Syndrome de Cushing EMC Endocrinologie 2015

A. Tabarin ⁎ : Professeur, M.-L. Nunes : Docteur

Service d'endocrinologie, diabétologie et nutrition, Unité de soins normalisés (USN), hôpital de Haut-
Lévêque, CHU de Bordeaux, avenue de Magellan, 33604 Pessac, France

Résumé

Le syndrome de Cushing endogène regroupe l'ensemble des symptômes secondaires à une sécrétion
chronique de glucocorticoïdes. Il s'agit d'une maladie rare correspondant à plusieurs étiologies. Le
diagnostic du syndrome de Cushing s'articule en plusieurs étapes successives : dépistage,
confirmation puis diagnostic étiologique afin de permettre un traitement adapté à l'étiologie causale.
Le respect de cette chronologie et l'utilisation rationnelle des outils diagnostiques et thérapeutiques
à notre disposition sont essentielles pour prendre en charge le syndrome de Cushing de manière
optimale. Indépendamment de son étiologie, le syndrome de Cushing est associé à une surmortalité
essentiellement d'origine cardiovasculaire, une morbidité sévère et une altération de la qualité de
vie. Si celles-ci s'améliorent habituellement après la guérison de l'hypercortisolisme, des travaux
soulignent la fréquence des séquelles morbides au long terme, ce qui souligne l'importance d'un
diagnostic précoce et la nécessité d'un suivi prolongé des patients.

Mots-clés : Cortisol, Maladie de Cushing, Sécrétion ectopique d'ACTH, Tumeur neuroendocrine,

Tumeurs surrénaliennes, Adénome hypophysaire, Corticosurrénalome malin

Plan

Introduction

Diagnostic positif du syndrome de Cushing (+)

Diagnostic différentiel du syndrome de Cushing (+)

Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing (+)

Particularités du syndrome de Cushing selon le terrain (+)

Traitement du syndrome de Cushing (+)

Déclaration d'intérêts
Introduction

La prise en charge du syndrome de Cushing comporte plusieurs étapes successives :

l'évocation du syndrome de Cushing sur des données cliniques ;

la confirmation biologique de l'hypercortisolisme endogène et autonome ;

le diagnostic différentiel éliminant les hypercortisolismes fonctionnels et iatrogènes ;

la démonstration biologique de l'adrenocorticotrophic hormone (ACTH)-dépendance ou

indépendance de l'hypercortisolisme ;

la mise en évidence de la lésion à l'origine du syndrome de Cushing ;

la réalisation d'un traitement adapté à l'étiologie du syndrome de Cushing.

Diagnostic positif du syndrome de Cushing

Aspects cliniques du syndrome de Cushing

Le syndrome de Cushing partage de nombreux symptômes non spécifiques avec le syndrome

métabolique (obésité viscérale, hypertension artérielle [HTA], dyslipidémie, troubles de la
glycorégulation). Dans cette situation, le clinicien doit rechercher les symptômes cutanés,
musculaires et osseux, reflets de l'activité catabolique et anti-anabolique du cortisol sur le
métabolisme protidique qui sont les plus spécifiques et dont la présence renforce considérablement
la probabilité a priori de syndrome de Cushing.

Sémiologie clinique typique

Le tableau clinique classique est décrit tel qu'il peut être rencontré chez une femme d'âge moyen.

Anomalies morphologiques permettant d'évoquer le diagnostic dès l'inspection (Figure 1, Figure 2)

Ces anomalies sont acquises et peuvent être différenciées des aspects « Cushingoïdes »
constitutionnels par la comparaison avec des photographies anciennes du patient.
Figure 1

Figure 1.

Faciès typique d'un syndrome de Cushing : obésité faciotronculaire, visage bouffi, « buffalo-neck » au
niveau de la nuque, comblement des creux sus-claviculaires et érythrose faciale.A. De face.B. De
profil.

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Figure 2

Figure 2.

Vergetures caractéristiques abdominales (A) et axillaires (B) et typiques du syndrome de Cushing.

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Prise pondérale : le symptôme le plus fréquent

Elle survient en l'absence de modification des habitudes alimentaires et est peu sensible à la
restriction calorique. Cette obésité a une topographie faciotronculaire caractéristique : le visage
devient arrondi, bouffi avec un comblement des creux sus-claviculaires. Au niveau de la nuque,
l'accumulation de tissu adipeux donne un aspect en « bosse de bison » et, dans le territoire
splanchnique, elle est responsable d'une augmentation du tour de taille. Cette répartition singulière
contraste avec une amyotrophie des ceintures. Après la guérison du syndrome de Cushing, une
diminution significative du poids et de la masse grasse est généralement observée en quelques mois.
Néanmoins, la persistance à long terme d'un excès pathologique de graisse viscérale est fréquente
[1, 2].

Symptômes « cataboliques » : les plus spécifiques du syndrome de Cushing

L'amyotrophie prédomine au niveau des ceintures et de la sangle abdominale. Elle est recherchée
par la palpation du quadriceps crural et grâce à la manœuvre du tabouret. Elle est responsable d'une
fatigabilité lors de la montée d'escaliers et peut confiner le patient au décubitus. L'aspect grêle des
membres inférieurs contraste avec l'adiposité faciotronculaire et l'abdomen protubérant par
relâchement de la sangle abdominale ;

manifestations cutanées : la peau du visage est érythrosique avec des télangiectasies. L'atrophie
cutanée est visible et palpable au niveau de la face dorsale des mains (en « feuille de papier à
cigarette »). Elle s'associe à une fragilité cutanéocapillaire, lenteur à la cicatrisation et des
ecchymoses survenant pour des traumatismes minimes. Les vergetures sont caractéristiques : larges,
pourpres, de disposition horizontale sur les flancs et à la racine des membres ou radiaire en région
mammaire et périombilicale.

Autres manifestations cliniques

Ostéopénie et ostéoporose [3]

La prévalence de l'ostéoporose dans le syndrome de Cushing est mal connue faute d'étude
systématique. L'ostéodensitométrie peut être faussement rassurante du fait d'un remaniement
fragilisant de l'architecture osseuse, indépendamment de sa densité minérale. Des fractures
vertébrales asymptomatiques seraient présentes chez une majorité de patients. Des fractures
pathologiques, costales ou des tassements vertébraux peuvent survenir quand l'hypercortisolisme
est intense ou prolongé. L'évolution de l'ostéoporose après la guérison de l'hypercortisolisme est
généralement favorable en quelques années, mais peut persister chez les sujets âgés ou ayant été
victimes d'un hypercortisolisme très intense.

Troubles gonadiques fonctionnels [4]

Le degré de l'atteinte gonadique fonctionnelle est proportionnel à l'intensité de l'hypercortisolisme.

En cas d'hypercortisolisme modéré, une infertilité et spanioménorrhée liées à un syndrome des
ovaires polykystiques sont fréquentes. En cas d'hypercortisolisme intense, il existe généralement
chez l'homme une aménorrhée secondaire ou impuissance avec atrophie testiculaire liée à une
hypogonadisme hypogonadotrope.
Hypertension artérielle [5]

Elle joue un rôle majeur dans l'augmentation de la mortalité associée au syndrome de Cushing et est
présente chez environ 70 % des patients. L'amélioration de la pression artérielle et la diminution des
besoins en traitement antihypertenseur sont observées chez la majorité des patients après guérison
mais l'HTA peut persister chez environ 25 % d'entre eux. Sa persistance est attribuée à un
remodelage des microvaisseaux artériels ou à la rémanence de l'adiposité abdominale et de
l'insulinorésistance. La durée de l'exposition à l'excès de cortisol est un facteur déterminant de la
rémanence de l'HTA et constitue un facteur prédictif de surmortalité. En cas d'hypercortisolisme
intense, les capacités d'inactivation du cortisol par l'enzyme 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase
rénale qui métabolise le cortisol en cortisone sont dépassées et le cortisol peut activer le récepteur
rénal des minéralocorticoïdes entraînant un syndrome d'excès apparent de minéralocorticoïdes avec
HTA et hypokaliémie par fuite rénale.

Perturbations de la crase sanguine [6]

Elles associent une hypercoagulabilité et une inhibition du système fibrinolytique. Cet état
prédispose aux accidents thromboemboliques, en particulier durant les semaines faisant suite à une
chirurgie transphénoïdale ou dans les hypercortisolismes intenses [7].

Symptômes psychiatriques et cognitifs [5, 8]

Le syndrome de Cushing est associé à une prévalence élevée de symptômes psychiatriques. Les
symptômes dépressifs sont les plus fréquents, associés aux troubles du sommeil et du comportement
alimentaire. Leur caractère fluctuant d'un jour à l'autre est caractéristique du syndrome de Cushing.
Les symptômes d'anxiété sont également fréquents mais les tableaux d'anxiété généralisée et de
trouble de panique sont rares. Il en est de même des états psychotiques aigus qui sont plus
volontiers rencontrés chez les patients ayant une psychopathologie antérieure. L'atteinte cognitive
est fréquente et apparaît pour l'essentiel liée à une atteinte hippocampique (mémoire verbale
déclarative). Des atteintes variées des fonctions cognitives et témoignant d'une atteinte frontale ont
également été décrites (capacité d'apprentissage, performance intellectuelle) et suggèrent que
l'excès de cortisol aboutit à un vieillissement cérébral prématuré. La guérison du syndrome de
Cushing s'accompagne d'une amélioration franche des symptômes psychopathologiques.
Néanmoins, des études menées à long terme révèlent des séquelles psychologiques aboutissant
fréquemment à un état relatif de mauvaise adaptation à l'environnement professionnel ou social
(asthénie, irritabilité, anxiété, état affectif négatif). Il en est de même des troubles cognitifs,
notamment de l'altération des fonctions mémorielles [9, 10, 11]. Ces données suggèrent que le
syndrome de Cushing puisse avoir des effets irréversibles sur le système nerveux central.

Troubles métaboliques [5, 12]

L'intolérance aux hydrates de carbone et le diabète sucré jouent un rôle majeur dans le risque
cardiovasculaire associé au syndrome de Cushing. La prévalence du diabète sucré rapportée dans la
littérature (20 à 50 % des patients) est vraisemblablement sous-estimée car fondée sur la mesure de
la glycémie à jeun. Lorsqu'une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) est réalisée, la
prévalence de diabète sucré intéresse plus de 50 % des patients. Des anomalies lipidiques
caractéristiques de l'insulinorésistance sont associées chez plus de 50 % des patients :
hypertriglycéridémie, diminution du high density lipoprotein (HDL)-cholestérol et, à un moindre
degré, augmentation du low density lipoprotein (LDL)-cholestérol [13]. Ces anomalies métaboliques
s'améliorent en général après rémission de l'hypercortisolisme, mais la prévalence du diabète sucré
et des dyslipidémies demeure accru par rapport à une population de sujets appariés sur l'âge et
l'indice de masse corporelle (IMC). Chez ces patients, la tolérance aux hydrates de carbone est
inversement corrélée au tour de taille, suggérant que la persistance d'anomalies de la distribution
des graisses joue un rôle physiopathologique clé [2]. Quelques études suggèrent que la persistance
de ces facteurs de risque cardiovasculaire est corrélée à la durée de l'hypercortisolisme.

Altération de la qualité de vie [14, 15, 16]

Le développement de questionnaires de qualité de vie spécifiques de la maladie de Cushing a

conforté des travaux antérieurs utilisant des questionnaires génériques et démontrant une atteinte
de la qualité de vie dans le syndrome de Cushing. Les rares études menées après guérison du
syndrome de Cushing sont concordantes avec la rémanence de symptômes dépressifs et de séquelles
somatiques et cognitives et concordent vers une amélioration globale de la qualité de vie mais la
persistance d'altérations à long terme.

Pronostic du syndrome de Cushing

Les patients souffrant de syndrome de Cushing évolutif ont un risque de surmortalité multiplié par
quatre par rapport à une population standard [5, 17]. Cette mortalité prématurée est
essentiellement d'origine cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral
[AVC], embolie pulmonaire), conséquence des effets directs et indirects de l'hypercortisolisme sur le
cœur, les vaisseaux, les facteurs de la coagulation, l'adiposité et le métabolisme. La plupart des
études atteste que la guérison du syndrome de Cushing s'accompagne d'une réduction significative
de la mortalité [17]. Il existe néanmoins une controverse quant à la persistance d'une surmortalité
résiduelle après guérison du syndrome de Cushing [17, 18, 19]. Ces données défavorables sont
compatibles avec la persistance d'adiposité viscérale, HTA et troubles de la glycorégulation chez les
patients. Dans plusieurs études, la durée de l'imprégnation excessive en cortisol, la persistance d'HTA
et d'un diabète sucré sont des facteurs associés à la surmortalité cardiovasculaire. Leur évaluation et
leur traitement éventuel après guérison du syndrome de Cushing est donc un volet important de la
prise en charge thérapeutique.

