MINI-SYNTHÈSE

médecine/sciences 1996 ; 12 : 68-72

La thérapie génique du cancer : désir mythique

Ces dernières années, de nom- des dérivés de l’aciclovir (ganciclo- tats thérapeutiques ont été plutôt
breuses publications fondées sur des vir) en composés triphosphatés décevants.
modèles expérimentaux, essentielle- capables d’inhiber la prolifération La manipulation génétique des cel-
ment murins, ont démontré la possi- cellulaire [4]. lules du tissu hématopoïétique, et
bilité d’éliminer des tumeurs trans- • L’utilisation d’anti-oncogènes [5] principalement les progéniteurs, a
plantables ou d’en prévenir la comme le gène codant pour p53, le été effectuée avec deux objectifs
récidive par transfert de gènes, préfi- gène associé au rétinoblastome (RB) principaux.
gurant ainsi la possibilité de traite- ou p21 dont les produits protéiques 1. Le premier est le marquage de cel-
ment chez l’homme. Mais la difficul- normaux seraient capables de com- lules hématopoïétiques permettant
té de confirmer ces observations par penser les effets oncogéniques secon- de suivre la reconstitution après gref-
des essais cliniques, parfois hâtive- daires à leur inactivation par délé- fe de moelle ou, plus récemment, de
ment réalisés, nous a fait passer de tions ou mutations ponctuelles. On cellules souches du sang périphé-
l’espoir proche de voir cette théra- peut associer à cette approche l’utili- rique [8-10]. Cela a permis de
peutique innovante appliquée au sation d’oligonucléotides ou de démontrer que l’intégration du
traitement de malades atteints de constructions antisens capables transgène pouvait être retrouvée
cancers à un certain scepticisme d’inhiber l’activité d’un oncogène dans les cellules du greffon plusieurs
devant la difficulté d’obtenir des (K-RAS muté, par exemple) ou d’un mois après la greffe et, dans certains
résultats objectifs. gène de fusion (BCR-ABL, par cas de neuroblastomes ou de leucé-
Trois approches principales, fondées exemple). mies, que des cellules du greffon
sur une meilleure compréhension Outre ces approches destinées à pouvaient participer à la rechute [8].
des mécanismes cellulaires ou molé- cibler les cellules tumorales, d’autres 2. Le deuxième objectif est de rendre
culaires de l’oncogenèse, représen- cherchent à modifier le comporte- ces cellules plus résistantes à l’effet
tent la base des applications poten- ment des cellules normales possible- cytotoxique des médicaments chi-
tielles en cancérologie. ment impliquées dans les réponses miothérapiques et de leur donner
• L’immunothérapie, ou immunomo- cellulaires antitumorales. Ainsi, histo- ainsi un avantage sélectif par rapport
dulation, par laquelle on tente de riquement, les premiers essais de thé- aux cellules tumorales : cela peut être
rendre une cellule tumorale sensible rapie génique ont cherché à obtenu par transfert de gènes de
à l’effet d’effecteurs cytotoxiques ou « armer » des lymphocytes dans le but résistance à ces médicaments, dont la
à d’autres cellules immunocompé- de les rendre plus agressifs et spéci- dénomination commune est alkyla-
tentes qui seraient aussi capables, fiques vis-à-vis des tumeurs [2, 6]. Le ting resistance gene (AK) [11] et dont
secondairement, de prévenir réci- gène transféré ex vivo était celui le gène le plus utilisé est le gène
dives et métastases [1, 2]. codant pour l’IL2, capable d’activer MDR (multidrug resistance) [12, 13] ou
• L’utilisation de gènes de sensibilité lymphocytes et cellules NK (natural le gène AK.
