LES AMINOSIDES

Dr Adnene TOUMI
Service des Maladies Infectieuses
CHU Fattouma Bourguiba - Monastir

Monastir le 28.11.2008
 INTRODUCTION

• 1944 : streptomycine (Waksman)

• Depuis : seules une dizaine de molécules
ont été développées
• Tare « familiale » des aminosides : la
néphro-ototoxicité
• Toxicité diminuée au prix d'une réduction
de l'activité antibactérienne.
 INTRODUCTION

• Malgré leur « ancienneté » : activité

bactéricide remarquable des aminosides
vis-à-vis de nombreux germes (BGN)
• Place privilégiée dans le traitement de
nombreux états infectieux sévères
• Respect stricte des règles de prescription :
toxicité – diffusion
STRUCTURE CHIMIQUE ET DENOMINATION

• Sucres aminés = aminoglycosides

• Les aminosides sont soit
– molécules naturelles, extraites de cultures de
Streptomyces ou de Bacillus,
– des produits semi-synthétiques.

• Classés d'après la formule chimique du

noyau central en trois groupes :
streptomycines, désoxystreptamines, et
fortimicines
STRUCTURE CHIMIQUE ET DENOMINATION

Formule Année
DCI Origine
chimique découverte
Streptomycines Streptomycine N 1944
Désoxy- Néomycine N 1949
streptamines Kanamycine N 1957
Paromomycin N 1959
Gentamicine N 1963
Dibékacine S 1967
Tobramycine N 1967
Nétilmicine S 1975
Sisomicine S 1970
Amikacine S 1972
Habekacine S 1973
Fortimicines Astromicine N 1977
Dactimicine N 1980
STRUCTURE CHIMIQUE ET DENOMINATION
 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES

• Les aminosides sont des bases : activité

optimale en pH alcalin.
• Leur PM moyen (entre 500 et 800) les
rend aisément dialysables.
• Ils sont thermostables :
– conservation à température ambiante durant
des mois
– incorporation dans des préparations comme
les ciments chirurgicaux.
 MÉCANISMES D’ACTION

Les aminosides sont des antibiotiques

caractérisés :
• Mécanismes d'action multiples sur la
bactérie
• Effet bactéricide : important, très rapide et
indépendant de la densité bactérienne
• Durée d'activité très supérieure au temps
d'exposition : « effet postantibiotique »
marqué
 MÉCANISMES D’ACTION

A- Effets sur la bactérie

1/ Transport à l’intérieur des bactéries :
• 1ère phase : traversée de la paroi bactérienne et
fixation sur des structures externes de la
membrane cytoplasmique.
• 2ème et 3ème phases :
– transport lent puis rapide à travers la membrane
cytoplasmique,
– fixation sur le ribosome.
• Etapes 2-3 : énergie fournie par des métabolismes
oxydatifs (inactivité en anaérobiose).
 MÉCANISMES D’ACTION

A- Effets sur la bactérie

2/ Action sur le ribosome :

• Cible principale : le ribosome.
• La fixation sur sa sous-unité 30 S : altération de la
synthèse des protéines
– Inhibition de la traduction,
– Induction d’erreurs de lecture du code génétique
aboutissant à la synthèse de protéines
anormales : mort cellulaire.
 MÉCANISMES D’ACTION

A- Effets sur la bactérie

3/ Action sur d’autres cibles bactériennes :

• Effets sur de nombreuses autres cibles
bactériennes,
– désorganisation de la membrane bactérienne
– modifications du transport des électrons
– altération de la synthèse de l'ADN
– dégradation non spécifique de certains ARN
 MÉCANISMES D’ACTION

B- Caractéristiques de la bactéricidie
• Très intense : le nombre de bactéries survivantes
à 24 heures est souvent très inférieur à 0,01 % de
l'inoculum initial
• Très rapide : « vitesse de bactéricidie » élevée (en
moins de 4 heures)
• Indépendant de la densité bactérienne : absence
d'« effet inoculum »
• Dose-dépendant : l'augmentation des
concentrations sériques = augmentation de la
bactéricidie
 MÉCANISMES D’ACTION

