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Mario 2008

interpretation du bilan martial

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LES DIFFICULTÉS D’INTERPRÉTATION

THÉMATIQUE
EN… BIOCHIMIE
À TAPER

Les difficultés d’interprétation


du bilan martial
Nathalie Marioa,*, Pascal Perneta

RÉSUMÉ
Le terme de bilan martial correspond à un ensemble de paramètres bio- SUMMARY
chimiques et hématologiques visant à évaluer le statut en fer des patients. Diagnostic pitfalls in iron status assessment
Le dosage du fer sérique seul est inutile mais, associé à la transferrine, Accurate iron status assessment remains
il permet de calculer le coefficient de saturation de la transferrine (CST) challenging for our laboratories. Iron measurement
qui est le test de dépistage des surcharges en fer (CST > 45 %) et peut is performed only to calculate transferrin
contribuer au diagnostic des carences (CST < 16 %). Une ferritinémie saturation (TS) which is the screening test for
< 15 μg/L (ou < 30 μg/L en cas d’anémie associée) définit la carence en hemochromatosis (TS > 45 %) and can be helpful
fer. Une ferritinémie normale avec une CRP < 30 mg/L exclut la carence in iron deficiency diagnosis (TS < 16 %). Ferritine
en fer. Au cours de l’anémie des maladies chroniques (CRP > 30 mg/L), is the key marker for iron deficiency diagnosis. A
l’augmentation du récepteur soluble de la transferrine (RsTf), du rapport low ferritin concentration < 15 μg/L (or < 30 μg/ L
RsTf/Log ferritine ou du pourcentage d’érythrocytes hypochromes sont en in case of anemia) is sufficient for diagnosis.
faveur d’une composante ferriprive de même que la diminution du contenu A ferritin within the normal range, associated
en hémoglobine des réticulocytes. with a CRP < 30 mg/L, is an exclusion criteria of
iron deficiency. During anemia of chronic disease
Carence en fer – ferritine – transferrine – hémochromatose. (CRP > 30 mg/L), soluble transferrin receptor and
hypochromic erythrocytes are increased if iron
deficiency is associated, whereas reticulocyte
1. Introduction haemoglobin content is decresased.

Le terme général de bilan martial correspond à un ensem- Iron-deficiency – ferritin –


ble de paramètres biochimiques et hématologiques visant transferrin – hemochromatosis.
à évaluer le statut en fer des patients. Bien que le fer soit
le métal le plus abondant de la planète, la carence en
fer est la plus fréquente des carences nutritionnelles et
pathologie [21, 29]. Enfin, les surcharges primitives en fer,
son incidence est toujours élevée, en particulier chez les
ou hémochromatoses, sont moins fréquentes mais non
femmes et les nourrissons, même dans les pays déve-
exceptionnelles et leur diagnostic est aujourd’hui encadré
loppés [1, 3]. Le diagnostic de carence en fer isolée est
de recommandations nationales [2, 4].
simple, à condition de respecter certaines précautions
et de mesurer un paramètre adapté, la ferritine [31]. Au
cours d’une anémie microcytaire, la carence en fer peut 2. Paramètres du bilan martial
être associée à diverses pathologies inflammatoires ou
à l’insuffisance rénale, et le choix et l’interprétation des Ces paramètres explorent le fer circulant, le fer fonction-
paramètres mesurés déterminera la qualité du diagnostic. nel hématopoïétique, le fer de réserve et les systèmes de
Les difficultés rencontrées dans ces situations pathologi- régulation du métabolisme du fer.
ques sont liées à l’absence de marqueur biologique idéal
et universel mais aussi à l’existence de carence ou de 2.1. Fer circulant
surcharge en fer pouvant survenir au cours d’une même Le fer circulant, ou fer sérique, est transporté par la trans-
ferrine, glycoprotéine plasmatique synthétisée par le foie,
dont la demi-vie est de 8 jours, et qui possède deux sites
de fixation pour le fer. Le fer circulant correspond à un pool
a Service de biochimie A d’échange et représente environ 4 mg de fer, soit une très
Hôpital Saint-Antoine (AP-HP) faible partie de l’ensemble du fer de l’organisme. En effet,
184, rue du Faubourg Saint-Antoine la concentration du fer circulant est la résultante 1) du fer
75571 Paris cedex 12 alimentaire absorbé, 1 à 2 mg par jour qui compensent les
pertes incompressibles, 2) du fer libéré ou capté par les
* Correspondance : cellules des tissus de réserve, environ 5 mg par jour selon
[Link]@[Link] les besoins, et 3) du fer capté par les érythroblastes médul-
laires pour la synthèse de l’hémoglobine, environ 28 mg
article reçu le 9 juin, accepté le 14 juin 2008. par jour. La mesure isolée du fer sérique n’a pas d’intérêt
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. et l’exploration du fer circulant s’effectue par le dosage

