réalités

❚ Mensuel
Avril 2019

n° 230
PÉDIATRIQUES
Le dossier :
NÉONATOLOGIE

Le billet de A. Bourrillon

Un germe et sa prévention : Hæmophilus influenzæ

Thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar :

un modèle à suivre

[Link]
La FMC du pédiatre d’aujourd’hui pour préparer la médecine de demain
réalités
pédiatriques Sommaire Avril 2019

COMITÉ SCIENTIFIQUE
n° 230
Pr P. Bégué, Pr A. Bensman, Pr A. Bourrillon,
Pr A. Casasoprana, Pr B. Chevallier,
Pr L. de Parscau, Pr C. Dupont,
Pr J.P. Farriaux, Pr E.N. Garabédian,
réalités
❚ Mensuel
Avril 2019

Pr J. Ghisolfi, Pr J.-P. Girardet, Pr A. Grimfeld, n° 230

Pr C. Griscelli, Pr P.H. Jarreau, PÉDIATRIQUES
Pr C. Jousselme, Pr G. Leverger, Le dossier :
NÉONATOLOGIE
Pr P. Reinert, Pr J.J. Robert, Pr J.C. Rolland,
Pr D. Turck, Pr L. Vallée, Pr M. Voisin

COMITÉ DE LECTURE
Pr D. Bonnet, Dr A. Brami Forte,
Dr S. Bursaux‑Gonnard, Pr F. Denoyelle, Billet du mois Le billet de A. Bourrillon

Un germe et sa prévention : Hæmophilus influenzæ

Thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar :

Pr G. Deschênes, Dr O. Fresco, Dr M. Guy, un modèle à suivre

Dr P. Hautefort, Pr P.H. Jarreau, Dr P. Mary, 3 Prise en charge et [Link]

La FMC du pédiatre d’aujourd’hui pour préparer la médecine de demain

Dr N. Parez, Dr O. Philippe, Dr M. Rybojad accompagnement

A. Bourrillon

RÉDACTEURS EN CHEF Revues générales

Dr B. Delaisi, Pr P. Tounian
Le dossier 30 Thérapie génique de la maladie de
Crigler-Najjar : un modèle à suivre
Néonatologie P. Labrune
DIRECTEUR DE LA PUBLICATION
Dr R. Niddam 5 Éditorial
P. Boileau

SECRÉTARIAT DE RÉDACTION 7 Clampage retardé du cordon

Analyse
M. Anglade, M. Meissel
O. Becquet Bibliographique
13 Reflux gastro-œsophagien 34 Infection à adénovirus et atteinte
en néonatologie : du système nerveux central
RÉDACTEUR GRAPHISTE n’est-il pas trop souvent évoqué ? chez l’enfant
M. Perazzi A. Frérot
Infections à Clostridium difficile
18 Prévention de l’entérocolite chez l’enfant : incidence
ulcéro-nécrosante : quels sont les et facteurs de risque
MAQUETTE, PAO
traitements ayant fait la preuve J. Lemale
D. Plaisance de leur efficacité ?
P. Boileau

PUBLICITÉ 23 En pratique, on retiendra

D. Chargy

RÉALITÉS PÉDIATRIQUES Un germe

est édité par Performances Médicales et sa prévention Un bulletin d’abonnement
91, avenue de la République est en page 17.
75 540 Paris Cedex 11
Tél. 01 47 00 67 14, Fax : 01 47 00 69 99
24 Hæmophilus influenzæ Image de couverture :
P. Bégué © Evok20@[Link]
info@[Link]

IMPRIMERIE
Imprimerie Trulli – Vence
Commission paritaire : 0122 T 81118
ISSN : 1266 – 3697
Dépôt légal : 2e trimestre 2019
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Billet du mois

Prise en charge et
accompagnement

“Il est triste que la bonté n’accompagne pas toujours la force.”1

Il est proposé à l’étudiant, parmi les objectifs des épreuves médicales classantes, de
“connaître, planifier et orienter la prise en charge des enfants dans les situations
d’urgence ou plus encore de suivis prolongés”.

Le terme même de “charge” peut induire, plus ou moins explicitement, un poids à

porter, un effort à fournir, un objet lourd à soutenir.

Or, c’est le sujet qu’on accompagne.

C’est le sujet vers lequel se tournent nos inquiétudes.

A. BOURRILLON
C’est le sujet auquel, face aux entraves, nous offrons notre sollicitude.

Le sujet vulnérable, qui nous rend vulnérables aussi. Parce que responsables.

Accompagner, c’est aller quelque part avec quelqu’un. Et, tout au long d’un parcours
partagé, parvenir à faire ensemble de toute charge, une légèreté.

Accompagner, ce n’est pas toujours montrer le chemin qu’il faut suivre à l’enfant
entravé… mais aligner son pas sur le sien et lui montrer que le sien est plus grand
que le nôtre.

Parvenir à le suivre.

Sans le porter.

1 Vauvernargues. Introduction à la connaissance de l’esprit humain. 1746.

3
  ! U
EU A
LI UVE
NO

En 2020, les JIRP

changent de lieu

es
21 de Réalités Pédiatriques
Journées Interactives

19 et 20 mars 2020
PALAIS DES CONGRÈS DE BORDEAUX
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

Éditorial

L
a néonatologie est à l’honneur dans ce dossier de Réalités Pédiatriques, avec
pas moins de trois articles qui lui sont consacrés. Ces trois articles ont été éla-
borés non seulement avec le bon sens médical mais également avec des don-
nées scientifiquement établies. Ces deux aspects, indissociables en pratique, sont
indispensables à la croissance et la maturation d’une jeune discipline pédiatrique
comme la néonatologie.

La mise au point sur le clampage retardé du cordon ombilical, rédigée par

Odile Becquet, rappelle les avantages de cette transfusion de sang “placentaire” au
nouveau-né à cette période critique d’adaptation à la vie extra-utérine. La généralisa-
tion de la pratique du clampage retardé du cordon au sein des maternités est recom-
mandée par les pédiatres. En effet, le clampage du cordon retardé d’au moins 30 s, et
idéalement après l’instauration des premiers cycles respiratoires, prévient la carence
en fer de la première année de vie chez le nouveau-né à terme. Chez les nouveau-nés
prématurés, il améliore la stabilité hémodynamique, et il permet de réduire les besoins
transfusionnels et possiblement l’incidence des hémorragies intra-ventriculaires.

Ainsi, le clampage retardé du cordon, thématique à la frontière de l’obstétrique et

de la pédiatrie, est plus souvent prôné par les néonatologistes que par les obsté-
triciens. Ceci peut sembler paradoxal si l’on considère que la transition de fœtus à
P. BOILEAU nouveau-né est marquée par un changement de “médecin traitant”, de l’obstétricien
Médecine et Réanimation Néonatales,
CHI POISSY-SAINT-GERMAIN-EN-LAYE, au néo­natologiste. Comme si ce retard au clampage du cordon, qui signe la fin de la
Université VERSAILLES vie aquatique du fœtus et le passage au statut de nouveau-né, devait rappeler à chacun
SAINT-QUENTIN-EN-YVELINES.
qu’une prise en charge optimale du nouveau-né doit se concevoir dans un continuum
entre la période anténatale et postnatale.

Le clampage du cordon ombilical marque également la fin de l’apport nutri­tionnel

continu par voie parentérale au fœtus des nutriments d’origine maternelle, et le pas-
sage à une alimentation entérale et discontinue par allaitement maternel ou pas.
Cette transition brutale impose au nouveau-né d’adapter son système digestif à
cette nouvelle fonction, tout aussi nécessaire à la vie extra-utérine que l’adaptation
cardio-respiratoire à la naissance. Parmi les manifestations qui témoignent de la
difficulté de s’adapter pleinement à ce nouveau statut, le reflux gastro-œsophagien
(RGO) est fréquemment rencontré pendant la période néonatale et les premiers mois
de vie. Alors que ce RGO est le plus souvent physiologique, il fait régulièrement
l’objet de traitements médicamenteux dont la pertinence et l’efficacité devraient être
soigneusement évaluées par le pédiatre, et en particulier le néonatologiste.

Alice Frérot nous rappelle les bonnes pratiques de sa prise en charge, notamment
en néonatologie. Bien sûr, les patients des services de néonatologie sont largement
prédisposés à développer un RGO pathologique, comme par exemple les nouveau-nés
prématurés avec une dysplasie broncho-pulmonaire, les nouveau-nés avec malfor-
mation digestive (atrésie de l’œsophage) ou ceux avec une pathologie congénitale
neurologique ou ORL (hypotonie, laryngomalacie). Le RGO, très fréquent dans cette
population, est le responsable tout désigné de la mauvaise prise pondérale, des
complications respiratoires et de la survenue de malaises.

5
réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

Dans un premier temps, il convient de démontrer que le RGO est bien la cause de ces
symptômes. Si la prescription judicieuse des examens complémentaires permettra
d’affirmer sa réalité, cette prescription doit être limitée aux formes compliquées de
reflux. Dans un second temps, la prise en charge adaptée limitera une prescription
médicamenteuse, souvent abusive, en se concentrant sur les mesures hygiéno-
diététiques au détriment des prokinétiques et des antisécrétoires. Ces derniers, repré-
sentés dans la pharmacopée par les antagonistes des récepteurs à l’histamine de
type 2 et les inhibiteurs de la pompe à protons, sont encore trop largement prescrits
malgré les observations rapportées d’effets secondaires sévères (notamment l’enté-
rocolite ulcéro-nécrosante chez les prématurés). La place du traitement d’épreuve est
clairement définie ainsi que les modalités de son arrêt en l’absence d’amélioration
des symptômes.

Enfin, la revue des traitements qui ont fait la preuve de leur efficacité pour prévenir
l’entérocolite ulcéro-nécrosante clôture ce tour d’horizon de la néonatologie. La
prévention de cette urgence digestive redoutable constitue l’un des enjeux de la
néonatologie moderne. Comment prévenir l’entérocolite ulcéro-nécrosante dont la
physiopathologie multifactorielle reste encore largement incomprise ? Cette préven-
tion doit reposer sur un arsenal de mesures qui tient compte de la composante multi-
factorielle de son étiologie et ne pas se limiter à un seul aspect étio­pathogénique.
Parmi ces mesures préventives figurent la composition et les modalités de l’ali-
mentation entérale, la supplémentation par la lactoferrine et l’administration pro-
phylactique de probiotiques. La publication récente d’essais cliniques randomisés
correctement menés, visant à réduire l’incidence de l’entérocolite ulcéro-nécrosante,
suggère l’urgence à prendre le temps de la réflexion dans l’élaboration d’une stratégie
de prévention fondée sur des preuves scientifiques et non sur des croyances, comme
c’est encore trop souvent le cas en néonatologie.

6
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

Clampage retardé du cordon

RÉSUMÉ : Le clampage retardé du cordon ombilical est une des méthodes permettant le passage du
sang résiduel placentaire au nouveau-né. Outre ses bénéfices hématologiques certains à court et
moyen terme, cette transfusion de sang oxygéné améliore la stabilité hémodynamique du nouveau-né
lors de cette période d’adaptation à la vie extra-utérine.
Il semble indispensable d’attendre l’instauration des premiers cycles respiratoires pour couper le
cordon afin de respecter la physiologie du nouveau-né. Des méthodes alternatives comme la traite du
cordon en cas d’urgence obstétricale ou de besoin de réanimation néonatale immédiate ont montré
des effets bénéfiques similaires au clampage retardé.

D
ans la plupart des maternités, le le volume transfusé par le placenta
clampage du cordon est réalisé peut atteindre 20 % du volume sanguin
rapidement après la naissance. La néonatal après un clampage retardé
fréquence des accouchements en milieu de 3 min [1, 2].
hospitalier, une prise en charge active
du nouveau-né et la volonté de réduire D’autres facteurs physiologiques inter-
la 3e phase de l’accouchement, c’est-à- viennent dans la qualité de cette transfu-
dire la délivrance du placenta et le risque sion placentaire (fig. 1). Les contractions
d’hémorragie post-partum associé, ont utérines sont un déterminant majeur du
largement contribué à ce clampage plus volume de sang transfusé à l’enfant.
précoce. Autrefois pourtant, le cordon Elles permettent une augmentation de
ombilical n’était clampé qu’une fois que la pression dans la veine ombilicale,
O. BECQUET les battements des artères ombilicales provoquant un gradient de pression qui
Service de Réanimation néonatale, avaient cessés. favorise le flux sanguin du placenta à
Hôpital Necker-Enfants Malades, PARIS.
l’oreillette droite du nouveau-né.
La définition du clampage retardé du
cordon n’est pas très stricte. Elle varie Idéalement, le cordon n’est clampé
selon les études entre 30 s et 3 min après qu’après installation des premiers
la naissance. Les travaux de ces dernières cycles respiratoires, particulièrement
décennies montrent que le clampage lors des césariennes pendant lesquelles
retardé du cordon apporte de nombreux les contractions utérines ne peuvent pas
bénéfices aux nouveau-nés. Sa pratique jouer leur rôle facilitateur. En effet, la res-
doit donc être reconsidérée au sein de piration spontanée et les pleurs créent
nos unités. une pression intrathoracique négative
augmentant le gradient de pression entre
les vaisseaux placentaires et l’oreillette
Clampage du cordon droite du nouveau-né, facilitant ainsi la
et physiologie néonatale transfusion placentaire (fig. 2).

Le clampage retardé du cordon ombili- Enfin, la gravité semble également

cal permet une transfusion de sang du influencer la transfusion placentaire, au
placenta au nouveau-né d’autant plus moins dans la première minute. En 2012,
importante que le délai de clampage la Cochrane n’avait pas pu répondre à
est tardif. Chez le nouveau-né à terme, cette question en raison de l’absence

7
réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

d’essais cliniques randomisés à ce sujet.

Cependant, en 1969, Yao et al. avaient
montré que le volume transfusé pouvait
atteindre 35 mL/kg en 30 s si l’enfant
es
in était placé 40 cm en dessous du placenta,
tér
n su 35 mL/kg en 2 à 3 min si l’enfant était
io
ct
ra placé au niveau du placenta. Ce volume
nt
Co
n’était plus que de 20 à 25 mL/kg
Placenta Pression vasculaire
du placenta ~ 50 à 100 mmHg en 3 à 5 min si l’enfant était placé
20 cm au-dessus du niveau placen-

Gravité
Artères taire. Aucune transfusion placentaire
pulmonaires
Ar

Veines n’avait été observée lorsque l’enfant

tè

Ve
re

était placé à 40 cm au-dessus du niveau

ine

Spasme de pulmonaires
m o

om

placentaire [4]. Et même si Vain et al.

bil

l’artère ombicale
bil
ica

réduisant le flux vers

ica

en 2014 [5] montrent qu’il n’y a pas d’ef-

le

le

le placenta
fet de la gravité au bout de 2 min chez un


enfant à terme né par voie basse, on peut

penser qu’au moins durant la première
Augmentation minute, la position de l’enfant influence
Respiration de la myéline
spontanée, pression le volume transfusé.
intrathoracique négative
Augmentation
Temps de clampage du cordon de la ferritine
Les bénéfices du clampage
retardé du cordon

1. Bénéfices hématologiques
Fig. 1 : Facteurs associés au clampage tardif influençant la transfusion placentaire (d’après [3]).
Le clampage retardé permettant une
transfusion initiale de 10 à 30 mL/kg
Clampagne avant ventilation Ventilation avant clampage de sang diminue les besoins trans-
fusionnels, et augmente de manière
AP
significative le taux d’hémoglobine
 Précharge VD et l’hématocrite à la naissance [6]. Si
 Résistances
CA vasculaires ce bénéfice transfusionnel est d’un
AP pulmonaires très grand intérêt chez le nouveau-né
prématuré et le nouveau-né malade
 Débit VD An
hospitalisé, l’amélioration du statut
(–50 %)
 Débit pulmonaire en fer que procure également le clam-
page retardé concerne l’ensemble des
 Débit pulmonaire
VCI nouveau-nés. En effet, l’anémie par
déficit en fer est un problème majeur
de santé publique. Si elle touche en
 Précharge VG moyenne 73 % des enfants de 6 à 9 mois
 Précharge VG
dans les pays en voie de développement,
Artères ombilicales
 Post-charge VG elle atteint également à 6 mois 18 % des
Veines ombilicales
enfants de poids de naissance inférieur
 Débit VG
à 2 500 g allaités exclusivement.