à des médicaments spontanément killers). Dans certains cas, on a même On perçoit, mais cela n’est pas
non toxiques, capables, après trans- tenté de modifier génétiquement les propre à la thérapie génique du can-
formation par une enzyme spéci- lymphocytes (ou cellules NK) isolés cer, le nombre de difficultés à sur-
fique, de développer une toxicité res- de la tumeur du malade (TIL, tumor monter : par exemple, le ciblage spé-
treinte aux cellules exprimant la infiltrating lymphocytes), activés et cifique des cellules à modifier, la
protéine codée par le transgène [3]. amplifiés ex vivo après intégration du nécessité de mettre au point des sys-
Parmi ces gènes, désignés par cer- gène d’intérêt, et secondairement tèmes de transfert, vecteurs viraux ou
tains « gènes suicides » (ce qui est un réinjectés au malade. Malgré la com- synthétiques et, enfin, la difficulté de
abus de langage car la cellule est plexité de cette approche, plusieurs maintenir l’expression à long terme
« empoisonnée » plus qu’elle ne se essais cliniques ont été tentés avec et de contrôler l’expression du gène
suicide), le plus connu est celui de la des lymphocytes activés ayant intégré dans les cellules ou tissus manipulés.
thymidine kinase du virus Herpes sim- et exprimant le gène codant pour De nombreuses publications récentes
plex (HSV-tk) qui peut métaboliser l’IL2 ou le TNFα [7], mais les résul- et de nombreuses réunions montrent
68 m/s n° 1, vol. 12, janvier 96
que ces problèmes sont abordés pro- de manière honnête sans optimis- groupe de J. Wilson (Philadelphie,
gressivement et les résultats expéri- me délirant. Une part importante a PA, USA).
mentaux obtenus in vitro et in vivo été faite à la recherche fondamen- On peut d’ailleurs se demander, de
chez l’animal commencent à préciser tale et technologique et aux étapes manière plus générale, si la possibili-
les mécanismes par lesquels ils sont précliniques, incluant des modèles té de développer une réponse
obtenus. expérimentaux in vitro et in vivo immunitaire spécifique de tumeur
chez l’animal. Les bonnes ques- existe réellement chez l’homme en
Des protocoles cliniques en cours tions ont été posées, comme la situation autologue, mais cela n’est
rationalité des approches, la perti- qu’une réflexion personnelle qui
Malgré ces difficultés, plus de nence des modèles animaux ou des n’est certainement pas partagée par
600 malades ont reçu à ce jour des tests in vitro, le ciblage des cellules les équipes embarquées dans cette
cellules génétiquement manipulées. tumorales en relation avec les vec- direction. En revanche, l’immunisa-
Dans la majorité des cas, il s’agit de teurs, l’expression du transgène tion intracellulaire, concept suggéré
cellules tumorales autologues expri- dans les tissus ou cellules ciblées et par D. Baltimore en 1988 [15], com-
mant des gènes de cytokines ou la nature des gènes à remplacer ou mence à avoir une certaine réalité.
d’antigènes susceptibles d’activer à inhiber. L’équipe de l’université d’Alabama,
une réponse cellulaire antitumorale, qui a mis en place un programme
de gènes marqueurs ou de gènes de Vaccination antitumorale et thérapie ambitieux de thérapie génique, a
résistance à des produits de chimio- génique montré l’intérêt d’une construction
thérapie. Dans d’autres cas, ces single chain antibody exprimant une
mêmes gènes, ou d’autres tels que Le programme a débuté de façon chaîne spécifique de Erb-B2 [16] et
les gènes suicides, les anti-oncogènes classique avec, en première session, introduit par un vecteur adénoviral
ou les préparations antisens spéci- les approches d’immunothérapie dans différentes tumeurs ovariennes
fiques d’un oncogène activé (K- utilisant essentiellement le transfert transplantées chez des souris nude.
RAS), ont été administrés directe- de gènes codant pour des cytokines En effet, la surexpression de ce
ment in vivo dans des tumeurs. Dans (IL2, IL7, GM-CSF, IL4 ou IL12) récepteur a été détectée dans des
d’autres cas, enfin, les cellules héma- dans des cellules tumorales auto- formes graves de cancer du sein.
