DES pneumologie- janvier 2018
Le cancer pulmonaire - anatomo-pathologie -
- Diagnostic histologique - Classification OMS 2015
- Classification TNM 2016 (8ème édition)
- Evaluation de l’expression de PD-L1
A MANSUET-LUPO
Pathologiste thoracique
Hôpital Cochin
DES pneumologie- janvier 2018
Le cancer pulmonaire - anatomo-pathologie -
- Diagnostic histologique - classification OMS 2015
- Classification TNM 2016 (8ème édition)
- Evaluation de l’expression de PD-L1
Classification histologique des carcinomes
pulmonaires
OMS 2015 tumeurs épithéliales du poumon
CGC
Adénocarcinome (40-50%)
C adénosquameux
C sarcomatoïde
C épidermoïde (20%)
TNE haut grade : CPC (15%) et CNEGC
TNE G int (TC atypique) et bas G (TC typique)
Classification OMS 2015 – changements majeurs
• Reclassification des adénocarcinomes invasifs selon leur
architecture prédominante (facteur pronostique)
• Reclassement des carcinomes épidermoïdes en kératinisant, non
kératinisant et basaloïdes
• Démembrement des carcinomes à grandes cellules au profit des
adénocarcinomes si TTF1+ et des carcinomes épidermoïdes pour
les basaloïdes
• Reclassement des tumeurs neuro-endocrines
– bas grade (tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques)
– haut grade (carcinomes à petites cellules et carcinomes neuro-
endocrines à grandes cellules)
OMS 2015 – changements pour les adénocarcinomes
• Disparition du terme « carcinome bronchiolo-alvéolaire »
• Nouveaux termes : adénocarcinome in situ et adénocarcinome avec invasion
minime
• Adénocarcinomes infiltrants sont classés en fonction de leur architecture
prédominante avec 3 grades pronostiques (BG : AIS et AIM ; GI : tubuleux,
papillaire, lépidique ; HG: solide, micropapillaire, mucineux)
Grade intermédiaire
Yoshisawa et al, mod pathol, 2011
LES ADENOCARCINOMES de BAS GRADE
ADENOCARCINOME IN SITU (AIS) / AVEC INVASION
MINIME (AIM) :
– Correspondent aux verres dépolis (purs) radiologiques
– Prolifération tumorale de cellules pneumocytaires le
long des axes alvéolaires sans modifier l’architecture
pulmonaire
– AIM: architecture lépidique avec foyer(s) invasion(s) <
5 mm
– < 3 cm
– Pas embol vasculaire
– Pas infiltration de la plèvre
– Dgt uniquement sur pièce opératoire
– 100% de survie à 5 ans
LES ADENOCARCINOMES de GRADE INTERMEDIAIRE
• ADENOCARCINOME LEPIDIQUE : prolifération tumorale de cellules
pneumocytaires NON mucineuses associée à zone invasive > 5mm et/ou tumeur >
3 cm
• ADENOCARCINOME TUBULEUX : cellules tumorales s’organisent autour de
lumière glandulaire
• ADENOCARCINOME PAPILLAIRE : cellules tumorales s’organisent autour d’un axe
fibroconjonctif
LES ADENOCARCINOMES de HAUT GRADE
• ADENOCARCINOME SOLIDE : pas d’architecture glandulaire
• ADENOCARCINOME MUCINEUX : cellules tumorales mucosécrétantes, flaque de
mucus distendent les alvéoles, le plus souvent invasif, CK20+, TTF1-, donc difficile
à différencier des métastases (pancréas), souvent multifocal voire bilatéral
• ADENOCARCINOME MICROPAPILLAIRE : amas cellulaire sans axe fibrovasculaire,
diffusion endoalvéolaire, associé à mauvais pronostic
LES CARCINOMES EPIDERMOÏDES
• Tumeur le plus souvent proximale, 20% périphériques, TTF1 (-) et P40(+)
• OMS 2015 : kératinisant, non kératinisant, basaloïde
• Forme basaloïde : ressemble CNEGC (marqueurs neuro-endocrines), plus mauvais
pronostic
LES CARCINOMES ADENOSQUAMEUX
• < 5% des CNPC
• Tumeur le plus souvent périphérique
• Constitué par deux contingents (AK et CE) chacun >10 % de la surface tumorale
LES CARCINOMES A GRANDES CELLULES
• Pas de différenciation malpighienne ou glandulaire
– Donc TTF1 et P40 négatifs et pas de mucosécrétion
• Diagnostic uniquement sur pièce opératoire
Les Tumeurs neuro-endocrines (TNE)
• Marqueurs neuro-endocrines + (chromogranine A et synaptophysine)
Synaptophysine Chromogranine A
• Seul l’index de prolifération (Ki67) change entre ses tumeurs presque
100% dans les CPC alors que < 5 % dans les TC typiques
Ki67 CPC 80% Ki67 TC (<5%)
LES TNE
Bas grade (TC typique) Grade intermédiaire (TC atypique)
nombre de mitoses (≥2/2mm²) et présence de nécrose
Haut grade (CNEGC) Haut grade (CPC)
Cytologie (taille du cytoplasme et aspect du noyau)