Outre les effets connus de la carence

Bradycardie réflexe
martiale sur la croissance et la sensi-
bilité aux infections, on sait que les
Fig. 2 : Clampage retardé du cordon et adaptation à la vie extra-utérine.
enfants ayant une anémie précoce par
carence martiale ont un développement

8
 &

vous invitent à voir ou revoir

la retransmission EN DIFFÉRÉ
sur internet du symposium organisé
dans le cadre des 20es Journées Interactives
de Réalités Pédiatriques

QUEL LIEN ENTRE INFECTIONS RESPIRATOIRES

ET ALIMENTATION DU NOURRISSON ?

Modérateur : Dr Bertrand DELAISI (Boulogne-Billancourt)

Les bronchiolites en pratique : prise en charge et traitement
Dr Hervé HAAS (Nice)
Prévenir les infections respiratoires basses du nourrisson :
pourquoi et comment ?
Dr Hugues PILOQUET (Nantes)

Cette retransmission est accessible sur le site :

[Link]
Retransmission réservée au corps médical. Inscription obligatoire.

Avis important : Le lait maternel est l’aliment idéal du nourrisson car il convient le mieux à ses besoins spécifiques. Une bonne alimentation de la mère est impor-
tante pour la préparation et la poursuite de l’allaitement au sein. L’allaitement mixte peut gêner l’allaitement maternel et il est difficile de revenir sur le choix de ne
pas allaiter. En cas d’utilisation d’un lait infantile, lorsque la mère ne peut ou ne souhaite pas allaiter, il importe de respecter scrupuleusement les indications de
préparation et d’utilisation, et de suivre l’avis du Corps Médical. Une utilisation incorrecte pourrait présenter un risque pour la santé de l’enfant. Les implications
socio-économiques doivent également être prises en considération dans le choix de la méthode d’allaitement.

NESTLÉ FRANCE SAS 542 014 428 RCS Meaux, Noisiel. Mars 2019.
réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

psychomoteur moins bon et peuvent 3. Bénéfices neurologiques La pratique du clampage

garder des troubles du comportement retardé du cordon
jusqu’à l’adolescence. On sait également De nombreuses études s’accordent à présente-t-elle des risques
qu’avant même la survenue d’anémie, le retrouver des bénéfices neurologiques ou effets secondaires ?
déficit en fer des 6 premiers mois est res- au clampage retardé du cordon. Dans
ponsable de moins bonnes performances la plupart des cas, ces bénéfices se tra- La 3e phase de l’accouchement, corres-
psychomotrices et comportementales duisent par la diminution des hémor- pondant à la délivrance du placenta, est
dans la petite enfance [7]. ragies intraventriculaires [6, 12], ce que le moment où l’on peut craindre la sur-
l’on explique par la meilleure stabilité venue d’une hémorragie dont la morbi-
Parmi les facteurs qui influencent le sta- hémodynamique des nouveau-nés, dité et la mortalité sont encore élevées.
tut en fer du nouveau-né (terme, poids et probablement par un débit sanguin Néanmoins, les études, et notamment
de naissance, statut maternel en fer, des 24 premières heures plus impor- une revue récente de la Cochrane,
hypoxie fœtale chronique, HTA mater- tant et plus stable dans la veine cave s’accordent à dire que le risque d’hé-
nelle…), le délai de clampage du cordon supérieure [11]. morragie de la délivrance n’est pas
a une place essentielle. Des études de augmenté, et même que les pertes san-
physiologie ont montré qu’un clampage Lorsque le cordon n’est clampé guines moyennes ne semblent pas plus
retardé pouvait constituer un apport qu’après l’installation des premiers importantes en cas de clampage retardé
de fer jusqu’à 40-50 mg/kg, soit une cycles respiratoires, l’augmentation du cordon [6, 9].
augmentation de plus de 50 % du stock du débit sanguin pulmonaire qui en
de fer néonatal du nouveau-né à terme découle participe à l’augmentation En ce qui concerne les paramètres
bien portant, estimé à 75 mg/kg [1]. Les de la précharge du ventricule gauche, d’évaluation clinico-biologique du
nombreuses études randomisées compa- à l’augmentation du débit sanguin nouveau-né à la naissance, le clam-
rant le clampage retardé de 1 à 2 min au cérébral et donc à l’amélioration de page retardé ne modifie pas le pH au
clampage précoce s’accordent à retrou- la perfusion cérébrale. Par ailleurs, cordon, le score d’Apgar et la tempé-
ver un meilleur statut en fer dans les dans des études animales, la transfu- rature initiale. De Paco et al. confir-
mois qui suivent. sion autologue de sang de cordon riche ment cette analyse en montrant que
en cellules souches ayant permis de le pH et les lactates ne sont pas modi-
Le clampage retardé du cordon est donc diminuer les dommages cérébraux de fiés de façon significative lorsque
une méthode simple et peu coûteuse qui l’encéphalo­pathie anoxo-ischémique le prélèvement est effectué dans les
participe à la prévention de la carence a inspiré certains auteurs étudiant le 60 s [14]. De même, il n’a jamais été
en fer de la première année de vie [8, 9]. potentiel neuroprotecteur du clampage observé de signes de mauvaise tolé-
L’OMS recommande cette pratique, par- retardé du cordon [13]. rance hémodynamique de ce volume
ticulièrement dans les pays en voie de de sang supplémentaire, y compris
développement. 4. Autres bénéfices chez les nouveau-nés présentant une
cardio­pathie congénitale [15].
2. Bénéfices hémodynamiques En permettant une meilleure stabilité
hémodynamique initiale et une meil- Le clampage retardé augmentant le
Le nouveau-né prématuré présente une leure perfusion tissulaire, le clampage taux d’hémoglobine néonatale, il est
vulnérabilité circulatoire et hémodyna- retardé du cordon de 30 à 120 s réduit de fait associé à un pic de bilirubine
mique, l’exposant aux hypotensions et à le risque de survenue d’entérocolite plus élevé. Dans la Cochrane portant
une moins bonne perfusion tissulaire. La ulcéro-nécrosante chez le nouveau-né sur les nouveau-nés à terme [9], plus
transfusion placentaire permet un apport prématuré [6]. d’enfants issus du groupe “clampage
sanguin allant de 10 à 28 mL/kg pour les retardé” semblaient avoir nécessité un
accouchements par voie basse et de 2 On retrouve également des bénéfices traitement par photothérapie. Cette
à 16 mL/kg pour les césariennes [10]. infectieux à la pratique du clampage différence n’avait pas été retrouvée
Ce volume de sang oxygéné supplémen- retardé du cordon. Certaines études dans les méta-analyses portant sur les
taire améliore les tensions artérielles retrouvent une survenue moins fré- nouveau-nés prématurés [6]. Il semble
moyennes du nouveau-né et permet quente d’infections tardives. Cet effet néanmoins prudent de surveiller la
d’éviter le remplissage volémique ou le bénéfique pourrait être attribué au survenue d’ictère de manière régulière
soutien inotrope. Le clampage retardé rôle immunitaire des cellules souches chez les enfants bénéficiant des tech-
du cordon permet donc une meilleure hémato-poïétiques dont la concentra- niques de transfusion placentaire. Par
stabilité hémodynamique initiale du tion est particulièrement élevée dans le ailleurs, il n’a pas été observé non plus
nouveau-né [11]. sang de cordon. de polyglobulie symptomatique.

10
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

le clampage rapide du cordon ayant

possible­ment lieu avant l’établissement

(dilatation pour recevoir la transfusion placentaire)

Premiers cycles
respiratoires des premiers cycles respiratoires, les
Vascularisation
Placenta

Vascularisation pulmonaire néonatale

pulmonaire bénéfices hémodynamiques et neurolo-
fœtale
LA giques peuvent s’en trouver amoindris.
Cette procédure alternative de milking
Cord milking semble intéressante en cas de difficultés
avec placenta LV obstétricales ou de besoin très rapide
intact
de réanimation.
PA
Grand Ventricule droit
volume de
transfusion
Conclusion
placentaire
Augmente le flux Les nombreux bénéfices hémato­
Aorte Augmentation du flux
sanguin vers logiques, hémodynamiques et neuro­
le cerveau sanguin (avec potentielles
cellules souches) grâce à logiques du clampage retardé du cordon
la vasodilatation pulmonaire ne sont maintenant plus à démontrer.
liée à la respiration
Pour les nouveau-nés prématurés, un
clampage retardé d’au moins 30 s à 1 min
Fig. 3 : Cord milking avec cordon intact (d’après [3]). en laissant le nouveau-né à un niveau
inférieur à celui du placenta (entre les
Certains auteurs ont comparé la traite jambes de la mère) est recommandé.
Le cord milking après clampage versus la traite avant Durant cette minute d’attente, la stimu-
(traite du cordon) clampage. Aucune différence entre lation et le séchage de l’enfant permet-
les 2 techniques sur le taux de transfu- tant l’établissement des premiers cris
Pour ne pas retarder les manœuvres de sion du nouveau-né durant l’hospita- et cycles respiratoires avant clampage
réanimation, la technique du milking lisation n’a été mise en évidence [16]. est indispensable. Lors d’une naissance
ou de “traite” du cordon a été propo- Néanmoins, dans cette alternative, par césarienne, l’enfant peut être placé
sée comme alternative au clampage
retardé (fig. 3). Elle apparaît comme une
procédure intéressante, facile et sûre
pouvant être à la fois pratiquée par Clampage immédiat
une sage-femme, un obstétricien ou un du cordon

pédiatre, avec des bénéfices comparables

tant sur les plans hémo­d ynamique,
hémato­logique que neurologique au
clampage retardé.

Cette technique se définit comme la

traite du cordon vers l’ombilic sur 20 cm
en 2 s, 2 à 5 fois avant clampage (plu- Long segment
du cordon ombilical
tôt 4 fois pour les enfants prématurés
“trait” par le réanimateur
et 5 fois pour les nouveau-nés à terme). Réanimation
simultanée
Le transfert de sang est alors actif et se
fait dans un délai plus court que lors du
clampage retardé.

Une variante de cette procédure, sous la

forme d’un clampage immédiat à 30 cm
de la base du cordon puis la traite de
celui-ci par le néonatologiste au cours
de la prise en charge de l’enfant en salle
de réanimation, a été proposée (fig. 4). Fig. 4 : Cord milking après clampage immédiat (d’après [3]).

11
réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

également entre les jambes de sa mère et 3. Katheria AC, Lakshminrusimha S, Rabe H brain damage in rats reduced by human
éventuellement dans un sac stérile pour et al. Placental transfusion: a review. cord blood mononuclear cells. Pediatr
J Perinatol, 2017;37:105-111. Res, 2006;59:244-249.
éviter l’hypothermie.
4. Yao AC, Lind J. Effect on gravity on 14. De Paco C, Florido J, Garrido MC et al.
placental transfusion. Lancet, 1969;2: Umbilical cord blood acid-base and
Si l’état de l’enfant ou les conditions obs- 505-508. gas analysis after early versus delayed
tétricales ne permettent pas d’attendre, 5. Vain NE, Satragno DS, Gorenstein AN cord clamping in neonate at term. Arch
la traite du cordon sur 20 cm, à une et al. Effect of gravity on volume of pla- Gynecol Obstet, 2011;283:1011-1014.
cental transfusion: a multicentre, ran- 15. Backes CH, Huang H, Cua CL et al. Early
vitesse de 10 cm/s, au minimum 2 fois,
domized, non-inferiority trial. Lancet, versus delayed umbilical cord clamp-
peut être effectuée en salle de naissance, 2014;384:235-240. ing in infants with congenital heart dis-
au bloc opératoire, ou par le pédiatre en 6. R abe H, D iaz -R ossello JL, D uley L ease: a pilot, randomized, controlled
salle de réanimation néonatale après et al. Effect of timing of umbilical trial. J Perinatol, 2015;35:826-831.
clampage immédiat à une distance d’au cord clamping and other strategies 16. Hosono S, Mugishima H, Takahashi S
to influence placental transfusion at et al. One-time umbilical cord milking
moins 30 cm du placenta. after cord cutting has same effective-
preterm birth on maternal and infant
outcomes. Cochrane Database Syt Rev, ness as multiple-time umbilical cord
Pour les nouveau-nés à terme, l’avis du 2012;15:CD003248. milking in infants born at < 29 weeks
Collège national des gynécologues et 7. Berglund SK, Westrup B, Hägglöff B of gestation: a retrospective study.
et al. Effects on iron supplementa- J Perinatol, 2015;35:590-594.
obstétriciens français (CNGOF) datant
du 31 mai 2012 est d’encourager la pra- tion on LBW infants on cognition
and behavior at 3 years. Pediatrics,
tique d’un clampage retardé d’au moins 2013;131:47-55.
1 min. On précisera que le délai permet- 8. Chaparro CM. Timming of umbilical
tant d’obtenir une transfusion placen- cord clamping: effect on iron endow-
taire complète lorsque le nouveau-né est ment of the newborn and later iron sta-
placé en-dessous du niveau placentaire tus. Nutr Rev, 2011;69 suppl 1:S30-S36.
9. Mcdonald SJ, Middleton P, Dowswell T
est plutôt de 3 min. Il n’y a donc aucune
et al. Effect of timing of umbilical cord
urgence à clamper le cordon ombilical clamping of term infants on mater-
chez un nouveau à terme bien portant nal and neonatal outcomes. Cochrane
et, à condition de pouvoir surveiller Database Syst Rev, 2013;11:CD004074.
le risque d’ictère néonatal de manière 10. Aladangady N, Mchugh S, Aitchison TC
et al. Infants’ blood volume in a con-
adéquate, la généralisation des méthodes
trolled trial of placental transfu-
de transfusion placentaire, en particulier sion at preterm delivery. Pediatrics,
du clampage retardé du cordon, est donc 2006;117:93-98.
à souhaiter. 11. Meyer MP, Mildenhall L. Delayed cord
clamping and blood flow in the supe-
rior vena cava in preterm infants: an
observational study. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed, 2012;97:F484-F486.
BIBLIOGRAPHIE 12. Mercer JS, Vohr BR, Mcgrath MM et al.
Delayed cord clamping in very preterm
1. Yao AC, Moinian M, Lind J. Distribution infants reduces the incidence of intra-
of blood between infant and placenta ventricular hemorrhage and late-onset
after birth. Lancet, 1969;2:871-873. sepsis: a randomized, controlled trial.
2. Farrar D, Airey R, Law GR. Mesuring Pediatrics, 2006;117:1235-1242. L’auteure a déclaré ne pas avoir de conflits
placental transfusion for term births. 13. Meier C, Middelanis J, Wasielewski B d’intérêts concernant les données publiées
BJOG, 2011;118:70-75. et al. Spastic paresis after perinatal dans cet article.