Caractéristiques de l'effet bactéricide des

aminoglycosides observé in vitro.
1) intensité,
2) rapidité,
3) effet dose-dépendant.
 MÉCANISMES D’ACTION

C- Effet postantibiotique
• EPA : suppression de la croissance bactérienne
persistant après une exposition brève de bactéries
à un antibiotique
• Expliqué par les dommages cellulaires créés
• L'EPA des aminosides est particulièrement marqué
– in vitro : de l'ordre de 0,5 à 1,5 heure pour
Staphylococcus aureus, et de 2 à 6 heures pour les
entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa ;
– in vivo, la durée de l'EPA est plus longue
– l'EPA apparaît dose-dépendant
 MÉCANISMES D’ACTION

C- Effet postantibiotique

• Conséquence majeure : possibilité d'espacer

l'intervalle de temps entre deux doses, sans
craindre un phénomène de recroissance
bactérienne.
 SPECTRE D’ACTION

• Large spectre : germes à Gram négatif

aérobies (bacilles, cocci et coccobacilles),
staphylocoques et sur les bacilles à Gram
positif.
• Streptomycine / Kanamycine :
Mycobacterium tuberculosis
• Amikacine : mycobactéries atypiques
(Mycobacterium avium intracellulaire...),
Nocardia asteroides
 SPECTRE D’ACTION

• Les streptocoques
• Les pneumocoques
• Les anaérobies

Naturellement résistants
aux aminosides
 ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

L'association d'un aminoglycoside se révèle

• Synergique avec
– une β-lactamine
– un glycopeptide
– la colistine
– la fosfomycine
– la fucidine (inconstante)
 ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

L’association d'un aminoglycoside se révèle

• Indifférente avec

– Quinolones

– Rifampicine
 ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

L'association d'un aminoglycoside se révèle

• parfois antagoniste : antibiotiques

bactériostatiques
– Phénicolés
– Cyclines
– Macrolides
 ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

• Streptocoques : association β-lactamine/

aminoside synergique et bactéricide
• La synergie = souche de «bas niveau» de
résistance à l'aminoside utilisé
• La β-lactamine altère la paroi bactérienne,
permettant alors la pénétration de
l'aminoside puis la lyse de la bactérie.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

1/ Altération de la cible ribosomale

 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

1/ Altération de la cible ribosomale

2/ Défaut de perméabiblité cellulaire
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

1/ Altération de la cible ribosomale

2/ Défaut de perméabiblité cellulaire
3/ Inactivation enzymatique
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

1/ Altération de la cible ribosomale

• Substitution, d'origine chromosomique,
d'un acide aminé dans une protéine
ribosomale : baisse de l'affinité du
ribosome pour l'aminoside.
• Résistance d'emblée de haut niveau,
mais n'est pas croisée, (multiplicité des
sites de fixation)
• Phénomène rare : incidence clinique
restreinte.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

2/ Défaut de perméabibilité cellulaire

• Mutation, d'origine chromosomique :

affecte le transport actif de l'antibiotique à
travers la paroi bactérienne
• Surtout rencontré chez les staphylocoques
et les Pseudomonas
• Résistance croisée à tous les
aminosides, et parfois à d'autres familles
d'antibiotiques.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

3/ Inactivation enzymatique
• Mécanisme le plus fréquent.
• Enzymes inactivatrices : gènes situés
sur des plasmides autotransférables ou
sur des transposons, sources d'épidémies
hospitalières.
• Les enzymes inactivatrices des
aminoglycosides : trois classes selon la
réaction qu'elles catalysent
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

3/ Inactivation enzymatique

• APH: aminoside-O-phosphotransférases

• ANT: aminoside-O-nucléotidyltransférases

• AAC: aminoside-N-acétyltransférases
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

3/ Inactivation enzymatique

• Une même enzyme peut inactiver

plusieurs aminosides présentant dans leur
formule des sites d'action identiques.

