigations, ..
Tout comme la production fournit des
médicaments, le laboratoire fournit des
analyses;
Il doit donc s’organiser en conséquence.
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QA et QC
Termes souvent interchangeables
Définitions selon ASQ
Assurance = The act of giving Quality assurance :activités
Assurance :l’acte de donner la
confidence, the state of being certain, or
certitude,
the la certitude
act of making certain. elle-
systématiques et planifiées
même, l’acte de rendre certain. implantées dans un système
qualité pour démontrer
l’assurance qu’un produit répond
à des exigences spécifiées.
Contrôle : une évaluation
montrant si des actions Quality control : les opérations
correctives sont requises; l’état techniques et les activités
d’un process où des causes requises pour atteindre les
assignables existent. objectifs qualité.
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PRINCIPE
Chaque titulaire d’une autorisation de mise sur le
marché doit disposer d’un département de
contrôle de la qualité.
L’indépendance de ce département vis à vis de la
production et autres structures est fondamentale
Les personnes responsables du laboratoire ne
doivent pas voir leur jugement altéré par des
intérêts économiques ou autres.
Sous l’autorité de personnes idoines et qualifiées,
il dispose d‘un ou plusieurs laboratoires de
contrôle.
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EXIGENCES DE BASE
10
EXIGENCES DE BASE
Le département de Quality Control doit avoir:
Laboratoires adéquats
Locaux
Équipements
Personnel qualifié
Procédures approuvées
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UNITE DE CONTROLE DE LA QUALITE
Les grandes sociétés possèdent des unités de
contrôle de la qualité complètement équipées .
Les petites sociétés :
Ont des équipements qui accomplissent les tests
les plus courants
Des contrats de sous-traitance avec des
laboratoires approuvés pour des analyses
spécialisées
Les responsabilités doivent être définies dans des
documents approuvés
Toutes ces structures sont placées sous la
responsabilité de personnel qualifié et expérimenté
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LABORATOIRE CQ
Il doit y avoir un laboratoire de contrôle de
qualité rattaché à chaque unité de
production pharmaceutique .
Ce laboratoire doit être capable d’accomplir
tous les tests requis pour libérer les produits
de l’unité, en sous traitant éventuellement
une partie de ces tests à des laboratoires
approuvés.
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PRINCIPES DE CONCEPTION
Les laboratoires doivent être conçus en fonction des
opérations qui y seront effectuées.
Il doit y avoir assez d’espace pour éviter les mélanges et
contaminations croisées.
Il doit y avoir assez d’espace pour stocker les échantillons,
les réactifs et les archives.
Des pièces séparées peuvent être nécessaires pour protéger
les instruments sensibles des interférences électriques, de
l’humidité, des vibrations.
Des locaux séparés doivent être réservées aux contrôles
microbiologiques.
L’ensemble de l’activité doit être à l’abri des conditions
excessives de chaleur, humidité, poussière, bruit, vibrations,
interférences électromagnétiques. 14
ORGANISATION PRATIQUE
Ordre et discipline
15
Une place pour
chaque chose
Etiquettes visibles
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17
ORDRE ET DISCIPLINE DANS
LES BUREAUX EGALEMENT
18
19
Magasin de stockage
Les réactifs, accessoires, échantillons, produits
pour stabilité doivent être stockés dans des
conditions sûres. L’accès doit être réservé à des
personnes autorisées.
Organiser l’accès au magasin et le gérer
conformément au FIFO.
DES CONDITIONS DE SECURITE DOIVENT
ETRE MISES EN PLACE POUR LE
STOCKAGE DES PRODUITS INFLAMMABLES
ET TOXIQUES.
Séparer les produits spontanément
inflammables comme le sodium
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Les réactifs spécifiques au contrôle des
psychotropes et des stupéfiants doivent
ëtre stockés de manière séparée des
autres réactifs
Des registres de gestion du magasin
doivent être tenus
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ANIMALERIE
Les animaux destinés au contrôle des produits
doivent être, le cas échéant, placés en
quarantaine avant leur utilisation.
Ils doivent être gardés et surveillés, de manière
à s’assurer qu’ils conviennent bien à l’utilisation
prévue. Ils doivent être identifiés et faire l’objet
d’un dossier retraçant l’historique de leur
utilisation.
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Assurance de la qualité
Voir chapitre Assurance de la qualité
Organigramme et fiches de poste
Conception du laboratoire
Procédures générales de travail
SOP spécifiques
Étalons
Enregistrements
Protection des données et archivage
Calibration et métrologie
Qualifications et validations
Réclamations, rappels
Audit interne
Formation
Actions correctives et préventives
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PERSONNEL
Qualifié et formé
Etre employé à temps plein
Doit avoir un comportement GMP
Travailler soigneusement et proprement !!
