Les glucocorticoïdes
ULUM-FMSS-IV
Cours de pharmacologie II
Dr. Joseph BERNARD jr.
Pré-requis
• Notions de biochimie métabolique
• Notions de biologie moléculaire
• Notions d’endocrinologie
Les glucocorticoïdes
• Corticostéroïdes ou corticoïdes
• Stéroïdes sécrétés par la glande corticosurrénale.
• Se divisent en 3 classes en fonction de leur
activité principale :
– Les glucocorticoïdes comme le cortisol, qui agissent
essentiellement sur le métabolisme glucidique et
protéique;
– Les minéralocorticoïdes comme l'aldostérone, qui
agissent sur le métabolisme hydrominéral;
– Les androgènes.
Les glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes
• Biosynthèse des corticostéroïdes
• 2 voies:
– Voie de la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase:
• Minéralocorticoïdes (corticostérone, aldostérone).
– Voie de la 17α-hydroxylase:
• Glucocorticoïdes (cortisol, cortisone);
• Androgènes (DHEA, androstènedione).
• La pregnénolone est le principal carrefour
métabolique.
Les glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes
• Cortisol ou
hydroxycortisone
• Pharmacocinétique
• Lié dans le plasma à une
globuline et à l'albumine.
• Demi-vie plasmatique
d'environ six heures.
• En équilibre avec sa
forme oxydée, la
cortisone.
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• Cortisol (2)
• Métabolisme
• Essentiellement hépatique.
• Comporte des réactions:
– De réduction de la double liaison 4-5 et de la cétone
3;
– D'oxydation avec production de 11-oxystéroïdes et
17-cétostéroïdes;
– De conjugaisons (glucuronoconjugaison ou
sulfogonjugaison).
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Steroids 71 ( 2 006 ) 591–598
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La concentration de cortisol plasmatique subit des modifications
circadiennes parallèles à celles de l'ACTH.
Les concentrations augmentent à partir de minuit pour être maximales
vers six heures du matin et décroissent ensuite progressivement jusqu'à
minuit.
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• Glucocorticoïdes
• Pharmacodynamique
• Agissent essentiellement au niveau nucléaire.
• Pénètrent dans le cytoplasme des cellules cibles.
• Se lient à la GR (Glucocorticoid Receptor) quand celui-ci se
trouve dans un état conformationnel particulier qui existe
quand il est lié aux protéines hsp90 et hsp70 (Heat Shock
Protein).
• Les complexes hormone-récepteur ainsi formé pénètre
dans le noyau où ils se dimérisent.
• Ces dimères modulent l'activité régulatrice des GRE
(Glucocorticoid-Response Elements) pour augmenter ou
diminuer la transcription de certaines protéines.
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• Glucocorticoïdes (2)
• Pharmacodynamique (2)
• Le complexe glucocorticoïde-récepteur formé dans le
cytoplasme:
– Neutralise en le NF-κB (Nuclear Factor-κB) activateur de la
transcription de gènes à l'origine de molécules pro-
inflammatoires (TNF-α, interleukines 1 et 2, cyclo-oxygénase 2)
et de facteurs d'adhésion, ICAM (Intercellular Adhesion
Molecule);
– Neutralise partiellement une protéine hétérodimérique appelée
AP-1 (Activator Protein-1), formée des protéines Fos et Jun, qui
active la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la
synthèse de protéines pro-inflammatoires.
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Les glucocorticoïdes
Effets des glucocorticoïdes sur le système immunitaire
Effets Mécanismes d’action Indications
Anti-inflammatoire •Augmentation de la synthèse de la Maladies rhumatismales
(symptômes cliniques lipocortine ou lipomoduline inhibant
et biologiques) la phospholipase A₂;
Anti-allergique •Diminution de la synthèse: Asthme, œdème de
•TNF (Tumor Necrosis Factor); Quincke, laryngites aigues,
•Interleukine I; manifestations allergiques
•t-PA (tissue Plasminogen cutanées
Activator);
Immunosuppresseur •Cyclooxygénases (COX); Greffes, LED, PAN,
•NO-synthases (NOS). dermatomyosite,
sclérodermie, thyroïdite
subaiguë
Action sur les ↓éosinophiles, lymphocytes T, Test de Thorn
éléments figurés du monocytes↑ polynucléaires (éosinophilie)
sang neutrophiles
Action sur le thymus Involution du thymus par apoptose
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Effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes
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• Glucocorticoïdes (3)
• Effets métaboliques
– Augmentation de la synthèse des
métallothionéines, protéines riches en cystéine
qui fixent électivement des métaux comme le zinc
et le cuivre.