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couplé du fer plasmatique et de la transferrine permettant contrôlé par le fer, jouent un rôle essentiel dans l’homéos-
le calcul du coefficient de saturation de la transferrine tasie du fer [18]. L’étude des mutations du gène HFE est
(CST), selon la formule : CST (%) = {concentration en fer aujourd’hui l’élément central de confirmation du diagnostic
plasmatique (μmol/L) / [25 x concentration en transferrine d’hémochromatose primitive [2] mais l’intérêt clinique du
(g/L)]} x 100. Le CST est habituellement compris entre 20 dosage de l’hepcidine reste à évaluer [20].
et 40 % et son principal intérêt est d’orienter vers une
surcharge en fer lorsque sa valeur dépasse 45 % [5]. La
diminution du CST en dessous de 16 % est observée dans
3. Précautions à respecter
les stades avancés de carences en fer [27]. avant le prélèvement
2.2. Fer hématopoïétique Il est recommandé d’interrompre les supplémentations en
Le fer hématopoïétique médullaire, capté par les érythro- fer 24 à 48 heures avant le prélèvement bien que la durée
blastes par l’intermédiaire du récepteur de la transferrine, exacte d’interruption nécessaire reste discutée [13]. De
représente la majorité du fer de l’organisme soit 2,5 g plus, les transfusions érythrocytaires ou l’administration
environ. La méthode de référence pour le diagnostic de de fer par voie intraveineuse doivent dater de plus de
la carence martiale reste la mise en évidence des sidé- 8 jours pour éviter une interprétation erronée. Ceci peut
roblastes médullaires par la coloration de Perls mais est apparaître comme une évidence mais n’est pas toujours
rarement pratiquée en raison du caractère invasif de la respecté, en particulier en milieu hospitalier.
ponction sternale. Il est recommandé d’effectuer les prélèvements le matin
Les paramètres de routine de la numération sanguine chez un sujet à jeun en raison des variations importan-
(Hb, VGM, CCMH et indice de distribution des globules tes des concentrations du fer au cours de la journée.
rouges) sont modifiés à des stades avancés de la carence L’amplitude des variations serait le plus souvent de 30 à
en fer et constituent donc un moyen peu sensible et non 40 % et pourrait atteindre 200 % chez certains sujets.
spécifique d’évaluer le fer fonctionnel. En revanche, la L’opinion la plus répandue est que le fer suit un cycle
détermination du pourcentage d’érythrocytes hypochromes nycthéméral avec des concentrations plus élevées le
ou la mesure du contenu en Hb des réticulocytes sont des matin que l’après-midi ou le soir. D’autres études ont
examens plus sensibles et plus spécifiques [9, 14, 29]. montré l’inverse ou ont mis en évidence des variations
Les protoporphyrines à zinc sont des précurseurs de l’hème de concentrations mais sans véritable cycle nycthéméral.
qui incorporent du zinc à la place du fer en cas d’érythro- Toutefois, les études les plus récentes confirment des
poïèse ferriprive. Leur dosage est simple mais sensible variations de concentrations en fer au cours de la jour-