• Inversement, une même molécule peut

être dégradée, en un ou plusieurs sites
différents, par plusieurs enzymes.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

Sites d'inactivation enzymatique des aminosides

 PHARMACOCINETIQUE

A- l’adulte à fonction rénale normale

Absorption
• Pas d’absorption par voie entérale.
• Non dégradés : peuvent être indiqués
dans la décontamination digestive.
• Après injection IM :
– résorption excellente
– biodisponibilité voisine de 100 %
– taux sérique maximal : 30 à 90 min
 PHARMACOCINETIQUE
A- l’adulte à fonction rénale normale
Distribution

Évolution des taux sériques: modèle

tricompartimental :
• phase de distribution alpha très brève, dont la ½
vie varie de 0,2 à 0,4 h
• phase d'élimination précoce bêta : une ½ vie
d'environ 2 h (élimination par FG)
• phase d'élimination tardive gamma : une ½ vie > à
20 h : existence d'un compartiment profond (cortex
rénal ?) = intérêt toxicologique
 PHARMACOCINETIQUE

-phase de

distribution

-phase d'élimination

précoce

-phase d'élimination

tardive
 PHARMACOCINETIQUE

A- l’adulte à fonction rénale normale

Distribution

• Diffusion tissulaire très limitée : le VD,

variable de 20 à 30 % du poids corporel,
correspond essentiellement aux liquides
extracellulaires de l'organisme.
• La distribution dans les liquides
extracellulaires est variable d'un milieu à
l'autre
 PHARMACOCINETIQUE

A- l’adulte à fonction rénale normale

Distribution

• Dans le liquide synovial, les concentrations

sont élevées, dépassant la moitié des
concentrations sériques concomitantes

– administration intra-articulaire
complémentaire : inutile
 PHARMACOCINETIQUE

A- l’adulte à fonction rénale normale

Distribution

• LCR : diffusion médiocre : rapport des taux

LCR/sérum de l'ordre de 10 %, même en cas
d'inflammation méningée
– Traitement local : concentrations
rachidiennes > CMI des germes en cause.
 PHARMACOCINETIQUE
A- l’adulte à fonction rénale normale
Distribution

• Poumon : tissu/sérum après administration

parentérale atteint 1/1 (riche vascularisation)

– Administration locale, par instillation trachéale

(chez les patients intubés ou trachéotomisés) ou
par aérosol, améliorerait la diffusion bronchique
et pulmonaire
 PHARMACOCINETIQUE
A- l’adulte à fonction rénale normale
Distribution

• Rein : accumulation dans le cortex

• Concentrations 2 à 3 fois supérieures à
celles de la médullaire
• Concentrations 20 à 30 fois supérieures
aux pics sériques
• « compartiment profond » : relarguage
Partiel et lent : ½ vies urinaires comprises
entre 50 et 120 heures
 PHARMACOCINETIQUE
A- l’adulte à fonction rénale normale
Transformation et élimination

• Les aminosides ne sont pas biotransformés

• Éliminés sous forme inchangée, biologiquement
active, essentiellement par voie rénale.
• Élimination rapide : 85 à 90 % de la dose
administrée dès les premières 24 heures.
• Filtration par le glomérule : faible part
réabsorbée par le tubule, puis accumulée de façon
prolongée dans le cortex rénal.
 PHARMACOCINETIQUE
A- l’adulte à fonction rénale normale
Transformation et élimination

• L'administration des aminosides en DUJ

diminuerait de 30 à 50 % l'accumulation
corticale.
• L'excrétion biliaire n'est qu'une voie
accessoire, sans cycle entérohépatique :
– concentrations biliaires faibles
– absence d'interférence en cas d'affection
hépatobiliaire.
 PHARMACOCINETIQUE
B- terrains particuliers
1/ Chez l’insuffisant rénal