– Augmentation de la synthèse de divers enzymes
comme la tyrosine-amino-transférase, la
glutamine-synthétase et la glycérophosphate-
déshydrogénase.
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Effets métaboliques des glucocorticoïdes
Glucides Protides Lipides Eau et Electrolytes
•Action •Augmentation du •Mobilisation des •Action
hyperglycémiante catabolisme azoté lipides. minéralocorticoïde
augmentation de la et provoquent une •Redistribution discrète mais réelle.
néoglucogenèse. fonte musculaire et d'une manière •Augmentation de
•Diminution de la une atteinte de la particulière avec l'élimination
consommation de trame protéique accumulation au urinaire de calcium
glucose par les osseuse . niveau de la face et et de phosphore.
tissus du dos. •Diminution de
périphériques. l'absorption
digestive de
calcium.
•Augmentation de
la résorption de l'os
et ralentissement
de sa formation.
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Glucocorticoïdes à durée d’action courte ou moyenne
Coeff. d’activité Coeff. d’activité Voies
Principe actif
glucocorticoïde minéralocorticoïde d’administration
Hydrocortisone orale, injectable,
1 1
(cortisol) topique
orale, injectable,
Cortisone 0.8 0.8
topique
Prednisone 4 0.3 orale
orale, injectable,
Prednisolone 5 0.3
topique
orale, injectable,
Méthylprednisolone 5 0
topique
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Coeff. d’activité Coeff. d’activité Voies
Principe actif
glucocorticoïde minéralocorticoïde d’administration
Glucocorticoïdes à durée d’action intermédiaire
orale, injectable,
Triamcinolone 5 0
topique
Fluprednisolone 15 0 orale
Glucocorticoïdes à longue durée d’action
orale, injectable,
Bétaméthasone 25-40 0
topique
orale, injectable,
Dexaméthasone 30 0
topique
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Formes/voies d’adm. Molécules (DCI) Indications
Voie générale (P.O, IV, IM) Cortisone, hydrocortisone, Maladie d’Addison
prednisone, prednisolone, méthyl-
prednisolone, triamcinolone,
dexaméthasone, bétaméthasone,
cortivazol
Intra et péri-articulaire, IM Idem Arthralgies
Aérosols, poudre Béclométhasone, flunisolide, Asthme
budésonide, fluticasone
Pulvérisateurs Béclomethasone, tixocortol, Rhinites
flunisolide, mométasone
Dermocorticoides (±ATB) Hydrocortisone, bétaméthasone Dermatoses
Collyres Dexaméthasone, fluorométholone, Conjonctivites,
fiméxolone blépharites, kératites,
uvéites, sclérites
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• Indications
– En urgence:
• En principe de courte durée, à posologie élevée, avec
relativement peu d'effets indésirables.
• Administration par voie parentérale, intramusculaire ou
intraveineuse:
– En traitement prolongé
– Utilisations particulières
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• Indications en urgence:
– Laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson et de
l'enfant.
– Œdème de Quincke.
– Certaines myocardites.
– Œdème cérébral.
– État de mal asthmatique.
– Choc anaphylactique où leur administration complète
l'effet de l'adrénaline.
– Hypercalcémies.
– Insuffisance rénale aiguë.
– Méningite bactérienne.
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• Indications en traitement prolongé
• Traitement de très nombreuses maladies
inflammatoires ou auto-immunes.
• Le traitement par glucocorticoïde ne guérit pas la
maladie mais en atténue les symptômes ou les
poussées.
• Réservé aux cas où elle est indispensable.
• Éviter toute posologie excessive.
• Conseiller une seule prise quotidienne le matin pour se
rapprocher du rythme circadien de la sécrétion
physiologique.
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Indications de la corticothérapie au long cours
Corticothérapie Corticothérapie à efficacité Corticothérapie très souvent
indispensable indiscutable utile
•Rhumatisme articulaire aigu •Polyarthrite rhumatoïde en •Bronchopneumopathies
(en association avec un poussée chroniques
antibiotique) •Lupus érythémateux •Certaines pleurésies et
•Artérite à cellules géantes systémique péricardites
ou artérite temporale •Angéites •Poussées de sclérose en
(maladie de Horton) •Dermatomyosites plaques
•Pseudo-polyarthrite •Polymyosites •Certaines maladies
rhizomélique (PPR) •Cytopénies auto-immunes dermatologiques
•Myasthénie •Méningites bactériennes
•Hépatite chronique active •Certaines rhinites
•Néphrose lipoïdique
•Certaines hémopathies
malignes
•Rejet d'organe chez les
transplantés.