à de nombreuses interférences (inflammation, bilirubine, née et surtout d’un jour à l’autre : les concentrations du
plomb). Il est très utilisé aux États-Unis, en particulier pour fer seraient plus élevées dans la matinée mais sans réel
les études épidémiologiques [3, 19]. cycle. Les concentrations en transferrine et en ferritine
Le récepteur soluble de la transferrine (RsTf) est la forme varient beaucoup moins que celles du fer. La pratique
monomérique circulante du récepteur cellulaire. Sa concen- restrictive des prélèvements le matin n’améliorerait donc
tration plasmatique est proportionnelle à la quantité de pas la normalisation des dosages [13, 27, 28].
récepteurs présents en surface des cellules hématopoïé- Les dosages de fer, transferrine et ferritine « sériques » sont
tiques et augmente en cas de carence en fer [26, 29]. en fait essentiellement plasmatiques car pratiqués après
prélèvement sanguin sur héparinate de lithium. Les para-
2.3. Fer de réserve mètres hématologiques sont réalisés sur des échantillons
Le fer tissulaire est stocké essentiellement au niveau hépa- prélevés sur EDTA.
tique, au sein de la ferritine. Le fer de réserve représente L’interprétation des différents dosages devra toujours se
environ 1 g de fer chez l’homme et seulement 0,4 g chez la faire en fonction du contexte clinique, en particulier en
femme. L’exploration de surcharges avérées en fer repose prenant en compte une éventuelle anémie, l’âge et le sexe
du patient, mais aussi la méthode de dosage utilisée pour
sur l’imagerie (IRM) qui permet d’évaluer la surcharge
les tests non standardisés.
hépatique ou cardiaque, et sur la ponction-biopsie hépa-
tique pour la quantification du fer hépatique. L’exploration
indirecte du fer de réserve repose sur les dosages de la 4. Interprétation des résultats
ferritine sérique et érythrocytaire. La ferritine sérique est
le marqueur biologique de choix pour le diagnostic de la de coefficient de saturation
carence en fer ; sa diminution est pathognomonique mais de la transferrine (figure 1)
son augmentation est influencée par de nombreux proces-
sus pathologiques, en particulier les syndromes inflamma- Le résultat du dosage du fer plasmatique ne doit jamais
toires [8, 21, 31]. La détermination couplée de la ferritine être interprété seul bien qu’il soit porté à la nomenclature
et du RsTf suivi du calcul du rapport RsTf/ Log ferritine des actes de biologie médicale et que sa prescription
permet une estimation fiable du fer corporel [12]. isolée reste courante. En effet, les importantes variations
intra-individuelles mentionnées dans le paragraphe précé-
2.4. Systèmes de régulation dent font que la mesure d’une « valeur vraie » du fer circu-
La protéine HFE, dont les mutations sont responsables lant nécessiterait 3 à 8 prélèvements selon la population
de la forme majoritaire d’hémochromatose primitive, et étudiée [7, 13]. De plus, le dosage du fer est délicat. La
l’hepcidine, un peptide synthétisé par les hépatocytes et Société française de biologie clinique (SFBC) recommande