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

Reflux gastro-œsophagien
en néonatologie :
n’est-il pas trop souvent évoqué ?

RÉSUMÉ : Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est fréquent en période néonatale. Les principaux symp-
tômes sont les régurgitations, les mâchonnements et les pleurs inexpliqués. Ils ne nécessitent que
des mesures hygiéno-diététiques : réassurance parentale, épaississement du lait et fragmentation des
repas.
Les enfants hospitalisés en néonatologie sont plus à risque de RGO et présentent un terrain plus fra-
gile, ce qui incite à les traiter au moindre doute. Pourtant, aucune corrélation n’a pu être démontrée
entre le RGO et les apnées ou les troubles de l’oralité notamment. En revanche, des complications
infectieuses et digestives ont été rapportées avec les traitements médicamenteux utilisés, notam-
ment les antisécrétoires.
Pour limiter la surmédicalisation, il est préférable d’authentifier le lien entre le RGO et les symptômes
à l’aide d’examens complémentaires.

L
e reflux gastro-œsophagien (RGO) physiologique chez les jeunes nourris-
est fréquent chez le nouveau-né et sons, se produisant plusieurs fois par
le jeune nourrisson. Il est le plus jour, préférentiellement en période
souvent physiologique et ne devrait postprandiale. Il est composé à la fois
conduire qu’à des mesures hygiéno- de reflux acides et non acides et devient
diététiques. En néonatologie, ce diagnos- pathologique lorsqu’il s’associe à des
tic est fréquemment évoqué, cette popu- complications.
lation étant plus exposée. Pourtant, des
traitements médicamenteux sont trop Le RGO est surtout lié à l’incompétence
souvent mis en place hors recomman- fonctionnelle du sphincter inférieur
dations, et jusqu’à 25 % des prématurés de l’œsophage (SIO) : hypotonie et/ou
sortent d’hospitalisation avec un traite- épisodes de relaxation inappropriés.
A. FRÉROT ment médicamenteux [1]. L’objectif de D’autres facteurs peuvent intervenir,
Service de Pédiatrie et Réanimation cet article est de faire le point sur les défi- comme l’inadéquation entre le volume
néonatale, Hôpital Robert-Debré, PARIS. nitions et les indications thérapeutiques gastrique et les quantités de lait absor-
dans le RGO en néonatologie. bées, le retard à la vidange gastrique,
l’augmentation de la pression intra-
abdominale ou une anomalie anato-
Physiopathologie mique. La croissance de l’œsophage, la
maturation fonctionnelle du SIO, l’intro-
Le RGO est défini par un passage duction des aliments solides et l’acquisi-
involontaire du contenu gastrique tion de la position verticale conduisent
vers l’œsophage. Il est le plus souvent à leur disparition avant l’âge de 1 an. Les

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

complications possibles du RGO sont les vomissements, les mâchonnements nouveau-nés prématurés, les apnées et
liées à son abondance, son pH, le niveau et les pleurs inexpliqués. Les pleurs sont bradycardies sont très fréquentes, mais la
atteint dans l’œsophage ; mais aussi cependant très fréquents entre les âges de prise en charge médicamenteuse du RGO
d’autres facteurs indépendants comme 2 et 4 mois, et ne sont que rarement liés à n’a pas démontré une efficacité dans leur
la protection des voies aériennes, la un RGO acide pathologique [5]. prévention [4].
capacité de réparation de la muqueuse,
la maturation neurologique [2]. Les complications définissent le RGO La difficulté est donc de démontrer l’im-
pathologique : putabilité du RGO dans ces symptômes.
Les examens paracliniques sont alors
Problématique >>> Une mauvaise prise pondérale utiles. Il est important de souligner que
de la néonatologie secondaire à un refus alimentaire par l’allergie aux protéines de lait de vache
dysphagie ou des vomissements trop ne s’exprime qu’exceptionnellement
Certains terrains prédisposent à un RGO abondants, mais qui doit faire évoquer par un RGO symptomatique et ne doit
pathologique, sévère et prolongé : en premier lieu d’autres diagnostics. être évoquée qu’en deuxième intention,
– les pathologies neurologiques asso- Aucune corrélation n’a été démon- en l’absence d’autres signes cliniques
ciées à une hypotonie globale et/ou un trée entre les troubles de l’oralité et le évocateurs.
défaut de protection des voies aériennes ; RGO dépisté par impédancemétrie et
– l’atrésie de l’œsophage opérée, modi- pH-métrie [4].
fiant l’anatomie cardio-tubérositaire et Explorations
générant une muqueuse cicatricielle ; >>> Une œsophagite doit être évoquée,
– la hernie hiatale ; parmi d’autres diagnostics, en cas de Les examens paracliniques ne sont pas
– certaines pathologies ORL comme la refus des biberons après quelques suc- indiqués devant un RGO cliniquement
laryngomalacie, aggravées par le RGO ; cions. Les signes d’accompagnement évident et non compliqué [3].
– les maladies respiratoires chro- possibles sont des pleurs ou une agita-
niques, entraînant une hyperréactivité tion dans la période perprandiale ou au >>> La pH-métrie est l’examen de réfé-
bronchique majorée en cas de RGO. cours du sommeil.
 Aucun signe clinique rence pour objectiver un RGO acide,
n’est vraiment spécifique, en dehors utile pour argumenter le diagnostic
On comprend alors aisément pourquoi de l’hématémèse, exceptionnelle, son des formes extradigestives suspectées,
le RGO est particulièrement fréquent en diagnostic est donc fibroscopique. lorsqu’il n’existe pas de régurgitations,
néonatologie où la population se compose en présence d’un malaise, ainsi que
de nouveau-nés prématurés ou présentant >>> Des symptômes ORL avec une pour apprécier l’efficacité d’un traite-
des pathologies digestives, respiratoires dyspnée laryngée ou un stridor, par ment. L’analyse quantitative apprécie
et neurologiques. Il est souvent aggravé inflammation, bien que la relation de le pourcentage cumulé de temps où le
par une nutrition entérale sur sonde, causalité soit discutée [3]. pH œsophagien est < 4. Le RGO est inter-
augmentant l’incompétence du SIO [1]. médiaire si compris entre 5 et 10 % et
>>> Des symptômes respiratoires avec pathologique si > 10 %.
Les prématurés sont plus à risque de des équivalents d’asthme (toux chro-
RGO, avec une incidence rapportée nique préférentiellement nocturne, L’analyse qualitative permet de situer les
jusqu’à 70 % du fait d’une immaturité wheezing) ou des pneumopathies à répé- périodes de reflux et leur concordance
plus sévère et prolongée du SIO, d’un tition, bien que la très grande majorité de avec les symptômes. Son interprétation
volume gastrique plus réduit, d’une vul- ces affections soient d’origine virale ou doit être prudente, il n’y a pas de relation
nérabilité respiratoire et d’une hyperto- allergique. Dans la dysplasie broncho- linéaire entre l’importance du reflux et la
nie vagale plus marquées [1]. Pourtant, pulmonaire, de nombreuses études ont gravité de ses conséquences cliniques.
la plupart des symptômes qui conduisent étudié le lien avec le RGO, mais n’ont Un résultat sortant des normes n’est
au diagnostic de RGO dans cette popula- pas pu mettre en évidence de corrélation pas la preuve d’une relation de cause à
tion sont peu spécifiques et l’imputabilité avec l’incidence ou la sévérité [4]. effet entre le reflux et l’événement, sauf
du RGO n’est pas démontrée [1, 3, 4]. concordance temporelle nette (ce qui
>>> Des malaises, difficiles à relier est très rarement mis en évidence en
avec certitude à un RGO. La traduc- pratique) [2, 4].
Clinique tion clinique typique est une perte de
contact avec pâleur et cyanose, accom- >>> L’impédancemétrie explore les
Les principaux symptômes du RGO chez pagnée d’une hypotonie, et parfois reflux acides et non acides. Cette
le jeune nourrisson sont les régurgitations, d’apnées et/ou de bradycardies. Chez les méthode est plus sensible chez les

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PÉDIATRIQUES

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Le dossier – Néonatologie

prématurés présentant plus de reflux non quantités ou un allongement du temps difficile, un traitement d’épreuve est
acides et pour lesquels le pH gastrique est de nutrition entérale. 
Le proclive ainsi mis en place. Son efficacité doit alors
rarement < 4, du fait d’un pH gastrique que le positionnement en latéral gauche être réévaluée au bout d’une semaine
basal plus haut et des alimentations ou en ventral ont montré une efficacité, et il doit être stoppé devant l’absence
fréquentes [4, 6]. mais doivent être réservés aux enfants d’amélioration.
hospitalisés scopés du fait du risque de
>>> La fibroscopie œsogastroduodénale mort subite du nourrisson [7]. Les traitements antiémétiques tels que la
(FOGD) constitue l’examen de référence dompéridone sont inefficaces et peuvent
pour le diagnostic d’œsophagite et per- >>> Les antisécrétoires sont utilisés en entraîner des troubles de la repolarisa-
met de réaliser des biopsies. Le transit première intention quand un traitement tion. Les traitements prokinétiques tels
œsogastroduodénal (TOGD) permet de médicamenteux est indiqué. Aux États- que le métoclopramide sont contre-
visualiser une anomalie morphologique Unis, les antagonistes des récepteurs à indiqués chez l’enfant en raison du risque
du tractus digestif supérieur, essentiel- l’histamine de type 2 sont fréquemment de syndromes extra­pyramidaux [6]. Les
lement en deuxième intention en cas de utilisés pour leur action rapide. Seule la alginates sont une mesure adjuvante
RGO résistant au traitement. La mano- cimétidine a l’autorisation de mise sur le d’efficacité contestée dans les régur-
métrie œsophagienne, recherchant les marché (AMM) chez le nouveau-né, à la gitations, dont la tolérance n’a pas été
anomalies de la motricité œsophagienne, posologie de 5 mg/kg/j [3, 8]. étudiée chez les prématurés [6]. Leur
est uniquement indiquée pour recher- mécanisme d’action fait conseiller une
cher d’autres mécanismes pathologiques En France, les inhibiteurs de la pompe prise préprandiale [2].
en cas d’échec d’un traitement médical à protons (IPP) sont préférés car plus
bien conduit [2]. efficaces dans l’œsophagite érosive [3]. >>> Le recours à un traitement chirur-
Leur action est dose-dépendante, avec gical par fundoplicature de Nissen est
un plateau d’activité atteint entre le 3e exceptionnel, la morbidité induite étant
Prise en charge et le 5e jour de traitement, sans efficacité non négligeable. Il peut être indiqué dans
possible sur les régurgitations. Deux les rares cas de RGO résistant à un trai-
Si le RGO est donc fréquent en néona- molécules sont disponibles chez l’en- tement médicamenteux bien conduit,
tologie, il conduit trop souvent à une fant, l’oméprazole et l’ésoméprazole, à après discussion collégiale [3].
prescription médicamenteuse excessive, la posologie de 1 mg/kg/j administrée
argumentée par des symptômes dont la en une prise avant le premier repas de L’absence d’amélioration clinique ou la
causalité n’a pas été démontrée. Pour la journée, mais n’ont pas l’AMM avant survenue de complications doit faire éva-
chaque mesure mise en place, la balance l’âge de 1 an [8]. En pratique, pour des luer la compliance au traitement, la per-
bénéfices-risques doit être discutée. raisons de galénique, l’ésoméprazole est tinence de la relation causale entre RGO
prescrit dès la naissance, à 2 mg/kg/j en et symptômes observés et l’éventualité
>>> La prise en charge repose d’abord une prise unique. Des effets secondaires de facteurs intercurrents [2].
sur des mesures hygiéno-diététiques, qui sont rapportés dans environ 15 % des
doivent être les premières et les seules cas selon les études, augmentant notam-
mises en place dans le RGO physio- ment le risque infectieux (respiratoire Conclusion
logique. Elles commencent par une réas- et digestif) et les entérocolites ulcéro-
surance parentale à propos de la béni- nécrosantes [9-10]. Leurs indications Le RGO physiologique est fréquent en
gnité des régurgitations. Le lait artificiel doivent donc être restreintes et leur néonatologie, mais il ne nécessite que
peut être épaissi. Chez les prématurés, prescription réservée à : des conseils hygiéno-diététiques. Le
peu d’études ont été menées, mais le – l’œsophagite érosive prouvée par une RGO pathologique correspond à un
risque d’entérocolite a été évoqué, il FOGD, pendant 3 mois [3] ; RGO compliqué d’une œsophagite,
convient donc de l’introduire avec pré- – le RGO pathologique acide authentifié d’une stagnation pondérale, de symp-
cautions. En revanche, il n’est jamais par une pH-métrie, pendant 2 à 3 mois ; tômes extra-digestifs ORL ou respira-
indiqué d’arrêter un allaitement mater- – l’atrésie de l’œsophage opérée, traite- toires, ou de malaises. Il est beaucoup
nel dans ce but. Il n’y a pas d’indication ment maintenu jusqu’à l’âge d’un an [8]. plus rare et nécessite le plus souvent des
pour les hydrolysats de protéines de lait examens paracliniques, en priorité une
de vache, dont la composition diététique Les pleurs isolés ou un malaise en l’ab- pH-métrie, pour authentifier la relation
n’est pas adaptée aux prématurés. sence de RGO acide prouvé ne sont pas causale entre les symptômes et le RGO.
des indications à la prescription empi- Il nécessite alors parfois un traitement
Si les volumes sont trop importants, on rique d’IPP [8]. La réalisation des exa- par IPP, dont les indications doivent être
peut proposer une fragmentation des mens complémentaires étant parfois réévaluées régulièrement.

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

BIBLIOGRAPHIE 4. E ichenwald EC, Comittee on fetus 8. Afssaps. Recommandations de bonne

and newborn. Diagnosis and man- pratique – antisécrétoires gastriques
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(GER) in preterms: current dilemmas in preterm infants. Pediatrics, 2008;9.
and unresolved problems in diag- 2018;142:e20181061. 9. Manzoni P, García Sánchez R, Meyer M
nosis and treatment. Turk J Pediatr, 5. Moore DJ, Tao BS-K, Lines DR et al. et al. Exposure to gastric acid inhibitors
2012;54:561-569. Double-blind placebo-controlled trial increases the risk of infection in pre-
2. B enoist G, B ourrillon A, Pédiatres of omeprazole in irritable infants with term very low birth weight infants but
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3. Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M 6. C orvaglia L, M onari C, M artini S 2018;193:62-67.
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Society for Pediatric Gastroenterology, 2013;2013:714564. colitis in very low birth weight infants.
Hepatology, and Nutrition and the 7. C orvaglia L, M artini S, A ceti A Pediatrics, 2006;117:137-142.
European Society for Pediatric et al. Nonpharmacological manage-
Gastroenterology, Hepatology, and ment of gastroesophageal reflux in L’auteure a déclaré ne pas avoir de conflits
Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, preterm infants. Biomed Res Int, d’intérêts concernant les données publiées
2018;66:516-554. 2013;2013:141967. dans cet article.

