Structure et biosynthèse

de l’hémoglobine
 PLAN

I. Introduction
II. Structure de l’hémoglobine
[Link]èse de l’hémoglobine
[Link] de l’hémoglobine
V. Explorations de l’hémoglobine
[Link] pathologiques
VII. Conclusion
 I. Introduction
• L’hémoglobine (Hb): chromoprotéine
partie protéique = la globine, et
partie non protéique = l’hème.

• Assure le transport de l’oxygène des poumons

vers les tissus.

• Un globule rouge humain de 7 mm, contient

280 millions de molécules d’hémoglobine.
 I. Introduction

• Fréquence des anomalies quantitatives et

qualitatives: problème public,

• l’importance de sa fonction de transport:

intérêt capital à l’étude de la biosynthèse de
l’hémoglobine.
 II. Structure de l’hémoglobine
• Hb: formée de quatre chaînes polypeptidiques,
formant une structure appelée tétramère.

• Chaque sous-unité d’Hb est elle-même constituée

d’une partie protéique, la globine, et d’une partie
non protéique, l’hème.

• L’hème renferme un atome de fer ferreux (Fe2+):

rôle primordial dans la fixation de l’oxygène.
 II. Structure de l’hémoglobine

• Dans chaque tétramère d’Hb:

2chaînes alpha et 2 chaînes bêta (adulte).

• Les chaînes alpha sont composées de

141 acides aminés et les chaînes bêta en
contiennent 146.
 II. Structure de l’hémoglobine
• La chaîne alpha est codée par deux gènes
localisés sur le chromosome 16,
la chaîne bêta par un gène localisé sur le
chromosome 11.

• Une mutation dans le gène peut provoquer une

hémoglobinopathie.

• Modification d'un seul acide aminé peut avoir des

conséquences cliniques dramatiques.
 II. Structure de l’hémoglobine
– Les différentes hémoglobines :

– HbA1 : 2 chaines  et 2 chaines  = représente 98% de

l’Hb de l’adulte.

– HbA2 : 2 chaines  et 2 chaines  = représente

2 à 3% de l’Hb.

– Hb F : 2 chaines  et 2 chaines  = représente 60 à 80%

de l’Hb à la naissance et disparait au cours de la 1ère
année.
 II. Structure de l’hémoglobine
– Sièges de la synthèse de l’hémoglobine :

• En fonction des stades du développement, le site de

synthèse de l’hémoglobine diffère.

• L’ Hb au stade embryonnaire est synthétisée dans le

sac vitellin, tandis que pendant la période fœtale elle
est fabriquée dans le foie et la MO.

• Après la naissance et au cours de la vie adulte,

l’ Hb est fabriquée par les cellules de la lignée
érythrocytaire, uniquement dans la MO.
III. Biosynthèse de l’hémoglobine

Les différentes étapes de biosynthèse de

l’hémoglobine:

• Synthèse de l’hème.
• Synthèse de la globine.
• Union de l’hème et de la globine.
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de l’hème

La synthèse de l’hème se fait en plusieurs étapes

intra et extra-mitochondriales:

– La 1ère étape : intra-mitochondriale.

Réaction entre la glycine et le succinyl coenzyme A,
qui aboutit à la production d'acide delta
aminolevulinique (ALA).
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de l’hème

– La 2ème étape : extra-mitochondriale (dans le

cytoplasme)
2 molécules d'acide delta aminolevulinique se
condensent pour donner un composé appelé: le
porphobilinogéne (PBG).
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de l’hème

– La 3ème étape :

4 molécules de PBG s'unissent pour donner

l'uroporphyrinogéne (UPG) qui sera décarboxylé en
copro-porphyrinogéne (CPG).
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de l’hème

– La 4ème étape :

Le CPG décarboxylé et oxydé fournit le proto-

porphyrinogéne III qui sera deshydrogéné en
protoporphyrine III puis protoporphyrine IX.
 III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de l’hème

– Dans les mitochondries, cette protoporphyrine fixe un

atome de fer ferreux (Fe2+) au centre de son noyau
tétrapyrolique pour aboutir à l'hème.

– Cette réaction est catalysée par l'hème synthétase (H-Sy).

