Université D’Alger Benyoucef BENKHEDDA

Faculté des sciences médicales

Département de pharmacie

Module d’Immunologie
4ème Année de Pharmacie

Cours :

Le système du complément

Dr [Link]ÇABIH
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Année : 2017/2018
 Le plan
1. Introduction ......................................................................................................................................... 1
2. Les protéines du complément .............................................................................................................. 1
2.1 Définition du système du complément ........................................................................................ 1
2.2 Nomenclature des protéines du complément ............................................................................... 1
2.3 Biosynthèse des protéines du complément .................................................................................. 1
2.4 Classification fonctionnelle des protéines du complément .......................................................... 2
3. Activation du système du complément ............................................................................................... 2
3.1 La voie classique .......................................................................................................................... 2
Les activateurs ...................................................................................................................... 2
L’initiation de l’activation .................................................................................................... 3
Activation de la C1 estérase ................................................................................................. 3
Génération de la C3 convertase ............................................................................................ 3
Génération de la C5 convertase ............................................................................................ 4
Produits biologiquement actifs obtenus ................................................................................ 4
3.2 La voie des lectines ...................................................................................................................... 4
Initiation de l’activation........................................................................................................ 4
Activation de la serine estérase ............................................................................................ 4
Génération des C3 et C5 convertases ................................................................................... 5
Produits biologiquement actifs obtenus ................................................................................ 5
3.3 La voie alterne.............................................................................................................................. 5
Initiation de l’activation........................................................................................................ 5
Génération des C3 et C5 convertases alternes ...................................................................... 6
Produits biologiquement actifs obtenus ................................................................................ 6
3.4 La voie terminale de l’activation du complément : la formation du complexe d’attaque
membranaire .................................................................................................................................................. 6
4. Fonctions biologiques du complément ................................................................................................ 6
4.1 Les déficits des protéines du complément ................................................................................... 7
4.2 Les récepteurs du complément..................................................................................................... 7
Récepteur des anaphylatoxines ............................................................................................. 7
Récepteurs des opsonines ..................................................................................................... 7
4.3 Le rôle du complément ................................................................................................................ 8
Rôle du complément dans la réaction inflammatoire ........................................................... 8
Rôle du complément dans la phagocytose des bactéries ...................................................... 8
Rôle du complément dans la lyse des bactéries .................................................................... 9
Rôle du complément dans la l’élimination des complexes immuns et des corps apoptotiques
. ............................................................................................................................................. 9
Rôle du complément dans la réponse immunitaire adaptative ............................................. 9
5. Régulation de l’activité du complément............................................................................................ 10
Régulation de la C1 estérase ............................................................................................... 10
Régulation de la C3 et C5 convertases ............................................................................... 10
Inactivation du C3b et C4b ................................................................................................. 11
Régulation des anaphylatoxines ......................................................................................... 11
Régulation de l’action du MAC.......................................................................................... 11
6. Exploration du système du complément ........................................................................................... 11
6.1 Exploration fonctionnelle (Le CH50 et AP50) .......................................................................... 12
6.2 Dosage antigénique des composants du complément ................................................................ 12
6.3 Etude des récepteurs du complément ......................................................................................... 12

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1. Introduction (Diapositive 2)

Jules Bordet en 1898 a montré qu’un anti-sérum du mouton contenant des anticorps anti Vibrio
cholerae induisait la lyse de ces bactéries. Il a remarqué par contre que le chauffage de cet antisérum,
abolit son activité lytique ; Et le simple ajout de sérum frais (ne contenant pas des anticorps) à
l’immun sérum chauffé, rétablissait l’activité lytique. Le chercheur concluait que la lyse des bactéries
par l’immun sérum dépend de deux éléments : une fraction résistante au traitement par la chaleur,
c’est les anticorps anti Vibrio cholerae et une autre fraction sensible à la chaleur (thermolabile) qui
complète l’action des anticorps, c’est le système du complément dont le terme a été inventé après
par Paul Erlich. Jules Bordet a mérité le prix Nobel de médecine en 1919 pour ces travaux sur la
bactériolyse médiée par le complément.

2. Les protéines du complément (Diapositives 3 et 4)

2.1 Définition du système du complément

Le système du complément est un ensemble de plus d’une trentaine (30) de protéines sériques et
membranaires qui agissent par une cascade d’activation transformant des molécules en produits
biologiquement actifs qui agissent via des récepteurs dans la plupart des cas. Trois principales voies
d’activation sont décrites jusqu’à présent ; il s’agit de la voie classique, la voie alterne ou alternative
et la voie des lectines. Les trois voies ont des points de départ différents puis convergent vers le
clivage d’un composant central le C3 et se terminent par une voie effectrice terminale qui est la voie
terminale de la formation du complexe d’attaque membranaire.

2.2 Nomenclature des protéines du complément

Il n’existe pas un seul système de nomenclature pour toutes les protéines du complément. Comme
exemple et d’une façon simple, les protéines du complément de la voie classique sont appelées de C1
à C9 (le C1 englobe trois protéines appelés C1q, C1r et C1s). Les protéines de la voie alterne sont
désignées par une lettre majuscule précédé de F (pour facteur) comme FB, FD, FH et FI ect. Pour les
proteines de la voie des lectines, il s’agit de l’abréviation de leur nom complet ex MBL (Mannose
Binding Lectin) et MASP (MBL Associated Serine Protease). Les récepteurs du complément peuvent
être désigné d’une façon générique en CR (compelement receptor) (CR1, CR2, CR3 et CR4) ; ou bien
par la nomenclature « CD » (« Cluters of Differentiation ») comme par exemple CD35, CD21,
CD11b/CD18 et CD11c/CD18 pour les récepteurs CR1, CR2, CR3 et CR4 respectivement. Certains
récepteurs sont désignés par la fraction du complément reconnue par le récepteur suivi par la lettre R,
exemple C1qR, C3aR et C5aR qui sont les récepteurs de C1q, C3a et C5a respectivement. D’autres
nomenclatures vont être présentées au fur et à mesure dans le cours.