Faire une seule analyse à la fois
Utiliser seulement des instruments étalonnés
Suivre scrupuleusement les méthodes
Faire très attention aux erreurs de calcul
Travailler de manière séquentielle pour assurer
l’intégrité des échantillons à analyser
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RESPONSABILITES
Examiner, approuver ou rejeter les intrants, les
produits intermédiaires, le bulk, les produits finis
et les produits retournés ou rappelés.
Effectuer les contrôles in process
Etablit, standardise et implante toutes les
procédures de contrôle de la qualité, ainsi que les
spécifications des intrants.
Etablit et maintient les spécifications des produits
intermédiaires, des produits semi ouvrés, et des
produits finis en accord avec le Directeur de
Production.
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RESPONSABILITES
Approuve les ordres de retraitement.
Revoit et évalue les dossiers de lot,
détermine les erreurs et assure que
les investigations et les actions
correctives requises ont été prises
Est impliqué dans toutes les décisions
relatives à la qualité
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AUTRES RESPONSABILITES
Evaluer, maintenir, conserver et gérer les
substances de référence et les échantillons
Effectuer des études de stabilité des produits finis
Participer à:
Investigations
Formation du personnel
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Le Directeur du Contrôle qualité partage les
responsabilités suivantes avec le Directeur de
Production :
L’autorisation des procédures
L’environnement de la production
L’hygiène du personnel et de l’unité
L’homogation des fournisseurs
L’approbation des contrats de sous traitance
Le suivi des conditions de stockage des produits et
intrants
L’étalonnage et la métrologie
Les qualifications et validations
L’archivage des enregistrements
Le suivi de la conformité aux GMP
L’étude de tout facteur qui peut influer sur la qualité 28
DOCUMENTATION
PHARMACOPEES - A JOUR
OUVRAGES DE REFERENCE
PROCEDURES
METHODES GENERALES
DOSSIERS TECHNIQUES
MISES A JOUR ET SUPPRESSION DES
PAGES OBSOLETES
Maintenir la confidentialité des données
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CONTROLE DES SPECIFICATIONS
Chaque spécification doit être approuvée,
signée et datée par le directeur de l’unité
de contrôle
Les spécifications suivantes seront
maintenues et contrôlées :
Matières d’oeuvre
Eau de process
Produits semi-ouvrés
Produits finis
Formule de produit
Dossier de lot
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SPECIFICATIONS DES INTRANTS
Spécifications :
Nom, numéro de lot et code interne
Exigences qualitatives et quantitatives avec
limites d’acceptation
Autres données à inclure :
Fournisseur et producteur
Avoir des informations sur le système qualité des
fournisseurs
Instructions de prélèvement et contrôle ou
référence à une monographie approuvée
Conditions de stockage
Période maximum de stockage avant recontrôle31
SPECIFICATION EAU DE PROCESS
Toute eau entrant dans l’unité doit être au
minimum de qualité potable : .
Spécification à établir au point d’utilisation.
Contrôle périodique à effectuer, au minimum
hebdomadaire
Toute eau de qualité supérieure doit être
conforme aux spécifications pharmacopée
L’eau est considérée comme une matière
première, car elle peut constituer 90 % ou plus
du contenu de certaines formulations.