Formes cliniques
Formes paucisymptomatiques

La prévalence des tableaux cliniques « historiques » recule aux dépens de formes

paucisymptomatiques. Différentes études ont soulevé la question d'un screening systématique du
syndrome de Cushing devant certains états morbides comme l'obésité, le diabète sucré, l'HTA ou
l'ostéoporose en l'absence d'autres symptômes évocateurs. Les données obtenues dans des cohortes
de patients obèses ou hypertendus montrent la prévalence très faible du syndrome de Cushing (<1
%). Plusieurs études ont en revanche mis en évidence une prévalence inattendue de 1 à 9 % de
syndrome de Cushing occulte chez des patients diabétiques de type 2 [20]. Le plus souvent, le
syndrome de Cushing est lié à une tumeur surrénalienne autonome responsable d'un
hypercortisolisme d'intensité modérée. Les performances diagnostiques des outils biologiques dans
ce contexte d'hypercortisolisme a minima sont un écueil majeur à la mise en place d'un dépistage
systématique (risque de faux positif élevé). De plus, l'absence de démonstration formelle que le
traitement de l'hypercortisolisme a minima offre un bénéfice thérapeutique supérieur au traitement
pharmacologique de la maladie métabolique plaide contre un dépistage systématique de
l'hypercortisolisme devant tout diabétique de type 2 [20]. La prévalence du syndrome de Cushing
occulte serait la plus importante chez les patients diabétiques de type 2 relativement jeunes avec un
diabète difficile à équilibrer et associé à une HTA sévère. Une vigilance particulière quant à
l'existence d'un syndrome de Cushing est donc recommandée dans ce cas de figure [21]. Il convient
également de rechercher une hypersécrétion autonome de cortisol devant toute tumeur
surrénalienne d'origine corticale découverte fortuitement (adénome cortisolique infraclinique) [22].

Formes enrichies

Elles sont généralement secondaires à une hypersécrétion d'autres stéroïdes. L'hyperandrogénie liée
à une sécrétion excessive de déhydroépiandrostérone (DHEA) est habituellement d'intensité limitée
et se limite à un hirsutisme du visage associée à une séborrhée et des lésions acnéiques du visage.
Les symptômes majeurs de virilisation (raucité de la voix, hypertrophie clitoridienne, etc.) sont plus
rares et orientent vers un carcinome surrénalien. Une sécrétion associée à des estrogènes peut être
responsable de gynécomastie et d'atrophie testiculaire chez l'homme ou de métrorragies chez les
femmes ménopausées. La sécrétion de précurseurs des hormones minéralocorticoïdes
(déoxycorticostérone [DOC]) peut entraîner une hypokaliémie et des œdèmes des membres
inférieurs.

Une mélanodermie liée à une sécrétion excessive de peptides corticotropes est parfois notée dans
les sécrétions ectopiques d'ACTH. Il convient de signaler, enfin, les symptômes tumoraux, variables
selon l'étiologie du syndrome de Cushing, liés à un volumineux adénome hypophysaire (céphalées,
amputations du champ visuel), à un carcinome surrénalien (pesanteur, douleurs lombaires et
abdominale, compression cave, phlébites, etc.) ou à une tumeur ACTH-sécrétante ectopique
(altération de l'état général).
Syndrome de Cushing comme urgence médicale

Un hypercortisolisme chronique ignoré ou un hypercortisolisme intense, volontiers rencontré chez

les patients ayant une sécrétion ectopique d'ACTH ou un carcinome surrénalien, peut menacer le
pronostic vital à court terme et constitue une situation d'urgence endocrinienne. Les symptômes
métaboliques et cataboliques sont exacerbés confinant le patient au décubitus du fait d'une
amyotrophie marquée et de fractures vertébrales. Il s'y associe HTA sévère, hypokaliémie profonde,
diabète sucré intense. La dépression immunitaire engendrée par l'hypercortisolisme prédispose aux
infections sévères systémiques, en particulier aux germes opportunistes et fongiques (Pneumocystis
jirovecii , etc.). L'augmentation du risque thromboembolique est à l'origine de phlébites et
d'embolies pulmonaires qui doivent être activement recherchées. Parmi les autres complications
possibles, il faut citer l'insuffisance cardiaque aiguë, les péritonites liées à des perforations d'organes
creux, les pancréatites aiguës et les états psychotiques aigus.

Syndrome de Cushing intermittent [23]

Parfois, les périodes d'hypercorticisme alternent avec des périodes d'eucortisolisme pouvant durer
plusieurs semaines, voire plusieurs mois. L'alternance de ces deux phases est intitulée syndrome de
Cushing « cyclique ». Il faut évoquer cette possibilité lorsque l'impression clinique contraste avec une
biologie normale (voire d'insuffisance corticotrope transitoire) ou lorsque des symptômes (prise de
poids, diabète sucré, HTA) s'amendent spontanément puis réapparaissent.

Diagnostic biologique

Anomalies biologiques non spécifiques

En dehors des troubles métaboliques évoqués plus haut, une hyperleucocytose à polynucléaires
neutrophiles associée à une relative lympho- et éosinopénie est classique. L'alcalose hypokaliémique
est le fait des hypercortisolismes intenses. Une hypercalciurie isolée peut également être rencontrée.
En dehors de l'hypogonadisme fonctionnel, il convient de citer diverses anomalies endocriniennes
engendrées par l'hypercortisolisme : la diminution de la concentration de growth hormone (GH)
plasmatique en réponse aux stimuli de l'axe somatotrope associée à la concentration plasmatique
d'insulin-like growth factor-1 (IGF-1) généralement normale, mais dont la bioactivité est diminuée,
l'euthyroid sick syndrome , qui associe, selon l'intensité, l'hypercortisolisme à une baisse isolée de la
concentration de T3 par inhibition de la 5' désiodase périphérique ou à une baisse des
concentrations de T3, T4 et thyroid stimulation hormone (TSH) par inhibition centrale de l'axe
thyréotrope.

Anomalies biologiques spécifiques

Il n'existe pas d'étalon standard biologique doté de performances diagnostiques absolues pour le
syndrome de Cushing. Celui-ci repose sur la confrontation des résultats de plusieurs investigations
appréhendant des anomalies distinctes de la sécrétion de cortisol caractéristiques du syndrome de
Cushing. Les performances des tests dépendent étroitement de la technique utilisée, de l'expertise
du laboratoire et de la prévalence a priori de la maladie. Ainsi, les performances sont d'autant
meilleures que la suspicion clinique de syndrome de Cushing est importante [20]. Un autre élément
essentiel caractéristique du syndrome de Cushing est la variabilité sécrétoire dans le temps [24]. Il
s'agit là d'un paramètre incontrôlable qui impose prudence lors de l'interprétation des résultats
biologiques et de savoir les répéter en cas de normalité si la conviction clinique est forte. Enfin,
l'activation physiologique de l'axe corticotrope en réponse « aux situations de stress » et affections
intercurrentes peut engendrer un hypercortisolisme fonctionnel aigu. Les investigations
diagnostiques doivent donc être menées en dehors de ce contexte.

Mise en évidence d'une sécrétion excessive de cortisol

Cortisolémie

La cortisolémie matinale est peu informative du fait de larges chevauchements entre les valeurs
normales et celles rencontrées dans le syndrome de Cushing. En revanche, du fait de la décroissance
physiologique de la cortisolémie durant le nycthémère, la cortisolémie à minuit est très
discriminative et constitue un excellent test diagnostique [25]. Cette approche se heurte néanmoins
à la difficulté d'obtention d'un prélèvement vespéral ambulatoire et nécessite donc une
hospitalisation avec pose d'un cathéter veineux.

Cortisol salivaire [26]

La concentration de cortisol salivaire est étroitement corrélée à la cortisolémie libre plasmatique. La

facilité du recueil de la salive est particulièrement intéressante et la mesure du cortisol salivaire entre
23 h et 0 h est particulièrement utile au dépistage ambulatoire du syndrome de Cushing. Largement
utilisé dans certains pays [27], ce dosage n'est malheureusement pas enregistré en France et n'est
disponible que dans quelques centres.

Cortisol libre urinaire [27]

L'excrétion du cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures est corrélée à la quantité de cortisol bioactif
ayant circulé durant le nycthémère. La capacité de liaison de la transcortine est atteinte pour des
concentrations de cortisol telles qu'on les observe au réveil. De fait, en cas d'hypercortisolisme, le
CLU s'accroît de manière exponentielle par rapport à la cortisolémie. La mesure du CLU des 24
heures doit être réalisée à au moins deux reprises [24] et suffit au diagnostic de syndrome de
Cushing lorsqu'elle est supérieure à quatre fois la normale. Elle se heurte néanmoins à plusieurs
écueils :
•

liés au terrain : le CLU doit être rapporté à la surface corporelle chez l'enfant ou à des normes
établies en fonction du terme de la grossesse. Il peut être modérément élevé en cas de stress et états
dépressifs (« pseudosyndrome de Cushing ») et est ininterprétable en cas d'insuffisance rénale ;

techniques : la spécificité des anticorps utilisés dans les trousses de dosages est souvent imparfaite
et responsable de faux positifs (élévation modérée). La mesure du CLU est réalisée idéalement par
spectrométrie de masse ou a minima après séparation dans un laboratoire spécialisé ;

difficulté du recueil complet des urines des 24 heures. Il est indispensable d'expliquer précisément
les modalités du recueil aux patients et la mesure simultanée de la créatininurie est impérative pour
valider l'intégralité du recueil urinaire.

Rupture du rythme circadien de sécrétion du cortisol

L'analyse du rythme circadien du cortisol plasmatique est une approche diagnostique qui se prête
peu à l'exploration ambulatoire. La modalité la plus classique consiste à réaliser des prélèvements
sanguins toutes les quatre heures pendant 24 heures. Les performances de l'étude du rythme
circadien du cortisol plasmatique ne sont pas nécessairement meilleures que celles de la simple
mesure de la cortisolémie à 0 h. Néanmoins, elle peut être utile dans le diagnostic différentiel avec
un pseudosyndrome de Cushing.

Perte du rétrocontrôle des corticoïdes exogènes sur la sécrétion surrénalienne

Modalités pratiques

Celle-ci est étudiée grâce à la dexaméthasone. Les protocoles de freinage les plus utilisés sont :

le freinage « minute » (overnight des Anglo-Saxons) qui comporte un dosage du cortisol plasmatique
ou salivaire matinal après la prise de 1 mg de dexaméthasone la veille vers 23 h. Cette simplicité est
compatible avec l'exploration ambulatoire ;

le freinage « faible » de Liddle (appelé freinage « standard » dans l'Hexagone) : 0,5 mg de

dexaméthasone sont administrés toutes les six heures pendant 48 heures, la première prise débutant
à 9 h. La mesure de la cortisolémie est réalisée six heures après la dernière prise de dexaméthasone.

Écueils méthodologiques
•

La prise d'inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, diphénylhydantoïne, primidone,

carbamazépine) peut être à l'origine de faux positifs du fait d'une accélération du métabolisme
hépatique de la dexaméthasone. À l'inverse, les inhibiteurs du cytochrome P3A4 (CYP3A4) inhibent
son métabolisme (itraconazole, ritonavir, fluoxétine) ;

l'éthinylestradiol augmente la synthèse de la corticosteroid-binding globulin (CBG) et peut élever le

cortisol plasmatique (cortisolémie « totale »). Les dosages urinaires et salivaires de cortisol libre
circonviennent cet artefact ;

la variabilité interindividuelle du métabolisme de la dexaméthasone qui explique la moindre

spécificité du freinage « minute » qui utilise de faibles doses par rapport au freinage standard, plus
robuste [21] ;

le seuil critique de cortisolémie pour analyser les résultats des tests de freinage est discuté [27]. Il
n'existe pas de valeur universelle et celle-ci est un compromis entre sensibilité et spécificité. Le seuil
historique de 140 nmol/l manque vraisemblablement de sensibilité en regard de la distribution de la
cortisolémie à l'aide des immunodosages actuels (cortisol <50 nmol/l chez la majorité des sujets
sains). A contrario, une cortisolémie supérieure à 50 nmol/l peut être rencontrée chez au moins 5 %
des sujets sains et expose au risque de faux positif. L'interprétation des résultats n'est pas
dichotomique et la probabilité de syndrome de Cushing est d'autant plus importante que la
cortisolémie post-test est élevée ;

la possibilité d'hypercortisolisme freinable chez 3 à 8 % des maladies de Cushing [28].