2.3 Biosynthèse des protéines du complément

La plupart des composants du complément sont synthétisés dans le foie par les hépatocytes.
D’autres cellules participent à la synthèse des protéines du complément comme les monocytes
sanguins, les macrophages tissulaires, les fibroblastes, et les cellules épithéliales des tractus gastro
intestinal et génito-urinaire. Les composants du complément représentent environ 10% des protéines
plasmatiques et leur concentration totale peut atteindre 3mg/ml. La concentration de certaines
protéines du complément peut augmenter lors des réactions inflammatoires par l’augmentation de la
synthèse par les hépatocytes en réponse aux stimuli inflammatoires.
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 2.4 Classification fonctionnelle des protéines du complément

Les protéines du complément sont classées en plusieurs groupes fonctionnels :

a) Composants initiateurs de la cascade du complément : molécules initiatrices qui, en se fixant

sur des cibles (molécules) solubles ou membranaires, subissent des changements
conformationnels permettant la fixation et l’activation d’autres protéines du complément.
Comme exemple de molécules initiatrices on peut citer le C1q, MBL et C3b(H2O) (C3
hydrolysé).

b) Des enzymes : c’est des enzymes, généralement inactives, qui après activation clivent d’autres
membres de la cascade du complément (activité protéolytique). On peut citer le C1r, le C1s,
MASP2, FB (facteur B), C3 convertase et C5 convertase.

c) Composant biologiquement actifs : issus généralement de la dégradation des protéines du

complément par les enzymes du système du complément. Les produits de dégradation d’une
protéine du complément sont désignés par leurs noms suivi d’une lettre minuscule exemple :
C3a, C3b, C3d, C4a, C4b, C4d, C5a, C5b etc.

d) Le complexe d’attaque membranaire : c’est l’association de plusieurs protéines du

complément pour former un complexe macromoléculaire capable de lyser des cellules. Il s’agit
du complexe formé par les protéines C5b, C6, C7, C8 et de multiples copies du C9.

e) Récepteurs membranaires : appelés récepteurs du complément, présents sur les cellules de

l’hôte (les leucocytes principalement) et qui interagissent avec les composants biologiquement
actifs pour donner des fonctions effectrices (telles que la phagocytose par exemple). Comme
récepteurs on peut citer : le CR1 (Complement Receptor 1), CR2, CR3, C1qR, C5aR etc.

f) Composants régulateurs du complément : l’activation du système du complément est régulée

par des molécules solubles et membranaires pour éviter une activation exagérée du système et
pour protéger les cellules de l’hôte. Parmi les molécules régulatrices on cite le FH (Facteur H),
FI, CD55, CD59 etc.

3. Activation du système du complément (Diapositives 5-19)

La première voie d’activation du complément découverte est la voie classique, qui est une voie
dépendante des anticorps fixés sur leurs antigène (voir l’introduction). Une autre voie dont l’activation
est indépendante des anticorps a été découverte en 1950 et fut appelée voie alternative ou alterne. Une
troisième voie a été décrite aussi plus récemment et n’est pas activée par les anticorps mais par des
sucres bactériens (le mannose) qui est reconnu par des lectines (protéines qui interagissent avec les
sucres) d’où le nom de la voie des lectines. Il faut savoir que la voie alterne peut amplifier les deux
autres voies (classique et des lectines) et que les trois voies aboutissent à une voie commune terminale
qui est la voie de la formation du complexe d’attaque membranaire.

3.1 La voie classique

Les activateurs
La voie classique est liée au système immunitaire adaptatif. Elle est activée principalement par
des anticorps fixés sur des antigènes. Les antigènes peuvent être solubles (on parle alors de complexes
immuns circulants), présents à la surface d’une cellule (des bactéries, virus, parasites ou bien des
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cellules de l’hôte tels que les cellules tumorales ou globule rouge par exemple) ou fixés dans un tissu
comme pour les antigènes de la matrice extracellulaire (exemple : la membrane basale des vaisseaux).
Les anticorps n’activent pas tous le complément par voie classique, en effet seul les IgM et IgG
activent le complément par voie classique. La capacité d’activation du complément par les IgG diffère
selon les sous classes ; les IgG1 et IgG3 activent efficacement le complément, tandis que l’IgG2
l’active faiblement et l’IgG4 ne l’active pas ou presque.
La voie classique peut être activée par les pentraxines qui ont une structure pentamérique
(ressemble à celle des IgM). Quand ils sont fixés sur leurs cibles, les pentraxines activent le
complément par voie classique. Comme exemple de pentraxines on peut citer la protéine C réactive
(CRP) et le sérum amyloïde β. la voie classique peut être activée aussi directement par des produits
bactériens tels que le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries gram négatives.