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SPECIFICATIONS PRODUITS FINIS
Nom commercial, DCI, code interne,
Formule quantitative et centésimale
Description de la présentation et du conditionnement
Exigences qualitatives et quantitatives et limites de
qualité et d’acceptation
Méthode d‘échantillonnage et prélèvement ou référence
à une SOP
Conditions de stockage
Durée de validité
Numéro de lot
Date de fabrication et de péremption
TOUTES CES SPECIFICATIONS FIGURENT DANS LE
DOSSIER D’ENREGISTREMENT DEPOSE AU
MINISTERE DE LA SANTE
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IN-PROCESS CONTROL
Inspection et contrôles basés sur des SOP
Sont reportés dans le dossier de lot
Les résultats doivent être conformes aux
exigences du dossier scientifique et technique
Il est préférable d’utiliser des outils statistiques
pour calculer les tendances
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RESULTATS
Les contrôles effectués doivent être enregistrés et les
enregistrements comprendre au moins les données
suivantes :
a) nom du produit et, le cas échéant, son dosage ;
b) numéro de lot et nom du fabricant et/ou du fournisseur
c) références aux spécifications correspondantes et aux
procédures de contrôle ;
d) résultats des analyses, y compris les observations et
calculs ainsi que les références à tout certificat
d’analyse ;
e) dates des contrôles ;
f) initiales des opérateurs ;
g) initiales des personnes qui ont vérifié analyses et
calculs ;
h) une décision claire d’acceptation ou de refus 35
AUTRE DOCUMENTATION
Procédures opératoires standard
Procédures de stabilité
Monitoring environnemental
Rapports de calibration étalonnage et métrologie
Rapports de qualification et validation (dont
validation analytique)
Méthodes de contrôle et monographies
Registres de travail
Logbooks équipements
Rapports et certificats d’analyses 36
SOP
LISTE GENERALE NON LIMITATIVE
Achat, réception, stockage des intrants
Prélèvement et échantillonnage
Étiquetage interne, quarantaine, stockage
Installation et mise en service des équipements
Qualification et validation des équipements
Calibration et métrologie
Entretien, nettoyage et désinfection
Mesures de sécurité
Contrôle environnemental
Préparation et contrôle des étalons
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SECRETARIAT ET ORGANISATION
TOUT LABORATOIRE DOIT AVOIR UNE BONNE
ORGANISATION POUR :
réceptionner les demandes d’analyse
distribuer le travail entre les analystes
suivre le déroulement des analyses en fonction de la
programmation de la production
assurer le lien avec les labos sous traitants le cas
échéant
remettre à qui de droit le résultat des analyses
effectuées
organiser l’archivage des documents
organiser l’échantillothèque
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organiser les essais de stabilité
TENUE DES REGISTRES
Des registres de travail sont exigés pour pour
noter toutes les mesures effectuées et les
observations s’y rapportant
Tous les registres et cahiers de travail doivent
être soigneusement tenus
Les pages doivent être numérotées
Toutes les données doivent être reportées en
temps réel
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TENUE DES REGISTRES
Toutes les données doivent être reportées
correctement, datées et numérotées
Les erreurs de transcription doivent être
corrigées selon la méthode GMP courante
Aucune page ne doit être déchirée d’aucun
registre ou cahier de travail
Une page peut être annulée par un simple trait
transverse
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CONSERVATION DES DOCUMENTS
Les dossiers de lot sont conservés pendant
la durée de validité du produit plus une
année
Tous les autres documents doivent être
conservés suffisamment longtemps pour
permettre les investigations
Les registres de travail et logbooks doivent
être conservés 10 ans
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TACHES DU
QUALITY CONTROL
42
QC FLUX
Démarrage
Quarantaine • Intermediaires
• Intrants
• Bulks
• Eau 2. Réception • Produits finis
• Produits retournés
• Environnement
monitoring
3. Echantillonnage
QC/QA Statut
4. Analyse
Quarantaine Enregistrements
5. Revue du dossier de lot
Libération
Specification
NON 7. Non conformité
Refus Investigation
OUI OOS
6. Libération produit
Libération
8.Rejet
Refus
Fin
Fin
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ECHANTILLONNAGE
Une SOP doit décrire :
Méthode d’échantillonnage
Outils de prélèvement
Quantité à prélever
Conteneur à utiliser et précautions
Etiquetage de l’échantillon
Précautions pour les produits à risque
Conditions de stockage
Nettoyage et stockage des outils de prélévement
Instructions de re-fermeture du conteneur ouvert
Le personnel doit être formé à l’importance de
l’échantillonnage et des prélèvements
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RECEPTION
Le contrôle de qualité est impliqué dans la
réception ; il lui est adressé une demande
d’analyse.
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ECHANTILLONNAGE
Outils de prélèvement: couteaux,marteaux,
pics, sondes doivent être dépoussiérés et
nettoyés avant tout prélèvement
Ruban adhésif pour fermer le fût entamé,
étiquettes adhésives pour indiquer que le fût a
été prélevé..
Nettoyer les fûts avant prélèvement
Le prélèvement doit être décrit dans une SOP.
Celle-ci doit comprendre notamment les
éléments relatifs à la protection des
travailleurs.
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Le récipient de prélèvement ne doit pas interagir
avec le produit prélevé, ni le contaminer avec
des substances étrangères. Il doit protéger
l’échantillon de l’air, de la lumière et de
l’humidité
Les outils de prélèvement pour la microbiologie
doivent être stérilisés avant utilisation.
Le prélèvement doit être fait dans des conditions
aseptiques : tente à flux laminaire
47
ECHANTILLONNAGE
• Matières premières :
• le “n plan” est basé sur la formule n = 1+√N, où N
est le nombre d’unités dans la livraison;
• le “p plan” : p = 0.4 √N,
• le “r plan” r = 1.5√N .