Un test de freinage ne peut donc suffire à poser ou exclure le diagnostic de syndrome de Cushing.

Synthèse et stratégie diagnostique (Figure 3)

Dans une démarche diagnostique courante, il convient d'organiser les explorations en deux étapes
successives, une première de dépistage (de préférence peu dispendieuse et réalisable en
ambulatoire) et une seconde étape de confirmation [27]. Pour le dépistage, les performances
diagnostiques du CLU, du cortisol salivaire à 0 h et du test de freinage minute sont globalement
équivalentes [29]. Le choix entre ces différentes techniques dépend donc de leur disponibilité, des
performances du laboratoire qui les réalise et des éventuelles sources d'erreurs techniques propres
au patient. L'étape de confirmation multiplie les investigations biologiques en privilégiant celles
n'ayant pas été réalisées lors de l'épreuve de dépistage et est réalisée en milieu spécialisé. En cas de
suspicion de syndrome de Cushing intermittent, les phases d'hypercortisolisme peuvent être mises
en évidence à l'aide du cortisol salivaire en demandant au patient de recueillir de manière répétée
leur salive au coucher pendant plusieurs semaines [30].

Figure 3

Figure 3.

Arbre décisionnel. Algorithme de diagnostic positif du syndrome de Cushing. CLU : cortisol libre
urinaire ; CRH : corticotropin-releasing hormone.

Zoom

Haut de page - Plan de l'article

Diagnostic différentiel du syndrome de Cushing

Obésité

L'absence de signes « cataboliques » cutanés et musculaires permet souvent de faire la différence

avec le syndrome de Cushing dès l'examen clinique. Le CLU des 24 heures est le plus souvent normal
et n'est discrètement élevé qu'en cas d'obésité massive.

Hypercorticismes iatrogènes

Lors de la corticothérapie exogène, l'aspect clinique contraste avec le profil biologique d'insuffisance
corticotrope par freinage de l'axe corticotrope (cortisol plasmatique et urinaire, ACTH plasmatique
effondrés). Si la corticothérapie est le plus souvent générale, des syndromes de Cushing iatrogènes
ont été décrits avec l'utilisation chronique de corticoïdes locaux, notamment par voie transcutanée
ou sprays pour le traitement de l'asthme, notamment lorsque ceux-ci sont associés à des
médicaments qui diminuent le catabolisme des corticoïdes par inhibition du CYP3A4 [31]. Dans les
cas de prise de corticoïdes inavouée, l'analyse des urines par spectrométrie de masse permet le
diagnostic.

Syndrome de résistance généralisée au cortisol [32]

Ce syndrome rare est secondaire à une mutation inactivatrice du gène du récepteur aux
glucocorticoïdes. Du fait de la relative résistance hypothalamohypophysaire au cortisol, l'activité de
l'axe corticotrope est désinhibée et entraîne un hypercortisolisme biologique avec des
concentrations plasmatiques d'ACTH normales ou élevées, une résistance partielle au freinage par la
dexaméthasone et qui contraste avec l'absence de signes cliniques d'hypercortisolisme. La
stimulation surrénalienne chronique par l'ACTH est à l'origine d'une hyperandrogénie clinique par
sécrétion excessive de DHEA associée à une HTA par sécrétion excessive de DOC et saturation de
l'enzyme 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase rénale par le cortisol. L'enquête familiale et l'analyse
génomique vont permettre le diagnostic.

Pseudosyndrome de Cushing

Un stress chronique ou une dysrégulation des mécanismes d'adaptation au stress entraînent une
activation du système nerveux sympathique et de l'axe corticotrope induisant un hypercorticisme
fonctionnel corticotropin-releasing hormone (CRH)-dépendant. Le tableau biologique associe de
manière variable une élévation du CLU et une résistance relative au freinage par la dexaméthasone.
La concentration plasmatique d'ACTH suit les mêmes fluctuations que celles du cortisol selon un
rythme nycthéméral généralement conservé à un niveau élevé. En pratique, ces anomalies prêtent
surtout à confusion chez les patients dépressifs ou éthyliques (notamment en sevrage) et qui
présentent des symptômes cliniques non spécifiques (obésité, HTA, diabète). Le diagnostic
différentiel entre « pseudosyndrome de Cushing » et maladie de Cushing d'intensité modérée peut
alors être délicat. Dans certains cas, seule l'épreuve du temps et/ou la rétrocession des anomalies
biologiques avec la cure de l'anomalie causale (sevrage éthylique, traitement antidépresseur adapté)
permettent de retenir, in fine, le diagnostic. Le plus souvent, cette distinction repose sur un faisceau
d'arguments qui plaident en faveur du pseudosyndrome :

l'absence de signes cliniques « cataboliques » ;

l'antécédent d'éthylisme ou la sévérité de la dépression ;

•
l'intensité faible de l'hypercortisolisme biologique (CLU et cortisolémie à minuit). Si l'échappement
au freinage « minute » par la dexaméthasone est classique, la résistance au freinage « standard » est
moins fréquente ;

le rythme nycthéméral du cortisol plasmatique est généralement respecté à un niveau absolu plus
élevé que la normale ;

le test à la desmopressine, qui est un agoniste puissant des récepteurs rénaux V2 de la vasopressine
et un agoniste faible des récepteurs V3 hypophysaires. Ainsi, son administration n'influence pas
l'activité corticotrope des individus sains et des sujets présentant un pseudosyndrome de Cushing. En
revanche, une élévation franche de l'ACTH plasmatique (>6 pmol/l) oriente fortement vers une
maladie de Cushing du fait d'une expression accrue des récepteurs V3 et V2 dans les adénomes
corticotropes [33] ;

test couplé dexaméthasone-CRH, qui consiste à réaliser un test au CRH au décours d'un freinage
standard à la dexaméthasone et qui vise à potentialiser deux singularités de la maladie de Cushing :
l'exagération de la réponse au CRH et la relative résistance au rétrocontrôle par les corticoïdes. Une
augmentation franche de la cortisolémie après l'injection de CRH est évocatrice de la maladie de
Cushing. Les performances de ce test complexe ne sont toutefois pas supérieures à celles de la
simple mesure de la cortisolémie à minuit ou test à la desmopressine [33, 34].

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Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing

Le syndrome de Cushing endogène répond à deux grands cadres physiopathologiques :

un hypercortisolisme ACTH-indépendant dans environ 20 % des cas : la sécrétion surrénalienne est

autonome et supprime la sécrétion d'ACTH. L'hypercortisolisme est en rapport avec une tumeur
surrénalienne unilatérale bénigne (adénome cortisolique) dans environ 70 % des cas, maligne
(carcinome primitif ou corticosurrénalome malin) dans environ 30 % des cas et, dans moins de 5 %
des cas, les deux surrénales sécrètent en excès le cortisol (hyperplasie macronodulaire ou dysplasie
micronodulaire) ;

un hypercortisolisme ACTH-dépendant dans environ 80 % des cas : les surrénales sont stimulées par
une sécrétion inappropriée d'ACTH. Dans environ 90 % des cas, l'ACTH est d'origine eutopique et
sécrétée par un adénome hypophysaire corticotrope, c'est la maladie de Cushing. Dans environ 10 %
des cas, l'ACTH est d'origine ectopique, produit par une tumeur neuroendocrine extrahypophysaire.
Cette sécrétion ectopique d'ACTH est responsable d'un syndrome de Cushing paranéoplasique. Le
syndrome de Cushing paranéoplasique par sécrétion ectopique exclusive de CRH est exceptionnel.

La première étape du diagnostic étiologique du syndrome de Cushing vise donc à établir l'ACTH-
dépendance ou indépendance du syndrome.

Étude de la dépendance de l'hypercorticisme vis-à-vis de l'« adrenocorticotrophic hormone »

Cette enquête repose exclusivement sur la biologie et non l'exploration morphologique. En effet, la
maladie de Cushing peut être associée à des nodules surrénaliens, parfois unilatéraux, pouvant
simuler un adénome cortisolique, certaines étiologies de syndrome de Cushing ACTH-indépendant ne
s'accompagnent pas d'anomalies morphologiques surrénaliennes et environ 10 % des sujets
indemnes de maladie de Cushing présentent des anomalies hypophysaires à l'imagerie par résonance
magnétique (IRM) compatibles avec un microadénome [35, 36].

Cette étape repose sur le l'immunodosage de l'ACTH plasmatique [27]. Il implique des précautions
préanalytiques particulières liées à l'instabilité de la molécule d'ACTH (tubes contenant de l'acide
éthylène diamine tétra-acétique [EDTA], maintient à 4° C, séparation rapide du plasma, congélation
en cas de dosage différé). Plusieurs prélèvements pour le dosage du cortisol et de l'ACTH sont
réalisés. Un taux d'ACTH inférieur à 5 pg/ml signe l'ACTH-indépendance et un taux supérieur à 15
pg/ml signe l'ACTH-dépendance du syndrome. En cas de concentrations d'ACTH intermédiaires, la
répétition des dosages et la réalisation d'un test au CRH sont utiles, un pic d'ACTH inférieur à 15
pg/ml lors du test signant l'ACTH-indépendance de l'hypercorticisme.

Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing « adrenocorticotrophic hormone »-dépendant

Cette étape consiste à différencier la maladie de Cushing des sécrétions ectopiques d'ACTH.

Caractéristiques des tumeurs « adrenocorticotrophic hormone »-sécrétantes

Les adénomes corticotropes de la maladie de Cushing sont, dans 90 % des cas, des microadénomes
parfois de très petite taille (<1 mm). Les cellules tumorales présentent certaines caractéristiques du «
phénotype corticotrope » qui sont mises à profit lors des investigations biologiques : elles expriment
les CRH receptor 1 (CRHR1), les récepteurs V2 et V3 de la vasopressine et sont donc stimulables par
les agonistes pharmacologiques de ces récepteurs ; elles sont équipées de récepteurs aux
glucocorticoïdes fonctionnels et leur sécrétion peut être partiellement freinée par de fortes doses de
dexaméthasone.

Les tumeurs ectopiques ACTH-sécrétantes se développent à partir de nombreux organes. Leur siège
est donc variable [37, 38, 39] mais, dans près de la moitié des cas, les tumeurs sont bronchiques. Ces
tumeurs sont toutefois hétérogènes avec un degré de différenciation neuroendocrine variable qui est
inversement corrélé à l'agressivité tumorale et à l'expression du phénotype corticotrope. Ainsi, les
tumeurs neuroendocrines bronchiques bien différenciées (« carcinoïdes » typiques) ont une
évolution lente, peuvent être occultes radiologiquement dans environ 20 % des cas lors de la
présentation des patients et peuvent le demeurer pendant plusieurs années [37, 38, 39]. Les cellules
tumorales peuvent être équipées de récepteurs V3 ou aux corticoïdes, ce qui explique les cas de
réponses à l'administration d'analogues vasopressinergiques ou de dexaméthasone in vivo et in vitro
pouvant mimer celles observées dans la maladie de Cushing. Un phénotype inverse est observé dans
les tumeurs endocrines peu ou moyennement différenciées tels que les cancers bronchiques à
petites cellules et qui posent peu de problème de diagnostic différentiel avec la maladie de Cushing.

Il faut citer les exceptionnels cas de tumeurs ectopiques sécrétant de la CRH. Ces tumeurs sécrètent
généralement de manière préférentielle de l'ACTH mais des rares cas où la physiopathologie du
syndrome de Cushing était liée à la sécrétion prédominante de CRH ont été décrits et présentent des
difficultés diagnostiques qui ne sont pas envisagées ici [40].

