LES VIRUS RESPIRATOIRES

ORTHOMIXOVIRIDAE

Dr Edgard Adam Macondo

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 VIRUS RESPIRATOIRES

 Ces virus ont pour organe cible principal l’arbre respiratoire

 La partie haute : rhinite, pharyngite, laryngite

 La partie basse : bronchite, pneumonie.

 Il s’agit d’infections localisées au niveau de la muqueuse

respiratoire sans dissémination systémique ou métastatique
septique.
 L’incubation est très courte (quelques jours) d’où un indice de
contagion R0 élevé dans la communauté.
 Il s’agit des virus de la grippe, les virus para-influenza, le
virus respiratoire syncytial, les coronavirus, les rhinovirus et
les adénovirus.
 Seul l’adénovirus (ADN), le reste (ARN), rhinovirus (nu) 2
 ORTOMYXOVIRIDAE
 HISTORIQUE
 C’est une famille qui regroupe les virus de la grippe humaine et
animale. Ces virus fut responsables de plusieurs pandémies dont la
plus mortelle fut celle de 1918 avec plus de 20 millions de
victimes (plus de victimes que la première guerre mondiale).
 La première souche fut isolée en 1931 par Sharpe, elle était
d’origine porcine.

 En 1933, Smith Andrewes et Laidlaw ont isolé le premier virus

humain, le type A (H0N0).
 Le type B fut isolé en 1940 et le type C en 1947.

 Les pandémies observées dans le monde environ chaque 10 à 30

ans (1918, 1947, 1957, 1968) correspondent aux nouveaux sous
types dont la population humaine ne possède pas d’Ac protecteurs.
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 CLASSIFICATION
 Famille des orthomyxoviridae

 Genre Influenza virus avec les types A, B et C.

 Ils se distinguent sur la base de leurs antigènes de surface :

 Hémagglutinine de H1 à H16

 Neuraminidase de N1 à N9

Cette variabilité antigénique donne par combinaison des H et des N

soit 144 (16x9) sous-types possibles de A, B et C

La symétrie est hélicoïdale

Enveloppe issue de la membrane cytoplasmique
Génome : ARN segmenté de polarité négative
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS
 STRUCTURE DU VIRUS

 Ce sont des virions tubulaires de 80 à 120 nm de diamètre.

 L’enveloppe dérive de la membrane plasmique cellulaire, elle

porte des spicules glycoprotéiques de 2 sortes :

 Hémagglutinine ou H
 Neuraminidase ou N

Ces antigènes sont présents à la surface des sous types A et B. Le

sous type C ne comporte qu’un seul antigène, Hémagglutinine
Estérase (HE).
 L’enveloppe comporte une protéine intégrée M2 pour A, NB pour
B et MC pour C.
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS
 STRUCTURE DU VIRUS

 Le génome est constitué d’ARN segmentés de polarité négative. 8

segments pour les virus A et B et 7 segments pour le virus C.

 Les ARN sont recouverts de protéines (nucléoprotéines NP),

l’ensemble constituant la ribonucléoprotéine (RNP).

 Ces RNP sont associées à des complexes de

transcription/réplication (PB1, PB2, PA et P3 pour C).

 On distingue une protéine de matrice (M1) qui couvre la face

interne de l’enveloppe et interagit avec les RNP et les
glycoprotéines (H et N).
 Une protéine structurale NEP (Nuclear Export Protein) ou NS2.
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HERPESVIRIDAE

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS
 Multiplication du virus

 Les virus A, B et C circulent chez l’homme, A et B sont responsables des

épidémies et seul A est responsable des pandémies.

 Les virus A infectent plusieurs types de mammifères, mais avant tout des
virus aviaires.
 Chez les oiseaux, ils se multiplient dans le tube digestif et l’infection est
généralement asymptomatique.

 Chez les oiseaux aquatiques sauvages domestiques ou migrateurs, on

trouve les 16 sérotypes de H et les 9 sérotypes de N. Ils constituent donc
un réservoir de la diversité génétique à partir duquel de nouveaux sous
types peuvent être introduits chez le porc et/ou puis chez l’homme.

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 HORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS

 Multiplication du virus

 Les cellules utilisées pour la culture sont des cellules épithéliales

de rein de chien MDCK, cellules de l’œuf de poule embryonné,
cellule primaire de rein de singe.

 Les virions se fixent à la surface de la cellule hôte grâce à

l’hémagglutinine qui favorise la fusion membranaire. Après
pénétration, les RNP sont libérées dans le cytoplasme. Les
protéines sont dissociées de l’ARN et ces ARN migrent vers le
noyau.