topoïétiques ont été utilisées en tant logues, modifiées ex vivo et réinjec-
que cellules génétiquement manipu- tées en vue de développer une Anti-oncogènes :
lées par insertion du gène MDR-1 ou réponse immune antitumorale. Les l’approche rationnelle
en vue de les rendre résistantes à la résultats cliniques sont d’autant plus
chimiothérapie. Le taux de réponse décevants que ces équipes démon- Les sessions consacrées à l’utilisation
clinique reste faible puisque une trent le plus souvent la possibilité du transfert d’anti-oncogènes,
démonstration de l’efficacité n’a pu d’engendrer in vitro des effecteurs d’inhibiteurs d’oncogènes ou de
être démontrée que dans quelques cytotoxiques relativement spéci- leurs produits, furent, d’un point de
cas, et le plus souvent de façon tem- fiques (Gansbacher, New York ; Eco- vue scientifique, les plus intéres-
poraire. nomou, Los Angeles, CA ; Simons, santes. L’effet du transfert, essentiel-
Baltimore, MD ; Zitvogel, Pittsburgh, lement par des vecteurs adénovi-
Pourquoi une rencontre sur PA, USA ; Parmiani, Milan, Italie). raux, de la forme normale de p53,
la thérapie génique des cancers ? Les équipes de Vical (San Diego, ou RB dans des lignées ou des
CA, USA) ont exposé la possibilité tumeurs présentant des mutations
C’est pourquoi, on pouvait se de produire des complexes plas- ou délétions, a été particulièrement
demander si la 4e Conférence inter- mides-lipofectine en vue de transfé- étudié par les équipes de Houston
nationale « Cancer Gene Therapy » rer dans des cellules tumorales un (TX, USA) (Roth et Benedict), de
organisée par R. Sobol et I. Royston gène codant pour l’IL2 ou l’associa- Canji à San Diego (CA, USA) (Smi-
à San Diego (CA, USA) pouvait tion HLA-7/antigène d’activation B7 th), et de Duarte (Scanon, City of
apporter de nouvelles informations (Fatzaneh, Londres, GB). Cepen- Hope, CA, USA). Ces équipes ont,
alors que tant de réunions, concer- dant, un essai thérapeutique prati- par exemple, démontré que le trans-
nant la thérapie génique, ont été qué chez 15 malades à l’université fert du gène p53 ou RB inhibe spéci-
organisées ces derniers temps. d’Arizona (Hersh) n’a pas permis de fiquement la prolifération des
Cependant, il était intéressant de démontrer un effet important, bien lignées ou des tumeurs présentant
voir la réaction des équipes de qu’une réponse de type CTL ait été des mutations inactivant p53 ou Rb.
recherches académiques ou indus- démontrée in vitro. Le groupe du La transduction et l’expression
trielles devant le pessimisme à la fois Wistar Institute a tenté de faire expri- d’une forme normale de p53 peu-
clinique et scientifique de ce que mer l’antigène CO17 qui corres- vent aussi inhiber la prolifération de
l’on a peut-être appelé trop tôt la pond à une molécule d’adhérence lignées humaines dérivées de cancer
thérapie génique du cancer. fortement exprimée dans les cancers du col associé à HPV (human papillo-
Ce congrès a répondu en partie à du côlon en vue d’induire une ma virus) [17]. Une des protéines
ces questions de façon positive et, réponse antitumorale, et un essai cli- oncogéniques du virus, E6, est en
pour la majorité des présentations, nique est en préparation dans le effet capable de se lier à p53, et
m/s n° 1, vol. 12, janvier 96 69
 d’être ainsi inactivée par le produit gènes potentiels comme gelsolin par la cytosine désaminase en 5-fluo-
de cet anti-oncogène dont l’expres- [18] et la protéine p16 seraient ro-uracile (5-FU) (toxique), la 6-
sion induira une apoptose des cel- capables, eux aussi, d’exercer le thioxanthine, métabolisée en compo-