Une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 est rarement à l'origine d'un syndrome de Cushing
ACTH-dépendant lié à un adénome hypophysaire, à une sécrétion ectopique d'ACTH ou à une tumeur
surrénalienne. Néanmoins, lorsque le tableau survient chez un sujet jeune, qu'il existe un contexte
familial ou des comorbidités évocatrices, l'analyse génétique peut être justifiée. Les mutations du
gène AIP ont été exceptionnellement retrouvées dans les cas des maladies de Cushing survenant
chez l'enfant ou les adolescents [41].

Aspects généraux

Typiquement, la maladie de Cushing intéresse des femmes d'âge moyen et les manifestations
cliniques s'installent sur plusieurs années. À l'inverse, les sécrétions ectopiques d'ACTH intéressent à
part égale hommes et femmes et l'âge médian des patients est plus avancé. Le tableau « historique »
de syndrome de Cushing paranéoplasique (lié à un carcinome bronchique à petites cellules) ne prête
pas à confusion avec la maladie de Cushing. Il est rapidement évolutif, les symptômes cataboliques
sont marqués et l'hypercortisolisme est intense. En revanche, le tableau clinique et biologique des
tumeurs ectopiques bien différenciées et l'intensité des anomalies peut simuler celui de la maladie
de Cushing [37, 38, 39].
L'analyse de paramètres biologiques simples couplée aux données cliniques est d'une grande utilité
pour l'orientation diagnostique. Ainsi, la probabilité a priori de maladie de Cushing est de l'ordre de
90 % chez une femme d'âge moyen chez laquelle le syndrome de Cushing s'est installé
progressivement, que la kaliémie est normale et que le CLU et l'ACTH plasmatique ne sont que
modérément élevés. Le corollaire de cette approche est que, pour être réellement discriminants, les
outils utilisés pour le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing doivent posséder une acuité
diagnostique franchement supérieure à 90 % [42].

Aspects biologiques

Tests de freinage fort par la dexaméthasone

C'est la procédure la plus anciennement utilisée pour différencier les sécrétions ectopiques d'ACTH
de la maladie de Cushing. Une diminution franche de l'hypercortisolisme est attendue dans la
maladie de Cushing contrairement aux sécrétions ectopiques d'ACTH. Quels que soient la modalité
précise du test et le seuil de freination retenu, son interprétation est difficile et plusieurs études
objectivent un chevauchement complet des valeurs de cortisol ou CLU entre les deux groupes de
patients [42]. Si ce test « historique » aux performances médiocres est réalisé, il ne saurait résumer
l'exploration biologique.

Test de stimulation hypophysaire par la corticolibérine

Typiquement, un accroissement exagéré de la concentration plasmatique d'ACTH et de cortisol est

observé dans la maladie de Cushing après injection de CRH alors que la réponse est faible ou nulle
dans les sécrétions ectopiques d'ACTH. Il est nécessaire que le test soit réalisé en phase
d'hypercortisolisme, un traitement préalable par anticortisoliques peut laisser persister une sécrétion
résiduelle des cellules corticotropes saines qui vont répondre à la stimulation par le CRF. La
spécificité de ce test est excellente (>90 %). Une réponse rend très vraisemblable le diagnostic de
maladie de Cushing, d'autant plus que la réponse est intense [43]. En revanche, la sensibilité du test
est moins satisfaisante (de l'ordre de 80 %) et l'absence de réponse à la CRH ne permet pas de
conclure. Plusieurs groupes ont insisté sur les performances de l'analyse combinatoire des tests de
freinage à la dexaméthasone et à la CRH [27].

Recherche de marqueurs tumoraux

Lorsque l'origine paranéoplasique est suspectée, l'enquête biologique comporte un dosage de la

calcitonine, des métanéphrines à la recherche d'un carcinome médullaire de la thyroïde et d'un
phéochromocytome. L'utilité de la mesure d'autres marqueurs tumoraux circulants (chromogranine
A, sous-unité alpha, alphafœtoprotéine, antigène carcinoembryonnaire, neuron-specific-enolase , β-
human chorionic gonadotrophin [hCG], etc.) lorsque la source de sécrétion d'ACTH est occulte et peu
rentable.
Aspects radiologiques

Imagerie hypophysaire (Figure 4)

Elle repose sur l'IRM. Elle comporte la réalisation de coupes coronales fines de moins de 3 mm
d'épaisseur sans solution de continuité, de coupes sagittales, séquences T1 et T2 ainsi que l'injection
de gadolinium. Le choix des séquences utilisées est variable mais la plupart des équipes ont recours à
des séquences en écho de spin et à des séquences dynamiques avec injection de gadolinium qui
augmente la sensibilité de l'IRM pour leur visualisation [44]. À ce jour, l'augmentation des champs
magnétiques à 3 teslas n'a pas fait la preuve d'un apport diagnostique sensible.

Figure 4

Figure 4.

Imagerie par résonance magnétique hypophysaire. Microadénome corticotrope caractéristique :

petite taille (4,2 mm) (astérisque) et visible surtout après injection de produit de contraste.

Zoom

La petite taille des microadénomes et la fréquence des lésions hypophysaires non adénomateuses ou
non sécrétantes millimétriques rendent délicate l'identification radiologique des adénomes
corticotropes [36]. Globalement, la sensibilité de l'IRM pour la détection des adénomes
hypophysaires corticotrope varie de 50 à 70 % et est entachée de 10 à 20 % de faux positifs [45, 46].
La prévalence de ces derniers est d'autant plus importante que la taille de l'image est réduite. La
négativité de l'imagerie hypophysaire n'exclut donc pas le diagnostic de maladie de Cushing et, à
l'inverse, on ne retient comme plausible le diagnostic de maladie de Cushing à l'IRM qu'en cas de
lésion de taille supérieure ou égale à 6 mm [27].

Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (Figure 5)

Cet examen consiste à mettre en évidence un gradient de concentration d'ACTH entre les sinus
pétreux inférieurs (SPI), premiers relais du drainage veineux hypophysaire et une veine périphérique
signant la « sortie » hypophysaire d'ACTH. À l'inverse, l'absence de gradient signe une sécrétion
d'ACTH ectopique. Le cathétérisme des SPI (CSPI) est couplée à l'injection de CRH ou de
desmopressine afin de stimuler la sécrétion des adénomes corticotropes au moment de
l'investigation [47, 48]. Après la publication de travaux ayant suggéré que le drainage veineux de
chaque hémihypophyse, droite et gauche, s'effectuait dans le sinus pétreux homolatéral, l'analyse du
gradient d'ACTH entre les deux SPI a été proposée pour prédire la localisation des adénomes
corticotropes au sein de l'hypophyse.

Figure 5

Figure 5.

Cathétérisme des sinus pétreux.A. Angiographie réalisée lors du cathétérisme. 1. Sinus caverneux
gauche ; 2. sinus pétreux inférieur gauche ; 3. veine jugulaire gauche ; 4. sinus caverneux droit ; 5.
sinus pétreux inférieur droit ; 6. veine jugulaire droite.B. Résultats du dosage de
l'adrenocorticotrophic hormone (ACTH) (pg/ml) dans une veine antébrachiale (Per.) et dans les sinus
pétreux inférieur droit (SPID) et sinus pétreux inférieur gauche (SPIG) avant, deux et cinq minutes
après l'injection de corticotropin-releasing hormone (CRH). Un gradient centropériphérique d'ACTH
dans le SPID est évident avant et exacerbé après l'injection de CRH témoignant de l'origine
hypophysaire de sa sécrétion.

Zoom

Le CSPI doit être réalisé par une équipe entraînée pour garantir ses performances diagnostiques [49].
Les variations anatomiques du système veineux de drainage hypophysaire et le bon positionnement
des cathéters conditionnent également les résultats de la procédure. Il s'agit d'un examen invasif
mais dont la tolérance est acceptable, la prévalence des effets indésirables neurologiques est
nettement inférieure à 0,5 % [50]. Un gradient d'ACTH centropériphérique supérieur ou égale à 2 sur
les prélèvements de base ou supérieur ou égale à 3 après stimulation pharmacologique signe la
maladie de Cushing. Les sensibilité et spécificité du CSPI sont de l'ordre de 95 % [45]. Il constitue
donc « l'étalon or » pour le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing ACTH-dépendant. Les
faux du CSPI sont généralement des faux négatifs (gradient peu élevé dans la maladie de Cushing) liés
à un positionnement imparfait des cathéters. L'utilisation du dosage de la prolactine dans
l'échantillon veineux a été proposée afin de corriger les asymétries de flux veineux grâce au calcul de
gradient d'ACTH/prolactine. Les faux positifs du CSPI sont rarement rencontrés chez les patients avec
une sécrétion ectopique d'ACTH et résultent d'une suppression incomplète de la sécrétion d'ACTH. Il
est donc fondamental que le cathétérisme soit réalisé en situation d'hypercortisolisme chronique.

L'analyse du gradient d'ACTH entre les deux SPI a donc été proposée afin d'aider le chirurgien dans
l'exploration de l'hypophyse, voire de le guider dans la réalisation d'une hémihypophysectomie en
cas d'exploration négative. Les résultats de cette approche restent très controversés, la localisation
prédite étant en accord avec les constatations opératoires et anatomopathologiques dans 69 % des
cas dans la série la plus importante publiée à ce jour et reflétant l'expérience d'une équipe
particulièrement entraînée [46]. La prédiction de la localisation des microadénomes corticotropes est
particulièrement pénalisée lorsque le drainage pétreux est franchement asymétrique [51].

Mise en évidence radiologique des tumeurs ectopiques (Figure 6)

Les tumeurs endocrines peu différenciées, les cancers médullaires de la thyroïde, les
phéochromocytomes, les carcinomes pancréatiques et thymiques sont aisément identifiables
radiologiquement. Néanmoins, dans environ 20 % des cas, la source de sécrétion d'ACTH est occulte
lors de la présentation des patients. Il s'agit alors généralement de tumeurs neuroendocrines bien
différenciées bronchiques [37, 38, 39]. Du fait de leur petite taille, de leur situation proximale dans le
tiers moyen des champs pulmonaires et d'un signal scanographique proche de celui des vaisseaux
pulmonaires, les carcinoïdes bronchiques requièrent une technique d'imagerie irréprochable.
L'utilisation de la scintigraphie des analogues marqués de la somatostatine (octréoscan) est fondée
sur le constat qu'un grand nombre de tumeurs neuroendocrines exprime des récepteurs pour cette
hormone. La sensibilité de l'octréoscan est de l'ordre de 50 % et l'examen met rarement en évidence
des tumeurs réellement occultes en imagerie conventionnelle mais peut orienter vers des lésions
ignorées au scanner [52]. Par ailleurs, l'octréoscan n'est pas spécifique des tumeurs ectopiques
ACTH-sécrétantes et peut révéler des tumeurs non endocrines ainsi que des lésions inflammatoires
et granulomateuses. Récemment, la tomographie par émission de positrons (TEP)-scan au
fluorodésoxyglucose (FDG) et celle à la fluororine-dihydroxyphénylalanine (F-DOPA) ont été utilisées
[53]. Leur sensibilité, nettement inférieure à l'imagerie de coupe, est de l'ordre de 50 %. En revanche,
la spécificité de la TEP à la F-DOPA paraît intéressante avec une valeur prédictive positive de l'ordre
de 100 %. En pratique, la stratégie optimale pour détecter ces lésions repose en première intention
sur le couple scanner/IRM et octréoscan [27].
Figure 6

Figure 6.

Volumineuse tumeur bronchique sécrétant de l'adrenocorticotrophic hormone au scanner (A) et

fixant intensément le traceur lors de l'octréoscan (B).

Zoom

Synthèse du diagnostic étiologique de l'hypercorticisme « adrenocorticotrophic hormone »-

dépendant (Figure 7)

Il n'existe pas à ce jour d'algorithme diagnostique faisant l'unanimité, ni d'étude « coût/efficacité ».

Néanmoins, le CSPI n'est pas indiqué chez un patient présentant une lésion très évocatrice
d'adénome hypophysaire à l'IRM (≥6 mm) et des réponses dynamiques à la CRH et la dexaméthasone
concordantes. Chez des patients ayant une IRM hypophysaire normale ou douteuse, il est
raisonnable d'utiliser dans un premier temps des tests non invasifs, les patients ayant des réponses à
la fois au test au CRH et au test fort à la dexaméthasone ayant très probablement une maladie de
Cushing. Il est toutefois nécessaire de réaliser un CSPI avant de confier le patient au chirurgien. En
cas de suspicion de sécrétion ectopique d'ACTH, il peut être indiqué de réaliser au préalable une
imagerie de coupe, en particulier thoracique (scanner/IRM), afin de tenter de mettre en évidence la
tumeur avant de réaliser un cathétérisme des sinus pétreux.