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

Prévention de l’entérocolite
ulcéro-nécrosante :
quels sont les traitements ayant fait
la preuve de leur efficacité ?
RÉSUMÉ : L’entérocolite ulcéro-nécrosante est l’urgence digestive la plus redoutée des services de
néonatologie car elle est une cause majeure de morbidité et de mortalité, en particulier dans la popu-
lation des grands prématurés. Sa prévention constitue l’un des enjeux de la néonatologie moderne et
repose sur un arsenal de mesures qui tient compte de la composante multifactorielle de son étiologie.
Parmi les mesures préventives figurent la composition et les modalités de l’alimentation entérale,
la supplémentation par la lactoferrine et l’administration prophylactique de probiotiques. La publi-
cation récente de plusieurs méta-analyses et de nombreux essais cliniques randomisés, visant à
réduire l’incidence de l’entérocolite ulcéro-nécrosante, suggère une approche plus rationnelle pour
l’élabo­ration d’une stratégie de prévention.

L’
entérocolite ulcéro-nécrosante confirmer en montrant une pneuma-
(ECUN) est une maladie inflam- tose intestinale, signe radiologique
matoire digestive qui affecte pathognomonique de l’ECUN (fig. 1).
principalement les nouveau-nés pré-
maturés. Son incidence est inversement
proportionnelle à l’âge gestationnel de
naissance et elle est responsable d’une
morbi-mortalité importante dans les
services de réanimation et de soins
intensifs néonatals. En effet, l’incidence
de l’ECUN chez les grands prématurés
(nés avant 32 semaines d’aménorrhée
P. BOILEAU (SA)) est de 5 à 7 % [1, 2] et sa mortalité
Médecine et Réanimation Néonatales, peut atteindre 30 % [3] en fonction de la
CHI POISSY-SAINT-GERMAIN-EN-LAYE, sévérité de la maladie.
Université VERSAILLES
SAINT-QUENTIN-EN-YVELINES.
En pratique, le diagnostic de l’ECUN
est généralement évoqué sur des signes
cliniques non spécifiques (intolérance
digestive, distension abdominale, rec-
torragie, instabilité thermique, épisodes
de bradycardies et d’apnées, hypotonie Fig. 1 : Aspect radiologique typique de pneumatose
intestinale dans une entérocolite ulcéro-nécrosante
ou agitation…), mais c’est l’abdomen (présence d’air dans la paroi intestinale en bas à
sans préparation qui permettra de le droite).

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

La physiopathologie précise de l’ECUN d’une ECUN, et permettrait également (réalisés entre 1999 et 2016) avec plus de
reste méconnue mais elle est clairement d’améliorer la croissance pondérale et 3 700 nouveau-nés inclus [11].
d’origine multifactorielle. Elle associe staturale pendant le séjour hospitalier
une immaturité intestinale et du sys- des prématurés [6].
tème immunitaire, une altération de Prévenir l’entérocolite ulcéro-
la muqueuse, de la vascularisation et Récemment, trois essais cliniques rando- nécrosante par une approche
du microbiote de l’intestin, et enfin le misés ont analysé l’effet de l’administra- diététique
type d’alimentation. Ce caractère multi­ tion oropharyngée précoce de colostrum
factoriel de l’étiologie de l’ECUN va chez les grands prématurés [7-9]. Dans Certains composants du lait maternel
conditionner l’élaboration d’une straté- ces études, aucun effet préventif sur la (lactoferrine, acides aminés) ont été
gie de prévention. Cette dernière néces- survenue d’une ECUN n’a été observé. proposés dans la prévention de l’ECUN.
sitera de déployer un arsenal de mesures Néanmoins, le faible nombre de nouveau- Sur la base de données expérimentales
dont on peut espérer qu’elles agiront nés inclus dans chaque étude (entre 30 obtenues dans des modèles animaux, des
de façon synergique sur le risque de à 50) ne permet pas de disposer de la essais cliniques randomisés ont été réa-
survenue d’une ECUN. puissance nécessaire pour montrer une lisés afin d’évaluer l’efficacité de l’addi-
éventuelle différence sur l’incidence de tion de ces composants à l’alimentation
l’ECUN. entérale, le plus souvent dans la réduc-
Composition de l’alimentation tion de l’incidence de l’ECUN. Dans cette
entérale perspective, la supplémentation entérale
Modalités d’administration par la lactoferrine a été intensivement
Plusieurs études suggèrent qu’une ali- de l’alimentation entérale étudiée pendant ces dernières années.
mentation entérale constituée de lait
d’origine maternelle (obtenu à partir de L’intestin du grand prématuré est imma- La conclusion des auteurs de la dernière
la propre mère ou de donneuses) permet ture, non seulement dans son rôle de méta-analyse [12] sur cette modalité de
de réduire non seulement l’incidence barrière mais également dans sa moti- prévention de l’ECUN est la suivante : “la
d’un facteur 3 à 6 mais également la lité. Cette dernière va conditionner supplémentation par la lactoferrine de
sévérité de l’ECUN par rapport aux pré- la tolérance digestive en fonction des l’alimentation entérale avec ou sans pro-
parations à base de lait de vache [4, 5]. modalités d’administration de l’ali- biotiques réduit le risque d’ECUN chez
Malheureusement, le lait maternel mentation entérale. Une méta-analyse les prématurés (d’âge gestationnel ou de
ne peut être administré seul car il ne récente confirme que la standardisation poids de naissance respectivement infé-
contient pas suffisamment de protides, de ces modalités est un moyen efficace rieur à 32 SA ou 1 500 g) sans effets indé-
calcium et calories pour couvrir les de réduire l’incidence des ECUN [10]. En sirables”. Le RR de 0,4 avec un intervalle
apports recommandés chez les nouveau- revanche, une augmentation progressive de confiance à 95 % compris entre 0,18
nés grands prématurés. Ce constat a modérée de la ration quotidienne (15- et 0,86 de cette méta-analyse menée sur
conduit à l’addition de fortifiants dans 20 mL/kg) comparée à une augmentation quatre essais cliniques randomisés avec
le lait maternel dont la composition plus rapide de cette ration (30-40 mL/kg) 750 enfants inclus est sans appel (fig. 2).
dérive du lait de vache. Une méta- ne semble pas réduire le risque de
analyse récente indique que la survenue d’une ECUN ; avec un RR Néanmoins, si on analyse en détail cha-
fortification du lait maternel ne semble de 1,07 (IC 95 % : 0,83-1,39) calculé à cune des études rapportées dans cette
pas augmenter le risque de survenue partir de 10 essais cliniques randomisés méta-analyse, on constate, d’une part,

Étude Lactoferrine orale Contrôles Risk Ratio Risk Ratio

ou sous-groupe Évts Total Évts Total Poids (IC 95 %) (IC 95 %)
Akin 2014 0 22 5 25 23,6 % 0,10 [0,01, 1,76]
Barrington 2016 1 40 2 39 9,3 % 0,49 [0,05, 5,16]
Manzoni 2014 5 247 14 258 62,6 % 0,37 [0,14, 1,02]
Sherman 2016 2 59 1 60 4,5 % 2,03 [0,19, 21,83]

Total (IC 95 %) 368 382 100,0 % 0,40 [0,18, 0,86]

Total événements 8 22

0,01 0,1 1 10 100

En faveur lactoferrine orale En faveur des contrôles

Fig. 2 : Effet de la supplémentation par la lactoferrine de l’alimentation entérale versus placebo sur le risque de survenue d’une entérocolite ulcéro-nécrosante.

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

qu’aucune étude prise isolément n’a de bénéfice chez les nouveau-nés pré- microorganisme vivant non pathogène
montré un effet statistiquement signi- maturés [14]. Pour l’arginine, la conclu- qui confère un bénéfice pour la santé
ficatif et, d’autre part, que l’étude la sion est plus nuancée, elle indique que de l’hôte lorsqu’il est administré à une
moins avantageuse pour l’hypothèse les données sont insuffisantes et suggère posologie adéquate [16], va devenir
avec 119 nouveau-nés inclus (soit 16 % la réalisation d’un vaste essai clinique l’arme prophylactique non seulement
de l’effectif total) “pèse” moins de 5 % randomisé centré sur la prévention de la plus étudiée mais également la plus
dans l’analyse globale, tandis que l’une l’ECUN [15]. controversée dans la lutte contre l’ECUN.
des deux études les plus avantageuses
“pèse” près de 25 % pour environ 6 % Le tableau I résume l’ensemble des
de l’effectif total des enfants inclus. Prévenir l’entérocolite études observationnelles de cohortes et
Autrement dit, le mode de calcul uti- ulcéro-nécrosante par les essais cliniques randomisés publiés
lisé dans cette méta-analyse privilégie l’administration à ce jour sur la prévention de l’ECUN
les études en faveur d’un effet de l’in- de probiotiques par les probiotiques [17]. Plus de
tervention au détriment de celles qui 10 000 nouveau-nés inclus dans les
ne montrent pas d’effet de cette même Parmi les facteurs favorisants la surve- essais cliniques, plus de 30 000 inclus
intervention. Un RR de 0,4 devrait se tra- nue d’une ECUN, l’altération du micro- dans les études de cohorte, un risque
duire en clinique par une réduction du biote intestinal du prématuré constitue relatif et un odd ratio statistiquement
risque de survenue d’une ECUN de 60 % une cible intéressante pour une approche significatifs qui démontrent une réduc-
lors de la supplémentation de l’alimen- préventive. En effet, de nombreux fac- tion quasiment de moitié du risque de
tation entérale par la lactoferrine dans teurs interviennent dans la constitution survenue d’une ECUN. Quel autre trai-
la population des grands prématurés. Si de la flore intestinale du prématuré. tement préventif ou même curatif peut
l’effet attendu est aussi spectaculaire que Certains comme le type d’alimentation se prévaloir d’une telle efficacité en
celui annoncé, alors un seul essai rando- entérale (le lait maternel est riche en oli- néonatologie ?
misé bien conduit aurait dû suffire à le gosaccharides), l’antibiothérapie néona-
démontrer. tale ou l’antibioprophylaxie per-partum À l’ère de la médecine fondée sur les
sont potentiellement modifiables. preuves (evidence based medicine), pour
En février 2019, le Lancet a publié les D’autres facteurs, en revanche, comme quelles raisons l’administration de pro-
résultats de l’étude ELFIN (Enteral le mode d’accouchement (césarienne ou biotiques afin de prévenir la survenue
lactoferrin in neonates) avec plus de voie basse) ou les facteurs intrinsèques de l’ECUN chez les grands prématurés
2 100 nouveau-nés de moins de 32 SA au nouveau-né (génétique) ne sont pas n’est toujours pas généralisée ? En effet,
d’âge gestationnel de naissance [13]. accessibles aux modifications. moins de 10 % des unités de soins inten-
La prévalence de l’ECUN était de 5 % sifs de néonatologie aux États-Unis les
(56/1 084) dans le groupe témoin et de Dans ces conditions, depuis vingt ans, utilisaient chez tous les nouveau-nés de
6 % (63/1 085) dans le groupe lacto- la modulation du microbiote intestinal très faible poids de naissance (< 1 500 g)
ferrine. On attend avec impatience la par l’administration précoce de probio- en 2015 [18]. En revanche, certains
nouvelle méta-analyse sur la supplé- tiques chez les nouveau-nés prématurés considèrent que ne pas divulguer l’in-
mentation de l’alimentation entérale par afin de réduire la survenue d’une ECUN formation aux parents concernant les
la lactoferrine qui prendra en compte ce suscite beaucoup d’espoir ainsi que la bénéfices des probiotiques dans cette
nouvel essai clinique randomisé bien réalisation de nombreux essais cliniques indication de prévention de l’ECUN est
conduit, ajouté à ceux de la figure 2. et la fabrication de très nombreux pro- déraisonnable. On imagine quelle peut
Sans effectuer de calculs complexes, duits disponibles dans le commerce. être la réaction d’un parent d’un enfant
vous n’aurez pas de mal à imaginer Ainsi, le probiotique, défini comme un né grand prématuré qui développe une
quelle en sera la nouvelle conclusion…
Pas de probiotiques
Probiotiques Ratio (IC 95 %)
D’autres composants du lait maternel ou placebo
du type acides aminés tels que la gluta- Essais cliniques
170/5 304 (3,2 %) 311/5 216 (6,0 %) RR 0,53 (0,42-0,66)
mine et l’arginine ont été utilisés pour la randomisés
supplémen­tation de l’alimentation dans Études de cohorte
419/14 967 (2,8 %) 806/16 443 (4,9 %) OR 0,56 (0,50-0,63)
de nombreux essais cliniques randomi- observationnelles
sés. Pour la glutamine, les conclusions
de la méta-analyse indiquent claire- Tableau I : Résumé des essais et études cliniques de prévention de l’entérocolite ulcéro-nécrosante par l’uti-
lisation de probiotiques (adapté de [17]). Le dénominateur correspond au nombre total d’enfants inclus et le
ment l’absence de réduction du risque numérateur correspond au nombre d’entérocolite ulcéro-nécrosante observées. RR : risque relatif ; OR : odd
d’ECUN et plus globalement l’absence ratio ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