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LES DIFFICULTÉS D’INTERPRÉTATION EN… BIOCHIMIE

l’utilisation du ferène S comme chromogène alors que la


Figure 1 – Schéma général d’interprétation
majorité des biologistes utilisent aujourd’hui la ferrozine du coefficient de saturation de la transferrine.
qui permet le dosage sur plasma hépariné. Les méthodes
directes couramment utilisées surestiment les concentra- Coefficient de saturation
de la transferrine
tions du fer en cas de protéines monoclonales ; il faudrait
alors utiliser la méthode manuelle recommandée par la CST > 45 %
SFBC qui requiert une déprotéinisation [31].
Le seul intérêt du dosage du fer est de permettre le calcul
du coefficient de saturation de la transferrine en couplant
CST et ferritine
son dosage avec celui de la transferrine. Les valeurs de prélèvement à jeun après 15 jours de sevrage alcoolique
référence pour le CST sont de 15 à 35 % chez la femme,
de 20 à 40 % chez l’homme et de 10 à 30 % chez l’enfant CST < 45 % CST < 45 % CST > 45 % CST > 45 %
âgé de 1 à 15 ans [31]. Ferritine N Ferritine ↑ Ferritine N Ferritine ↑
Le CST est diminué (< 16 %) dans les stades avancés de
carence martiale, en particulier lorsque l’anémie est déjà Pas de surcharge en fer Surveillance Surcharge en fer
constituée [3, 27]. Cette diminution s’observe également, biologique HEMOCHROMATOSE
contrairement à l’idée reçue, dans l’anémie des maladies
Rechercher causes
chroniques [32]. Le CST est finalement un médiocre para- élévation ferritine Primitive Secondaire
mètre pour le diagnostic de carence en fer car il est peu
sensible et non spécifique. Il peut être cependant intéres-
sant de l’associer au RsTf, en particulier chez les patients Tests génétiques
hémodialysés [16]. Pronostic de gravité
Voir recommandations
Le CST est augmenté dans les surcharges en fer, quel- HAS [4]
les que soient leurs étiologies. La valeur seuil varie de
45 à 60 % selon les études. La réalisation d’un second
dosage sur un échantillon recueilli le matin chez le patient Traitement Traitement
(saignée) (complexant)
à jeun est nécessaire [13]. En France, la Haute Autorité
de Santé (HAS) a fixé à 45 % le seuil du CST pour le N : normale, ↑ : augmentée.
dépistage de l’hémochromatose primitive. La confi r-
mation de surcharge se fait après 15 jours de sevrage
alcoolique sur un second prélèvement réalisé le matin 9 μg/L à 6 mois et de 20 μg/L à 4 mois [15, 30]. La carence
à jeun et sur lequel le CST et la ferritine sont mesurés. en fer survient fréquemment au cours de la grossesse et
L’hémochromatose est confirmée par un CST > 45 % un traitement préventif par le fer pourrait être proposé en
associée à une ferritine élevée (> 200 μg/L chez la femme fonction des résultats du dosage de ferritine réalisé après
et > 300 μg/L chez l’homme) [4]. L’hémochromatose 18 semaines d’aménorrhée si la ferritinémie est inférieure
héréditaire est affirmée par la recherche d’une mutation à 70 μg/L (ferritine < 30 μg/L, 80 à 100 mg de fer/J et fer-
du gène HFE. Les génotypes les plus fréquents sont ritine 30-70 μg/L, 40 mg de fer/J) [23, 24]. En revanche,
C282Y/C282Y homozygotes et C282Y/H63D hétéro- les concentrations de ferritine au cours du 3e trimestre de
zygotes. Les génotypes atypiques peuvent aussi être la grossesse sont difficilement interprétables en raison
recherchés ainsi que des causes d’hémochromatoses de l’hémodilution qui peut abaisser la ferritinémie sous le
primitives liées à d’autres gènes impliqués dans la régu- seuil des 15 μg/L sans qu’il existe réellement de carence
lation de l’homéostasie du fer. Le dépistage biochimi- martiale.
que de l’hémochromatose par le CST est d’un rapport Une ferritine plasmatique inférieure à 30 μg/L chez l’adulte,
coût/efficacité satisfaisant mais sa prescription n’est pas associée à une anémie, suffirait à poser le diagnostic
recommandée de manière systématique en France où d’anémie ferriprive [11].
seul le dépistage familial génétique après identification Une ferritine plasmatique normale ou augmentée ne doit
d’un cas d’index est préconisé [2, 25]. pas éliminer le diagnostic de carence martiale bien qu’une
ferritinémie supérieure à 200 μg/L la rende fort peu pro-
5. Interprétation des résultats bable. Le résultat doit alors être interprété en fonction de
la concentration en CRP. En effet, la CRP est un très bon
de ferritine (figure 2) marqueur de l’existence d’un syndrome inflammatoire
responsable d’une augmentation des concentrations de
Les valeurs de référence pour la ferritinémie sont de 20 à ferritine. En dessous du seuil de 30 mg/L, l’influence de
200 μg/L chez la femme, de 30 à 300 μg/L chez l’homme l’inflammation sur la ferritine plasmatique peut être rai-
et de 15 à 100 μg/L chez l’enfant âgé de 1 à 15 ans [31]. sonnablement négligée |11]. Pour des concentrations
Une ferritine plasmatique inférieure à 15 μg/L chez l’adulte de CRP supérieures à 30 mg/L, les résultats de ferritine
(< 12 μg/L avant 5 ans) suffit à poser le diagnostic de deviennent plus difficiles à interpréter. Le problème posé
carence martiale [3]. Le seuil de ferritine utilisé pour le est généralement celui de la recherche d’une composante
diagnostic de carence en fer chez l’enfant et le nourrisson ferriprive dans l’anémie des maladies chroniques, ancien-
a été précisé par certains auteurs. Il serait de 12 μg/L de nement appelée anémie inflammatoire, ou dans l’anémie
6 à 10 ans, de 10 μg/L de 1 à 6 ans, de 5 μg/L à 9 mois, de de l’insuffisance rénale [6].