Figure 7

Figure 7.

Outils du diagnostic étiologique du syndrome de Cushing : adrenocorticotrophic hormone (ACTH)-

dépendance, ACTH plasmatique plus ou moins test au corticotropin-releasing hormone (CRH). IRM :
imagerie par résonance magnétique ; TEP-FDG : tomographie par émission de positrons au
fluorodésoxyglucose.

Zoom

Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing « adrenocorticotrophic hormone »-indépendant

La première étape dans ce cas de figure est de déterminer grâce à l'imagerie conventionnelle
l'existence de lésions surrénaliennes uni- ou bilatérales.

Imagerie surrénalienne : aspects méthodologiques

Le scanner est l'examen de choix, il analyse d'abord la densité spontanée du tissu surrénalien puis la
cinétique d'apparition et de disparition (wash-out ) de produit de contraste. L'IRM surrénalienne
autorise la réalisation de séquences en opposition de phase, permettant d'apprécier le contenu
graisseux de la masse surrénalienne, mais elle apporte peu de renseignements supplémentaires par
rapport au scanner et son protocole est moins codifié [22]. Actuellement, la scintigraphie au
noriodocholestérol, qui fournit des informations sur la fonctionnalité des lésions surrénaliennes, a
des indications réduites.

Tumeurs surrénaliennes unilatérales

Les tumeurs unilatérales sont rencontrées dans environ 95 % des syndromes de Cushing ACTH-
indépendants. Elles correspondent pour les deux tiers des cas à un adénome bénin dont la
pathogénie moléculaire jusqu'ici inconnue vient récemment d'être appréhendée pour environ un
tiers d'entre eux (mutations activatrices de la protéine kinase A) [54]. La différenciation avec un
carcinome primitif surrénalien (corticosurrénalome) repose sur certains arguments.

Clinique

En cas de carcinome surrénalien, le syndrome de Cushing peut être enrichi avec des manifestations
liées à l'excès de production d'autres stéroïdes (androgènes, estrogènes, minéralocorticoïdes) ou à la
masse tumorale (pesanteur abdominale, lombalgie, œdème des membres inférieurs par
envahissement de la veine cave).

Biologie
Le bilan hormonal du corticosurrénalome peut mettre en évidence des sécrétions additionnelles
évoquées ci-dessus (composé S, 17-hydroxyprogestérone [17-OHP], delta-4-androstènedione,
hypokaliémie avec taux de rénine effondré, déoxycorticostérone [DOC], sulfate de DHEA [SDHEA],
testostérone), le couple le plus évocateur associant une hyperandrogénie à l'hypercortisolisme. Si,
classiquement, environ 50 % des corticosurrénalomes malins apparaissent sécrétants [55], des
études par spectrométrie de masse ont mis en évidence des profils d'excrétion particulière de
stéroïdes non dosés en pratique clinique et réalisant une signature caractéristique chez la plupart des
corticosurrénalomes [56].

Imagerie (Figure 8)

Au scanner, les adénomes ont une taille généralement inférieure à 4 cm, du fait d'un fort contenu en
lipides, leur densité spontanée est faible (<10 UH) et il existe un wash-out rapide du produit de
contraste [22]. Les carcinomes sont classiquement de grande taille et de densité élevée. La TEP-scan
au FDG a prouvé son utilité dans le diagnostic de malignité des lésions corticosurrénaliennes [57,
58]. Un hypersignal est fortement évocateur, même si cette anomalie n'est pas spécifique (fixation
courante des phéochromocytomes, faux positif de quelques adénomes surrénaliens). L'examen a une
forte valeur d'exclusion, une tumeur surrénalienne sans hypersignal ayant une très faible probabilité
d'être maligne.

Figure 8

Figure 8.

Scanners surrénaliens.A. Adénome surrénalien droit de faible densité spontanée (flèche).B, C.

Volumineux corticosurrénalome malin gauche (flèches) avec hyperfixation tomographie par émission
de positrons-tomodensitométrie au fluorodésoxyglucose.D. Aspect caractéristique de perle enfilée
d'une hyperplasie micronodulaire pigmentée des surrénales (flèches).

Zoom

Biopsie et anatomopathologie surrénalienne

L'utilisation de la ponction biopsie surrénalienne radioguidée peut être utile en l'absence de

syndrome de Cushing pour distinguer une masse primitivement surrénalienne d'une autre origine.
Cet examen, en revanche, n'a guère d'indication dans le contexte d'une tumeur surrénalienne
unilatérale responsable d'un syndrome de Cushing ACTH-indépendant. Au final, c'est l'analyse
histologique de la tumeur et l'analyse du score de Weiss qui emporte la conviction. Des études ont
mis en évidence la variabilité inter-observateur dans l'analyse de ce score, en particulier pour des
lésions borderline, et l'importance que celle-ci soit réalisée par une équipe experte [59].

Atteinte surrénalienne bilatérale

Hyperplasie macronodulaire bilatérale [60, 61]

(190 Ko)

Iconosup 9

Iconosup 9.

Hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (flèches).

Celle-ci correspond à des lésions bilatérales volumineuses et bénignes associées à un cortex

internodulaire non atrophique. L'âge de survenue est typiquement à partir de 50 ans. Le plus
souvent, l'hyperplasie macronodulaire est découverte fortuitement et les patients présentent un
syndrome de Cushing atténué (dit « infraclinique ») avec des valeurs de CLU normales ou
modestement élevées. Chez ces patients, l'hypercortisolisme a minima peut être mis en évidence par
la résistance au test de freinage à la dexaméthasone. De rares cas associant une sécrétion
d'aldostérone et de ses précurseurs ou d'estrogènes ont été décrits.
Dans la plupart des cas, les lésions surrénaliennes expriment des récepteurs hormonaux illégitimes à
sept domaines transmembranaires normalement absents du cortex surrénalien. Ainsi, ont été décrits
l'expression aberrante de récepteurs au gastric inhibitory peptide (GIP) (hormone intestinale
sécrétée lors du repas), de récepteurs bêta-adrénergiques, de récepteurs à la luteinizing hormone
(LH)/hCG, la surexpression de récepteurs vasopressinergiques et de récepteurs à l'histamine (5-HT).
Souvent cette expression illégitime concerne simultanément plusieurs récepteurs. Le ligand des
récepteurs illégitimes stimule la stéroïdogenèse surrénalienne en utilisant les mêmes relais
intracellulaires que l'ACTH (voie de l'adényl monophophaste cyclique [AMPc]).

Ces anomalies moléculaires sont responsables de traits phénotypiques particuliers du syndrome de

Cushing qui peuvent être recherchés in vivo lors de différents tests et pouvant déboucher sur des
traitements « physiopathologiques » spécifiques. Lors de l'expression des récepteurs au GIP, la
sécrétion de cortisol est rythmée par l'alimentation et caractérisée par des taux de cortisol bas à jeun
et augmentant après la prise d'un repas. Les analogues de la somatostatine peuvent aider au
contrôle de l'hypercortisolisme en inhibant de manière non spécifique la sécrétion du GIP.
L'expression aberrante de récepteurs à la LH peut être responsable d'un syndrome de Cushing
survenant après la ménopause chez la femme ou durant la grossesse. L'administration d'un agoniste
du gonadotrophin releasing hormone (GnRH), qui supprime la sécrétion endogène de LH, peut
contrôler l'hypercortisolisme. Lors de la surexpression de récepteurs vasopressinergiques, la
sécrétion de cortisol est habituellement stimulée par l'orthostatisme. Lors de l'expression aberrante
de récepteurs bêta-adrénergiques, la cortisolémie peut s'élever lors de l'orthostatisme et être
contrôlée par des bêtabloquants. L'expression aberrante de récepteurs différents de la sérotonine
peut être démasquée par une augmentation de la sécrétion de cortisol après l'administration de
cisapride ou de métoclopramide.

Les connaissances dans cette entité ont très récemment évolué avec deux travaux menés par des
équipes françaises. Le premier de nature physiopathologique concerne la mise en évidence d'une
production d'ACTH par des groupes cellulaires au sein des nodules hyperplasiques [62]. L'activation
des récepteurs aberrants stimule cette sécrétion locale d'ACTH et, in vitro, les antagonistes du
récepteur de l'ACTH inhibent la sécrétion de cortisol stimulée par l'activation des récepteurs. Cela
suggère un mécanisme très particulier d'hypercortisolisme ACTH-indépendant au niveau systémique
mais médié de manière paracrine par de l'ACTH produit au sein des macronodules. Le second
concerne la génétique des hyperplasies macronodulaires bilatérales. Plusieurs familles atteintes de
cette affection ont été décrites avec une présentation suggérant une transmission autosomale
dominante. En l'absence d'étude systématique, la prévalence de ces cas familiaux est inconnue mais
certains auteurs [60] recommandent un screening des ascendants au premier degré âgés de plus de
30 ans. Très récemment, des mutations germinales inactivatrices du gène ARMC5 , un anti-oncogène,
ont été mises en évidence chez environ la moitié des 33 patients présentant une hyperplasie
macronodulaire bilatérale, cependant que les nodules hyperplasiques contenaient une seconde
mutation génétique répondant donc au modèle du « second-hit » de Knudson [63]. Même si cette
cohorte de patients est réduite, elle suggère que l'hyperplasie macronodulaire bilatérale familiale
soit beaucoup plus fréquente qu'il n'y paraisse. L'identification de ce gène pourrait amener à
modifier la stratégie d'enquête génétique pour cette pathologie rare.

Des rares cas d'hyperplasie macronodulaire bilatérale associée à un syndrome de Cushing ont
également été décrits dans d'autres maladies génétiques familiales comme la néoplasie
endocrinienne multiple de type 1, la polypose colique familiale et mutation des gènes fumarate
hydratase .

Hyperplasie micronodulaire bilatérale [64] (Figure 8D)

L'hyperplasie micronodulaire bilatérale (primary pigmented nodular adrenocortical disease [PPNAD])

est caractérisée par des nodules corticaux, de couleur brûne, associés à une atrophie du cortex
surrénalien internodulaire. L'imagerie surrénalienne met typiquement en évidence des surrénales
micronodulaires réalisant un aspect « en perle enfilée ». Parfois, elles apparaissent normales ou
discrètement hypertrophiées. Il s'agit d'une maladie rare et pouvant survenir de manière sporadique
ou familiale, être isolée ou s'intégrant dans le cadre d'un syndrome appelé complexe de Carney. Le
PPNAD survient volontiers avant l'âge de 30 ans, les symptômes d'hypercortisolisme sont souvent
modérés et se développent progressivement à l'exception de l'ostéoporose qui est fréquente et
souvent intense. L'hypercortisolisme peut être cyclique alternant des périodes d'activité avec des
périodes de rémission. Une caractéristique biologique du PPNAD est l'existence d'une réponse
paradoxale du cortisol au cours du test de freinage fort par la dexaméthasone caractérisée par une
augmentation d'excrétion de CLU.

Le PPNAD peut s'intégrer dans le cadre du syndrome de Carney, une affection héréditaire
autosomique dominante dont le diagnostic repose sur l'identification d'au moins deux manifestations
majeures. Celles-ci incluent en dehors du PPNAD des lentigines pigmentées et des naevi bleus de la
face du cou et du tronc, des tumeurs endocrines (tumeur sertolienne calcifiée testiculaire, adénome
hypophysaire somato- et lactotrope, adénome et carcinome thyroïdien) ; des tumeurs non
endocriniennes, parmi lesquelles les myxomes cardiaques, sont les plus préoccupantes et peuvent
être responsables de mort subite. Trois gènes ont été identifiés comme étant à l'origine du PPNAD et
du complexe de Carney : PRKAR1A , PDE11A , PDE8B . Les mutations de PRKAR1A sont les plus
fréquentes et concernent un gène suppresseur de tumeur (sous-unité régulatrice R1A de la protéine
kinase A). En cas de mutation inactivatrice, la protéine kinase A est activée et la voie de l'AMPc
stimulée. Les mutations de PRKAR1A sont présentes chez environ 70 % des cas de complexe de
Carney. Les patients porteurs de la mutation semblent avoir une survenue de la maladie plus précoce
et une maladie plus sévère.