L’initiation de l’activation

Les anticorps libres en circulation ne fixent pas les protéines du complément. C’est qu’après leur
liaison à l’antigène qu’ils puissent fixer la première molécule du complément de la voie classique qui
est le C1. En effet la liaison des anticorps IgM et IgG à l’antigène est suivie par des changement
conformationnels, laissant apparaitre le site de fixation du complément sur le domaine constant CH2.
Le C1 est un complexe multimoléculaire stabilisé par les ions Ca2+ et constitué d’une molécule
C1q et deux molécules C1r et deux molécules C1s. la molécule C1q est formée de 18 chaines
polypeptidiques associées pour former 6 bras à triple hélice. C’est les extrémités de ces hélices qui
interagissent avec le domaine CH2 des anticorps. Il faut l’engagement d’au moins deux extrémités de
C1q pour que l’interaction avec l’anticorps soit stable. De ce fait, puisque l’IgM est pentamérique (5
monomères d’IgM), une seule IgM fixée sur l’antigène suffit pour activer le complément. Alors que
pour l’IgG qui est monomérique, il faut au moins deux IgG contiguës (l’une à côté de l’autre) pour
permettre la fixation du C1q. cette situation n’est pas toujours présente, elle est obtenue quand
l’antigène est en forte densité (des épitopes proches) et l’IgG est en quantité suffisante. Ce phénomène
explique le grand pouvoir d’activation du complément par les IgMs comparées aux IgGs.

Activation de la C1 estérase

La fixation du C1q sur l’anticorps entraine un changement de conformation de l’une des deux
molécules C1r qui devient une enzyme active (sérine protéase). Elle clive donc la deuxième molécule
C1r et l’active. Les deux protéases C1r clivent alors les deux molécules C1s et les activent à leur tour.
Tous le complexe C1 devient maintenant enzymatiquement actif, c’est la C1 estérase. Cette enzyme
à deux substrats le C4 et le C2.

Génération de la C3 convertase

Le C1s clive au début le C4 pour générer deux fragments : un petit fragment C4a qui est libéré et
un grand fragment C4b. le C4b se fixe d’une façon covalente à côté du C1 (sur le complexe immuns)
grâce à un groupe thioester qui apparait après clivage du C4. Ce groupe thioester interagit avec les
groupement hydroxyles (-OH) et amines (-NH2) des molécules avoisinantes du C1. Le C4b lié fixe
maintenant la molécule C2 1 qui devient à son tour la cible de C1s. le C2 est clivé donc en un petit
fragment C2b qui est éliminé en phase fluide, laissant sur place un complexe C4b2a. Dans ce

1
Les protéines du complément ont été nommées en fonction de la chronologie de leur découverte et non pas sur la base de la
chronologie de leur intervention dans la cascade du complément. C’est pour ça nous avons le C4 qui intervient puis le C2.
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complexe le C2a est enzymatiquement actif. Ce complexe (C4b2a) a pour cible le C3 et est appelé
ainsi la « C3 convertase».

Génération de la C5 convertase

La C3 convertase clive le C3 et génère deux fragments, un petit fragment le C3a qui est libéré
dans la phase fluide et un grand fragment le C3b. un seul complexe C3 convertase est capable de
générer jusqu’à 200 molécules de C3b. Comme pour le C4b, les molécules C3b générées vont se fixer
d’une façon covalente au molécules des surfaces avoisinantes (les complexes immuns, ou les surfaces
microbiennes et cellulaires). Enfin, certaines molécules C3b vont se fixer sur le complexe C4b2a pour
former un complexe trimoléculaire enzymatiquement actif. Ce complexe (C4b2a3b) a pour substrat
le C5 et est appelé la C5 convertase de la voie classique. Cette dernière va cliver le C5 pour donner
un petit produit C5a et un grand produit C5b qui va contribuer à la formation du complexe d’attaque
membranaire.

Produits biologiquement actifs obtenus

En résumé, cette voie classique donne des produits biologiquement actifs (responsables de
fonctions biologiques). Il s’agit des petits fragments libérés qui sont le C3a, C4a et C5a qui sont appelé
des anaphylatoxines et de grandes quantités d’un produit central qui est le C3b appelé aussi opsonine
(voir partie fonction biologiques du complément). Enfin, la voie classique génère aussi le C5b qui est
le produit initiateur de la voie terminale du complexe d’attaque membranaire commune aux trois
voies.

3.2 La voie des lectines

La voie des lectines ne diffère de la voie classique que par l’étape initiale de l’activation qui au
lieu du C1 qui reconnait des anticorps fixés sur des antigènes, elle utilise des lectines qui reconnaissent
spécifiquement des sucres sur la surface des microbes. Cette voie, comme pour la voie classique
abouti à l’activation de la C3 convertase et C5 convertase constitués de C4b, C2a et C3b.

Initiation de l’activation

Les lectines sont des protéines qui reconnaissent des glucides spécifiques. La voie des lectines est
initie par la reconnaissance par le MBL des mannoses localisés sur les surfaces microbiennes comme
celle des bactéries (Salmonella ; Listeria et Neisseria), des fongiques (Candida Albicans) et des virus
(VIH, virus respiratoire syncytial). En plus du mannose, le MBL reconnait le N-acetyl glucosamine,
le D-glucose et L-fucose qui sont des sucres qui ne sont pas présents sur les cellules humaines. Les
ficolines (L-ficoline, H-ficoline et M-ficoline) qui sont proches structuralement du MBL et qui
reconnaissent aussi des sucres sur les surfaces bactériennes peuvent initier aussi la voie des lectines.

Activation de la serine estérase

Comme pour le C1 de la voie classique, le MBL est associé à des sérines protéases inactives qui
sont MASP1, MASP2 et MASP3. Il apparait que MASP2, qui a une structure proche de C1s, joue le
rôle le plus important dans l’étape de l’activation. La liaison du MBL et ficolines au sucres
correspondant entraine un changement conformationnel de MASP2 et qui entraine son activation.
MASP2 à pour substrat le C4 et C2.