 III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de la globine :

• La globine: chaine polypeptidique synthétisée

sur le modèle commun de la synthèse
protéique.
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de la globine
Structure primaire :

• La chaine de globine, formée selon le modèle

protéique, est constituée de la succession d’AA
dans un ordre déterminé génétiquement.

• Les 4 chaines de globine , ,  et  sont

différentes par la nature et la séquence d’AA.
 III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de la globine

Structure secondaire :

• Est due à la spiralisation de la chaine et la formation

de ponts hydrogènes,
• chaque chaine comprend des segments hélicoïdaux
séparés de segments rectilignes.
 III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de la globine

Structure tertiaire :

• Des liaisons physico-chimiques entrainent un

pelotonnement de la molécule, l’ensemble réalise
dans l’espace une structure globulaire ; ménageant
une cavité où se loge l’hème ; et une autre pour
recevoir la tyrosine.
 III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de la globine

Structure quaternaire :
• 4 monomères identiques 2 à 2 se réunissent pour
former la globine.
• Les 2 dimères constitués de chaines différentes sont
unis par des liaisons faibles et non rigides, les chaines
d’un même dimère ont des liaisons plus fortes.
• Au centre de la molécule existe une cavité où se loge
le 2,3 DPG.
 III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Synthèse de la globine
La globine selon son affinité pour l’O2 existe
sous 2 formes :
• « Tendue » réduite : Les dimères sont alors
réunis par 8 ponts salins renforcés par le 2,3
DPG ayant une faible affinité pour l’O2
• « Relax » : par rupture des ponts salins et
éjection du 2,3 DPG permettant une affinité
maximale pour l’O2.
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Union de l’hème et de la globine=
synthèse de l’Hb :
L’hème s’unît à la globine à un moment variable après
la synthèse de cette dernière.

• La liaison entre la globine et l’hème se fait par une

histidine de la chaine  ou , l’O2 se fixant également
sur l’hème au voisinage d’une autre histidine.

• La substitution de ces histidines par mutation, retentit

sur la stabilité de la molécule ou sur son aptitude à
fixer l’O2
III. Biosynthèse de l’hémoglobine
Union de l’hème et de la globine=
synthèse de l’Hb :

• Il existe une corrélation entre la synthèse de l’hème

et de la globine; ainsi :

- La stimulation de la synthèse de l’hème par

adjonction de fer entraine une augmentation de la
synthèse de la globine

- L’arrêt de la synthèse de la globine inhibe la synthèse

de l’hème.
IV. Fonction de l’hémoglobine

• Les molécules d’hémoglobine ainsi formées

seront contenues dans le globule rouge.

• Chaque globule rouge contient plusieurs

milliers de molécules d’hémoglobine.

• Elles jouent un rôle capital dans le transport

de l’oxygène, qui se fixe à l’hème de la
molécule d’hémoglobine.
 IV. Fonction de l’hémoglobine
• La fonction essentielle de l’Hb est le transport des gaz ;
ainsi :

– Lors du passage des GR dans les capillaires pulmonaires,

l’Hb fixe directement l’O2 qui s’y trouve.

– Elle le libère ensuite dans les tissus des organes

périphériques, où la pression partielle en oxygène est
beaucoup plus faible.
IV. Fonction de l’hémoglobine

• La fonction de l’Hb dépend du pH, de la

température.

• Ainsi, l’affinité de l’Hb diminue lorsque la

température augmente et le pH diminue, ce qui
facilite la libération de l’O2 (en cas de fièvre ou
de travail musculaire intense).
 IV. Fonction de l’hémoglobine

• La quantité d’O2 fixée à l’Hb représente environ 98 % de

l’O2 total contenu dans le sang.

• L’O2 circule donc sous une forme majoritairement liée à

l’Hb et ne passe à l’état dissous que lors des phénomènes
d’échange
IV. Fonction de l’hémoglobine

– L'Hb désoxygénée peut fixer plus de CO2 que l'Hb

oxygénée.