Syndrome de McCune-Albright
Ce syndrome sporadique rare est lié à une mutation somatique ARGE 201-6 ou ARGE 201-10 au
niveau du gène codant pour la sous-unité alpha de la protéine Gs couplée à l'adénylate cyclase. Selon
le pourcentage de cellules mutées au sein des tissus, divers tableaux cliniques peuvent être
rencontrés. Le syndrome de Cushing est caractérisé par un aspect morphologique normal des
glandes surrénales et l'association aux autres manifestations du syndrome (dysplasie des os plats,
taches cutanées de type café au lait, pseudopuberté précoce isosexuelle, etc.).

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Particularités du syndrome de Cushing selon le terrain

Enfant [65]

Le syndrome de Cushing chez l'enfant et l'adolescent est très rare. Les étiologies ACTH-
indépendantes prédominent dans les cinq premières années de la vie puis la maladie de Cushing et
les lésions surrénaliennes sont prépondérantes chez l'enfant et l'adolescent. La prépondérance
féminine de la maladie de Cushing notée chez l'adulte disparaît chez l'enfant avec un sex-ratio
d'environ 50 %. L'hypothèse d'une sécrétion ectopique d'ACTH ne doit pas être exclue chez
l'adolescent, mais elle est exceptionnelle chez l'enfant [66]. L'élément clinique du syndrome de
Cushing le plus évocateur est le contraste entre une prise pondérale excessive et un ralentissement
de la croissance staturale, cette dernière caractéristique permettant de faire la distinction avec une
obésité banale. Si le retard de croissance statural est constant, il n'en est pas de même de la
maturation osseuse qui peut être synchrone à l'âge civil du fait de la sécrétion androgénique associée
à la maladie de Cushing. Cette dissociation entre la croissance staturale et la maturation du cartilage
de conjugaison associée à une insuffisance somatotrope fonctionnelle, souvent rémanente pendant
plusieurs mois après la guérison du syndrome de Cushing, sont responsables d'un pronostic de taille
définitif généralement défavorable et inférieur à la taille cible. Dans le cas particulier de l'enfant et
de l'adolescent, les indications larges du traitement par hormone de croissance se poursuivant après
la guérison du syndrome de Cushing, voire d'un blocage de la puberté et de la maturation de
conjugaison chez l'enfant prépubère grâce à l'utilisation d'agonistes du GnRH et/ou d'inhibiteurs de
l'aromatase sont discutées [67].

Femme enceinte [68]

Il s'agit d'une entité rare du fait de l'infertilité induite par l'hypercortisolisme, mais qui mérite d'être
reconnue précocement car elle s'associe à une morbidité maternelle particulière dominée par l'HTA,
le diabète gestationnel et la prééclampsie. La morbidité fœtale est dominée par la prématurité et
l'avortement spontané. L'élévation du CLU doit être interprétée prudemment du fait d'une
augmentation physiologique de la production du cortisol, en particulier lors des deuxième et
troisième trimestres. De même, la freination par la dexaméthasone est amoindrie durant la
grossesse, ce qui peut être à l'origine de faux positifs, en particulier pour le test de freinage minute.
De manière singulière, les étiologies du syndrome de Cushing de la femme enceinte se partagent de
manière équivalente entre les tumeurs surrénaliennes et la maladie de Cushing. Au sein des tumeurs
surrénaliennes, la prévalence du corticosurrénalome malin semble accrue dans les cas révélés durant
la grossesse.

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Traitement du syndrome de Cushing

Moyens thérapeutiques (Figure 9)

Traitement neurochirurgical de la maladie de Cushing

Aspects techniques [69]

Les microadénomes étant la règle en matière de maladie de Cushing, la voie transsphénoïdale est
habituellement indiquée. L'exploration du contenu sellaire doit être complète et minutieuse quels
que soient les résultats de l'imagerie préopératoire afin de découvrir un adénome ignoré par
l'imagerie ou de ne pas se laisser abuser par le leurre d'un « incidentalome » hypophysaire associé.
Idéalement, une adénomectomie sélective associée à l'ablation d'une collerette de tissu
hypophysaire adjacent sont réalisées. Lorsque aucun adénome n'est découvert, l'hypophysectomie
subtotale, réséquant environ 80 % de l'hypophyse et laissant en place un moignon pituitaire attaché
à la tige hypophysaire, a la faveur de nombreuses équipes. Le succès et la morbidité de la chirurgie
dépendent étroitement de l'expérience du chirurgien.

Figure 9

Figure 9.

Cibles thérapeutiques pour le traitement médical de la maladie de Cushing (d'après [86]). ACTH :
adrenocorticotrophic hormone ; GR : glucocorticoid receptor ; CYP : cytochrome.
Zoom

Résultats

L'analyse précise des résultats de la chirurgie hypophysaire dans la maladie de Cushing est difficile du
fait de l'absence de standardisation des critères utilisés pour affirmer la guérison. Il convient en effet
de différencier rémission transitoire et guérison « définitive » de la maladie [70, 71]. Globalement, le
pourcentage de rémission immédiate définie par une cessation de l'hypercortisolisme est de l'ordre
de 70 à 85 %. Celle-ci est plus volontiers observée lorsqu'un adénome est identifiable en
peropératoire et confirmé à l'analyse anatomopathologique, même si une guérison peut être
obtenue en l'absence de lésion identifiable (minuscules adénomes aspirés lors de l'intervention).
L'influence pronostique de la visualisation préopératoire d'une image compatible avec un adénome
est discutée. Lorsque l'attitude chirurgicale adoptée est une hypophysectomie subtotale en l'absence
de lésion indentifiable en peropératoire, le taux de guérison à court et moyen termes n'est pas
différent selon qu'une lésion hypophysaire ait été identifiée ou non à l'IRM préopératoire [72]. Enfin,
les macroadénomes et les adénomes envahissant la paroi du sinus caverneux ou le plancher sellaire
sont une source d'échec chirurgical.

Malgré une rémission immédiate, la maladie de Cushing récidive chez 10 à 25 % des patients dans un
délai d'environ dix ans [71, 73, 74, 75]. Les récidives sont rares après 15 ans de suivi [75]. La
fréquence des récidives implique donc un suivi prolongé des patients en rémission postopératoire.
L'activité de l'axe corticotrope en postopératoire immédiat est un paramètre pronostique
fondamental. L'obtention d'une insuffisance corticotrope reflétée par des concentrations de cortisol
matinal effondrées est un argument robuste en faveur d'une rémission prolongée de la maladie et
celle-ci est d'autant plus probable que le déficit corticotrope est profond et prolongé [73]. Les
patients ayant présenté une insuffisance corticotrope postopératoire prolongée peuvent néanmoins
faire l'objet d'une récidive de la maladie [74]. La valeur pronostique du test à la desmopressine en
postopératoire immédiat apparaît médiocre [76]. En pratique, il n'existe pas de modalité
consensuelle pour l'exploration postopératoire des patients opérés de maladie de Cushing.
Néanmoins, la plupart des sociétés savantes s'accorde sur l'importance de la détermination de la
cortisolémie à huit heures en postopératoire immédiat [70]. Des rémissions peuvent survenir de
manière légèrement différées et c'est parfois le bilan à trois mois qui permet d'évaluer précisément
le statut cortisolique [75, 77]. Les modalités du suivi ultérieur chez les patients en rémission doivent
reposer avant tout sur les données cliniques et biologiques et non l'imagerie hypophysaire. L'histoire
naturelle des récidives de la maladie de Cushing est mal connue mais plusieurs travaux récents ont
évoqué le caractère progressif de ces récidives avec une augmentation tardive du CLU. La mesure du
cortisol salivaire à minuit, l'étude du rythme nycthéméral du cortisol et de l'ACTH et un test couplé
associant freinage à la dexaméthasone suivi d'un test à la desmopressine pourraient permettre
d'identifier la récidive à un stade précoce [78, 79].
Malgré une substitution physiologique en glucocorticoïde, de nombreux patients en
hypocortisolisme postopératoire présentent l'équivalent d'un syndrome de sevrage aux
glucocorticoïdes : symptômes généraux à type d'anorexie, nausées, asthénie, chute de poids ainsi
que symptômes non spécifiques tels que myalgies, arthralgies et troubles dépressifs. Cet état peut
perdurer plusieurs mois, voire plus d'une année. Il n'existe pas de thérapeutique consensuelle pour
atténuer ce syndrome et la majoration de la posologie de l'hydrocortisone à des doses légèrement
supraphysiologiques a des effets souvent modestes.

Effets indésirables

La fréquence des complications dépend également de l'expérience du chirurgien [80]. La mortalité

périopératoire (infarctus myocardique, embolie pulmonaire) intéresse 0 à 2 % des patients et
pourrait être plus importante qu'après une intervention pour d'autres variétés d'adénomes
hypophysaires [69]. Les effets indésirables non endocriniens les plus fréquents sont les rhinorrhées,
méningites et surtout phlébites et embolies pulmonaires. Une prophylaxie des événements
thromboemboliques est recommandée [7]. L'incidence des insuffisances antéhypophysaires et
diabète insipide est variable et vraisemblablement proportionnelle à l'étendue de la résection
réalisée.

Radiothérapie hypophysaire

La radiothérapie conventionnelle fractionnée multifaisceaux délivrant une dose de 45 à 50 grays sur

l'ensemble de la selle turcique ou conformationnelle sur la totalité des macroadénomes est la plus
utilisée. Son efficacité est encore imprécise du fait, d'une part, de l'évolution des techniques utilisées
depuis les années 1980 (modification de la source d'énergie, augmentation du nombre de champs
d'irradiation, systèmes de contention permettant une reproductibilité satisfaisante du traitement) et,
d'autre part, de la variabilité des critères utilisés pour juger de la réponse thérapeutique. La
radiothérapie hypophysaire réalisée en seconde intention après échec de la chirurgie aurait des
résultats meilleurs que lorsqu'elle est réalisée en première intention [81]. Une rémission de
l'hypercortisolisme (jugée sur la normalisation de l'excrétion urinaire du cortisol) est obtenue dans 55
à 85 % des cas [81]. La possibilité que le traitement soit plus efficace chez l'enfant que chez l'adulte a
été évoquée [65]. Le résultat thérapeutique est obtenu dans la majorité des cas dans un délai de
l'ordre de trois ans (médiane d'environ 18 mois), ce qui implique un traitement associé par
anticortisoliques en attendant les résultats de la radiothérapie.

La survenue de nouveaux déficits sécrétoires hypophysaires est la complication la plus fréquente et

survient chez 30 à 70 % des patients plus volontiers durant les dix premières années suivant la
radiothérapie [81]. Le risque accru d'AVC induit par la radiothérapie conventionnelle reste un sujet
débattu mais n'a pas été discuté précisément dans le contexte du syndrome de Cushing. En
revanche, la supplémentation en GH doit être menée de manière prudente chez les patients irradiés
pour maladie de Cushing du fait d'un risque accru de troubles métaboliques et événements
cardiovasculaires [82].
Le principe de la radiochirurgie est d'administrer une dose d'irradiation élevée à la tumeur en une
seule séance. Cela suppose un repérage précis du volume lésionnel et une contention stéréotaxique
précise afin d'épargner les structures saines avoisinantes. La radiothérapie est d'autant plus efficace
que le volume de la cible est faible [83]. La cible doit également être à distance du chiasma d'au
moins 5 mm en raison du risque de névrite optique consécutive à l'administration d'une dose unique
forte. Les résultats de la radiochirurgie ont été précisés dans quelques études récentes. L'efficacité
antisécrétoire et le délai d'obtention de celle-ci sont globalement équivalents à ceux de la
radiothérapie conventionnelle, le risque d'hypopituitarisme est un peu moindre mais reste de l'ordre
de 30 %, enfin, les récidives après guérison apparente et pouvant nécessiter une seconde irradiation
semblent plus fréquentes en cas de radiochirurgie.

Traitements médicaux [84, 85, 86] (Figure 9)

Du fait de la rareté du syndrome de Cushing, la plupart des études d'impact des traitements
médicaux sont méthodologiquement imparfaites : rétrospectives, comportant peu de patients,
utilisant des critères de jugement variables, sans groupe contrôle, ni traitement de référence. Il
convient de rappeler que tous les traitements évoqués ci-dessous sont susceptibles d'entraîner une
insuffisance surrénalienne, témoin parfois souhaité de l'efficacité du traitement et dont la recherche
doit faire partie de la surveillance de tout patient.