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 Génération des C3 et C5 convertases

Comme pour la voie classique le C4 est clivé en C4a libéré dans la phase fluide et C4b qui se lie
de façon covalente sur les groupements hydroxyles et amines proches. Le C2 se fixe sur le C4b et est
ensuite clivé par MASP2 pour donner le C2b libéré et le C2a qui reste fixé au C4. La C3 convertase
générée (C4bC2a) clive le C3 pour libérer le C3a et le C3b se fixe de façon covalente sur les
groupements hydroxyles et amines. Le C3b qui se fixe sur la C3 convertase entraine la formation de
la C5 convertase (C4bC2aC3b) qui clive à son tour le C5 pour libérer un petit fragment C5a et un
grand fragment C5b.

Produits biologiquement actifs obtenus

Les produits du complément libérés par cette voie sont les mêmes obtenus par la voie classique.
Il s’agit des anaphylatoxines C3a, C4a et C5a, l’opsonine C3b et le fragment C5b qui initie la voie
terminale du complexe d’attaque membranaire.

3.3 La voie alterne (la voie d’amplification)

A la différence de la voie classique et celle des lectines, la voie alterne démarre directement par le
C3b et possède ses propres C3 et C5 convertases constitués du C3b le facteur B et la properdine.

Initiation de l’activation

Il existe plusieurs modes d’initiation de la voie alterne :

- Initiation spontanée (« tickover ») : le C3 dans la circulation subit une hydrolyse spontanée au
niveau de son pont thioester ; En effet, 0.2 à 0.4% du C3 total plasmatique est hydrolysé chaque
heure donnant naissance à la molécule C3(H2O). Cette dernière se lie au facteur B (FB) en
présence de Mg2+. Le FB dans le complexe C3(H2O)B devient sensible au clivage par le
facteur D (FD) qui est une protéase sérique. Le FB donne naissance à un petit fragment Ba qui
se détache du complexe et le grand fragment Bb reste lié au complexe et acquis une activité
enzymatique, formant ainsi le complexe C3(H2O)Bb qui est la C3 convertase plasmatique de
la voie alterne. Cette C3 convertase d’initiation est formée en permanence dans le plasma et
coupe quelques molécules C3 mais elle est rapidement dégradée. Si le C3b généré se fixe sur
une surface activatrice (exemple surface d’une bactérie) alors la voie alterne proprement dite
s’initie.

- Initiation par le système de coagulation : Il a été démontré aussi que le dans les conditions
inflammatoires intenses, les protéines de la coagulation comme la thrombine et la plasmine
peuvent cliver directement les molécules du complément tels que le C3 et le C5 donnant ainsi
le C3a et C3b pour le C3 et le C5a et C5b pour le C5. Le C3b généré une fois fixé sur une
surface activatrice, initie la voie alterne.

- Initiation par la properdine : la properdine à comme fonction biologique la stabilisation du

complexe C3bBb (la C3 convertase alterne). Il a été démontré que la properdine peut se lier
directement sur la surface de certaines bactéries comme Neisseria gonorrhoeae et la surface
des cellules nécrotiques de l’hôte. La properdine va alors recruter les molécules C3b et le FB
pour former le complexe C3bB qui subit le clivage par le FD pour donner directement la C3
convertase (C3bBb) qui clive le C3.
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 - Initiation par le C3b généré par la voie classique et la voie des lectines : le C3b généré par la
C3 convertase de la voie classique et des lectines (C4b2a) peut initier directement la voie
alterne quand il se fixe sur une surface activatrice. De ce fait, la voie alterne constitue ainsi une
voie d’amplification des voies classiques et des lectines.

Génération des C3 et C5 convertases alternes

Le C3b, généré par les différents procédés décrits ci-dessus, en se liant sur des surfaces cellulaires
(membrane d’une bactérie ou une cellule de l’hôte) fixe le FB qui est à son tours clivé par le FD.
Comme pour la C3 convertase alterne plasmatique, une C3 convertase membranaire (C3bBb) est
formé mais qui est instable. Une fois stabilisé par la properdine, la C3 convertase membranaire génère
une très grande quantité de C3b qui peuvent se fixer encore sur les surfaces activatrices et générer
d’autres C3 convertases alternes membranaires (après fixation et clivage de FB par le FD). Il s’agit
d’une boucle d’amplification de l’activation du complément. Ce qui induit une très forte amplification
de taux de C3b généré ; en effet plus de 20 millions de molécules C3b sont déposées sur la surface
membranaire 5 minutes après l’initiation de la voie alterne.
Une partie des C3b se rajoutent à la C3 convertase alterne membranaire pour former la C5
convertase alterne (C3bBbC3b). Cette C5 convertase est aussi stabilisée par la properdine et clive le
C5 pour générer le C5a et le C5b.

Produits biologiquement actifs obtenus

Comparée à la voie classique et des lectines, la voie alterne donne naissance à une très grande
quantité des produits d’activation du complément à cause de sa boucle d’amplification. A titre
d’exemple 80% du C5a et C5b obtenues après l’activation par la voie classique provient par
l’amplification par la voie alterne. Comme produits biologiquement actifs obtenus par la voie alterne
nous avons les anaphylatoxines C3a et C5a, l’opsonine C3b en très grande quantité ainsi que le C5b
qui initie la voie terminale du complexe d’attaque membranaire.