 Les ARN sont transcrits en ARNm par des ARNp/ARNd, la

transcription est suivie de la traduction des protéines précoces.
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 HORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS

 Multiplication du virus
 La réplication du génome passe par un ARNc qui sert de matrice.
La réplication du génome ainsi que la transcription des ARNm
sont assurées par les nucléoprotéines PB1, PB2, PA et C.

 La régulation de l’expression des gènes est assurée par la protéine

précoce NS1.

 La sortie vers le cytoplasme des RNP synthétisées dans le noyau

est assurée par les protéines NS2 (NEP) et M1.

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 HORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS
 Multiplication du virus
 Les protéines de l’enveloppe virale sont synthétisées dans le
réticulum endoplasmique et transitent par l’appareil de Golgi où
elles subissent des modifications post traductionnelles (clivage,
glycosylation, oligomérisation).
 Ces protéines ainsi synthétisées s’insèrent dans la membrane
cytoplasmique en attendant la libération des virions.
 L’encapsidation et le bourgeonnement sont assurés par la protéine
M1. La libération des virions est assurée par l’activité enzymatique
de la neuraminidase qui lyse le mucus bronchique.

 La cellule meurt par apoptose induite par la neuraminidase et la

NS1.
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HERPESVIRIDAE

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS
 Propriétés antigéniques

 Les antigènes sont identiques pour toutes les souches, on

distingue :
 Les RNP et les protéines de membrane. Ces antigènes n’induisent
pas d’anticorps neutralisants

 L’hémagglutinine, très immunogène et induit des anticorps

neutralisants qui inhibent l’hémagglutination et neutralise le
pouvoir infectieux. Ces anticorps apparaissent entre en 7 à 15 jours
avec un maximum à 6 semaines et se maintiennent pendant des
années.

 Lors d’une réinfection, la réponse est de type rappel.

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 CARACTERES DU VIRUS

 Propriétés antigéniques

 La neuraminidase, moins immunogène, induit des

anticorps neutralisants qui limitent la multiplication
virale et protège contre les manifestations cliniques.

 Ils apparaissent dans les mêmes délais que les anticorps

anti-H (6 à 15 jours) et persistent longtemps.

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 LES VARIANTS ANTIGENIQUES

L’étude de H et de N a montré que ces antigènes varient d’une

souche à une autre d’où la notion de sous-types.
Une souche peut contenir des déterminants antigéniques majeurs
communs avec des souches très anciennes et d’autres déterminants
nouveaux, ce sont des variants de sous-types.
Ainsi on a pu définir 5 domaines antigéniques sur H.
 On distingue deux types de variation
 Les variations progressives ou mineures ou glissements
antigéniques
 Les variations majeures, brutales ou sauts antigéniques

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 LES VARIANTS ANTIGENIQUES
• Les variations mineures ou glissements antigéniques

• Différences mineures dans l’antigénicité de H et N par rapport aux

souches antérieures.
• Ces variants sont issus d’une sélection chez des individus
immunisés des souches mutantes présentant une altération des
déterminants antigéniques avec une immunité croisée partielle.
• Il s’agit en général d’une mutation ponctuelle : pour ARN, pas de
mécanisme d’édition comme l’ADN polymérase.
• On a décrit des délétions, des insertions sur les gènes de H et N.

• Les types A et B sont concernés par ces variations qui génèrent au

sein des sous-types des variants différents de la souche sauvage

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 LES VARIANTS ANTIGÉNIQUES
• Les variations majeures brutales, cassures ou sauts antigéniques
• Elles surviennent chez les souches humaines et animales et portent sur
deux Ag d’enveloppe, seul le type A est concerné
• Elles font émerger un nouveau sous-type contre lequel la population ne
possède pas d’Ac neutralisants, l’infection se propage rapidement et
provoque une pandémie du fait de l’absence d’une immunité croisée.
• Trois mécanismes sont invoqués
 Mutation d’une souche : peu probable (glissement)

 Transmission directe du virus de l’animal à l’homme : grippes du

poulet à l’homme Hong-Kong H5N1, Chine H9N2, Pays Bas H7N7.
 Réassortiment génétique entre les souches humaines et les souches
animales (oiseaux  porc humains), c’est l’hypothèse la plus
probable pour expliquer une variation majeure.
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 LES VARIANTS ANTIGÉNIQUES

• Les réassortiments
 Echange de segments d’ARN entre deux virus lors d’une infection
mixte, c’est-à-dire lorsqu’une même cellule est infectée par deux
virus différents phénomènes fréquents chez les animaux.
 Lorsque deux virus différents se répliquent dans une même cellule,
l’incorporation des segments génomiques dans les particules
virales nouvellement formées est aléatoire.
 Elle conduit brutalement à la production de nouveaux virions
hybrides avec des segments d’ARN provenant des deux virus.