Drogues agissant au niveau des adénomes corticotropes

Les analogues du sous-type 2 des récepteurs de la somatostatine (octréotide, lanréotide) ne sont pas
actifs dans la maladie de Cushing du fait d'une faible expression de leur récepteur cible dans les
adénomes corticotropes. Le récepteur de sous-type 5 est, en revanche, plus fréquemment exprimé
et les analogues de ces récepteurs inhibent significativement la sécrétion d'ACTH in vitro [87]. Le
pasiréotide est un panagoniste des récepteurs de la somatostatine avec une affinité marquée pour le
sous-type 5. À la posologie de 600 ou 900 μg deux fois par jour par voie sous-cutanée, le pasiréotide
permet de normaliser le CLU et d'améliorer les manifestations cliniques de l'hypercortisolisme (poids,
pression artérielle, etc.) chez environ un quart des patients [88]. Le nadir de CLU est généralement
atteint en deux mois, ce qui permet une identification rapide des patients « répondeurs ». Une
diminution de taille des adénomes corticotropes mesurables a également été constatée. Les effets
indésirables de cette thérapeutique sont l'intolérance digestive, généralement régressive, et
l'hyperglycémie liée à une inhibition de la sécrétion d'insuline et d'incrétines qui survient chez
environ 75 % des patients. L'existence d'un diabète ou d'une intolérance au glucose préalablement à
la mise en route du traitement augmente le risque d'hyperglycémie. Une vigilance toute particulière
incluant éducation du patient et surveillance glycémique est indispensable si ce traitement est
entrepris [89]. Le pasiréotide a également pu permettre le contrôle de l'hypercortisolisme chez des
patients en association à la cabergoline ou kétoconazole [90].
La cabergoline est un agoniste dopaminergique D2 utilisé dans le traitement de l'hyperprolactinémie.
La plupart des adénomes corticotropes expriment des récepteurs D2 et la normalisation du CLU au
bout de quelques mois de traitement de cabergoline a été décrite chez 25 à 50 % des patients
présentant une maladie de Cushing [85, 87]. Un échappement secondaire au traitement peut
survenir chez 20 % des patients initialement contrôlés. À long terme, 30 à 40 % des patients ont un
CLU normalisé. La dose médiane de cabergoline est significativement plus élevée que pour le
traitement des macroprolactinomes. Une réduction du volume de l'adénome corticotrope a été
parfois décrite.

Drogues agissant au niveau des tumeurs ectopique sécrétant de l'« adrenocorticotrophic hormone »

Les tumeurs ectopiques ACTH-sécrétantes peuvent être riches en analogues du sous-type 2 des
récepteurs de la somatostatine et leur sécrétion in vivo peut être inhibée de manière significative par
l'octréotide et le lanréotide [87]. Un échappement au traitement est souvent observé et il est
exceptionnel que cette seule approche thérapeutique puisse contrôler l'hypercorticisme des
sécrétions ectopiques d'ACTH. Quelques cas ont fait état de contrôle de l'hypercortisolisme avec la
cabergoline.

Drogues à action périphérique

La mifépristone ou RU486 entre en compétition avec le cortisol au niveau de son récepteur et

possède une activité antiglucocorticoïde périphérique. La mifépristone a surtout fait l'objet de cas
cliniques dans différentes étiologies responsables du syndrome de Cushing. Ils témoignent de
l'efficacité de ce traitement qui améliore rapidement les manifestations cliniques du syndrome de
Cushing d'étiologies diverses chez 75 à 90 % des patients [91]. Dans une étude prospective menée
chez 50 patients dont 43 présentaient une maladie de Cushing, une amélioration de l'intolérance aux
hydrates de carbone et de l'HTA a été obtenue chez respectivement 60 et 38 % des patients [92]. Le
traitement par la mifépristone qui a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-
Unis comporte néanmoins de nombreux inconvénients. Du fait du blocage du récepteur aux
glucocorticoïdes, il existe une défreination de l'axe corticotrope induisant une augmentation de la
sécrétion d'ACTH et du cortisol. Les paramètres hormonaux sont donc inutilisables pour le
monitoring du traitement et celui-ci repose exclusivement sur la symptomatologie clinique. La
majoration des concentrations circulantes de cortisol est susceptible d'activer le récepteur des
minéralocorticoïdes et d'être à l'origine d'un excès apparent de minéralocorticoïdes associant
détérioration de la pression artérielle et hypokaliémie. Du fait de l'inhibition du récepteur de la
progestérone, une hyperplasie endométriale est également possible. Globalement, environ 80 % des
patients présentent un effet indésirable lié au traitement justifiant une interruption transitoire ou
une réduction de la dose chez 40 % d'entre eux [92]. La difficulté du monitoring en fait un traitement
réservé aux situations d'urgence ou non contrôlables par d'autres approches.

Drogues à action surrénalienne

Deux types de traitement sont à considérer : les inhibiteurs de stéroïdogenèse et les drogues
adrénolytiques.

Les inhibiteurs de la stéroïdogenèse, utilisables dans le traitement du syndrome de Cushing, sont la

Métopirone®, le kétoconazole et l'étomidate. Ils partagent des caractéristiques communes, à savoir
l'obtention très rapide en quelques heures à quelques jours de la normalisation quantitative de
sécrétion du cortisol, mais ils ne rétablissent pas le rythme circadien de sécrétion. Les cibles d'action
enzymatiques sont variables selon les drogues, ce qui offre la possibilité d'association
complémentaire pour inhiber la stéroïdogenèse. Deux stratégies peuvent être utilisées pour leur
utilisation : la titration visant à adapter les doses aux valeurs de la cortisolémie ou cortisolurie ou une
stratégie block and replace consistant à donner une posologie forte d'inhibiteur de la stéroïdogenèse
de manière à tarir la sécrétion de cortisol et à réaliser secondairement une substitution par
hydrocortisone.

Une étude rétrospective récente incluant 200 patients traités par kétoconazole sur le territoire
français [93] révèle qu'en monothérapie, à des doses de 400 à 1200 mg par jour, le kétoconazole
permet la normalisation du CLU et une amélioration clinique parallèle chez environ 50 % des
patients. Quinze à 20 % des patients arrêtent le traitement pour intolérance. Parmi les effets
indésirables, il convient de mentionner l'hypogonadisme mâle et la gynécomastie liée à l'inhibition
de la stéroïdogenèse testiculaire. L'effet le plus redouté est l'hépatite toxique qui survient chez
moins de 15 % des patients et souvent la forme d'une élévation modérée des transaminases. Celles-
ci doivent être surveillées régulièrement, en particulier dans les premières semaines du traitement.
Pour être actif, le kétoconazole nécessite l'acidité gastrique et l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à
protons (IPP) réduit considérablement son efficacité. Le kétoconazole interfère avec le CYP450 et
modifie la pharmacocinétique de nombreux médicaments, et notamment des antivitaminiques K. Le
kétoconazole a également été utilisé avec succès en monothérapie ou en association dans le cadre
de syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d'ACTH ou de tumeurs surrénaliennes.

La Métopirone® est un inhibiteur de la 11-bêta-hydroxylase qui réduit la synthèse du cortisol très

rapidement avec nadir de cortisolémie environ deux heures après la prise du médicament. Malgré
l'ancienneté de ce traitement et son utilisation large, en particulier dans les pays anglo-saxons, une
seule étude rétrospective d'envergure est disponible pour juger de son efficacité et de sa tolérance
[94]. Dans celle-ci, 75 % des patients présentant une maladie de Cushing ont un contrôle du CLU pour
des doses médianes de 2250 mg/j. Une fois le contrôle de l'hypercortisolisme obtenu, les
phénomènes d'échappement à la Métopirone® sont rares. Le traitement peut être utilisé à long
terme, notamment en attendant l'efficacité de la radiothérapie hypophysaire. Les données sont plus
parcellaires en cas de tumeurs corticosurrénaliennes et augurent d'une efficacité identique à des
doses médianes un peu plus faibles. Dans les sécrétions ectopiques d'ACTH, la Métopirone® en
monothérapie permettrait de contrôler l'hypercortisolisme d'environ 70 % des patients à des doses
toutefois plus importantes (médiane à 4000 mg par jour). Un élément essentiel dans la surveillance
du traitement par Métopirone® tient à l'élévation majeure du 11-déoxycortisol plasmatique et
urinaire qui fait suite à l'inhibition de l'enzyme 11-bêta-hydroxylase. Du fait d'une réactivité croisée
avec le dosage du cortisol, des valeurs faussement élevées de cortisolurie peuvent être mesurées
chez les patients recevant de la Métopirone®. Donc, il convient de privilégier les dosages spécifiques
après séparation chromatographique ou le dosage du cortisol par spectrométrie. La tolérance de la
Métopirone® en monothérapie apparaît acceptable dominée par les troubles digestifs, la survenue
d'une hyperandrogénie chez la femme tient à l'augmentation de la testostérone sous l'effet du
blocage enzymatique induit par la Métopirone®. La Métopirone® peut être associée avec succès au
kétoconazole.

LCI699 [95] : il s'agit d'une nouvelle drogue en développement qui, comme la Métopirone®, agit en
inhibant puissamment la 11-bêta-hydroxylase. Une étude proof of concept fait état de son efficacité
à des posologies relativement faibles dans le contrôle de la cortisolurie.

Étomidate [96] : il inhibe la stéroïdogenèse en 24 heures à des doses non hypnotiques plus faibles
que celles utilisées en anesthésie. Du fait de cette demi-vie courte, le médicament doit être
administré en perfusion continue intraveineuse à des posologies d'au plus 0,1 mg/kg par heure. Une
surveillance régulière de la cortisolémie doit être réalisée et des auteurs ont proposé l'association à
une perfusion d'hydrocortisone intraveineuse de manière à maintenir les niveaux de cortisolémie
proches de la normale (<500 nmol/l). Il s'agit donc d'un traitement complexe dans sa surveillance et
son monitoring qui doit être réalisé en milieu spécialisé et réservé aux situations d'urgence.

Le mitotane (op'DDD) est une drogue cytotoxique pour le cortex surrénalien via son action sur le
métabolisme mitochondrial et qui est essentiellement utilisée dans le traitement des carcinomes
surrénaliens. Il inhibe également la stéroïdogenèse au niveau de l'enzyme P450 side chain cleavage
enzyme (SSC) et réduit la disponibilité du cholestérol pour la conversion en prégnénolone. L'attitude
communément adoptée en France est une stratégie block and replace mettant à profit l'effet
adrénolytique du mitotane [97]. En utilisant cette stratégie, un contrôle de l'hypercortisolisme est
observé chez environ 80 % des patients, que ce soit en première intention ou après échec de la
chirurgie. Contrairement aux autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse, la normalisation du CLU se fait
de manière tardive après une médiane d'environ six mois, ce qui implique l'utilisation en association
d'autres traitements pharmacologiques. La posologie nécessaire pour contrôler l'hypercortisolisme
est plus faible que celle utilisée dans le traitement des corticosurrénalomes malins. Le mitotane
augmente la production de CBG et la mesure de la cortisolémie totale plasmatique est augmentée
artificiellement et non utilisable pour le monitoring du traitement. Celle-ci repose essentiellement
sur la mesure du CLU ou du cortisol salivaire. Le contrôle de l'hypercortisolisme est obtenu dans
cette stratégie au prix d'une insuffisance surrénalienne qui justifie un traitement substitutif par
hydrocortisone. Le mitotane active le CYP450 3A4 qui augmente la clairance métabolique de
l'hydrocortisone [98]. Il est donc nécessaire d'augmenter la posologie de solution de l'hydrocortisone
d'au moins un tiers. Du fait de son caractère lipophile, le mitotane est stocké dans le tissu adipeux et
induit une insuffisance surrénalienne prolongée. Cependant, en l'absence d'irradiation hypophysaire,
l'hypercortisolisme récidive chez la plupart des patients plusieurs mois à plusieurs années après
l'arrêt du mitotane. L'intérêt de ce traitement est limité par ses nombreux effets indésirables et sa
tolérance médiocre. Les plus fréquents sont l'intolérance digestive, l'asthénie, une sensation
ébrieuse et des troubles de la mémoire qui surviennent chez plus de la moitié des patients. La
gynécomastie et un hypogonadisme sont rencontrés chez 20 à 50 % des hommes [98]. Il faut noter
également l'élévation quasi constante des gamma-glutamyltranspeptidases (GGT), même si l'hépatite
toxique clinique est très rare et l'hypercholestérolémie liée à l'inhibition de l'hydroxy-3-méthyl
glutaryl coenzyme A réductase (HMG co-A réductase). Le traitement doit être arrêté chez environ 30
% des patients du fait d'effets indésirables. Le mitotane est tératogène et ses effets persistent
pendant des mois après l'arrêt du traitement, interdisant toute grossesse pendant plusieurs années
après l'arrêt de celui-ci. Le mitotane permet de contrôler l'hypercortisolisme chez la majorité des
patients traités pour une sécrétion ectopique d'ACTH [99]. Là également, du fait du délai dans
l'obtention du contrôle de la cortisolémie, l'association à un traitement inhibiteur de la
stéroïdogenèse pendant quelques semaines ou mois est indispensable.