3.4 La voie terminale de l’activation du complément : la formation du complexe d’attaque

membranaire

Le C5b généré par les trois voies précédemment décrites, ne se fixe pas directement sur les
surfaces cellulaires comme le C3b. pour qu’il ne soit pas inactivé, il doit fixer rapidement les
composants C6 puis le C7 du complément. Le complexe généré C5b-7 subit des changement
conformationnels exposant une région hydrophobe du C7 qui permet l’insertion de ce dernier dans la
bicouche lipidique des membranes cellulaires (celle de la bactérie ou des cellules de l’hôte).
Le complexe attaché à la membrane recrute le C8 et finalement de multiples copies du C9. Dix
(10) à 19 molécules de C9 sont fixés au complexe C5b-8 ; ils subissent un changement
conformationnel et s’insèrent dans la bicouche lipidique de la membrane cellulaire. La finalité est la
formation d’un orifice tubulaire de 70 à 100Å, c’est le complexe d’attaque membranaire appelé MAC
(« Membrane Attack Complex »).

4. Fonctions biologiques du complément (Diapositives 20-29)

Pour comprendre les fonctions du complément, il faut étudier les situations et les maladies
engendrées en absence des composants du complément (les déficits en protéines du complément). Les

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protéines du complément exercent leurs fonctions grâces à des récepteurs spécifiques qui seront
détaillé avant d’aborder les fonctions biologiques du complément.

4.1 Les déficits des protéines du complément

D’une façon générale, les déficits en protéines du complément, s’accompagnent surtout

d’infections bactériennes sévères et récidivantes à des bactéries encapsulées (qui présentent une
capsule tels que le streptocoque, le staphylocoque, méningocoque et gonocoque). Les déficits en
complément prédisposent aussi à des maladies auto-immunes à complexe immuns circulants et à une
faiblesse des réponses immunitaires adaptatives cellulaires et humorales (voir les déficits en protéines
du complément en annexe).

4.2 Les récepteurs du complément

Les produits biologiquement actifs libérés lors de l’activation du complément par les trois voies
de complément exercent leurs fonctions grâce à des récepteurs spécifiques exprimés sur certaines
cellules immunitaires. Pour rappel, les produits biologiquement actifs sont les anaphylaxies C3a, C4a
et C5a et l’opsonine C3b.

Récepteur des anaphylatoxines

Les récepteurs des anaphylatoxines sont représentés principalement par le C3aR récepteur pour le
C3a et C5aR récepteur pour le C5a. le C3a est exprimé principalement sur les mastocytes et les
granulocytes (les éosinophiles et basophiles principalement). Par contre le C5a à une expression plus
large qui en plus des mastocytes, monocytes/macrophages et granulocytes, il est exprimé aussi sur les
lymphocytes T, les cellules endothéliales et les plaquettes. Le C3aR et C5aR ont une structure
semblable et font partie d’une grande famille de récepteurs qui traverse la membrane cytoplasmique
sept (07) fois et qui sont couplé à la protéine G. Les récepteurs des chimiokines (voir cours des
cytokines et chimiokines) font partie de cette famille.

Récepteurs des opsonines

Le C3b constitue la principale opsonine du système du complément. Les récepteurs du

complément (« Complement Receptors ») CR1, CR2, CR3 et CR4 reconnaissent le C3 déposé sur les
surfaces activatrices.
- Le CR1 (CD35) exprimé sur les globules rouges et les leucocytes reconnait le C3b.
- Le CR2 (CD21) est exprimé principalement sur le lymphocyte B et les cellules dendritiques
folliculaire. Reconnaissent le C3b inactivé (iC3b) et C3d qui proviennent de la dégradation du
C3b (voir la partie régulation du complément).
- Le CR3 (CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18) sont des récepteurs du iC3b mais font partie
aussi des molécules d’adhésion (les intégrines : voir le cours des molécules d’adhésion). Le
CR3 et CR4 sont exprimé sur les leucocytes.
Le C1q constitue aussi une opsonine, il est reconnu par deux récepteurs : le récepteur qui lie la
partie collagène (la tige) et est appelé cC1qR, et le récepteur qui lie les têtes globulaires appelé C1qRp.
Ces deux récepteurs sont exprimés sur les leucocytes (dont les phagocytes) et les plaquettes. Le
C1qRp lie aussi le MBL quand elle est fixée sur des microorganismes.

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 4.3 Le rôle du complément

Le complément joue un rôle dans :

- La chimiotaxie et la réaction inflammatoire.
- La phagocytose des bactéries.
- La lyse des bactéries.
- La clearance des complexes immuns et des corps apoptotiques.
- La potentialisation (augmentation) des réponses immunitaires adaptatives.

Rôle du complément dans la réaction inflammatoire

Les monocytes et les polynucléaires expriment les récepteurs de C3a et C5a. Ces derniers diffusent
à distance du site d’activation du complément, créant ainsi un gradient de concentration au long
duquel les cellules inflammatoires migrent pour se rassembler dans le site d’activation du
complément. De ce fait, les fragment C3a et C5a par cette fonction de chimiotactisme recrutent les
cellules inflammatoires qui éliminerons par la suite les bactéries qui ont activé le complément.
Le C3a et C5a en recrutant les monocytes et les polynucléaires, activent ces dernières. En effet,
l’interaction de C3a et C5a avec C3aR et C5aR déclenche des signaux d’activation responsables de
plusieurs effets à titre de :
- Expression des molécules d’adhésion.
- Libération des molécules proinflammatoires entre autres, des amines vasoactives, et des
cytokines proinflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF).
- Déclanchement de l’explosion respiratoire au sein des phagosomes des cellules phagocytaires
(macrophages et polynucléaires neutrophiles).
- Augmentation de l’expression des récepteurs pour le fragment C3b (CR1 et CR3) sur les
cellules phagocytaires.
- Dégranulation des mastocytes et des basophiles entrainant la libération de l’histamine. Ce
dernier cause une contraction des muscles lisses locaux et augmente la perméabilité vasculaire
permettant l’extravasation des cellules et l’exsudat.
C’est cette dernière action du C3a et C5a sur les mastocytes et basophiles entrainant la libération
de l’histamine, qui peut être impliqué dans certain cas de réactions allergiques et anaphylactiques,
qui est à l’origine de leur appellation d’anaphylatoxines.