DIAGNOSTIC SUR PETITS PRELEVEMENTS :
prise en charge
• Représente entre 70-80% des prélèvements (biopsie ou cytologie)
• Gestion doit prendre en compte, l’immunohistochimie à visée
diagnostique et la recherche moléculaire à visée théranostique
• Diagnostic : nécessité de distinguer les adénocarcinomes (solides)
des carcinomes épidermoïdes pour la prise en charge
thérapeutique
– Traitements non indiqués voire CI dans les CE:
• bevacizumab (avastin®) (risque hémorragique pour les CE proximaux)
• pemetrexed (alimta®) (meilleure efficacité dans les AK)
• Pas de thérapie ciblée car pas (ou exceptionnellement) de mutations EGFR, ALK,
ROS1, BRAF, HER2
LES PETITS PRELEVEMENTS : prise en charge
• Donc utilisation d’un panel immunohistochimique standardisé :
P40 (ou P63) et TTF1
– TTF1+ P40- : adénocarcinome
– P40+ TTF1- : carcinome épidermoïde
• Analyse moléculaire préconisée pour (stade avancé III-IV) :
– Adénocarcinome
– CGC, K adénosquameux (EGFR), K sarcomatoïde (mutations de
MET)
– Pas les CE sauf si non tabagiques ni les CNEGC ou CPC
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Le cancer pulmonaire - anatomo-pathologie -
- Diagnostic histologique - classification OMS 2015
- Classification TNM 2016 (8ème édition)
- Evaluation de l’expression de PD-L1
TNM 8ème édition
La sous-classification de T1 en :
pTis : AIS
pT1a(mi): AIM
T1a : tumeur ≤ 1 cm
T1b : tumeur > 1 cm mais ≤ 2 cm
T1c : tumeur > 2 cm mais ≤ 3 cm
La sous-classification de T2 en:
T2a : tumeur >3 cm ≤ 4 cm
T2b : tumeur >4 cm mais ≤ 5 cm
Le reclassement des tumeurs >5 cm et ≤ 7 cm en T3
Le reclassement des tumeurs > 7 cm en T4
TNM 8ème édition
Tumeurs multiples (métastases) : identique à 7ème édition
Même lobe : T3
Autre lobe homolatéral : T4
Controlatéral : M1a
Pas de changement du N
Métastases intrathoraciques poumon controlatéral, plèvre,
péricarde : M1a
Métastase(s) extrathoracique(s) : M1b (une seule) / M1c
(plusieurs)
TNM 8ème édition - stades
Stade IA : 3 sous-groupes
Stade IIIC T3-4N3
Stade IV séparé en 2 groupes
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Le cancer pulmonaire - anatomo-pathologie -
- Diagnostic histologique - classification OMS 2015
- Classification TNM 2016 (8ème édition)
- Evaluation de l’expression de PD-L1
Rôle de PD-L1
• PD-1 est une molécule de co-stimulation exprimée par les
lymphocytes T activés - PD-L1 est son ligand
• La liaison PD1/ PD-L1 déclenche un signal inhibant transitoirement
ou définitivement les capacités cytotoxiques des lymphocytes T
CD8+ (activité anti-tumorale).
• Cette interaction PD1/PD-L1 est d’abord un mécanisme
physiologique visant à réduire l’auto-immunité
• Mais lorsque PD-L1 est exprimé par les cellules tumorales, cette
interaction leur permet d’échapper à la surveillance immunitaire en
inhibant l’activation des lymphocytes T cytotoxiques.
Immunothérapie et PD-L1
• Nivolumab (inhibiteur PD1, BMS opdivo) AMM mars 2015 : pour
les carcinomes épidermoïdes, extension AMM pour les
adénocarcinomes, non conditionné à l’expression PD-L1
• Pembrolizumab (inhibiteur PD1, Merck Keytruda): AMM 1ère ligne
de traitement 2017 (expression PD-L1 > 50% des cell tum) et en
2ème ligne (>1% PD-L1)
• Problématiques :
Contexte concurrentiel : chaque industrie pharmaceutique a
développé son Ac diagnostique avec un type d’automate donné
pour une molécule thérapeutique donnée (anti-PD1 et anti-PD-
L1)
Seuil positivité différent pour chaque anticorps
Immunothérapie et PDL1
Environ 80% des carcinomes Marquage: positivité granulaire
pulmonaires expriment PD-L1 cytoplasmique avec renforcement
linéaire membranaire
(dont 20% >50% cell tum)
Biomarqueur imparfait :
- 20% des patients PD-L1
négatifs répondent
- seuls 20-30% de patients
positifs répondent
MAIS
- Faible cout
- Facilité et rapidité de la
technique
clone E1L3N (Cell Signaling)
CONCLUSION
Rôle du pathologiste dans la prise en charge des cancers
pulmonaires
• Classification histologique (OMS 2015) et stadification
pronostique (TNM 2016)
• Qualification du matériel pour les analyses moléculaires
• Eléments prédictifs de réponse aux traitements
(immunohistochimie)
– ALK
Thérapie ciblée (AMM)
– ROS1
– PDL1 Immunothérapie