ECUN et qui, après avoir été informé des probiotique. Ce risque a bien été mis en de ces produits réponde à des exigences
effets bénéfiques de l’administration évidence dans le plus important essai strictes et surtout rationnelles en prévi-
prophylactique des probiotiques, vous clinique de prévention de l’ECUN par sion de leur utilisation dans le domaine
questionne sur l’absence de mise en l’administration d’un probiotique réalisé médical, en particulier pour des
place de ce traitement dont l’efficacité à ce jour, le PiPS trial [20]. Dans cet essai nouveau-nés et des parents en situation
est “clairement démontrée” dans votre clinique randomisé de phase III, réalisé d’extrême vulnérabilité.
unité de néonatologie… avec Bifidobacterium breve BBG-001
sur plus de 1 300 grands prématurés de
Parmi les arguments avancés par les moins de 31 SA, une culture des selles
détracteurs de l’utilisation des pro­ était effectuée régulièrement chez tous
biotiques dans cette indication [19] les participants. Une colonisation diges-
figure la crainte d’effets indésirables. tive par B. breve BBG-001 a été identifiée BIBLIOGRAPHIE
Compte tenu du nombre important d’en- chez 21 % et 49 % des enfants du groupe
fants enrôlés dans les différents essais placebo (qui ne recevait donc pas le pro- 1. Ancel PY, Goffinet F, and EPIPAGE-2
writing group. Survival and morbidity
cliniques, il est peu vraisemblable que biotique), respectivement à 2 semaines of preterm children born at 22 through
des effets délétères liés à l’administra- de vie et à 36 semaines post-mentruelles. 34 week’s gestation in France in 2011.
tion de probiotiques soient passés ina- Par ailleurs, dans cet essai, il n’a pas été JAMA Pediatr, 2015;169:230-238.
perçus. L’hétérogénéité des modalités observé de réduction du taux d’ECUN 2. Neu J, Walker WA. Necrotizing entero-
d’administration du probiotique comme avec 9 % (61/650) dans le groupe B. breve colitis. N Engl J Med, 2011;364:255-264.
les durées de traitement qui varient de 7 BBG-001 et 10 % (66/660) dans le 3. Fitzgibbons SC, Ching Y, Yu D et al.
Mortality of necrotizing enterocolitis
à 42 jours ou l’âge au début du traite- groupe placebo.
expressed by birth weight categories. J
ment (avant 48 h de vie ou lors du pre- Pediatr Surg, 2009;44:1072-1075.
mier gavage entéral) entre les différents Le dernier argument qui milite contre 4. Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neo-
essais cliniques constitue une difficulté une utilisation des probiotiques en natal necrotising enterocolitis. Lancet,
supplémentaire dans l’analyse des don- routine dans les unités de néo­natologie 1999;336:1519-1523.
nées et pour la validation de modalités concerne la qualité des produits dis- 5. Abrams SA, Schanler RJ, Lee ML et al.
Greater mortality and morbidity in
optimales de traitement [19]. ponibles dans le commerce, qui ne
extremely preterm infants fed a diet
répondent pas aux strictes normes containing cow milk protein products.
Enfin, la variabilité des souches de pro- pharmaceutiques des médicaments qui Breastfeed Med, 2014;9:281-285.
biotique utilisées (seul ou en associa- sont administrés chez ces nouveau-nés 6. Brown JV, Embleton ND, Harding JE et al.
tion) et de leur composition constitue particulièrement fragiles. Un plaidoyer Multi-nutrient fortification of human
l’argument principal pour se question- en ce sens a été récemment publié milk for preterm infants. Cochrane
Database Syst Rev, 2016;5:CD000343.
ner sur la valeur des preuves apportées par la Société européenne de gastro-
7. G lass K, G reecher C, D oherty K.
par les essais cliniques. En effet, pas entérologie, hépatologie et de nutrition Oropharyngeal administration of colos-
moins de 9 microorganismes différents pédiatrique (ESPGHAN), dans lequel il trum increases salivary secretory IgA
ont été évalués dans les 21 essais cli- est mentionné que le microorganisme levels in very low-birth-weight infants.
niques qui utilisaient une seule souche probiotique doit être présent en quantité Am J Perinatol, 2017;34:1389-1395.
de probiotique, et 17 combinaisons de suffisante à la fin de la durée de vie du 8. L ee J, K im HS, J ung YH et al.
Oropharyngeal colostrum administra-
probiotiques constituées de 17 espèces produit, doit résister à l’acidité gastrique tion in extremely premature infants: an
différentes de bactéries ont été utilisées et à l’effet de la bile, doit coloniser l’in- RCT. Pediatrics, 2015;135:357-366.
dans les 20 essais cliniques menés sur testin et doit conserver ses propriétés 9. Romano-Keeler J, Azcarate-Peril MA,
les associations de probiotiques. Cette fonctionnelles nécessaires à l’obtention Weitkamp JH et al. Oral colostrum prim-
hétéro­g énéité très importante sou- des effets bénéfiques sur la santé [21]. ing shortens hospitalization without
changing the immunomicrobial milieu.
ligne la fragilité des résultats des méta-
J Perinatol, 2017;37:36-41.
analyses qui regroupent tout ou partie Il est également indispensable que les 10. Jasani B, Patole S. Standardized feed-
de ces essais cliniques conduits avec des souches utilisées ne soient pas conta- ing regimen for reducing necrotizing
produits qui ne sont pas comparables. minées par d’autres microorganismes enterocolitis in preterm infants: an
(en particulier pathogènes comme cela updated systematic review. J Perinatol,
Parmi les autres écueils identifiés sur a été rapporté) ou correspondent bien au 2017;37:827-833.
11. Oddie SJ, Young L, McGuire W. Slow
l’utilisation des probiotiques dans microorganisme annoncé sur le conte-
advancement of enteral feed volumes
les unités de néonatologie, on trouve nant. Un renforcement du processus de to prevent necrotising enterocolitis in
la colonisation croisée des enfants contrôle qualité est recommandé afin de very low birth weight infants. Cochrane
hospitalisés mais sans traitement s’assurer que le contenu “probiotique” Database Syst Rev, 2017;8:CD001241.

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Le dossier – Néonatologie

12. Pammi M, Suresh G. 
Enteral lactoferrin 16. Hill C, Guarner F, Reid G et al. Expert 20. Costeloe K, Hardy P, Juszczak E et al.
supplementation for prevention of sep- consensus document: The international Bifidobacterium breve BBG-001 in
sis and necrotizing enterocolitis in pre- Scientific Association for Probiotics very preterm infants: a randomized
term infants. Cochrane Database Syst and Prebiotics consensus statement on controlled phase 3 trial. Lancet,
Rev, 2017; 6:CD007137. the scope and appropriate use of the 2016;387:649-660.
13. The ELFIN trial investigators group. term probiotic. Nat Rev Gastroenterol 21. Kolacek S, Hojsak I, Bemi Canani R et al.
Enteral lactoferrin supplementation Hepatol, 2014;11:506-514. Commercial probiotic products: a call
for very preterm infants: a randomised 17. Underwood MA. Arguments for rou- for improved quality control. A position
placebo-controlled trial. Lancet, tine administration of probiotics for paper by the ESPGHAN Working Group
2019;393:423-433. NEC prevention. Curr Opin Pediatr, for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr
14. Moe-Byrne T, Brown JV, McGuire W. 2019;31:188-194. Gastroenterol Nutr, 2017;65:117-124.
Glutamine supplementation to prevent 18. Viswanathan S, Lau C, Akbari H et al.
morbidity and mortality in preterm Survey and evidence based review of
infants. Cochrane Database Syst Rev, probiotics used in very low birth weight
2016;4:CD001457. preterm infants within the United
15. Shah PS, Shah Vs, Kelly LE. Arginine States. J Perinatol, 2016;36:1106-1111.
supplementation for prevention of 19. Pell LG, Loutet MG, Roth DE et al.
necrotising enterocolitis in preterm Arguments against routine administra- L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflits
infants. Cochrane Database Syst Rev, tion of probiotics for NEC prevention. d’intérêts concernant les données publiées
2017;4:CD004339. Curr Opin Pediatr, 2019;31:195-201. dans cet article.

Prise en charge des coliques du nourrisson : nouvelle fiche de recommandations du GFHGNP*

Les coliques du nourrisson forment un syndrome comportemental qui se caractérise par de longues périodes de pleurs dif-
ficiles à apaiser chez des nourrissons âgés de 1 à 4 mois, par ailleurs en bonne santé. Les crises surviennent en général aux
mêmes moments de la journée, le plus souvent en fin d’après-midi ou en soirée.

Parmi les multiples facteurs étiologiques suspectés, une immaturité transitoire du système digestif entraînant des perturba-
tions de la microflore intestinale a été mise en évidence.

La récente fiche de recommandations, publiée par le GFHGNP, rappelle que l’administration du Lactobacillus reuteri Protectis,
breveté et propriété exclusive du laboratoire BioGaia AB, a démontré à la fois un effet prophylactique et une efficacité thé-
rapeutique, en particulier chez les nourrissons allaités. C’est à ce jour la seule souche reconnue comme ayant prouvé son
efficacité dans la prise en charge des coliques du nourrisson.

Une comparaison globale en méta-analyse des différentes modalités thérapeutiques sur 2 242 nourrissons ne valide que
l’utilisation spécifique du probiotique Lactobacillus reuteri Protectis. Enfin, sur 589 nourrissons à terme alimentés au sein ou
artificiellement, l’administration prophylactique systématique de 5 gouttes de L. reuteri Protectis réduit le temps de pleurs de
51 minutes par jour à 1 mois et de 33 minutes par jour à 3 mois, versus un groupe contrôle.

Les produits BioGaia sont distribués en France par le laboratoire PediAcT.

J.N.
D’après un communiqué de presse du laboratoire PediAcT

*Groupe Francophone d’Hépatologie-Gastroentérologie et Nutrition Pédiatriques

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

EN PRATIQUE, ON RETIENDRA
Clampage retardé du cordon

❙❙ Le clampage retardé diminue les besoins transfusionnels et participe à la prévention de la carence en fer
de la première année de vie.

❙❙ Cet apport de sang placentaire oxygéné améliore les tensions artérielles moyennes du nouveau-né
et permet d’éviter le remplissage volémique ou le soutien inotrope.

❙❙ Le clampage retardé n’augmente pas le risque d’hémorragie maternelle et ne modifie pas le pH au cordon
ou le score d’Apgar.

❙❙ Pour ne pas retarder les manœuvres de réanimation, la technique du milking ou de “traite” du cordon
a été proposée comme alternative au clampage retardé.

Reflux gastro-œsophagien en néonatologie : n’est-il pas trop souvent évoqué ?

❙❙ Le RGO devient pathologique lorsqu’il est compliqué d’une stagnation pondérale, d’une œsophagite,
de symptômes extra-digestifs ou de malaises.

❙❙ Aucune corrélation n’a été formellement démontrée entre le RGO et les apnées du prématuré ou
les troubles de l’oralité en néonatologie.

❙❙ Les inhibiteurs de la pompe à protons augmenteraient le risque infectieux et d’ECUN.

❙❙ L’efficacité d’un traitement médicamenteux du reflux introduit empiriquement doit être réévaluée
au bout d’une semaine.

Prévention de l’entérocolite ulcéro-nécrosante : quels sont les traitements ayant fait la preuve
de leur efficacité ?

❙❙ Mesures préventives qui permettent de réduire le risque de survenue d’une ECUN chez les nouveau-nés
grands prématurés :
- une alimentation entérale à base de lait maternel (lait de sa propre mère ou lait de lactarium) ;
- une utilisation de fortifiants dans le lait maternel pourrait contribuer à améliorer la croissance
staturo-pondérale ;
- une standardisation des modalités de l’alimentation entérale.

❙❙ Mesures préventives qui ne sont pas recommandées :

- une supplémentation par lactoferrine ;
- une supplémentation par glutamine ou arginine.

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Un germe et sa prévention

Hæmophilus influenzæ

être responsables d’infections sévères : souches capsulées d’Hib est très faible,
méningites purulentes, pneumonies il était inférieur à 10 % chez les enfants
ou septicémies. Cette virulence est due de moins de 5 ans avant la vaccination. Il
à la présence d’une capsule. En 1931, s’élève dans les collectivités (crèches) et
Margaret Pittman séparait les formes dans l’entourage d’un enfant présentant
capsulées et non capsulées d’Hæmo- une infection invasive à Hib. La durée de
philus influenzæ : ce portage est variable, mais peut se pro-
– les formes capsulées sont classées en longer plusieurs mois. La transmission
6 sérotypes numérotés de a à f. Le plus se fait par les gouttelettes de salive et par
important est le sérotype b (Hib), respon- contact oropharyngé direct.
sable des maladies invasives ;
– les formes non capsulées, dites non L’étape bactériémique se ferait par les
P. BÉGUÉ sérotypables (NTHi), sont différenciées lymphocytes à la faveur d’une inflamma-
Président honoraire de l’Académie en 8 biotypes (types biochimiques) et tion muqueuse. Elle concerne essentiel-
nationale de médecine, PARIS.
retrouvées dans les infections opportu- lement Hib, mais elle est possible pour
nistes courantes des voies respiratoires d’autres souches à la faveur d’une défail-
(otites, sinusites, bronchites). lance immunitaire. Cette inflammation
serait virale, à l’occasion d’infections des
La bactérie et sa pathologie La capsule d’Hæmophilus influenzæ b voies aériennes supérieures, particuliè-
(Hib) est un polysaccharide, polymère rement fréquentes chez les nourrissons
Les Hæmophilus sont des coccobacilles à de polyribosyl-ribitol-phosphate ou (on retrouve ici une synergie virus et
Gram négatif qui poussent difficilement PRP : c’est le facteur de virulence prin- Hæmophilus, dont la grippe est le pre-
et seulement sur le sang. Richard Pfeiffer cipal qui permet à la bactérie de résister mier exemple historique à la base de la
isola Hæmophilus influenzæ pour la à la phagocytose et à la bactéricidie du découverte de la bactérie). La diffusion
première fois en 1892, lors d’une épidé- complément. Sa composition est diffé- à différents sites s’opère à partir de cette
mie de grippe, et on le nomma “Bacillus rente pour les 6 sérotypes capsulaires : bactériémie, lorsqu’elle devient supé-
influenzæ” ou “bacille de Pfeiffer”. On le type b contient du ribose, le type a du rieure à 105 bactéries/mL et qu’il n’y a
lui imputa alors, à tort, la responsabilité glucose et est beaucoup moins virulent. pas d’anticorps protecteurs.
de la grippe. Les autres facteurs de virulence sont les
protéines de membrane externe et les pili 3. Pathologie
La dénomination d’Hæmophilus n’a qui ont un rôle d’attachement, d’adhé-
été donnée qu’en 1920 par Winslow, sion à la muqueuse et ne s’observent pas Les H. influenzæ non typables, non
car le bacille exige 2 facteurs de crois- dans toutes les souches d’Hib. capsulés, sont la cause d’otites, de sinu-
sance issus du sang : le facteur X ou sites, de pharyngites, de conjonctivites,
hémine et le facteur V ou NAD (nico- 2. Épidémiologie, portage et fréquentes chez le nourrisson et le jeune
tinamide-adénine-dinucléotide). Les transmission enfant, et d’infections bronchiques plus
différents Hæmophilus – influenzæ, fréquentes chez l’adulte.
parainfluenzæ, ægyptius, hæmolyticus, Les Hæmophilus se retrouvent exclusi-
ducreyi, etc. – se distinguent en fonction vement sur les muqueuses de l’homme et Parmi les formes typables capsulées,
de ces facteurs isolés ou associés. des animaux et ne sont pas libres dans la Hib est le responsable principal des
nature. La colonisation du nasopharynx infections invasives graves, surtout
1. Pathogénicité et virulence par H. influenzæ est précoce et impor- chez le nourrisson et chez l’enfant avant
tante. 75 % environ des nourrissons 5 ans : redoutables méningites puru-
Dès le début, on a observé que certains sont porteurs de souches non capsulées lentes, bactériémies, cellulites, épiglot-
Hæmophilus influenzæ pouvaient opportunistes, alors que le portage des tites, pneumopathies, plus rarement

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

arthrites ou ostéites, qui ont justifié la

découverte du vaccin. Les otites à Hib, 17,5 Courbe moyenne de l'incidence de l'âge 35 000 000
Courbe moyenne du pouvoir bactéricide du sérum
quant à elles, sont peu fréquentes. Les
autres Hæmophilus capsulés non b 15 30 000 000