• Elévation des concentrations sériques au pic (50 %

dans l’IR terminale)
• Allongement de la ½ vie : 20 à 30 fois
supérieures à celles du sujet sain (30 à 70 h) ;
• Diminution des concentrations urinaires, devenant
infrathérapeutiques dès que la clairance de la
créatinine < 30 ml/min
 PHARMACOCINETIQUE

B- terrains particuliers
1/ Chez l’insuffisant rénal

• Les aminosides sont aisément

hémodialysables

• L'épuration par dialyse péritonéale est

beaucoup moins efficace (instillation dans le
liquide de dialysat)
 PHARMACOCINETIQUE
B- terrains particuliers
2/ chez le nouveau né

• Absorption est plus rapide

• VD plus important
• Élimination rénale est d'autant plus lente que
le sujet est plus immature.

Une adaptation thérapeutique indispensable

 PHARMACOCINETIQUE

B- terrains particuliers
3/ Chez le sujet âgé

• Incidents de sous- ou de surdosages

• Élimination indépendante de l'âge du patient

– Étroite corrélation avec ses fonctions

rénales (utilisation d'abaques, comme
celle de Gault et Cockcroft)
 PHARMACOCINETIQUE

B- terrains particuliers
4/ Chez le sujet obèse

• Il est préférable de se référer à la masse

maigre dans le calcul des posologies
• Formule suivante :

poids pris en compte = poids idéal + 40 % de

l'excès pondéral
 PHARMACOCINETIQUE

Absorption Nulle par voie orale

Demi-vie d’élimination 2 heures, en l’absence

d’insuffisance rénale
Volume de distribution 0,25 l/kg

Liaison aux protéines Très faible

Diffusion transplacentaire Importante

Voie d’élimination Presque exclusivement

rénale, sous forme active
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

A- Toxicité rénale
Incidence

• 10 % dans les années 1980

• Incidence a diminué : meilleure prise en
compte des facteurs de risque
• Gentamicine : le plus néphrotoxique
• Amikacine : le moins.
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

A- Toxicité rénale
Physiopathologie : complexe
• Lésions des cellules tubulaires proximales
• Accumulation de l'antibiotique dans la cellule
tubulaire du tube contourné proximal : altérations
structurales et fonctionnelles membranaires
• Nécrose tubulaire : les membranes basales ne
sont pas détruites et une régénération cellulaire est
possible
• Évolution habituellement favorable sans séquelles
histologiques ou fonctionnelles
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

A- Toxicité rénale
Présentation clinique

• Augmentation de l'excrétion de certaines

enzymes urinaires comme (β2-
microglobuline, la N-acétylglucosaminidase
ou l'alanine-aminopeptidase) : signification ?

• Parfois : protéinurie, leucocyturie.

 INCIDENTS ET ACCIDENTS

A- Toxicité rénale
Présentation clinique

• Rarement : IRA, le plus souvent à diurèse

conservée
• Cliniquement asymptomatique
• Élévation isolée de la créatininémie
• Survenant en moyenne 7 à 10 jours après le
début du traitement.
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

A- Toxicité rénale
Facteurs favorisants

• Insuffisance rénale préexistante

• Désordres acidobasiques (acidose) ou
hydroélectrolytiques (hypovolémie,
hyponatrémie, hypokaliémie)
• Surdosage
• Traitement prolongé plus de 10 jours
• Association de médicaments néphrotoxiques
 INCIDENTS ET ACCIDENTS
A- Toxicité rénale
Surveillance

• Le contrôle régulier des CC sériques n'est

pas prédictif de la toxicité rénale
• Des valeurs résiduelles supérieures à 2μg/ml
(10 pour l'amikacine) témoignent déjà de
l'installation d'une insuffisance rénale
• Les dosages :
– évaluation de l'efficacité antibactérienne
– surveillance et à l'adaptation des posologies
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Incidence