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• Utilisations particulières
• Corticothérapie anténatale :
– Prévention anténatale de la maladie des membranes
hyalines en administrant à la mère de la
dexaméthasone ou de la bétaméthasone 24 à 48
heures avant l'accouchement.
• Test à la dexaméthasone:
– Moyen diagnostique d'épreuve de freination de la
sécrétion endogène de cortisol en cas
d'hypercorticismes.
• Prévention des vomissements au cours des
chimiothérapies.
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• Effets indésirables
• Le risque d'apparition d'effets indésirables
croît avec:
– La durée du traitement;
– L'augmentation de la posologie.
• Les traitements de courte durée (inférieure à
une semaine), même à posologie élevée, ont
peu d'effets indésirables.
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• Effets indésirables (2)
• Syndrome de Cushing :
– Redistribution des lipides au niveau de la face;
– Œdèmes avec rétention d'eau (à prévenir par un régime
pauvre en sodium);
– Hypokaliémie;
– Augmentation de la tension artérielle;
– Aggravation d'un diabète;
– Atrophie, faiblesse et fatigabilité musculaires;
– Troubles du cycle menstruel;
– Arrêt ou ralentissement de la croissance chez l'enfant;
– Vergetures.
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• Effets indésirables (3)
• Insuffisance surrénalienne
– Survient à l'arrêt du traitement, du fait de la mise au
repos des corticosurrénales, même chez l'enfant à la
naissance lorsque la mère a été traitée pendant la
grossesse.
– L'arrêt du traitement peut entraîner diverses
manifestations : fièvre, myalgies, arthralgies.
– Après un traitement par glucocorticoïdes de plus de 3
semaines, si l'arrêt du traitement est décidé, il doit se
faire par diminution progressive par paliers de 1 à 2
semaines.
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• Effets indésirables (4)
• Troubles osseux :
• Ostéoporose induite par le traitement glucocorticoïde.
• Peut être freinée par:
– Le maintien d'une activité physique;
– Une supplémentation en calcium et en vitamine D;
– Un traitement œstroprogestatif après la ménopause ou
éventuellement par un biphosphonate.
• Ostéonécrose de la tête fémorale, exceptionnellement.
• Retard de croissance si administré à long terme chez
l'enfant, et pouvant nécessiter un traitement par l'hormone
de croissance.
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• Effets indésirables (5)
• Troubles neuropsychiatriques : nervosité, insomnie,
dépression, aggravation d'une épilepsie, augmentation de
la pression intracrânienne chez l'enfant.
• Accidents oculaires après administration locale et
générale : glaucome, cataracte.
• Modifications hématologiques : augmentation des
leucocytes et thrombocytes, diminution de lymphocytes T.
• Troubles digestifs, en particulier un risque d'ulcère
évoluant avec symptomatologie atypique pouvant être à
l'origine de saignements, ainsi que des atteintes
pancréatiques.
• Diabète cortisonique.
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• Effets indésirables (6)
• Augmentation du risque infectieux;
– Bactérien (tuberculose);
– Viral (varicelle, zona, herpès);
– Mycosique (candidose).
• L'infection évolue généralement à bas bruit, sans
fièvre.
• La vaccination des personnes sous corticoïdes est
déconseillée, surtout s'il s'agit de vaccins vivants.
• Exceptionnellement, des chocs lors de leur
administration par voie intraveineuse, même avec les
préparations ne contenant pas de sulfite.
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• Interactions médicamenteuses :
• Les inducteurs enzymatiques en accélérant la
dégradation des glucocorticoïdes peuvent réduire leur
efficacité.
• Le risque d'effets indésirables de certains médicaments
antiarythmiques, digitaliques, anticoagulants, est
augmenté chez les malades traités par les corticoïdes,
probablement en raison de l'hypokaliémie.
• La prescription d'un glucocorticoïde peut aggraver le
diabète et diminuer l'efficacité de l'insuline.
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• Sources:
• Pharmacorama:
– [Link]
ormones_CRH_ACTHa3.php
• CHU-PS:
– [Link]
[Link]
• Pharmacology 2000:
– [Link]
000/Adrenocorticosteroids/[Link]
• Biochimie de Harper