lules tumorales, comme cela a été même effet inhibiteur sur la prolifé- sé monophosphate toxique par
observé ex vivo et après transplanta- ration, dans ce dernier cas en aug- l’enzyme xanthine-guanine phospho-
tion chez des souris immunodéfi- mentant l’adhérence des cellules ribosyl transférase (XGPRT), a été
cientes. tumorales et en diminuant ainsi longuement rapporté et discuté par
Les groupes de Canji (San Diego, leur pouvoir métastatique. plusieurs groupes. L’intérêt, par
CA, USA) ont montré qu’une for- L’utilisation de préparations d’anti- exemple, du gène MDR serait peut-
me tronquée de Rb (p56) avait une sens contre les formes mutées de K- être plus de permettre une sélection
activité de contrôle du cycle cellu- RAS [20] ou de ribozymes spécifiques in vivo des cellules exprimant MDR
laire des cellules tumorales iden- d’une séquence oncogénique (BCR- que de véritablement conférer une
tique, sinon supérieure, à la forme ABL, K-RAS) est efficace à condition résistance aux chimiothérapies. Ce
complète, notamment dans un que le gène codant pour le nucléoti- gène peut aussi être utilisé comme
modèle d’hépatocarcinome de rat. de antisens soit introduit par un vec- gène marqueur puisqu’il code pour
H.J. Xu (M.D. Anderson, Houston, teur rétro- ou adénoviral. Dans ces une protéine de surface qui peut être
TX, USA) a présenté le même type conditions, des inhibitions spéci- reconnue par des anticorps, ce qui
de résultats, en utilisant la partie N- fiques sont observées sur des lignées permet une sélection positive des cel-
terminale modifiée du gène RB. H- ou des tumeurs exprimant le génome lules transduites. (M. Gottesman,
Nuc (CDC27) est un gène potentiel- de HPV-18, synthétisant des versions Bethesda, MD, USA). La crainte
lement suppresseur des tumeurs du mutées de K-Ras ou surexprimant d’introduire un gène de résistance
sein, localisé en 17q 21-22, c’est-à- TGFα ((tumor growth factor). dans des cellules tumorales pourrait
dire proche du gène BRCA1 de sus- être abrogée par l’inclusion, dans la
ceptibilité au cancer du sein (m/s Efficacité du transfert de gènes construction rétrovirale, d’un gène
n° 11, vol. 10, p. 1172). Cette protéi- conservant la sensibilité spécifique à
ne est aussi capable de se lier à la Les vecteurs utilisés sont soit des un médicament, comme le ganciclo-
forme phosphorylée de Rb et de vecteurs rétroviraux, soit des vec- vir (gène HSV-tk).
participer ainsi à la régulation du teurs adénoviraux dans lesquels le Malgré quelques résultats in vivo
cycle cellulaire. L’injection intratu- gène d’intérêt est généralement impressionnants chez l’animal et
morale chez des souris nude de vec- placé sous le contrôle du promo- l’homme, le gène suicide HSV-tk a
teurs adénoviraux contenant le teur-enhancer dérivé du CMV. Les fait l’objet de longues discussions
gène H-Nuc sous le contrôle du vecteurs adénoviraux semblent concernant notamment la réalité de
promoteur-enhancer du cytomégalo- avoir une efficacité de transfert l’effet bystander [21], souvent diffici-
virus (CMV) induit une diminution supérieure dans les cellules tumo- le à mettre en évidence dans des
significative de la taille des rales, surtout in vivo, bien observée tumeurs in vivo. Ces gènes peuvent
tumeurs. Dans le même domaine, dans des modèles animaux comme aussi entraîner une sensibilité
le transfert du gène WAF/CIP1 les hépato-carcinomes du rat accrue à la radiothérapie et plu-
(p21) par un vecteur adénoviral a (Maneval, Canji). En revanche, les sieurs communications ont montré
été testé par l’équipe de J. Roth vecteurs rétroviraux restent très effi- cet effet in vivo dans des modèles
(Houston) dans une série de caces pour la transduction des animaux.