• 3 à 14 % pour l'atteinte cochléaire

• 1 à 14 % pour l'atteinte vestibulaire
• La nétilmicine semblant à la fois la moins
cochléo- et vestibulotoxique.
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Physiopathologie

• Lésions irréversibles des cellules

sensorielles ciliées de l'oreille interne
• La survenue d'accidents toxiques semble
corrélée aux concentrations d'antibiotiques
atteintes dans les liquides labyrinthiques
(endolymphe, périlymphe)
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Physiopathologie

• Les données expérimentales suggèrent que

la captation de l'antibiotique par les cellules
de l'oreille interne est dose-dépendante
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Présentation clinique
• Atteinte vestibulaire précède
habituellement l'atteinte cochléaire :
– Vertiges
– ataxie ou un nystagmus, souvent régressifs ou
tout du moins compensés.
• Atteinte cochléaire :
– acouphènes, surdité de perception uni- ou
bilatérale, irréversible et inappareillable.
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Présentation clinique
• Détection de troubles précoces
infracliniques :

– Audiogramme conventionnel
– Étude des PEA
– Électronystagmométrie
– Audiométrie haute fréquence
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Facteurs favorisants
• Doses quotidiennes élevées
• Traitement prolongé plus de 10 jours
• Traitement antérieur par aminoglycoside
• Administration d'autres médicaments
ototoxiques
• Insuffisance rénale
• Atteinte auditive antérieure
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

B- Toxicité cochléovestibulaire
Effet « curare-like »

• Les aminosides sont contre-indiqués

– malades myasthéniques
– malades anesthésiés recevant des curares.
 INCIDENTS ET ACCIDENTS

C- Autres incidents

• Les rashs allergiques: exceptionnels.

• Les troubles hématologiques (leucopénie,
thrombopénie)
• Modifications des tests biologiques
hépatiques.
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

A- En milieu extrahospitalier

• Traitement des infections urinaires hautes,

compliquées ou non

• Surtout en cas de contre-indication à

l'utilisation d'une β-lactamine ou d'une
fluoroquinolone.
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

B- En milieu hospitalier
CURATIF

• En dehors des certaines infections urinaires

non compliquées, les aminosides sont
pratiquement toujours utilisés en
association, essentiellement avec une β-
lactamine
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES
B- En milieu hospitalier
CURATIF

• Infections sévères à BGN aérobies, septicémiques ou

localisées (pulmonaires, urinaires...)
• Infections sévères à bacilles pyocyaniques, en
association avec une pénicilline ou une céphalosporine
antipyocyanique
• Infections systémiques à staphylocoques, en
association avec une pénicilline M ou une céphalosporine ;
néanmoins, pour les staphylocoques résistants à la
méticilline, la fréquence croissante des souches également
résistantes aux aminoglycosides en limite de plus en plus
les indications
• Septicémies et endocardites streptococciques
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES
B- En milieu hospitalier
CURATIF

• Traitement d'attaque des états fébriles chez les

immunodéprimés et granulopéniques, en association
avec une β-lactamine antipyocyanique
• Infections à Listeria, pour lesquelles l'adjonction d'un
aminoglycoside apporte un effet bactéricide, alors que les
β-lactamines utilisées seules ne sont que bactériostatiques
• Infections postopératoires après chirurgie
abdominopelvienne, sous réserve d'associer
l'aminoglycoside à un antibiotique actif sur les germes
anaérobies
• Méningites à bacilles à Gram négatif multirésistants, la
médiocre diffusion méningée imposant le plus souvent une
administration locale.
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

B- En milieu hospitalier
PRÉVENTIF

• Par voie orale : décontamination du tube

digestif avant une chirurgie colique
– Les cirrhotiques avec encéphalopathie
hépatique
– Les patients aplasiques
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

B- En milieu hospitalier
PRÉVENTIF

• Par voie parentérale : prévention de

l'endocardite infectieuse, en association
avec l'amoxicilline ou la vancomycine, chez
les cardiaques à haut risque (prothèses
valvulaires)
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