Nombre d'organismes tués par le sérum

(a, f) peuvent très rarement donner des

Incidence des cas en pourcentage

infections invasives. 25 000 000

20 000 000
4. Immunologie des infections par Hib 10

15 000 000
La protection contre les infections à
Hæmophilus influenzæ b est assurée
5 10 000 000
par le complément et par des anticorps
opsonisants, IgG2 et aussi IgG1, dirigés
5 000 000
contre le PRP de la capsule de l’Hib,
permettant la phagocytose et la lyse
0 0
d’Hib. L’immunité naturelle évolue en Mois Années
123 6 9 12 15 18 21 2 21/2 3 31/2 4 41/2 5 51/2 6 61/2 7 71/2 8 Vie adulte
deux temps : le nouveau-né est d’abord
protégé par les anticorps maternels qui
diminuent progressivement et dispa- Fig.  1 : Âges des méningites à H. influenzæ et pouvoir bactéricide du sérum contre une souche d’H. influenzæ
raissent après 3 mois, et l’immunité responsable de méningite, de la naissance jusqu’à l’âge adulte.
définitive réapparaît progressivement,
favorisée par le contact naturel avec Hib. Un premier vaccin PRP anti-Hib améri- d’un haptène s’il est conjugué à une
cain fut testé en 1985 aux États-Unis et protéine porteuse qui, elle, est thymo-
Une étude remarquable de Fothergill en Finlande. Mais il fut inefficace aux dépendante. La conjugaison s’opère par
et Wright en 1933 a comparé la courbe États-Unis chez les nourrissons de moins des liaisons de covalence entre PRP et
des âges des méningites à H. influenzæ de 18 mois, la cible de ce vaccin. Cet protéine, variables selon les vaccins. Ce
avec la courbe du pouvoir bactéricide du échec s’explique par le caractère thymo- vaccin conjugué devient immunogène
sérum contre une souche d’H. influenzæ indépendant de l’antigène polysaccha- dès les premiers mois de vie ; il a un effet
responsable de méningite, de la nais- ridique et par le fait que les anticorps de rappel et les taux d’anticorps anti-PRP
sance jusqu’à l’âge adulte. Les deux protecteurs anti-PRP appartiennent sont élevés, garantissant une protection
courbes se croisent : le pouvoir bactéri- surtout à la sous-classe IgG2, sous- durable. En quelques années, quatre vac-
cide s’effondre à partir de 3 mois et ne se classe peu abondante avant 18 mois. cins PRP conjugués furent créés et mis
relève qu’à partir de 3 ans, pour atteindre Enfin, cet antigène n’était pas capable sur le marché international.
un niveau adulte vers 5 ans, tandis que d’entraîner un effet de rappel, puisqu’il
la courbe des méningites croît de l’âge est T-indépendant. Finalement, ces 3. Les quatre vaccins conjugués anti-Hib
de 3 mois à 5 ans avec un pic à 3 mois premiers vaccins furent abandonnés.
– 80 % des méningites surviennent entre >>> Le vaccin conjugué à l’anatoxine
2 mois et 3 ans (fig. 1). Toutes ces consta- 2. La découverte de la conjugaison diphtérique PRP-D
tations ont conduit 40 ans plus tard à la protéique
recherche d’un vaccin susceptible de En Finlande, en 1987, Eskola et al. vac-
faire fabriquer des anticorps anti-PRP [1]. La réponse à la défaillance de ce vaccin cinèrent 50 000 nourrissons à 3, 4, 6 et
polysaccharidique fut la conjugaison à 14 mois comparés à 50 000 nourrissons
une protéine. Le principe en a été défini témoins recevant un placebo. Les résul-
La découverte des vaccins dès 1924 par Landsteiner. L’haptène tats furent remarquables : 64 cas d’in-
(un haptène est un des deux éléments fections invasives à Hib dans le groupe
1. Premiers vaccins Hib PRP : un échec constitutifs d’un antigène : c’est une placebo, contre seulement 4 cas dans
substance de faible poids moléculaire, le groupe des vaccinés par le PRP-D.
En isolant et en caractérisant le PRP en généralement un polysaccharide dont L’efficacité était de 94 % ; les 4 cas étaient
1971, Rodrigues, Schneerson et Robbins la structure varie avec chaque antigène survenus chez des enfants qui n’avaient
permirent de créer le premier vaccin de et dont dépend sa spécificité) porté par pas reçu de rappel. Après le rappel, chez
l’Hib [2]. Le vaccin Hib de première géné- une protéine est présenté au système les nourrissons de plus de 14 mois, il
ration contenait le polysaccharide pur de immunitaire T-dépendant, cellules T n’y avait aucun cas, témoignant d’une
la capsule Hib. et macrophages. Le PRP joue ici le rôle efficacité de 100 % [3]. Après cet essai

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Un germe et sa prévention

historique, on n’utilisa plus de groupe

témoin non vacciné. LE SAVIEZ-VOUS ?
>>> Le vaccin conjugué HbOc (oligo- hilus et de la grippe
saccharide conjugué)
Des débats passionnés autour d’Hæmop
était l’unique agent de la grippe dura
La conviction que le bacille de Pfeiffer
Ce vaccin est un PRP formé d’oligo- ie de 1918 suscita des travaux inter-
de 1892 à 1918. La gravité de l’épidém
médecine, en 1918, Arnold Netter réaf-
saccharides liés à une toxine diphtérique nationaux multiples. À l’Académie de
était l’agent causal. Mais certains bactério-
mutante non toxique (CRM197). Un firmait que le bacille de Pfeiffer
ld Netter disait aussi que le bacille de
essai comparatif avec le vaccin PRP-D logistes ne le retrouvaient pas ! Arno
les streptocoques ou pneumocoques,
chez plus de 50 000 nourrissons dans Pfeiffer favorisait les complications par
itons pas à conclure, de nos recherches, au
chaque groupe montra une meilleure c’était le satellitisme : “Nous n’hés
chez nos malades de 1918.”
immunogénicité et ce vaccin HbOc fut rôle essentiel du coccobacille de Pfeiffer
le premier vaccin Hib recommandé aux
lent pas le germe. Netter répond que
États-Unis [4]. Cependant, de nombreuses équipes n’iso
nçon fait alors remarquer qu’il n’avait
leur technique est insuffisante… Beza
démie de 1904, et il déclare qu’il est
>>> Le vaccin conjugué PRP-OMP pas non plus trouvé le bacille durant l’épi
l’agent de l’influenza”.
“prématuré d’affirmer que ce microbe est
Composé d’un PRP de grande taille lié à e Roux annonça en 1918 à l’Académie
Dans cette ambiance discordante, Émil
des protéines extraites de la membrane de deux équipes, celle de Dujarric de
des sciences que les expérimentations
externe du méningocoque B, il est sout enu l’hypothèse d’un “virus filtrant”
la Rivière et celle de Nicolle, avaient
très immunogène. Contrairement aux lle de Pfeiffer perdit
comme agent causal de la grippe. Le baci
autres vaccins conjugués, PRP-OMP a son nom !
son rôle très rapidement, mais il gard
induit des titres d’anticorps de plus de
1,0 mcg/mL chez 70 % à 80 % des enfants
dès la première dose administrée à l’âge
de 2 mois. Après la deuxième dose à l’âge
de 4 mois, certaines études ont montré et en Finlande. Chez 12 000 nourrissons des autres antigènes vaccinaux. Les
que plus de 90 % des nourrissons présen- vaccinés américains (à 2, 4, 6 mois) et taux protecteurs d’anticorps anti-PRP
taient des titres d’anticorps supérieurs à 97 000 nourrissons finlandais (à 4, 6 et acquis naturellement se situent entre
1,0 mcg/mL. La dose de rappel reste indis- 14 mois), l’efficacité fut de 100 %. 0,15 mcg/mL et 1 mcg/mL.
pensable dès l’âge de 11 mois. Le schéma
vaccinal est donc à 2, 4 et 11 mois. 4. Mise en œuvre de la vaccination Hib : Il est admis que, si un taux d’anticorps
les combinaisons vaccinales supérieur à 0,15 mcg/mL après vaccina-
L’essai principal s’est déroulé chez tion est probablement protecteur, il est
4 459 nourrissons indiens Navajo à très L’excellente protection des vaccins Hib cependant nécessaire de tenir compte
haut risque d’infections invasives (inci- et leur très bonne tolérance ont conduit des taux supérieurs à 1 mcg/mL pour
dence de 252/100 000) vaccinés à 2 et à les inclure rapidement dans les calen- espérer une protection de longue durée.
4 mois. Un seul cas d’infection invasive driers vaccinaux du nourrisson. Ils Ce taux est largement dépassé après
à Hib fut noté contre 22 dans le groupe pouvaient être isolés ou associés avec une vaccination Hib isolée et par les
placebo, avec une efficacité de 95 %. le vaccin tétravalent (D, T, Coq, Polio) combinaisons.
Le vaccin PRP-OMP, enregistré pour la dans une même séance. Le vaccin choisi
première fois aux États-Unis en 1989, en France et dans la plupart des pays 5. Les interférences
est toujours utilisé aux États-Unis et est d’Europe fut le vaccin PRP-T. Mais, pour
disponible en France depuis 2018. éviter la multiplication des injections Elles ont été observées pour les combi-
chez les nourrissons, on a étudié la com- naisons vaccinales entre le vaccin Hib
>>> Le vaccin conjugué PRP-T binaison dans une même seringue de ce PRP-T et les vaccins de la coqueluche.
vaccin Hib PRP-T avec les 4 valences Les anticorps anti-PRP diminuent
Ce vaccin, très immunogène, est consti- tétanos, diphtérie, poliomyélite et coque- lorsque le vaccin Hib PRP-T est com-
tué d’un PRP de grande taille lié à l’ana- luche. Des essais complexes ont permis biné avec un vaccin coquelucheux à
toxine tétanique. Les essais cliniques d’affirmer que ces combinaisons ne germes entiers, mais les taux d’anti-
ont concerné plus de 100 000 enfants. diminuaient pas la protection, ni pour les corps restent protecteurs. En revanche, la
L’efficacité a été démontrée aux États-Unis anticorps anti-PRP ni pour les anticorps combinaison du vaccin Hib PRP-T avec les

26
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

car, en 2013, la simplification du calen-

drier vaccinal a réduit le nombre d’injec-
POINTS FORTS tions de ces vaccins du nourrisson de 4
à 3. Pour assurer une protection efficace,
il est indispensable que les 2 premières
❙ Le vaccin de l’Hæmophilus influenzae b (Hib) a été le premier
injections soient espacées de 2 mois et
vaccin polysaccharidique conjugué. Il est à l’origine de plusieurs
que le rappel soit fait à 11 mois. Pour les
découvertes et de progrès en vaccinologie moderne :
cas particuliers de rattrapage, il existe
la conjugaison, les combinaisons vaccinales étendues,
les interférences vaccinales. un vaccin Hib monovalent, à raison de
2 doses entre 6 et 12 mois et 1 dose de
❙ Les vaccins polysaccharidiques ne peuvent pas protéger 12 mois à 5 ans.
les enfants avant 24 mois, car ils sont thymo-indépendants.
Les anticorps protecteurs de l’Hib, anti-PRP, appartiennent surtout Le vaccin Hib est le vaccin des ménin-
à la sous-classe IgG2, sous-classe peu abondante avant 18 mois. gites à Hib et non celui des otites, où Hib
❙ C’est grâce à la conjugaison à une protéine, qui est thymo- est peu présent. La très bonne tolérance
dépendante, que les vaccins polysaccharidiques Hib sont de ce vaccin a facilité son acceptabilité.
immunogènes dès 2 mois et protègent les nourrissons. Les réactions locales sont peu intenses
et rares. On a signalé la possibilité
❙ Ces vaccins très efficaces et très bien tolérés ont quasiment d’un œdème des membres inférieurs
éliminé les méningites à Hib dans les pays vaccinant correctement. avec cyanose dans 6,3 % des cas post-
❙ Le rappel est essentiel et le nouveau calendrier vaccinal français vaccinaux, surtout avec les combinai-
à 2-4-11 mois doit être scrupuleusement respecté. sons vaccinales [7].

2. Poids de l’infection à Hib avant la

vaccins coquelucheux acellulaires altère des cas de méningites à Hib se produisit vaccination
nettement le niveau protecteur des anti- en Grande-Bretagne à partir de 1999, avec
corps PRP. Eskola et al. constatèrent en 22 cas en 1998 contre 145 en 2002. Elle On estimait que 1 000 cas d’infections
1996 des différences de concentrations coïncida avec le remplacement d’un vac- invasives et 600 cas de méningites surve-
d’anticorps anti-PRP entre les vaccins cin combiné contenant la valence coque- naient chaque année en France avant la
combinés et séparés, avec des taux très luche à germes entiers par un nouveau vaccination. Dans une enquête française,
inférieurs à 1 mcg/mL pour certains vaccin combiné comportant la valence l’incidence était de 23/100 000 pour l’en-
enfants, pouvant remettre en cause la coqueluche acellulaire. L’interférence semble des infections à Hib et 15/100 000
protection à long terme [5]. Cela justifie put s’exprimer dans la population car le pour les méningites entre 1980
la nécessité du rappel pour assurer cette calendrier anglais ne comportait pas de et 1990 [8]. Dans cette enquête, 63 %
protection. Les vaccins combinés dispo- rappel, ce qui rendait les nourrissons de des infections invasives étaient des
nibles ont tous démontré des réponses plus de 12 mois réceptifs car moins bien méningites, 8 % des épiglottites, 7 %
immunes anti-PRP élevées après un immunisés et, de fait, l’âge des nouveaux des pneumopathies, 7 % des arthrites,
schéma de vaccination complet. cas était compris entre 1 et 4 ans ! Les 6 % des septicémies, 5 % des cellulites
preuves étant apportées [6], on décida de (divers 4 %). Ces données varient selon
Une autre interférence sur les anticorps recommander un rappel de vaccin Hib les pays, par exemple en Suède l’inci-
PRP existe entre le vaccin PRP-OMP et le aux petits Anglais dès 2004. dence des épiglottites était de 28/100 000
vaccin polio inactivé dans la combinaison contre 2/100 000 en France.
quadruple DTcoq acellulaire IPV. C’est
pour ces raisons que le calendrier du CDC Les résultats et les constats La mortalité était de 3 à 5 % et concernait
américain en 2018 sépare encore les vac- de la vaccination surtout les méningites ; on doit rappeler
cins Hib et polio des autres antigènes D, anti-Hæmophilus b qu’elle était de 90 % avant l’ère des anti-
T, Coq acellulaire. Mais des vaccins com- biotiques. Les séquelles s’observaient dans
binés sont cependant disponibles depuis 1. Le calendrier vaccinal français 10 à 30 % des cas, selon les séries publiées :
2014 suite aux demandes des pédiatres. paralysies, épilepsies, retards psychomo-
La vaccination Hib a été mise place en teurs, troubles du langage, et surtout une
L’interférence entre PRP-T et vaccin 1992. Le vaccin est administré en com- surdité dans 10 à 15 % des cas. Pour la
coqueluche acellulaire s’est exprimée cli- binaison vaccinale penta ou hexavalente France, l’évaluation qui a servi à étudier
niquement en Europe. Une recrudescence à 2, 4 et 11 mois. L’âge est très important le bénéfice de la vaccination notait, pour

27
réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Un germe et sa prévention