• le “p plan” est utilisé seulement quand il y a un
degré élevé de confiance dans le produit et son
uniformité
• Articles de conditionnement et produits finis : il existe
des standards officiels :
• Hk 1916 (ex-105 D)
• British Standard BS 6001-1,
• ISO 2859 ou ANSI/ASQCZ1.4-1993.
48
OUTILS DE PRELEVEMENT
Formes solides
tube pour Pour sacs
liquides
Pour réservoirs larges
49
OUTILS DE PRELEVEMENT
50
PRELEVEMENTS
Doivent être faits dans les fûts et les
cartons avec un esprit curieux:
prélever en premier lieu dans les fûts :
qui semblent abîmés,
qui ont reçu des chocs,
qui pourraient avoir été exposés à des
températures élevées, etc.
Il faut s’assurer de l’identité de chaque fût
Il peut y avoir pour les excipients
application du plan réduit (0.4 √N) 51
TESTS ET DONNEES
Tous les tests sont effectués conformément
aux spécifications
Une décision finale est prise
Les résultats des tests sont enregistrés
Il y a deux signatures :
Celle de l’analyste
Celle du responsable technique
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SEULES DES METHODES DE CONTROLE
VALIDEES DOIVENT ETRE EMPLOYEES.
Les tests doivent donner des résultats exacts,
pouvoir être appliqués avec précision,
être linéaires dans la plage de mesures,
être répétables sur un grand nombre de
mesures,
être spécifiques du produit à tester
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DONNEES
Données et résultats sont enregistrées pour
pouvoir les retrouver facilement,
leur intégrité doit être assurée, leur authenticité et
complétude également
L’écriture doit être indélébile, lisible et traçable
Tous les enregistrements sont signés et datés
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Il doit y avoir des SOP pour :
Les arrondis
Le nombre de chiffres significatifs
La correction des erreurs de transcription
Les pages non remplies
Les blancs non remplis et cases non
renseignées
55
ECHANTILLONS DE LOT
Ils doivent être représentatifs du lot
Ils doivent permettre de faire au moins deux
ré-analyses
Les produits finis doivent être conservés
dans leur emballage final et dans les
conditions recommandées pour les
utilisateurs
Ils seront conservés durant la durée de
validité plus une année 56
Ils seront stockés et classés de manière à
être retrouvés facilement
Avant leur usage pour une analyse, une
inspection visuelle sera faite.
Les matières premières correspondantes
sont conservées pendant au moins la
même durée
57
ACCEPTATION DES MATIERES PREMIERES
LES INTRANTS DOIVENT ETRE
CONFORMES AUX SPECIFICATIONS
DONNEES DANS LE DOSSIER
D’ENREGISTREMENT déposé au
Ministère de la Santé.
58
L’ETIQUETAGE DES INTRANTS ET DES
PRODUITS DANS L’UNITE AINSI QUE
DES PRODUITS FINIS DOIT ETRE
CONFORME.
La moitié des rappels de produits sont dus
à des étiquetages défectueux
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EVALUATION DES PRODUITS FINIS
Ceci couvre l’étude :
Des conditions de production
Des résultats des contrôle in process
De la documentation de production
De la conformité des produits finis avec les
spécifications
L’examen de conformité de l’emballage
final
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LES LOTS SONT LIBERES PAR LE
PHARMACIEN DIRECTEUR TECHNIQUE
lequel certifie que la production et le contrôle de
la qualité ont été effectués en conformité avec le
dossier scientifique et technique
LE QC DOIT REVOIR ET EVALUER LA
DOCUMENTATION DE PRODUCTION. Cette
revue couvre tous les aspects qualité ; les
documentations de la production et du contrôle
doivent être cohérentes et en harmonie
61
LIBERATION DES LOTS
L’objectif de la certification des lots est le suivant :
s’assurer de la conformité de la fabrication et du
contrôle du lot aux exigences de l'AMM, aux
principes et lignes directrices des GMP et de
toute autre exigence légale avant sa mise sur le
marché ;
s’assurer, dans l’éventualité d’une anomalie
nécessitant une investigation ou un rappel de
lot, que la personne qualifiée qui a certifié le lot
et les enregistrements correspondants est
facilement identifiable.
62
Quelles que soient les modalités
particulières prises en matière de
certification et de libération des lots, il doit
toujours être possible d’identifier et de
rappeler immédiatement tous les produits
susceptibles de présenter un danger dû à
un défaut de qualité dans un lot.