lignées de cancer du poumon non lignées tumorales ex vivo. La des-
à petites cellules, porteuses de délé- truction des cellules tumorales Transfert de gènes dans les cellules
tions ou mutations de p53 et les résulte, avant tout, d’un mécanisme du tissu hématopoïétique
résultats ont été comparés à ceux apoptotique, comme le démontre
obtenus sur des lignées synthétisant l’utilisation de la méthode TUNEL La discussion sur le transfert de gène
une p53 normale. En effet, dont le principe est le marquage in dans les cellules hématopoïétiques a
p21 WAF/CIP1 induit par p53 est un situ des extrémités libres d’ADN par permis de remettre les pendules à
puissant inhibiteur des kinases addition d’UTP-biotine à l’aide de l’heure, personne ne prétendant
dépendantes des cyclines [19]. terminal-transferase. être capable de transduire facile-
L’effet inhibiteur de prolifération ment des progéniteurs très primitifs
de ce gène suppresseur de tumeur Gènes de résistances ou capables de régénérer l’ensemble
est surtout démontré dans les de sensibilité aux agents des lignées hématopoïétiques ou des
lignées sans p53 ou possédant une chimiothérapiques cellules différenciées comme les lym-
p53 mutée, mais est aussi observé phocytes. Lorsque ces équipes utili-
dans des lignées tumorales sans L’intérêt potentiel des gènes de résis- sent des techniques pouvant être
mutations. Ces résultats sont aussi tances à certains agents utilisés en comparées entre elles, il existe un
confirmés par le groupe de W. Park chimiothérapie (MDR), des gènes de consensus autour du vecteur rétrovi-
(Séoul, Corée-du-Sud) en utilisant sensibilité à certains médicaments ral, à ce jour le plus performant
des lignées de cancer de l’ovaire. comme le ganciclovir (HSV-tk), la 5- pour ce type de tissu, et de l’impor-
Les produits d’autres anti-onco- fluoro-cytosine (5-FC), métabolisée tance d’un stroma lorsqu’il s’agit
70 m/s n° 1, vol. 12, janvier 96
d’infecter in vitro des progéniteurs dine afin de suivre la liaison et le amphipathique) ont été montrées,
primitifs (Deisseiroth et Anderson, routage intracellulaire. associées à la détermination des fonc-
Houston). Notre équipe (Mannoni, Le développement de nouvelles tions potentielles des différentes
Marseille) a clairement démontré lignées d’encapsidation pour les régions, notamment à l’identification
qu’il est possible de transduire par adénovirus et des nouveaux vecteurs des séquences responsables de la liai-
coculture des progéniteurs relative- délétés dans les régions E3 ou E4 a son des rétrovirus à leurs récepteurs.
ment primitifs identifiés par l’expres- été abordé. Ces délétions aboutis- L’association de polycations semble
sion des antigènes CD34 Thy1 + (voir sent à des vecteurs moins immuno- augmenter, dans certains cas, l’effi-
mini-synthèse, p. 60 de ce numéro), mais géniques et moins cytopathiques cacité de l’infection par des vecteurs
avec une efficacité qui reste à amé- pour les cellules normales que les rétroviraux. Ainsi la lipofectine
liorer. Des résultats à peu près iden- vecteurs de première génération, (DOPE-DOSPA) pourrait augmen-
tiques pourraient être obtenus en uniquement délétés dans la région ter l’infection par les rétrovirus.
utilisant des lignées d’encapsidation E1. Le groupe de Curiel a égale- Symétriquement, les adénovirus aug-
produisant, de façon transitoire ment construit un vecteur fondé sur mentent considérablement l’efficaci-
[22], des quantités élevées de vec- le virus de la vaccine et exprimant té de la transfection d’ADN à l’aide
teurs rétroviraux. L’utilisation de l’antigène carcino-embryonnaire de ces lipides cationiques. L’équipe
vecteurs pseudotypes, c’est-à-dire (CEA) souvent surexprimé dans des de Cell Genesis (Finer, Foster city,
exprimant une enveloppe différente cancers épithéliaux. CA, USA) aborde ce problème par
du virus Moloney (VSV, vesicular sto- Les vecteurs rétroviraux sont tou- l’utilisation de la lignée d’encapsida-
matitis virus [23], par exemple) ne jours les plus performants pour tion Puzycat dérivée de cellules 293
semble pas entraîner de résultats infecter et intégrer le transgène et permettant l’obtention de titres
exceptionnels (Kerr, Systémix, Palo dans l’ADN génomique de cellules viraux élevés (107 à 108 particules
Alto, CA, USA). L’intégration rétro- en division. L’intérêt de doubles virales par ml).