685 méningites, 7 séquelles majeures, Dans le monde, le poids des infections à – la négativation du portage pharyngé
68 séquelles graves, 68 séquelles auditives Hib ne concerne que les régions qui ont chez les vaccinés ;
(10 %) et 28 décès [8]. pratiqué très récemment cette vaccina- – la maîtrise de combinaisons vacci-
tion, c’est-à-dire en Afrique et en Asie. nales complexes et de leurs interférences
En outre, la résistance aux antibiotiques En 1990, Hib était responsable d’environ possibles.
progressait rapidement dans les années 780 070 méningites dans le monde et
1985-1990 (plus de 30 % d’Hib ampi- encore de 397 297 cas en 2016. Cette situa-
cilline R) et le vaccin apporta une tion reste dramatique car les séquelles
réponse heureuse à cette résistance. sont importantes et les pneumonies à
Hib sont très fréquentes dans les pays en
3. Après la vaccination : une efficacité développement. En 2015, on estimait que
rapide et spectaculaire l’Inde, le Nigéria, la Chine et le Soudan
avaient plus de 1 000 décès annuels dus à
>>> Une heureuse surprise, la réduction Hib. La Chine n’avait pas encore vacciné
très rapide du portage pharyngé en 2015, et les 3 autres pays ont intro-
duit le vaccin mais avec une couverture
En 1993, plusieurs équipes finlandaises vaccinale souvent faible [11]. BIBLIOGRAPHIE
et américaines notèrent l’effondrement
du portage pharyngé de l’Hib, proche de >>> La surveillance des émergences des 1. Fothergill L, Wright J. Influenzal men-
0 %. Le vaccin Hib est un vaccin altruiste autres infections à Hæmophilus ingitis: the relation of age incidence to
qui agit aussi par effet de troupeau. La the bactericidal power of blood against
vaccination met ainsi les enfants non Après la vaccination, plusieurs pays the causal organism. J Immunol,
1933;24:273-284.
vaccinés à l’abri des contaminations ont mis en place la surveillance des
2. Rodrigues LP, Schneerson R, Robbins JB.
grâce à la non-circulation du germe. infections à Hæmophilus. D’autres Immunity Hæmophilus influenzæ
Hæmophilus capsulés pourraient en type b. [Link] and some physico
>>> L’effondrement rapide des infec- effet prendre la place d’Hib comme chemical, serologic and biologic prop-
tions invasives colonisateurs pharyngés, voire comme erties of the capsular polysaccharide
of Hæmophilus Influenzæ type b. J
agents d’infections invasives. Il n’y a
Immunol, 1971;107:1071-1080.
En France, la surveillance du réseau aucune alerte depuis 25 ans. Des cas d’in- 3. Eskola J, Käythy H, Takala AK et al.
EPIBAC de Santé publique France fections méningées à Hæmophilus a et f Efficacy of Hæmophilus influenzæ type
constate que l’incidence des méningites ont été rarement rapportés et ces émer- b polysaccharide-diphtheria toxoid
est passée de 15/100 000 à 1/100 000 gences sont très surveillées mais sans conjugate vaccine in infancy. N Engl J
dans les années 1990 et à 0,08/100 000 en Med, 1987;317:719-722.
alerte actuellement [12].
4. P eltola H, E skola J, K äyhty H
2000 jusqu’à ce jour. La couverture vacci-
et al. Clinical comparison of the
nale Hib est parallèle en 2016 à celle des Il existe aussi une augmentation des cas Haemophilus influenzæ type B
autres vaccins de la combinaison vacci- d’infections invasives à Hæmophilus Polysaccharide-Diphtheria saccharide
nale, de 98 % en primovaccination et de non typables NTHi chez des adultes, sou- and the oligosaccharide-CRM197 pro-
95 % au rappel. vent sur un terrain immuno-déficient. tein vaccines in infancy. Arch Pediatr
Adolesc Med, 1994;146:620-625.
L’émergence des souches non typables
5. Eskola J, Olander RM, Hovi T et al.
En Europe, la vaccination fut introduite est réelle [13]. Si la surveillance inter­ Randomised trial of the effect of co-ad-
dès 1989, la Finlande étant le premier nationale décelait une émergence préoc- ministration with acellular Pertussis
pays à obtenir la disparition des infec- cupante, un vaccin devrait être envisagé. DTP vaccine on immunogenicity of
tions à Hib. Dans une étude récente Hemophilus influenzæ type b con-
jugate vaccine. Lancet, 1996;348:
dans 12 pays européens entre 2000
1688-1692.
et 2014, l’incidence des infections inva- Conclusion 6. McVernon, J, Andrews N, Slack MP
sives à Hib se maintient en dessous de et al. Risk of vaccine failure after
0,06/100 000 [9]. Les vaccins Hib ont apporté, les pre- Hæmophilus influenzæ type b (Hib)
miers, plusieurs connaissances nou- combination vaccines with acellular
Aux États-Unis, la couverture vaccinale velles en vaccinologie : pertussis. Lancet, 2003;361:1521-1522.
Hib oscille entre 87 et 92 % d’enfants – la connaissance de l’immunité parti- 7. Woo EJ, Burween D, Gatumu S et al.
and the vaccine adverse reporting.
complètement vaccinés selon les états. culière des vaccins polysaccharidiques ; Extensive limb swelling after immuni-
L’incidence des infections à Hib est de – la conjugaison protéique indispensable zation: reports to the Vaccine Adverse
0,22/100 000 en 2016 [10]. à leur efficacité ; Event. Clin Infect Dis, 2003;37:351-358.

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 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

8. B oucher J, G uyot C, D abernat H 11. Wahl B, O’Brien KL, Greenbaum A et al. 13. Cerquetti M, Giufrè M. Why we need a
et al. Épidémiologie des infections à Burden of Streptococcus pneumoniæ vaccine for non-typeable Hæmophilus
Hæmophilus influenzæ type b dans and Hæmophilus influenzæ type b dis- influenzæ. Hum Vaccin Immunother,
deux départements français. Bull ease in children in the era of conjugate 2016;12:2357-2361.
Epidemiol Hebd, 1992;1:1-2. vaccines: global, regional and national
9. W hittaker R, E conomopoulou A, estimates for 2000-15. Lancet Glob
Gomes Dias J et al. Epidemiology of Health, 2018;6:744-757.
invasive Hæmophilus influenzæ dis- 12. Barreto L, Cox AD, Ulanova M et al.
ease, Europe, 2007-2014. Emerg Infect The emerging Hæmophilus influenzæ
Dis, 2017;23:396-404. serotype a infection and a potential vac-
10. CDC [Link]/abcs/reports-find- cine: implementation science in action. L’auteur a déclaré appartenir au groupe
ings/survreports/[Link] Can Commun Dis Rep, 2017;5:85-88. d’experts vaccin Infovac.

Article réalisé avec le soutien de MSD Vaccins qui n’est pas intervenu dans sa rédaction.

En 2020, les JIRP changent de lieu

es
21 de Réalités Pédiatriques
Journées Interactives

19 et 20 mars 2020
PALAIS DES CONGRÈS DE BORDEAUX

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Revues générales

Thérapie génique de la maladie de

Crigler-Najjar : un modèle à suivre
RÉSUMÉ : La maladie de Crigler-Najjar est une maladie très rare du métabolisme de la bilirubine. Elle
expose les malades, tout au long de leur vie, à la potentielle neurotoxicité de la bilirubine si les va-
leurs de bilirubinémie dépassent une valeur seuil. À ce jour, la photothérapie quotidienne est le seul
traitement qui permet aux personnes atteintes de vivre sans complications neurologiques (malgré un
risque permanent).
Des projets de thérapie génique ont débuté il y a plus de 25 ans, aboutissant à un essai clinique de
thérapie génique en utilisant un vecteur de type AAV de sérotype 8. Cet essai européen, mené sous
l’égide du Généthon, a débuté à la fin de l’année 2018.

L
a maladie de Crigler-Najjar est une D-glucuroniques sur la bilirubine). La
maladie exceptionnelle qui touche bilirubine conjuguée est hydrophile,
le métabolisme de la bili­rubine. n’est plus neurotoxique et peut-être éli-
Elle entraîne un ictère permanent et minée dans la bile, puis dans l’intestin.
intense, lié à une hyperbilirubinémie Le métabolisme normal de la bilirubine
non conjuguée. Celle-ci expose l’enfant est schématisé sur la figure 1.
atteint à un risque constant de lésions
neurologiques lors d’épisodes de décom- La maladie de Crigler-Najjar est liée à
pensation, déclenchés essentiellement un déficit de la glucuroconjugaison de
par les infections et le jeûne [1]. la bilirubine, à l’origine d’une hyper-
bilirubinémie non conjuguée néona-
tale, précoce, intense, prolongée. Cette
P. LABRUNE Rappels sur le métabolisme hyperbilirubinémie non conjuguée met
Centre de Référence des Maladies de la bilirubine d’emblée le nouveau-né à risque de
Héréditaires du Métabolisme Hépatique, lésions neurologiques (par passage dans
Hôpitaux Universitaires Paris Sud,
Hôpital Antoine Béclère, CLAMART, La bilirubine est le produit final de le cerveau de la bilirubine non conju-
Université Paris Sud, PARIS SACLAY. dégradation de l’hème qui provient de guée). Ce risque devient majeur lorsque
l’hémoglobine mais aussi des autres les capacités de liaison de la biliru-
hémoprotéines. Elle circule dans le sang, bine à l’albumine sont outrepassées, la
liée à l’albumine. Schématiquement, fraction toxique de la bilirubine étant
trois enzymes sont importantes. La pre- constituée de la bilirubine non conju-
mière est l’hème oxygénase qui permet guée et non liée. La figure 2 montre les
l’ouverture du noyau hèminique et la conséquences potentielles du déficit de
transformation de l’hème en biliverdine. glucuroconjugaison de la bilirubine.
La deuxième est la biliverdine réduc-
tase qui transforme la biliruverdine en
bilirubine. La troisième est la bilirubine Présentation clinique et prise
uridine-diphosphate-glucuronosyl- en charge d’une maladie
transférase qui transforme, au niveau de Crigler-Najjar
hépatique, la bilirubine non conjuguée,
hydrophobe et potentiellement neuro- La maladie de Crigler-Najjar se mani-
toxique, en bilirubine conjuguée (par feste dès la période néonatale pré-
fixation d’un et surtout deux acides coce par une hyperbilirubinémie non

30
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

conjuguée, intense, prolongée, nécessi-

tant le recours à une photothérapie inten- Métabolisme normal de la bilirubine
sive, qu’il est nécessaire de maintenir
pour contenir le niveau de bilirubinémie Érythrocytes
Rate, moelle osseuse
non conjuguée. Souvent, une exsanguino­
hème bilirubine
transfusion est également utile en période
néonatale afin de faire baisser la biliru-
Bilirubine
binémie lorsqu’elle atteint des seuils non conjuguée Albumine
potentiellement neurotoxiques.

Le diagnostic de maladie de Crigler- UGT1A1

Bilirubine conjuguée
Najjar peut être évoqué lorsque les autres
causes d’ictère néonatal intense et pré-
coce ont été éliminées, en particulier les
ictères liés à une hémolyse néonatale.
En effet, la maladie est exceptionnelle Bile
puisqu’elle touche, dans notre pays,
environ un nouveau-né sur 1 million
Urobilinogène
de naissances. Lorsque le diagnostic est
évoqué, il doit être confirmé. L’étude des
dérivés conjugués de la bilirubine dans le
Urobiline
sérum par HPLC peut être contributive, Stercobiline
montrant l’absence de tout dérivé conju- Bilirubine conjuguée

gué lors de cet examen. En pratique, cet

examen est rarement demandé car il ne Fig. 1 : Représentation schématique du métabolisme normal de la bilirubine.
se fait que dans peu de laboratoires.

À l’heure actuelle, l’étude moléculaire Métabolisme de la bilirubine (Crigler-Najjar type 1)

à la recherche de mutations pathogènes
au sein du gène UGT1A1 est l’examen Érythrocytes
Rate, moelle osseuse
de référence [2]. Cet examen a supplanté
la biopsie hépatique qui était nécessaire hème bilirubine
pour mesure l’activité enzymatique de la
bilirubine glucuronosyltransférase dans Bilirubine
non conjuguée Albumine
le tissu hépatique (mais cet examen n’était
fiable qu’après l’âge de 3 mois). Dans une
telle circonstance, il est donc important UGT1A1
de demander l’étude génétique de l’enfant Bilirubine non conjuguée
ainsi que de ses parents, pour vérifier la
transmission du ou des allèles patho-
gènes. L’identification d’une mutation
sur chacun des allèles, au sein du gène
Bile
UGT1A1, vient confirmer le diagnostic
(la maladie de Crigler-Najjar est transmise
sur un mode autosomique récessif). Urobilinogène

On continue de distinguer classique-

ment la maladie de Crigler-Najjar de Urobiline
Stercobiline
type 1, au cours de laquelle le traitement
inducteur par phénobarbital est ineffi-
cace sur la valeur de bilirubinémie, de
Fig. 2 : Représentation schématique du métabolisme de la bilirubine au cours de la maladie de Crigler-Najjar
la maladie de Crigler-Najjar de type 2, et des conséquences neurologiques potentielles (lésions des noyaux gris centraux sur l’IRM, indiquées par les
au cours de laquelle le phénobarbital flèches, dépôts jaunes de bilirubine au niveau des noyaux gris centraux).

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Revues générales

à dose minime permet, en deux à trois À l’heure actuelle, le seul traitement obtenus un peu plus tard en utilisant des
semaines, une baisse d’environ 2/3 de “radical” et curatif de la maladie de oncorétrovirus murins [5]. Les premières
la bilirubinémie. Les enfants atteints de Crigler-Najjar de type 1 reste la transplan- études ont montré l’efficacité, la bonne
maladie de Crigler-Najjar de type 1 ont tation hépatique. Cette intervention n’est tolérance et la permanence de cette correc-
besoin d’une photothérapie quotidienne pas dénuée de risques. Elle se heurte éga- tion. Durant les années suivantes, d’autres
d’environ 10 à 12 h. Les enfants atteints lement à la pénurie de greffon. De plus, la approches ont été utilisées, mettant à pro-
d’une maladie de Crigler-Najjar de type 2 perspective d’une immuno-suppression fit des lentivirus. Ces lentivirus recombi-
sont habituellement équilibrés par des prolongée, la transplantation s’adressant à nants ont également permis la correction
doses minimes de phénobarbital (et de jeunes enfants, n’est pas non plus sans permanente, suffisante pour faire baisser
n’ont pas besoin de photothérapie). risque sur le moyen et le long terme [4]. la bilirubinémie de façon significative,
sans toxicité chez le rat [6, 7]. La figure 3
Une fois le diagnostic établi et le traite- montre des rats Gunn nouveau-nés icté-
ment mis en place, les enfants peuvent Histoire de la thérapie génique riques, et la veine temporale par laquelle
rentrer à domicile avec mise à disposi- pour la maladie de les injections de virus recombinants ont
tion de la famille l’équipement néces- Crigler-Najjar été faites dans plusieurs études.
saire au traitement de photothérapie à
la maison [3, 4]. Le matériel comporte Il est apparu, depuis près de 30 ans, que Depuis une dizaine d’années, les équipes
un appareil de photothérapie adapté à la maladie de Crigler-Najjar était “un bon de recherche, tant en France que dans de
la taille de l’enfant ; le plus souvent la modèle” et une bonne candidate pour la nombreux pays européens et aux États-
lumière bleue est fournie par des LED. thérapie génique. En effet, il s’agit d’une Unis, se sont tournées vers des virus de
Les familles doivent aussi être équipées maladie grave, au traitement contraignant type AAV (adeno associated virus). Les
d’un bilirubinomètre transcutané qui et au risque permanent de neurotoxicité. premiers résultats ont été obtenus dans
permet une surveillance quotidienne C’est une affection monogénique, pour les années 2006 à 2008 chez le rat Gunn,
non invasive du niveau de bilirubiné- laquelle un modèle animal (le rat Gunn) à l’aide d’un AAV de sérotype 8 (il existe
mie. Les familles peuvent également est disponible depuis 1938. De plus, le différents sérotypes des AAV, tous ayant
bénéficier de la fourniture d’un radia- gène UGT1A1 n’est pas régulé et il y a un une spécificité d’organe plus ou moins
mètre qui permet de surveiller l’intensité seul organe à traiter (le foie). Enfin, des marquée). Les travaux se sont concen-
de la lumière bleue émise par les appa- données expérimentales montraient que trés sur le développement d’un AAV8
reils, afin de changer lesdits appareils la réduction de l’hyperbilirubinémie était recombinant (AAV dont on a enlevé les
lorsque cela est nécessaire. significative lorsque l’on était capable segments pathogènes pour les rempla-
de corriger le déficit enzymatique hépa- cer par l’ADN complémentaire du gène
Les parents doivent être éduqués et tique, en faisant passer la valeur de de l’UGT1A1, en adjoignant un promo-
augmenter, de principe, lors de tout l’activité enzymatique de 0 à 5 ou 7 %. teur spécifique afin que l’expression du
épisode infectieux, la durée quoti- transgène soit limitée au foie).
dienne de photothérapie d’1 à 2 h. En Dès les années 1990, des équipes, en par-
effet, physiologiquement, tout stress, ticulier françaises, ont commencé des Il y a environ 5 ans, un modèle murin de
toute infection et tout jeûne entraînent travaux expérimentaux chez le rat Gunn. maladie de Crigler-Najjar a été créé afin
une augmentation de la production Les premiers résultats concluants ont été de compléter les études déjà menées
de bilirubine.
A B
Lors d’un épisode aigu de décompensa-
tion, la bilirubinémie peut augmenter
très vite. Il faut en urgence, outre l’éva-
luation clinique, faire mesurer le rapport
molaire sérique bilirubine/albumine. Si
celui-ci est supérieur à 0,7, il faut mettre
en place une photothérapie intensive et
perfuser de l’albumine. La surveillance
est poursuivie de façon rapprochée. Si
la situation s’améliore, on revient au
régime de photothérapie antérieure,
sinon il peut être nécessaire d’envisager Figure  3A : Rats Gunn nouveau-nés ictériques. B : visualisation de la veine temporale par laquelle sont faites
une plasmaphérèse. les injections.