63
Lorsque l’ensemble des étapes de production et
de contrôle s’effectue dans un seul établissement,
la conduite de certains contrôles peut être
déléguée à des tiers, mais le pharmacien directeur
technique de l'établissement, chargé de certifier le
lot de produit fini, endosse personnellement la
responsabilité de ces étapes dans le cadre d’un
système de la qualité défini.
Le pharmacien directeur technique peut se fonder
sur la confirmation des étapes intermédiaires par
d’autres personnes qualifiées de l'établissement,
qui sont responsables de ces étapes.
64
Lorsque différentes étapes de la fabrication d’un
lot se déroulent dans différents établissements
relevant de la même entreprise (qu'ils soient ou
non couverts par la même autorisation de
fabrication), une personne qualifiée doit
assumer la responsabilité de chaque étape.
La certification du lot de produit fini doit être
réalisée par le pharmacien directeur technique
de l'établissement titulaire de l’autorisation de
fabrication,qui se fonde sur la confirmation des
étapes antérieures par les personnes qualifiées
responsables de ces étapes.
65
SOUS TRAITANCE
Une ou plusieurs étapes intermédiaires de la
production et du contrôle peuvent être sous-traitées
au titulaire d’une autorisation de fabrication d'une
autre entreprise.
Le pharmacien directeur technique du donneur
d’ordre peut se fonder sur la confirmation de l’étape
considérée par une personne qualifiée du sous-
traitant, mais il a la responsabilité de s’assurer que
ce travail est exécuté conformément aux conditions
d'un accord écrit.
Le lot de produit fini doit être certifié par le
pharmacien directeur technique de l'établissement
titulaire de l’autorisation de fabrication et
responsable de la libération du lot pour sa mise sur
le marché.
66
SOUS TRAITANCE
Une solution consiste à ce qu’une personne
qualifiée de l'établissement autorisé fabriquant le lot
de vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur
mise sur le marché.
Ce faisant, cette personne qualifiée doit soit
assumer personnellement la responsabilité de
toutes les étapes de fabrication, soit se fonder sur la
confirmation du conditionnement par les personnes
qualifiées des établissements de conditionnement.
Dans la mesure où le produit vrac et le produit fini
ne portent pas nécessairement le même numéro de
lot, un lien documenté doit être établi entre les deux
numéros, de façon à pouvoir établir une traçabilité
complète. 67
OBLIGATIONS COURANTES DU
PHARMACIEN DIRECTEUR TECHNIQUE
Avant de certifier un lot préalablement à sa libération, il doit
s’assurer, que les exigences suivantes ont été satisfaites :
a) le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de
la DE
b) le produit a été fabriqué conformément aux GMP
c) les principaux procédés de fabrication et de contrôles ont
été validés ; les conditions réelles de production et les
enregistrements de fabrication ont été pris en compte ;
d) toute déviation ou changement prévu dans la production
ou le contrôle qualité a été autorisé par les personnes
responsables, conformément à un système défini.
e) Tout changement nécessitant une modification de
l’autorisation de mise sur le marché ou de fabrication a été
notifié à l’autorité concernée et autorisée par celle-ci ;
68
f) Tous les examens et contrôles nécessaires ont été
pratiqués, y compris tous les prélèvements, examens
ou contrôles supplémentaires mis en oeuvre en raison
de déviations ou de changements prévus ;
g) toute la documentation nécessaire en matière de
production et de contrôle de la qualité a été finalisée
et approuvée par le personnel habilité ;
h) tous les audits ont été effectués conformément aux
exigences du système d’assurance de la qualité ;
i) le pharmacien directeur technique doit en outre tenir
compte de tout autre facteur dont il a connaissance
et susceptible d’influer sur la qualité du lot
ii) En outre, il est chargé de la gestion de
l’échantillothèque. 69
OBLIGATIONS
Le pharmacien directeur technique doit en permanence
actualiser ses connaissances et son expérience à la
lumière des progrès techniques et scientifiques et des
changements dans la gestion de la qualité concernant
le produit qu’il doit certifier.
Lorsqu’il est appelé à certifier un lot d’un type de
produit avec lequel il n'est pas familiarisé, (introduction
d’une nouvelle gamme de produits par le fabricant pour
lequel il travaille ou lorsqu’il commence à travailler pour
un autre fabricant), il doit s‘assurer qu’il possède les
connaissances et l’expérience nécessaires pour
satisfaire à ses obligations.
70
INVESTIGATION DES OOS
SELON UNE SOP
VOIR DOCUMENTATION SPECIFIQUE
AUX OOS
CETTE DOCUMENTATION DOIT ËTRE
DISPONIBLE
71