B- En milieu hospitalier
PRÉVENTIF

• Par voie locale : prévention des infections

staphylococciques en chirurgie
orthopédique, la gentamicine étant
incorporée au ciment acrylique.
 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

B- En milieu hospitalier
Indications particulières

• La streptomycine :
– la tuberculose
– certaines endocardites streptococciques
• L'amikacine :
– mycobactérioses atypiques
– nocardioses
 MODALITES D’ADMINISTRATION

A- Voies d’administration

• La voie intramusculaire : voie habituelle

• La voie intraveineuse : réservée aux
contre-indications de la voie intramusculaire
(troubles de l'hémostase, traitement
anticoagulant), en perfusion lente de 30 à 60
minutes.
• La voie intrarachidienne peut être nécessaire
 MODALITES D’ADMINISTRATION

A- Voies d’administration

• La voie orale est réservée à la

décontamination du tube digestif

• Les voies locales : instillations ou injections

dans les cavités naturelles ou pathologiques
infectées (plèvre, articulations, vitré...).
MODALITES D’ADMINISTRATION

B- Posologies
 MODALITES D’ADMINISTRATION
DCI Nom Posologies habituelles
commercial (mg/kg/24h)
Adultes Enfants

Amikacine Amiklin 15-25 15-25

Gentamicine Gentalline 3-7 3-7

Nétilmicine Nétromicine 6-8 6-8

Tobramycine Nebcine 3 3-5

Streptomycine Streptomycine 1-1,5g/24h 25-50

 MODALITES D’ADMINISTRATION

B- Posologies
Insuffisance rénale
• La diminution majeure de l'élimination :
adapter la posologie

• En cas d'insuffisance rénale sévère : risque

d'obtenir des concentrations sériques
inefficaces pendant des temps prolongés :
– il est préférable d'administrer une demi-dose
toutes les demi-vies
 MODALITES D’ADMINISTRATION

B- Posologies
Insuffisance rénale

• Réduction des doses unitaires : conduit à un

fractionnement trop important des doses.

• En cas d’HD : l'administration d'une dose

unitaire, à la fin de chaque séance, permet
de maintenir des taux sériques
thérapeutiques et non toxiques.
 MODALITES D’ADMINISTRATION

C- Durée et rythme d’administration

• Utilisés en association avec d'autres

antibiotiques
• La durée du traitement par aminosides n'est
pas toujours bien codifiée
• Traitement prolongé :
– Endocardite à entérocoques ou à streptocoques
déficients,
– Granulopénie fébrile.
 MODALITES D’ADMINISTRATION
C- Durée et rythme d’administration
• En dehors de ces circonstances : durée de
traitement brève :
• les avantages microbiologiques sont surtout
évidents dans les premiers jours du
traitement (sepsis est sévère et la densité
bactérienne importante)
• passé ce cap, l'antibiotique « associé » peut
être administré en monothérapie,
• Les accidents néphro- et ototoxiques : au-
delà de 10 jours de traitement.
 MODALITES D’ADMINISTRATION

C- Durée et rythme d’administration

• Données récentes : DUJ = efficacité

identique et moindre toxicité.

• Sur le plan microbiologique : effet

bactéricide dose-dépendant et EPA prolongé
= espacement des administrations.
 MODALITES D’ADMINISTRATION

C- Durée et rythme d’administration

• Sur le plan pharmacocinétique : le

caractère saturable de la captation tissulaire
rénale et cochléovestibulaire plaide pour la
dose unique.
• Études expérimentales animales : en
monothérapie l'efficacité est préservée, voire
améliorée, tandis que la toxicité est
diminuée.
 MODALITES D’ADMINISTRATION

D- Intéractions médicamenteuses
• Incompatibilités physicochimiques

• Interactions toxicologiques

• Interactions pharmacologiques,
l'administration orale d'aminoside pouvant
entraver l'absorption digestive d'autres
médicaments
MERCI