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Figure 2 – Schéma général d’interprétation de la ferritinémie ; l’anémie est définie selon les critères
de l’Organisation mondiale de la santé (Hb < 120 g/L chez la femme et Hb < 130 g/L chez l’homme).

En l’absence d’anémie En présence d’anémie


FERRITINE FERRITINE

< 15 μg/L 15-200 μg/L > 200 μg/L < 30 μg/L > 30 μg/L

CRP CRP

> 30 mg/L < 30 mg/L > 30 mg/L < 30 mg/L

Anémie des maladies


chroniques

RsTf , RsTf/LogF RsTf , RsTf/LogF

↑ N ou ↓
↑ N ou ↓ OU
Hb réticulocytes
< 28 pg > 28 pg

Carence Erythropoïèse Pas de carence Anémie Pas de carence


martiale ferriprive martiale ferriprive martiale

N : normale, ↓ : diminuée, ↑ : augmentée, RsTf : récepteur soluble de la transferrine, LogF : log ferritine.

L’augmentation du récepteur soluble de la transferrine est Enfin, la normalisation de la ferritinémie est toujours recher-
un bon argument en faveur d’une composante ferriprive chée avant l’arrêt du traitement des carences martiales
et le calcul du rapport RsTf/Log ferritine augmenterait et survient toujours après la correction de l’éventuelle
la sensibilité [11, 16, 29]. L’augmentation du pourcen- anémie [22].
tage d’érythrocytes hypochromes (> 6 ou 10 % selon
les pathologies) ou la diminution du contenu en Hb des
réticulocytes (< 28 pg) sont des alternatives satisfai- 6. Conclusion
santes [9, 10, 14, 16, 29]. Dans le cas particulier des
patients hémodialysés, la diminution du CST associée Les dosages de fer, transferrine et ferritine sont très répan-
à l’augmentation du RsTf aurait la meilleure efficacité dus dans les laboratoires français et la prescription ou l’in-
diagnostique [16]. terprétation de ces paramètres n’est pas toujours adaptée
Une ferritine plasmatique élevée isolée ne peut servir au au contexte physiopathologique. Le dosage isolé du fer
diagnostic des surcharges en fer mais est très utile au suivi sérique devrait être abandonné au profit de la détermi-
de leur traitement. Au cours des surcharges primitives nation du CST ou de la ferritine selon qu’une surcharge
ou secondaires traitées par saignées itératives, l’objectif ou une carence en fer sont suspectées. Des examens
thérapeutique est ainsi d’atteindre des concentrations en complémentaires biochimiques (RsTf) ou hématologiques
ferritine inférieures à 50 μg/L tout en évitant la survenue (% d’érythrocytes hypochromes ou teneur en Hb des réti-
d’une anémie [4]. Au cours des surcharges secondaires culocytes) sont nécessaires pour le diagnostic de la com-
traitées par des agents complexants, la ferritinémie se posante ferriprive de l’anémie des maladies chroniques au
normalise peu à peu [19]. cours desquelles il existe un syndrome inflammatoire.

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