virale du gène HSV-tk dans des lym- séquences IRES (internal ribosomal Enfin, des communications ont abor-
phocytes humains en vue de contrô- entry sites), insérées entre plusieurs dé les problèmes, non résolus, de
ler des réactions du greffon contre gènes dans des vecteurs rétroviraux, l’utilisation de vecteurs dérivés
l’hôte chez des patients recevant des est de permettre la synthèse de mes- d’AAV (adeno-associated virus) (AIS,
cellules souches allogéniques et des sagers polycistroniques, c’est-à-dire Applied immunoScience, Santa Clara,
lymphocytes du même donneur a la traduction en plusieurs protéines CA, USA) ou d’« amplicons » dérivés
longuement été discuté par Bordi- [27]. Des vecteurs capables de diri- d’Herpes simplex [28].
gnon (Milan, Italie) [24, 25]. ger l’accumulation de transcrits tri-
cistroniques, traduits en molécules Conclusion
Les outils du transfert de gènes : B7 ou IL2, MDR et HSV-tk, ont ain-
virus ou produits de synthèse ? si été développés. Malgré la présen- En conclusion est apparu, dans ce
ce des séquences IRES, la transcrip- congrès, un certain retour vers les
Une session animée par Curiel (Uni- tion du gène situé en 5’ est aspects scientifiques, les modèles pré-
versity of Alabama) et Benedict généralement supérieure à celle du cliniques et une rigueur plus impor-
(Houston) a fait le point sur les avan- gène situé en 3’. Il apparaît, en tante dans la proposition de nou-
cées de la « vectorologie » et du cibla- revanche, toujours aussi difficile de veaux essais thérapeutiques. De ce
ge potentiel in vivo. Le groupe de combiner l’expression coordonnée point de vue, malgré la difficulté de la
Curiel a rapporté des résultats très de gènes sous le contrôle à la fois démonstration d’une efficacité réelle
intéressants sur la possibilité de du LTR rétroviral et d’un promo- de la thérapie génique appliquée au
modifier le tropisme des adénovirus teur interne, même lorsqu’ils sont cancer, l’innocuité de cette approche
en jouant sur des facteurs pouvant disposés en sens inverse. Le problè- est confirmée. De plus, les méca-
modifier les interactions enveloppe- me des promoteurs inductibles ou nismes de certaines réponses objec-
ligand du virus, et sur celle de disso- spécifiques de tissus a été discuté tives ont maintenant été précisés.
cier la liaison du virus de ses capaci- mais reste encore mal maîtrisé. De L’utilisation de vecteurs adénoviraux
tés de délivrer l’information même, des modifications de l’enve- dans le cadre de tumeurs se dévelop-
génétique après lyse de l’endosome loppe sont envisagées en vue de pe puisqu’une expression transitoire
[26]. rendre les vecteurs rétroviraux plus mais élevée peut être intéressante
Trois stratégies sont proposées : (1) résistants à la lyse par le complé- dans le cas des cellules tumorales
modification génétique de l’enve- ment humain. qu’il s’agit de faire disparaître.
loppe, en réalisant des gènes de L’équipe de French Anderson (Los L’apoptose est retenue comme le fac-
fusion avec le gène de la protéine Angeles) a décidé d’étudier la struc- teur prédominant de l’élimination in
de fibre ; (2) modification immuno- ture tri-dimensionnelle de l’envelop- vivo des tumeurs expérimentales.
logique, à l’aide d’anticorps anti- pe des rétrovirus afin d’augmenter Un point positif est aussi que ce qui
protéine de fibre ; (3) modification l’efficacité par mutagenèse et de per- était présenté n’était pas déjà publié
chimique, avec biotinylation de la mettre éventuellement le ciblage. De du moins in toto.
membrane des adénovirus et recon- très belles images de synthèse de cet- Ce congrès, organisé dans l’hôtel Del
naissance par un système streptavi- te protéine de l’enveloppe (hélice Coronado où a été tourné le film culte
m/s n° 1, vol. 12, janvier 96 71
 Certains l’aiment chaud avec l’omnipré- 15. Baltimore D. Gene therapy : intracellular
RÉFÉRENCES immunization. Nature 1988 ; 335 : 395-6.