Rôle du complément dans la phagocytose des bactéries

Certaines bactéries résistent à la phagocytose par les macrophages à l’aide de la présence de

capsule à leur surface (bactérie encapsulés tels que le streptocoque, le staphylocoque, le
méningocoque et gonocoque). L’activation du complément (la voie classique) et son amplification
(par voie alterne) permettent de recouvrir ces bactéries par le fragment C3b. les phagocytes
(macrophage et polynucléaires neutrophiles) attirés par les anaphylatoxines et grâce à la présence des
récepteurs pour le C3b (CR1, CR3 et CR4) sont capable maintenant de phagocyter et de détruire ces
bactéries encapsulées. Ceci explique la fréquence élevée de infections à répétitions causées par ces
bactéries encapsulées en cas de déficit en protéines du complément. Ce phénomène de l’augmentation
de la phagocytose par le complément est appelé opsonisation et le C3b est appelé dans ce cas
opsonine.

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 Rôle du complément dans la lyse des bactéries

Pour la plupart des pathogènes, l’opsonisation est l’activité antimicrobienne la plus importante du
complément. Cependant l’opsonisation seule n’est pas suffisante pour éliminer certaines bactéries
gram negatives encapsulé surtout celle du genre Neisseria. L’attaque par le CAM est l’arme principale
de la défense de l’hôte ; en effet, les sujets déficitaires en une des protéines du CAM (C5, C6, C7, C8
et C9) ont une susceptibilité accru au infections par [Link] (meningocoque) et [Link]
(gonocoque) responsables de méningites invasives récurrentes et souvent compliquées par une
septicémie. Le MAC exerce sa fonction en s’insérant dans la bicouche lipidique de ces bactéries et
crée des pores dans la membrane cellulaire ce qui entraine la lyse de la bactérie.

Rôle du complément dans la l’élimination des complexes immuns et des corps

apoptotiques

Des complexes immuns formés d’anticorps et d’antigènes solubles provenant soit de pathogènes
(en cas de pathologies infectieuses chroniques) ou des cellules mortes de l’hôte où même des auto-
antigènes détériorés (protéines oxydés etc.) sont générés d’une façon continuelle. Ces complexes
immuns circulants (dans la circulation) sont éliminés grâce à l’action du complément après activation
de la voie classique (C1q, C2, C4 et C3) qui aboutit à la fixation du C3b sur ces complexes immuns.
Ces complexes immuns sont ensuite véhiculés par le globule rouge (grâce au récepteur CR1 qui
reconnait le C3b) puis éliminés par les macrophages du foie et la rate qui détachent et phagocytent
ces complexes immuns grâce aux récepteurs CR3 et CR4 qui ont une plus grande affinité pour le C3b.
Par ce mécanisme, ces complexes immuns sont éliminés de la circulation. Par contre, en absence des
composant du complément de la voie classique (C1q, C2 et C4) ces complexes immuns circulent plus
longtemps et se précipitent dans les vaisseaux sanguins de certains organes, déclenchant ainsi
l’inflammation et des maladies (vascularites, LES). C’est pour ça que les déficit en composant du
complément de la voie classique (C1q, C2 et C4) s’accompagnent de maladies auto-immunes.
Le déficit en C1q est le plus associé au maladies auto-immunes, et ceci est expliqué par le fait que
le C1q participe aussi à l’élimination des corps apoptotiques 2 par les macrophages grâce à son
récepteur C1qR exprimés sur ces derniers. L’élimination rapide des corps apoptotiques éliminerait
les autoantigènes et éviterait l’apparition de maladies auto immunes.

Rôle du complément dans la réponse immunitaire adaptative

Le complément joue aussi un rôle important dans les réponses immunitaires adaptatives, ceci a été
démontré par des modèle animaux de souris déficientes en protéines du complément. Les souris
déficientes en C3 ont des réponses adaptatives humorales très faibles après immunisation, par contre
le déficit en C3 et en récepteur de C5a (C5aR) s’accompagne de réponses cellulaires T faibles.

A. Rôle du complément sur les réponses immunitaires humorales adaptatives

Le complément exerce sa fonction sur les réponses immunitaires adaptatives humorales à deux
niveau :
- Activation des lymphocytes B : le CR2 ou CD21 (récepteur du iC3b) sur les lymphocytes B
est un récepteur de costimulation des lymphocytes B. En effet, les particules opsonisées par le

2
Corps apoptotiques : fragments cellulaires constitués par un petit fragment du noyau enveloppé par une membrane
cytoplasmique. Les corps apoptotiques sont générés après la mort programmée (apoptose) des cellules.
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 C3b du complément peuvent être 1000 fois plus actives que les particules non opsonisées dans
le déclanchement de la production d’anticorps. On parle ainsi d’un effet adjuvant du
complément.
- Le complément permet de localiser l’antigène à la surface des cellules dendritiques
folliculaires (CDF) grâce au récepteur CR2 exprimé aussi sur ces cellules. La localisation de
l’antigène sur les CDF est impliqué dans la maturation de l’affinité des anticorps (voir cours
des lymphocytes B et les immunoglobulines).