– L’ affinité de l’Hb pour l’O2 diminue pour une PaCO2

élevée et inversement. Ce qui explique le transport du
CO2 des tissus vers les poumons et le transport dans le
sens inverse de l’O2.
 V. Exploration de l’hémoglobine
• On distingue trois grands groupes de méthodes :

1- l’approche hématologique avec l’établissement de la

numération-formule sanguine (NFS) et l’étude du frottis
sanguin;

2- l’étude de l’hémoglobine proprement dite avec mise

en évidence de l’anomalie phénotypique ;

3- l’approche génétique avec mise en évidence de la

mutation responsable directement ou indirectement des
anomalies phénotypiques.
 V. Exploration de l’hémoglobine
1. Approche hématologique:

• La NFS est indispensable à l’interprétation des résultats

d’une étude de l’hémoglobine, surtout dans le cadre des
thalassémies où on rencontre une anémie microcytaire.

La drépanocytose s’accompagne aussi d’anémie, mais les

hématies falciformes ne sont visibles que sur le frottis.

• Les réticulocytes sont fréquemment élevés car l’anémie est

régénérative.
 V. Exploration de l’hémoglobine

2. Electrophorèse de l’hémoglobine:

Technique de séparation électro-phorétique et

chromatographique qui permet de séparer les
différentes hémoglobines et de les analyser.
 V. Exploration de l’hémoglobine

• Autres méthodes d’analyse:

La chromatographie liquide haute
performance (CLHP): permet une quantification
précise des fractions mineurs de l’hémoglobine
(Hb A2 et Hb F).
L’électrophorèse capillaire
L’isoélectrofocalisation (IEF)
 V. Exploration de l’hémoglobine
3. Étude génétique:

Intéressante dans 3 cas de figure :

1- les données phénotypiques sont insuffisantes pour établir

un diagnostic;
2- le diagnostic prénatal de drépanocytose ;
3- le diagnostic prénatal de certains types de thalassémie

Les résultats ne sont pas toujours couronnés de succès, et les

corrélations phénotype/génotype ne sont pas toujours
bonnes.
VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES
• Globinopathies:

A. Anomalies qualitatives : hémoglobinoses

B. Anomalies quantitatives : thalassémies

• Porphyries:
• Anémies
• polyglobulies
VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES

Globinopathies
 VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES
Anomalies qualitatives :
hémoglobinoses

• Il existe plusieurs types d’Hb anormales ou

mutées, dont la plupart sont rares et sans
retentissement sur l’organisme.

• Toutefois, certaines anomalies dues à des

mutations peuvent altérer la fonction et la
stabilité de l’hémoglobine.
 VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES
Anomalies qualitatives :
hémoglobinoses
• L’hémoglobinopathie la plus fréquente dans le
monde est la drépanocytose (anémie falciforme).

• La substitution d'une Valine par un Acide

Glutamique dans la chaine protéique en est la
cause.
 VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES
Anomalies qualitatives :
hémoglobinoses

• La drépanocytose:
maladie héréditaire autosomique récessive,
caractérisée par la formation d'une protéine
d'Hb anormale (Hb S) induisant ainsi une
anémie hémolytique chronique.
 VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES
Anomalies quantitatives : thalassémies

• Les thalassémies: maladies génétiques dues à un

défaut de synthèse de globine.
• α-Thalassémie : diminution ou absence de synthèse
des chaînes α de la globine
• β-Thalassémie : diminution ou absence de synthèse
des chaînes β de la globine
VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES
Anomalies quantitatives : thalassémies

• La nomenclature des thalassémies est basée sur le

nombre de gènes atteints
• Les cas de thalassémies sont classés en fonction
de la sévérité des signes cliniques, en mineures
(sans signes cliniques), intermédiaires (anémie
microcytaire bien supportée) et majeures (anémie
hémolytique mal supportée), qui seront le plus
souvent transfusées.
VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES

Porphyries
VI. VARIATIONS PATHOLOGIQUES

• Groupe de troubles de la voie de biosynthèse

de l’hème.

• Proviennent d’un déficit partiel d’une des

enzymes de la biosynthèse de l’hème
→ accumula on des porphyrines
→ altéra on de la fonc on de l’organe
 VI. Conclusion

• L’hémoglobine joue un rôle capital dans les échanges

gazeux de l’organisme.

• Toute anomalie qualitative ou quantitative est

responsable d’un état pathologique.

• Son taux ainsi que sa structure peuvent être explorés

par plusieurs méthodes d ’analyse.