sence de la regrettée Marilyn Mon-
roe, était aussi particulier en ce que 1. Pardol D. New strategies for active immuno-
therapy with genetically engineered tumor 16. Deshane J, Loechel F, Conry RM,
la majorité des communications cells. Curr Op Immunol 1992 ; 4 : 619-23. Siegal GP, King CR, Curiel DT. Intracellular
étaient présentées sous forme de pos- single-chain antibody directed against erbB2
2. Rosenberg SA. Immunotherapy and gene down-regulates cell surface erbB2 and exhibits
ters, permettant ainsi de nombreuses a selective anti-proliferative effect in erbB2
therapy of cancer. Cancer Res 1991 ; 51 : 5074s-9s.
discussions et la connaissance des overexpressing cancer cell lines. Gene Ther
recettes exactes de transfert de gènes 3. Harris JD, Guttierz AA, Hurst HC, Sikora K, 1994 ; 1 : 332-7.
ou de la structure des vecteurs. De Lemoine NR. Gene therapy for cancer using
tumour-specific prodrug activation. Gene Ther 17. Shillitoe EJ, Kamath P. Papillomaviruses as
nouvelles collaborations incluant 1994 ; 1 : 170-5. targets for cancer gene therapy. Cancer Gene
l’échange de techniques et de maté- Ther 1994 ; 1 : 193-204.
riel ont ainsi pu être amorcées. 4. Culver KW, Blaese M. Gene therapy for can-
cer. Trends Genet 1994 ; 10 : 174-8. 18. Tanaka M, Mullauer L, Ogiso Y, Fujita H,
Un autre point très agréable a été Mriya S, Furuuchi K, Harabayashi T,
l’absence de discussions concernant 5. Weinberg RA. Tumor suppressor genes. Shinoara N, Koyanagi T, Kuzumaki N. Gelso-
les aspects réglementaires, confir- Science 1991 ; 254 : 1138-46. lin : a candidate for suppressor of human blad-
mant ainsi la capacité des États-Unis der cancer. Cancer Res 1995 ; 55 : 3228-33.
6. Anderson WF. Human gene therapy. Science
de surmonter ces problèmes sans 1992 ; 256 : 808-13.
19. Darbon J, Fesquet D, Cavadore J. De nou-
diminuer pour autant la créativité 7. Rosenberg SA, et al. TNF/TIL human gene veaux régulateurs du cycle cellulaire : les pro-
des équipes de recherche, qu’elles therapy clinical protocol. Hum Gene Ther 1990 ; téines modulatrices des complexes Cdk-cy-
soient académiques ou industrielles. 1 : 443-62. clines. médecine/sciences 1995 ; 11 : 349-56.
Enfin, l’absence de confusion entre 8. Desseiroth AD, Zu Z, Claxton D, Hanania EG, 20. Bos JL. Ras genes in human cancer. Cancer
thérapie génique et thérapie cellulai- Fu S, Ellerson D, et al. (23 auteurs). Genetic Res 1989 ; 49 : 4682-93.
re a aussi été un facteur de clarifica- marking shows that Ph+ cells present in autolo-
tion dont devrait bien s’inspirer le gous transplants of chronic myelogenous leuke- 21. LiBi W, Parysek LM, Warnick R, Stam-
mia (CML) contribute to relapse after autolo- brook P. In vitro evidence that metabolic co-
législateur français. gous bone marrow in CML. Blood 1994 ; 83 : operation is responsible for the bystander ef-
On peut regretter la faible participa- 3068-76. fect observed with HSV tk retroviral gene
tion française et, à l’inverse, être therapy. Hum Gene Ther 1993 ; 4 : 725-31.
9. Brenner MK, Rill DR, Holladay MS, Heslop
admiratif devant la montée en puis- HE, Moen RC, Buschle M, Krance RA, Santa- 22. Finer MH, Dull DJ, Qin L, Farson D, Ro-
sance des équipes japonaises et asia- na VM, Anderson WF, Ihle JN. Gene marking berts MR. kat : a high-efficiency retroviral
tiques. Le prochain congrès est prévu to determine wether autologous marrow infu- transduction system for human T lymphocytes.
sion restores long-term haemopoiesis in can- Blood 1994 ; 83 : 43-50.