B. Rôle du complément sur les réponses immunitaires cellulaires adaptatives

Les mécanismes par lequel le complément agit sur l’immunité cellulaire n’est pas totalement
élucidé. Mais on sait que les souris déficitaires en C3 ont des réponses des lymphocytes T CD4+ et
CD8+ diminués, et des souris traitées par des inhibiteurs de la signalisation de C5aR produisent moins
de lymphocytes T CD8+ après une infection par influenza. L’effet du complément sur l’immunité
adaptative cellulaire peut être directe (le CR5a est exprimé sur les lymphocytes T) ou indirectement
par une action sur les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène).

5. Régulation de l’activité du complément (Diapositives 30-33)

Le système du complément est contrôlé afin de protéger les cellules de l’hôte de son action et pour
prévenir la consommation des composants du complément par une activation non contrôlée. La
régulation du complément se fait sur les enzymes générés (C1 estérase, C3 convertase et C5
convertase) ainsi que les produits biologiquement actifs générés (C3b, les anaphylatoxines C3a, C4a
et C5a et le CAM).

Régulation de la C1 estérase

Le C1 activé est contrôlé par un inhibiteur plasmatique des sérines protéases appelé inihibiteur du
C1 (C1-INH) qui détache le C1r et C1s du complexe, régulant ainsi la voie classique. Le C1-INH
régule aussi la voie des lectines en détachant les enzymes MASP de la molécule MBL.

Régulation de la C3 et C5 convertases

Les C3 et C5 convertases sont contrôlées par des inhibiteurs présents dans le plasma et sur la
membrane des cellules.
- Dans le plasma : la protéine liant le C4 (« C4 binding proteine » (C4pb) pour la voie classique
et des lectines et le facteur H (FH) pour la voie alterne.
- Sur les membranes : DAF (CD55) (« decay accelerating factor ») collaborent pour neutraliser
les convertases des deux voies. Le CR1 qui est un récepteur du complément joue aussi un rôle
régulateur, ce qui protège les globules rouges (qui expriment abondamment ce récepteur) de
l’action du complément lors du transport des complexes immuns.
Il faut noter aussi que le FH (qui est un facteur de régulation plasmatique) peut se lier aussi aux
cellules (fixation sur des polyanions comme l’acide sialique et l’héparine composants trouvés sur les
cellules des eucaryotes mais non des procaryotes) et agir comme une molécule de régulation
membranaire.
Ces régulateurs sont des molécules de structure apparentée, et leurs gènes sont étroitement liés
dans un groupe présent dans le chromosome 1, appelé locus des régulateurs d’activation du

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complément (RCA pour « regulators of complement activation »), ce locus code aussi plusieurs
récepteurs du complément.
Ces régulateurs (plasmatiques et membranaires) se lient au complexes constituant les convertases
et accélèrent fortement sa dissociation en écartant le C2a (voie classique et des lectines) et le Bb (voie
alterne) laissant le C4b et C3b liés.

Inactivation du C3b et C4b

Pour empêcher la formation de nouvelles convertases sur le C4b et C3b qui restent liés à la surfaces
activatrices (les cellules de l’hôte), le C4b et C3b sont dégradés (inactivés irréversiblement) à l’aide
d’une enzyme plasmatique qui est le facteur I (FI). Cette enzyme utilise les régulateurs des C3, C5
convertases comme cofacteurs (C4bp, FH comme cofacteurs plasmatiques et le MCP (CD46)
(« membrane cofactor protein »), CR1 et FH comme cofacteurs membranaires).
Chez les patients déficitaires en FH et FI, les convertases ne sont pas régulées et en assiste à une
activation exagérée du complément et une consommation du C3. Ce qui génère un déficit secondaire
en C3. Ces patients (déficitaires en FH et FI) font des infections bactériennes sévères par des bactéries
encapsulées dues au défaut du C3. Des déficiences génétiques de FH sont associé à la forme non
diarrhéique du syndrome hémolytique et urémique (SHU) et des glomérulonéphrites, en effet, des
mutations dans le FH inhibent sa liaison aux cellules de l’organisme, ce qui affaiblie la protection
contre le complément donnant ainsi une hémolyse, un dysfonctionnement plaquettaire et les lésions
rénales par dépôt et activation du complément sur ces cellules (globule rouge, plaquettes et cellules
endothéliale des vaisseaux rénaux).

Régulation des anaphylatoxines

Les actions des anaphylatoxines C3a et C5a sont limitées dans le temps et l’espace grâce à
l’activité d’une enzyme plasmatique qui est la carboxypeptidase N qui clive l’acide aminé arginine
en position C terminale de C3a et C5a. les produits obtenus C3a-desArg et C5a-desArg (desArg= sans
arginine) sont soit complètement inactifs biologiquement (C3a-desArg) ou exercent une activité très
atténuée (C5a-desArg).

Régulation de l’action du MAC

Le site de liaison à la membrane dans le complexe C5b-7 est très labile, s’il ne rencontre pas une
membrane dans une fraction de seconde après qu’il s’est détaché de la convertase, il sera rapidement
inactivé soit par hydrolyse soit pas la liaison à des régulateurs en phase liquide qui sont le protéine S
(vitronectine) et la clusterine.
Les complexes C5b-7 qui sont fixés sur les cellules de l’hôte sont soumis à une régulation
supplémentaire par une molécule membranaire qui est le CD59 qui s’insère dans le MAC en cours
d’assemblage et inhibe la liaison de C9 empêchant ainsi la formation de pores. Le CD59 est exprimé
sur la plupart des cellules. Le CD59 ainsi que le DAF sont ancrées par un glycolipide à la membrane
cellulaire. Les patients qui ont un déficit de ce glycolipide d’ancrage (donc ils n’ont pas le DAF et le
CD59) ont une maladie hémolytique qui est l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui est
le reflet de la sensibilité des globules rouges de ces patients à lyse par le MAC.