 Ces réassortiments génétiques sont à l’origine d’une cassure

antigénique, qui conduisent à des pandémies de grippe par
l’introduction dans la population humaine d’un virus portant une H
et/ou une N d’un sous-type nouveau sans réactivité croisée avec
les virus antérieurs.
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 ORTOMYXOVIRIDAE

 Mécanisme de réassortiment génétique

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 LES VARIANTS ANTIGÉNIQUES
• Les variations majeures, brutales, cassures ou sauts antigéniques
• Elles concernent les souches A isolées chez l’homme :
• En 1933 H0N0, en 1947 H1N1, en 1957 H2N2 (grippe asiatique) en
1968 H3N2 (grippe de Hong-Kong) soit H1, H2, H3 et N1, N2
• Les cassures ou sauts antigéniques donnent des nouveaux sous-types
(pas de réactions croisées) responsables de pandémies.
• Entre chaque saut antigénique responsable de pandémie et après
immunité collective, se produit des glissements de H et N (chaque 1 à 2
ans) responsables d’épidémies limitées touchant une fraction de la
population du faite d’un réaction croisée partielle.
• Ces glissements font apparaitre des variants de sous-type concernent
aussi bien le types A que B
• Ainsi une souche (sous-type) H3N2 de l’an dernier est différente du
variant de cette année et différente de la souche sauvage.

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 LES VARIANTS ANTIGÉNIQUES
• Les variations majeures, brutales, cassures ou sauts antigéniques

 Le réservoir des virus influenza A est constitué par les

 oiseaux aquatiques, domestiques ou sauvages, migrateurs, ces
animaux ne manifestant pas de maladie.
 Le porc, qui a des récepteurs à la fois pour les virus influenza A
aviaires et pour les virus influenza A humains, est un hôte
intermédiaire, il est le creuset où se font les réassortiments
génétiques. Il n’y a pas de souches B animales (seulement
humaines donc pas de cassures ou sauts antigéniques avec B)
 Les nouveaux sous-type A responsables des nouvelles pandémies
naissent généralement en Chine rurale où voisinent à l’étroit
hommes (sérotypes H1 à H3 et N1 à N2), cochons et canards
(avec en plus le reste de sérotypes H4 à H16 et N3 à N9)
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 PHYSIOPATHOLOGIE
 Infection localisée de l’arbre respiratoire, le virus pénètre par
inhalation des gouttelettes produites par une personne infectée.

 La multiplication virale se fait au niveau de l’arbre respiratoire

cilié (du nez aux bronchioles sans atteindre les alvéoles) sans
virémie avec une incubation de 1 à 2 jours.

 La multiplication virale entraine une nécrose de l’épithélium cilié

avec des lésions importantes réversibles responsables de la toux et
parfois d’épistaxis, suivi d’hypersécrétion du mucus bronchique.

 La présence du virus diminue les capacités phagocytaires des

macrophages entraînant ainsi une surinfection (pneumonie) par les
bactéries commensales (H. influenzae, S. aureus, S. pneumoniae)
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 PHYSIOPATHOLOGIE

 La neuraminidase abaisse la viscosité du flux muqueux et dénude

les récepteurs des cellules cibles et favorise la fusion membranaire.
 On observe une inflammation du tractus respiratoire et une nécrose
des épithéliums bronchiolaire et alvéolaire.
 Une fièvre autour de 40 °C (convulsion hyperthermique de
l’enfant) avec douleurs diffuses, céphalées, myalgie.
 Signes respiratoires discrets : écoulement nasal, toux sèche, parfois
des douleurs pharyngées, laryngées et trachéales, épistaxis,
dyspnée dans les formes graves.
 L’examen physique est habituellement normal, l’auscultation
pulmonaire normale, la radiographie pulmonaire normale.
 La mortalité est souvent liée à des complications respiratoires
(pneumonie), à la décompensation de maladies sous-jacentes
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 DIAGNOSTIC
 Diagnostic direct
Les prélèvements sont effectués dès le début des signes cliniques,
il s’agit d’aspiration nasale, d’écouvillonnage nasal.