à San Diego en novembre 1996, les cer patients. Lancet 1993 ; 342 : 1134-7.
suivants étant organisés alternative- 23. Burns JC, Friedmann T, Driever W, Burrasca-
ment en Europe, au Japon et à San 10. Dunbar CE, Cottler M, Fox JA, Shaughnes-
sy O, Doren A, Carter C, Berenson R, Brown S, no M, Yee JK. Vesicular stomatitis virus G glyco-
Diego ■ Moen RC, Greenblatt J, Steawart FM, Leitman protein pseudotyped retroviral vectors: concen-
SF, Wilson WH, Cowan K, Young NS, Nienhuis tration to very high titer and efficient gene
AW. Retrovirally marked CD34-enriched per- transfer into mammalian and non-mammalian
ipheral blood and bone marrow cells contribu- cells. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 8033-7.
Remerciements te to long-term engraftment after autologous
transplantation. Blood 1995 ; 85 : 3048-57. 24. Mavilio F, Ferrari G, Rossini S, Nobili N,
Je remercie C. Bagnis et P. Dubreuil pour la re- Casorati G, Traversari C, Bordignon C. Per-
lecture et l’apport de leurs commentaires très 11. Gottesman MM, Germann UA, Aksentijevi- ipheral blood lymphocytes as target cells of re-
appréciés dans l’écriture de cette mini-synthèse. ch I, Sugimoto Y, Cardarelli CO. Gene transfer troviral vector-mediated gene transfer. Blood
of drug resistance genes. In : Huber BE, 1994 ; 83 : 1988-97.
Lazo JS, eds. Gene therapy for neoplastic diseases.
New York : Annals of the New York Academy of 25. Tiberghien P, Reynolds CW, Keller J, Spence
Sciences, 1994 : 126-39. S, Deschaseaux M, Certoux JM, Contassot E,
Les résumés de ce congrès sont publiés dans la
revue Cancer Gene Therapy dont la diffusion et Murphy WJ, Lyons R, Chiang Y, Hervé P, Longo
12. Hanania EG, Hegewisch Becker S, Korbling DL, Ruscetti FW. Ganciclovir treatment of
la qualité sont en constante amélioration. M, Hester J, Durett A, Andreef M, Mechetner E, Herpes Simplex thymidine kinase-transduced
Holzmayer T, Roninson IB, Giles RE, Berenson primary T lymphocytes : an approach for speci-
R, Heimfeld S, Desseiroth AB. Chemotherapy fic in vivo donor T-cell depletion after bone
resistance to taxol in clonogenic progenitor marrow transplantation. Blood 1994 ; 84 : 1333-41.
cells following transduction of CD34 selected
Patrice Mannoni marrow and peripheral blood cells with a retro- 26. Kasahara N, Dozy AM, Kan YW. Tissue-spe-
virus that contains the MDR-1 chemotherapy cific targeting of retroviral vectors through li-
Médecin des centres régionaux de lutte resistance gene. Gene Ther 1995 ; 2 : 285-94. gand-receptor interactions. Science 1995 ; 266 :
contre le cancer, Directeur du centre de 13. Lepage P, Gros P. La glycoprotéine P : de 1373-6.
thérapie génique. Institut Paoli-Calmettes, la résistance croisée aux médicaments au
transport des lipides biliaires. médecine/sciences 27. Ghattas IR, Sanes JR, Majors JE. The ence-
BP 156, 13273 Marseille Cedex 09, 1995 ; 11 : 357-66. phalomyocarditis virus internal ribosome entry
France. site allows efficient coexpression of two genes
14. Bertolini F, De Monte L, Corsini C, Lazzari from a recombinant provirus in cultured cells
L, Lauri E, Soligo D, Ward M, Bank A, Malava- and embryo. Mol Cell Biol 1991 ; 11 : 5848-59.
si F. Retrovirus-mediated transfer of the multi-
drug resistance gene into human haemopoie- 28. Epstein A. Les vecteurs herpétiques pour le
TIRÉS À PART tic progenitor cells. Br J Haematol 1994 ; 88 : transfert de gènes. médecine/sciences 1992 ; 8 :
P. Mannoni. 318-24. 902-11.
72 m/s n° 1, vol. 12, janvier 96