32
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

chez le rat. Cette souris “Crigler-Najjar”

manifeste des signes cliniques beaucoup
plus intenses que ceux du rat puisque, en
l’absence de photothérapie, et a fortiori
POINTS FORTS
de thérapie génique, cette souris meurt
❙ Le risque de la maladie de Crigler-Najjar est un risque d’atteinte
avant l’âge d’1 mois [8].
neurologique par passage intracérébral de bilirubine non
conjuguée. Ce risque est permanent.
Les efforts des différentes équipes ont
conduit (sous l’égide du Généthon) à ❙ La photothérapie, seul traitement efficace pour contrôler les
la fabrication d’un AAV8 recombinant valeurs de bilirubinémie, est un traitement très contraignant
simple brin dont l’efficacité et la tolé- (10 à 12 h par jour), dont l’efficacité diminue avec l’âge.
rance ont été testées et prouvées tant chez ❙ La transplantation hépatique reste à ce jour le seul traitement
le rat que chez la souris. Parallèlement, curatif, non dénué de risques, de la maladie.
il a été nécessaire de développer les
moyens de production d’un AAV8 en ❙ Les travaux de recherche sur la thérapie génique de cette
grande quantité, et en qualité supérieure maladie ont abouti à la fabrication d’un vecteur viral de type AAV8
à ce que cela était pour l’utilisation chez recombinant, capable de transduire les hépatocytes et, ainsi, d’y
l’animal [9]. Il a également été montré, faire entrer une copie du gène UGT1A1. Les résultats obtenus chez
chez la souris, qu’il était possible de le rat et chez la souris ont permis le début d’un essai clinique chez
ré-administrer un AAV recombinant en l’homme.
changeant de sérotype [10].
obtenus chez les patients hémophiles sont 7. S chmitt F, R emy S, D ariel A et al.
C’est ainsi qu’un essai de thérapie stables, 6 à 7 ans après l’administration Lentiviral vectors that express UGT1A1
in liver and contain miR-142 target
génique pour la maladie de Crigler-Najjar du virus recombinant. sequences normalize hyperbilirubine-
de type 1 a débuté fin 2018 en Europe. Cet mia in Gunn rats. Gastroenterology,
essai peut bénéficier des résultats déjà 2010;139:999-1007.
BIBLIOGRAPHIE
obtenus dans un autre essai de thérapie 8. Bortolussi G, Zentillin L, Vaníkova J
génique utilisant le même type de vec- et al. Life-long correction of hyperbil-
1. Crigler JF Jr, Najjar VA. Congenital irubinemia with a neonatal liver-spe-
teur chez des hommes adultes atteints familial nonhemolytic jaundice with cific AAV-mediated gene transfer
d’hémophilie B au Royaume-Uni [11]. kernicterus. Pediatrics, 1952;10:169-180. in a lethal mouse model of Crigler-
L’AAV8 recombinant incluant l’ADN 2. E rlinger S, A rias IM, D humeaux D. Najjar Syndrome. Hum Gene Ther,
complémentaire du gène UGT1A1 est Inherited disorders of bilirubin trans- 2014;25:844-855.
port and conjugation: new insights 9. Ronzitti G, Bortolussi G, Van Dijk R
administré par perfusion intraveineuse.
into molecular mechanisms and et al. A translationally optimized
L’objectif est de faire baisser la bilirubi- consequences. Gastroenterology, AAV-UGT1A1 vector drives safe and
némie de façon suffisante pour, d’une 2014;146:1625-1638. long-lasting correction of Crigler-Najjar
part, ne plus avoir besoin de photothé- 3. Strauss KA, Robinson DL, Vreman HJ syndrome. Mol Ther Methods Clin Dev,
rapie (tout en restant très probablement et al. Management of hyperbilirubine- 2016;3:16049.
modérément ictérique) et, d’autre part, mia and prevention of kernicterus in 10. B ockor L, B ortolussi G, I aconcig A
20 patients with Crigler-Najjar disease. et al. Repeated AAV-mediated gene
pour être à l’abri de pics d’hyperbilirubi- Eur J Pediatr, 2006,165:306-319. transfer by serotype switching ena-
némie lors des épisodes infectieux. 4. V an der V eere CN, S inaasappel M, bles long-lasting therapeutic levels of
McDonagh AF et al. Current therapy for hUgt1a1 enzyme in a mouse model of
Cet essai de phase 1-2 est considéré Crigler-Najjar syndrome type 1: report Crigler-Najjar Syndrome Type I. Gene
comme un essai pivot car, si les résul- of a world registry. Hepatology, 1996, Ther, 2017;24:649-660.
24:311-315. 11. N at h wa n i A C , D av i d o ff A M ,
tats en sont positifs, il pourra servir de
5. Bellodi-Privato M, Aubert D, Pichard V T uddenham  EGD. Advances in gene
modèle pour des protocoles identiques et al. Successful gene therapy of the therapy for hemophilia. Hum Gene
visant à traiter d’autres maladies métabo- Gunn rat by in vivo neonatal hepatic Ther, 2017;28:1004-1012.
liques hépatiques. Ainsi, on peut espérer gene transfer using murine oncoret-
qu’à court terme un nouveau traitement roviral vectors. Hepatology, 2005;42:
“simple”, efficace et bien toléré va être 431-438.
6. Nguyen TH, Bellodi-Privato M, Aubert D
disponible pour les malades atteints de
et al. Therapeutic lentivirus-mediated
maladie de Crigler-Najjar de type 1. Il neonatal in vivo gene therapy in hyper- L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflits
faut enfin mentionner qu’il s’agit d’une bilirubinemic Gunn rats. Mol Ther, d’intérêts concernant les données publiées
injection unique et que les résultats 2005;12:852-859. dans cet article.

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réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

Analyse bibliographique

Infection à adénovirus et atteinte du système Un sérotype était identifié dans 73 % des cas, le sérotype 7
nerveux central chez l’enfant était le plus fréquent. Le sérotype 3 était responsable d’en-
Schwartz KL, Richardson SE, MacGregor D et al. Adenovirus- céphalopathies transitoires ou d’atteintes modérées, alors que
associated central nervous system disease in children. J Pediatr, le sérotype 2 entraînait des maladies sévères.
2019;205:130-137.
Cette étude met en évidence que l’atteinte neurologique
est relativement rare en cas d’infection à adénovirus chez

L
es infections à adénovirus sont fréquentes en pédia- l’enfant. Elle peut cependant toucher la population pédia-
trie et se manifestent habituellement par une atteinte trique, principalement les enfants de moins de 5 ans immuno-
respiratoire, digestive ou oculaire. L’atteinte du sys- compétents. L’atteinte peut être modérée mais 38 % des
tème nerveux central est en revanche rare. Les larges études enfants ont un pronostic défavorable, surtout lorsque des
prospectives réalisées chez des adultes souffrant d’encépha- convulsions font partie du tableau clinique.
lites n’ont pas retrouvé que l’adénovirus en était une étio­
logie. En revanche, deux études pédiatriques retrouvaient une
atteinte neurologique dans 3 à 5 % des cas d’enfants présentant
une infection à adénovirus.
Infections à Clostridium difficile chez l’enfant :
Le but de ce travail canadien était de mieux caractériser incidence et facteurs de risque
l’atteinte neurologique en rapport avec une infection à adé- El-Matary W, Nugent Z, Yu BN et al. Trends and predictors of
novirus chez les enfants immunocompétents. Les enfants Clostridium difficile infection among children: a Canadian popu-
âgés de 1 mois à 18 ans, pris en charge entre janvier 2000 lation-based study. J Pediatr, 2019;206:20-25.
et décembre 2016, qui ont présenté des symptômes neuro­

L
logiques dans le cadre d’une infection à adénovirus, ont été a présence de la bactérie Clostridium (C.) difficile au sein
identifiés à partir de 3 sources : le registre de microbiologie du côlon est souvent le reflet d’une simple colonisation,
et celui des encéphalites de l’hôpital pour enfants de Toronto responsable d’aucun symptôme. Son rôle pathogène,
et une revue systématique de la littérature. Pour être inclus, dû à la production de toxines, peut entraîner une diarrhée
les enfants devaient avoir une PCR adénovirus positive modérée mais également une colite pseudomembraneuse ou
au niveau d’un prélèvement stérile ou non et une atteinte un mégacôlon toxique. La colonisation asymptomatique par
neurologique. C. difficile se fait dès les premiers mois de vie, avec une pré-
valence de colonisation de 73 % à 6 mois. La détection des
L’analyse combinée des résultats a permis d’identifier souches de C. difficile toxigéniques ou non diminue rapide-
48 enfants avec une atteinte du système nerveux central dans ment au cours de la 2e et 3e année de vie, et à l’âge de 3 ans,
le cadre d’une infection à adénovirus, 38 cas dans la littéra- C. difficile est détecté chez 0 à 3 % des enfants, sans signe
ture et 10 à l’hôpital pédiatrique de Toronto. Les symptômes clinique. Plusieurs études ont rapporté une augmentation
neurologiques retrouvés étaient des troubles de la conscience de l’incidence des infections à C. difficile, notamment chez
et/ou des convulsions et/ou une méningite et/ou des déficits l’enfant depuis quelques années, avec une sévérité de plus
focaux. L’âge moyen au diagnostic des enfants était de 2 ans en plus importante. Certains travaux nord-américains ont
(1,3-5,3), 19 (40 %) étaient des filles. retrouvé que le taux d’hospitalisation dû à l’infection avait
doublé en dix ans.
La fièvre était présente dans 94 % des cas. Les symptômes
associés les plus fréquents étaient une atteinte des voies res- Le but de ce travail était d’évaluer, dans une étude de popula-
piratoires (48 %), des vomissements (22 %) et une diarrhée tion, la prévalence de l’infection à C. difficile chez des enfants
(19 %). Une pneumonie était diagnostiquée dans 50 % des cas. de 2 à 17 ans entre 2005 et 2015 et de déterminer les facteurs
40 % des enfants ont développé au cours de l’hospitalisation de risque. Cette étude canadienne a été réalisée au Manitoba
une hépatite et 15 % une coagulopathie. La détection du virus à partir de registres de santé et de l’unité de santé publique de
dans le liquide céphalo-rachidien ou le tissu cérébral n’était surveillance des infections à C. difficile. Pour éviter de dépister
retrouvée que dans 15 % des cas. 21 % des enfants sont morts les portages asymptomatiques, seules les selles liquides étaient
et 17 % ont eu des séquelles neurologiques irréversibles. En acceptées pour la recherche des toxines. Les enfants de moins
analyse univariée, le jeune âge, les convulsions, l’absence de de 2 ans étaient exclus en raison d’une forte colonisation sans
méningisme et une coagulopathie étaient associés à un pro- symptôme et d’une interprétation difficile des résultats à cet âge.
nostic péjoratif. En analyse multivariée, seules les convul-
sions étaient significativement associées à une évolution Sur la période d’observation, 277 enfants ont présenté une
défavorable. infection à C. difficile et ont été comparés à 1 314 enfants

34
 réalités Pédiatriques – n° 230_Avril 2019

contrôles appariés sur l’âge, le sexe et le lieu de résidence. (p < 0,0001), les maladies de Hirschsprung (p < 0,001) et les
Après exclusion des enfants de moins de 2 ans, 193 infec- maladies inflammatoires intestinales chroniques (p < 0,0001).
tions chez 162 enfants étaient observées. Les enfants avec et La récurrence des infections (entre 2 et 6) était responsable
sans infection ont été suivis respectivement pendant 828 et de 10,4 % des épisodes, 15 % des récurrences survenaient
2 753 personnes-années. L’âge médian des enfants au diagnos- dans la tranche d’âge 13-17 ans versus 7 % pour les 2-12 ans
tic était de 10 ans. Les infections communautaires étaient les (p = 0,14). Les facteurs indépendants de récurrence étaient
plus fréquentes (51 % des cas), suivies des infections contrac- principalement les cancers (HR = 3 ; IC 95 % : 1-8), le diabète
tées à l’hôpital (18,7 %) et des infections débutant avant 48 h (HR = 4 ; IC 95 % : 1-21), les maladies neuro­dégénératives
d’hospitalisation chez des enfants hospitalisés préalablement (HR = 8 ; IC 95 % : 2-37) et la prise d’antibiotiques dans les
moins de 4 semaines avant (15 %). 3 mois précédents l’infection.

Il n’y avait pas de différence significative entre les taux d’in- Ce travail, exclusivement pédiatrique et excluant les enfants
fection à C. difficile observés tout au long de la période étu- de moins de 2 ans généralement asymptomatiques, ne
diée. Le taux d’infection sur la période totale était de 7 pour retrouve pas d’augmentation de l’incidence des infections à
100 000 personnes-années (IC 95 % : 6-8), la prévalence de l’in- C. difficile au cours des 10 dernières années. Cette étude de
fection n’était pas significativement différente chez les filles population permet de mettre en évidence que les infections
et les garçons (p = 0,32). L’incidence variait en revanche selon communautaires sont plus fréquentes. Les récurrences sont
l’âge, les taux diminuaient entre 2 et 12 ans et remontaient principalement observées en cas de pathologies sous-jacentes.
entre 13 et 17 ans (distribution en U).

Aucune colectomie n’a été réalisée dans cette cohorte. Les

enfants avec une infection à C. difficile avaient plus sou-
vent des consultations médicales par rapport aux contrôles
(18 versus 2 %) et étaient plus souvent hospitalisés dans l’an-
née précédant l’infection (39 versus 1 %). Les comorbidités
associées à la survenue d’une infection à C. difficile par rap-
port aux contrôles étaient les maladies neurodégénératives J. LEMALE
Service de Gastroentérologie
(p < 0,001), les cardiopathies (p = 0,02), les maladies rénales et Nutrition pédiatriques,
et hépatiques (p < 0,0001), le diabète (p < 0,0001), les cancers Hôpital Trousseau, PARIS.

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[Link]