Les lavages broncho-alvéolaires sont effectuées en cas de

pneumopathie.

Les échantillons sont rapidement acheminés au laboratoire ou

placés dans un milieu de transport.

La recherche d’Ag viraux se fait par immunofluorescence directe

(IFD) ou par méthode immunoenzymatique (EIA)

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 ORTOMYXOVIRIDAE
 DIAGNOSTIC DIRECT
 La culture se fait sur : l’œuf de poule embryonné, les cellules de
rein de chien (MDCK).

 La révélation de la culture se fait par la recherche de

l’hémagglutinine en présence de globules rouges de poule ou de
cobaye ou par hémadsorption.

 L’identification de la souche virale se fait par inhibition de

l’hémagglutination en utilisant des anticorps spécifiques de sous
type et de variants.

 La culture virale a la même sensibilité que la recherche

d’antigènes. La culture possède l’avantage d’isolement de la
souche virale permettant l’identification d’éventuels nouveaux
variants et la préparation des candidats vaccins.
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 ORTOMYXOVIRIDAE
 DIAGNOSTIC INDIRECT
 Deux prélèvements sont effectués, l’un pendant la phase aigue (5
premiers jours) et l’autre pendant la phase de convalescence
 (> 14ème jour environ 3 semaines).

 Les deux sérums sont testés ensemble dans la même réaction.

 On recherche un taux d’élévation de 1 à 4, Le sérodiagnostic sur
un seul sérum n’a aucune valeur diagnostique d’infection aigue.

 On utilise la réaction de fixation du complément, ces anticorps

apparaissent tardivement et disparaissent en 2 mois après
l’infection.

 La réaction d’inhibition de l’l’hémagglutination, ces anticorps

apparaissent en 7 à 14 jours et atteignent le maximum en 4
semaines et persistent plusieurs semaines. 26
 ORTOMYXOVIRIDAE
 VACCCINATION
 Elle dépend de la politique vaccinale du pays, en général elle est
effectuée chez les sujets à risque comme les enfants et les
personnes âgés.

 Les vaccins utilisés sont des vaccins inactivés, administrés par

voie sous cutanée, 2 injections à 15 ou 30 j d’intervalle

 Ces souches sont obtenues à partir de l’œuf embryonné.

 La souche idéale est celle responsable de l’épidémie.

 Les vaccins vivants ne sont pas encore disponibles.

 Le taux d protection du vaccin est de 40 à 80%

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 TRAITEMENT
 Chlorhydrate de 1-Amantadine
 amantadine bloque pénétration des virus A dans les cellules
 empêche ou diminue réplication virale.

 Inhibiteurs des protéines M2

 Rimantadine (Roflual), Amantadine (Mantadix)

Inhibiteur de la neuraminidase
Zanamivir (Relenza), Oseltamivire (Tamiflu)
 Traitement symptomatique de la fièvre (chez l’enfant,
administration d’acide acétylsalicylique (aspirine) est strictement
contre-indiquée (risque de développer un syndrome de Reye).
 Prise en charge des détresses respiratoires en milieu spécialisé
dans les formes graves
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 TRAITEMENT
 Limiter la contagion par isolement du patient et les mesures
d’hygiène élémentaires (lavage des mains, utilisation de mouchoir
pour tousser, éternuer etc.)
Vaccination
 Les vaccins contre la grippe actuellement disponibles comportent :
 - Des vaccins inactivés trivalents, qui comportent les trois souches
majoritaires : une souche A/H1N1 (variant pandémique), une
souche A/H3N2 et une souche B (Yamagata ou Victoria). Sa
composition virale est adaptée chaque année selon les
recommandations de l’OMS, en fonction des données de la
surveillance des variants en circulation, afin de protéger au mieux
vis-à-vis des virus épidémiques. La vaccination doit être
renouvelée chaque année.
 La seule contre-indication est l’allergie aux protéines d’oeufs ; 29
 ORTOMYXOVIRIDAE
 TRAITEMENT

Vaccination
 - Des vaccins inactivés quadrivalents, qui comportent les souches
des deux lignages de grippe B (Yamagata et Victoria) ;
 - Des vaccins vivants atténués quadrivalents. Ils s’administrent par
voie nasale et sont indiqués à la place du vaccin inactivé chez les
enfants et adolescents de 24 mois à 17ans.
 Cette vaccination n’est pas obligatoire, actuellement recommandée
chez les sujets à risque, en : âge > 65 ans, maladie chronique,
immunodépression, femmes enceinte, personnel soignant
(diffuseur de la maladie)

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