6. Exploration du système du complément (Diapositives 34-37)

L’exploration du complément peut être indiquée dans le cadre de :

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 - Suspicion de déficit en protéines du complément. Ceux-ci se révèlent de différentes manières:
des infections à répétitions (exemple infections des voies respiratoires supérieurs ou des
méningites), mais aussi des manifestations liées à un défaut de régulation du complément
(SHU, HPN, angiœdème à bradykinine (déficit en C1inh)).
- Certaines pathologies qui s’accompagnent d’une consommation des protéines du complément
telles que les maladies auto-immunes à titre de LES et les cryoglobulines.
L’exploration (de première intention) du système du complément combine un test fonctionnel
(CH50 ou « complément hémolytique ») et des dosages quantitatifs du C3 et C4 ; accessoirement de
l’inhibiteur de la C1 estérase.

6.1 Exploration fonctionnelle (Le CH50 et AP50 (ou VA50))

Le test fonctionnel CH50 explore les composés de la voie classique (C1qrs, C4 et C2), le C3 et les
composés de la voie finale commune (C5-C9). Tandis que le VA50 (voie alterne 50), ou AP50 (alterne
pathway 50) explore la voie alterne, C3, FB, FD, P et les composés de la voie finale commune (C5-
C9). Des globules rouges de mouton recouverts d'anticorps anti-globules rouges de mouton sont
utilisés comme cible pour le CH50 qui mesure l'activité de la voie classique. Des globules rouges de
lapin ou d'oiseau dont la membrane est pauvre en acide sialique et directement activatrice sont utilisés
pour la VA50 qui mesure l'activité de la voie alterne. Les tests s'effectuent à une température de 37
°C. L'hémolyse résultant de l'activation du complément de l'échantillon est mesurée par comparaison
à un témoin d'hémolyse à 100 % (eau distillée) et à un témoin négatif (tampon seul). Les unités CH50
et VA50 correspondent au volume d'échantillon nécessaire pour lyser 50 % des érythrocytes cibles.

6.2 Dosage antigénique des composants du complément

Il s’agit d’un dosage des composants du complément en utilisant des techniques immunologiques
basées sur la réaction antigène anticorps. Pour que cette réaction soit mesurable, il suffit donc de
disposer de la protéine antigène cible en quantité suffisante (e.g. sérum à tester contenant la fraction
recherchée) et d'un anticorps d'affinité élevée pour sa cible pour former un complexe stable. Différents
techniques sont utilisés ; la néphélémétrie est couramment utilisée pour doser les fractions C3, C4,
C1q, C1-INH, le FB et C5. L'immunodiffusion radiale est réservée aux protéines de concentration
supérieure à 20 mg/L. Des ELISA sont applicables pour toutes les protéines à condition de disposer
d'au moins deux types d'anticorps pour mettre en œuvre la technique sandwich.

6.3 Etude des récepteurs du complément

L'expression des récepteurs du complément sur les leucocytes est évaluée par cytométrie en flux.
Les anomalies d'expression des récepteurs du complément sont identifiées par examen génétique.

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Annexe : Les déficit en protéines du complément

A. Déficit en C3 (fraction commune)

Les sujets qui présentent des déficits en composant C3 du complément qui est commun aux trois
vois présentent tôt au cours de l’enfance, des infections bactériennes graves, récurrentes et sévères
qui touchant le système respiratoire, l’intestin, la peau et d’autres organes. Non traités (par des
antibiotiques à large spectre), ces patients meurent avant l’âge adulte. Dans certains modèles animaux,
les souris génétiquement déficitaires en C3 ont des réponses immunitaires adaptatives perturbées,
telles une faible production d’anticorps surtout vis-à-vis des antigènes T dépendant, ainsi que de
faibles réponses des lymphocytes T CD4+ et CD8+ après immunisations.

B. Déficit en protéines de la voie classique

Les déficits qui touchent la voie classique (un des composants C1, C2 et C4) aboutissent à une
inflammation tissulaires et des maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique
(LES) 3 par dépôt des complexes immuns circulants (seront traités en plus de détail dans le cours de
l’hypersensibilité type III). Les déficit en composant de la voie classique prédisposent aussi à des
infections à répétitions à germes pyogènes (qui génèrent du pus) comme les streptocoques et les
staphylocoques.

C. Déficits en protéines de la voie des lectines

Les déficits en MBL s’accompagnes d’infections bactériennes fébriles sévères chez les
nourrissons et les bébés mais qui disparaissent avec l’âge due à une compensation par d’autres
mécanismes de défense. Les déficits en C2 et C4 ont été abordés dans la voie classique.

D. Déficits en protéines de la voie alterne

Les déficits en FB et FD prédisposent comme pour le déficit en C3 à un risque accru d’infections

bactériennes. Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae étant les germes les plus
fréquemment retrouvés
Les déficit de la voie alterne qui touchent la properdine prédisposent à des infections à répétition
surtout par les bactéries du genre Neisseria ([Link] (meningocoque) et [Link]
(gongocoque)) responsables de méningites invasives récurrentes et souvent compliquées par une
septicémie.

E. Déficits en protéines de la voie terminale

Les déficits en une des protéines de la voie terminale du complexe d’attaque membranaire (C5,
C6, C7, C8 ou C9) s’accompagne d’infections à Neisseria dont la gravité est moins importante
comparés aux méningites à Neisseria retrouvés lors des déficits à properdine.

3
Le LES : lupus érythémateux systémique : maladie autoimmune systémique avec une atteinte de la peau (erythème), une
atteinte articulaire et atteinte rénale, des fois une atteinte neurologique, et cardiaque.
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