Surrénalectomie

La chirurgie surrénalienne dans le syndrome de Cushing, qu'elle soit unilatérale ou bilatérale, est le
plus souvent réalisée par laparoscopie qui permet un abord trans- ou rétropéritonéal, minimisant les
problèmes de cicatrisation postopératoire qui sont importants dans un contexte d'imprégnation
cortisolique. Pour des raisons carcinologiques, un abord large à ciel ouvert, permettant une résection
en bloc de la tumeur, du rein et des organes adjacents, est réalisé en cas de corticosurrénalome
malin étendu (stades III ou IV). Le choix de la voie d'abord en cas de corticosurrénalome malin, a
priori sans extension régionale (stades I et II), reste particulièrement polémique [100].

La mortalité et morbidité périopératoire antérieurement décrite s'est considérablement réduite du

fait des progrès de la réanimation et de la préparation des patients à l'intervention à l'aide des
anticortisoliques [101]. En cas de surrénalectomie unilatérale pour tumeur surrénalienne, une
insuffisance corticotrope fonctionnelle est la règle pendant plusieurs semaines ou mois et oblige à un
traitement substitutif. Dans le cadre de la maladie de Cushing, la surrénalectomie est bilatérale et à
l'origine d'une insuffisance surrénalienne définitive. Le risque le plus redouté est la croissance
volumétrique d'un adénome corticotrope hypophysaire laissé en place (anciennement décrite sous le
terme de syndrome de Nelson). La prévalence du syndrome de Nelson est variable selon les séries de
8 à 30 % et culmine à 50 % dans une série française très documentée [102]. Le délai de survenue
après surrénalectomie est variable mais semble maximal durant les sept premières années suivant la
surrénalectomie. Aucun paramètre clinique, biologique ou radiologique ne peut être utilisé en
pratique à l'échelon individuel pour prédire le risque de syndrome de Nelson avant la
surrénalectomie et sélectionner les patients candidats pour cette option thérapeutique. On est
néanmoins particulièrement vigilant chez les sujets jeunes ou lorsqu'un adénome hypophysaire est
identifiable au moment de la surrénalectomie [102]. En l'absence de critère prédictif, il faut surtout
insister sur les possibilités de surveillance actuelle par IRM qui permet un dépistage précoce de la
croissance des adénomes. La possibilité de prévention par la radiothérapie hypophysaire précédant
ou faisant immédiatement suite à la surrénalectomie bilatérale a été soutenue dans certaines séries
mais infirmée dans d'autres. Son indication est donc discutable au regard des possibilités actuelles de
surveillance précise par IRM. La cabergoline et le pasiréotide ont été utilisés dans quelques cas avec
succès dans cette indication.

Traitements symptomatiques et des séquelles

Comme évoqué dans la description des manifestations cliniques du syndrome de Cushing, la «

guérison » clinique n'est pas nécessairement associée à la « guérison » biochimique et la restitutio ad
integrum n'est pas la règle dans le syndrome de Cushing. Ainsi en est-il de la persistance de l'obésité
viscérale, du syndrome métabolique, de l'HTA, des troubles cognitifs et de la qualité de vie qui
justifient une prise en charge symptomatique associée afin de ne pas grever le pronostic vital des
patients. Chez l'enfant, la maladie de Cushing ou les thérapeutiques dirigées vers l'hypophyse
peuvent être à l'origine d'une carence sécrétoire prolongée en hormone de croissance après la
guérison du syndrome de Cushing. Une évaluation somatotrope doit donc être systématique après
guérison chez l'enfant afin de permettre un traitement supplétif par hormone de croissance, seul
gage d'une amélioration de la taille définitive.

Indications thérapeutiques

Le syndrome de Cushing comme une urgence médicale

L'hypercortisolisme intense menace le pronostic vital à court terme. Le traitement étiopathogénique

n'est pas toujours possible (dangerosité d'une anesthésie générale, tumeur ectopique ou
surrénalienne non résécable, etc.). Dans ce cas, le traitement doit combiner à la fois un traitement
non spécifique des comorbidités (insulinothérapie intensive, supplémentation potassique
intraveineuse, prophylaxie des affections opportunistes, anticoagulation, etc.) et l'obtention rapide
d'une réduction des taux de cortisol ou de leur effet. La surrénalectomie bilatérale dans la maladie de
Cushing ou les sécrétions ectopiques d'ACTH peuvent être dangereuses en urgence et grevées d'une
morbidité peropératoire importante. L'association de fortes doses de kétoconazole et de
Métopirone® peut réduire la cortisolurie de manière très rapide jusqu'à des valeurs proches de la
normale en 48 heures [103]. Associé à un traitement par mitotane, ce cocktail peut éventuellement
être arrêté au bout de quelques mois une fois l'effet cytotoxique du mitotane ayant pris le relais.
Dans cette situation, la mifépristone a également été utilisée avec succès à des doses allant de 400 à
1200 mg chez des patients chez lesquels les drogues anticortisoliques étaient inefficaces ou mal
tolérées [91]. L'administration parentérale d'étomidate peut également être une solution à court
terme en cas d'échec des autres stratégies ou d'impossibilité d'utilisation de la voie orale [96].

Maladie de Cushing

Chirurgie hypophysaire
L'objectif du traitement est de faire disparaître les manifestations cliniques, de restaurer un
fonctionnement normal de l'axe corticotrope tout en préservant la fonction antéhypophysaire. La
chirurgie hypophysaire est le seul moyen d'accéder à cet objectif et a, par ailleurs, fait la preuve de
l'amélioration de l'espérance de vie des patients guéris de maladie de Cushing et a donc des
indications larges [70]. À l'instar de plusieurs équipes, la chirurgie est réalisée lorsque l'IRM est
négative, mais lorsque l'origine hypophysaire du syndrome de Cushing est affirmée par le CSPI [72].
La « préparation » préopératoire des patients par des agents anticortisoliques n'est pas habituelle et
réservée généralement aux patients présentant un hypercortisolisme intense.

Alternatives à la chirurgie hypophysaire

En cas d'IRM hypophysaire négative, quelques groupes préfèrent surseoir à l'intervention et

proposent un traitement par anticortisoliques tout en surveillant radiologiquement l'hypophyse afin
d'intervenir dès qu'un adénome devient clairement identifiable. Un traitement anticortisolique seul
par kétoconazole a également été proposé chez les sujets très âgés [93]. La radiothérapie en
première intention a peu d'adeptes mais est parfois discutée en cas de mauvais état général, lorsqu'il
existe un macroadénome invasif à l'évidence inaccessible à une cure chirurgicale et n'entraînant pas
de retentissement sur les voies optiques. La surrénalectomie bilatérale en première intention a peu
d'indications.

Traitement des échecs de la chirurgie hypophysaire [70, 71, 84]

En cas d'échec de la chirurgie, il n'existe aucun consensus sur la stratégie à adopter. Toutes les
stratégies présentant avantages et inconvénients distincts et doivent être discutées au cas par cas de
manière pluridisciplinaire dans une équipe experte et, idéalement, avec le patient. Il convient de citer
:

la réintervention hypophysaire dont le succès est moindre qu'en première intention ;

les drogues à action surrénalienne au long cours associées à une surveillance hypophysaire régulière
par IRM avec réintervention en cas de croissance adénomateuse ;

le traitement prolongé par pasiréotide ou cabergoline ;

la radiothérapie hypophysaire associée à des anticortisoliques en attendant qu'elle soit efficace ;

•
la surrénalectomie bilatérale.

Cas particuliers

Enfant et adolescent

La plupart des équipes utilisent un algorithme thérapeutique identique à celui de l'adulte et

privilégiant la chirurgie en première intention [65]. Les résultats de la chirurgie semblent pour
certains moins satisfaisants que chez l'adulte. Certaines séries font état d'excellentes performances
de la radiothérapie hypophysaire dans les échecs de la chirurgie mais ses conséquences cognitives à
long terme ne sont pas bien connues.

Femme enceinte [68]

La chirurgie transsphénoïdale a été pratiquée sans complications particulières dans ce contexte et

doit être envisagée en première intention sauf en fin de terme. La Métopirone®, voire le
kétoconazole ont été utilisés avec succès sans tératogénicité. Le mitotane est strictement contre-
indiqué.

Sécrétion ectopique d'« adrenocorticotrophic hormone »

Le traitement de choix est l'ablation chirurgicale de la source d'ACTH. Cet objectif peut ne pas être
réalisable (tumeur occulte ou inextirpable). Dans tous les cas de figure, il est nécessaire dans un
premier temps de contrôler médicalement l'hypercortisolisme qui est souvent intense. Parmi les
différents agents utilisables, le kétoconazole et la Métopirone®, éventuellement associés au
mitotane, sont les plus documentés et permettent souvent d'éviter le recours à la surrénalectomie
bilatérale [38, 39]. En cas de tumeur occulte, une surveillance morphologique, en particulier
thoracique, est réalisée tous les six mois environ à la recherche de la source d'ACTH et afin de réaliser
son exérèse différée. On ne tombera pas dans le piège d'une hypertrophie thymique « rebond »
pouvant simuler une tumeur lors de la cessation de l'hypercortisolisme [104]. En cas de tumeur
ACTH-sécrétante évidente mais non extirpable, le traitement palliatif fait appel, selon sa nature, à la
chimiothérapie et/ou à la radiothérapie. Le pronostic est corrélé au stade tumor, node, metastasis
(TNM) et degré de différenciation de la tumeur avec un pronostic satisfaisant pour les tumeurs
occultes et les carcinoïdes bronchiques bien différenciés [38, 39].

Syndrome de Cushing « adrenocorticotrophic hormone »-indépendant

Adénome cortisolique

Il relève de la surrénalectomie unilatérale. Une insuffisance corticotrope secondaire de durée

variable est la règle, obligeant à une supplémentation par hydrocortisone.
Carcinome surrénalien [100]

Le pronostic est très sombre et dépend essentiellement du stade initial qui conditionne les capacités
d'exérèse chirurgicale et des indices histologiques de prolifération (index mitotique, KI-67).
L'association à un syndrome de Cushing est un facteur de mauvais pronostic [55]. En dehors de la
chirurgie d'exérèse, le traitement du syndrome de Cushing est assuré par le mitotane également
prescrit à visée oncologique et à de fortes doses. En cas d'hypercortisolisme persistant, on prescrit
volontiers des inhibiteurs de la stéroïdogenèse en association.

Hyperplasie macronodulaire bilatérale

La mise en évidence de l'expression illégitime dans l'hyperplasie macronodulaire ouvre des

perspectives pour le traitement du syndrome de Cushing (cf. supra). Même s'il est légitime de
proposer un traitement pharmacologique selon les données de l'exploration in vivo, les traitements
pharmacologiques « physiopathologiques » ont un impact souvent transitoire ou incomplet sur le
syndrome de Cushing et ne permettent pas la régression des nodules surrénaliens [60]. En cas de
contrôle imparfait de l'hypercortisolisme, la surrénalectomie bilatérale est classiquement
recommandée mais la surrénalectomie unilatérale du côté de la tumeur prédominante permet
parfois un contrôle prolongé de l'hypercortisolisme.

Hyperplasie micronodulaire bilatérale et syndrome de McCune-Albright

Le traitement de choix est la surrénalectomie bilatérale. Néanmoins, des alternatives peuvent être
discutées au cas par cas dans ces situations rares pour éviter le caractère définitif de l'insuffisance
surrénalienne. La prescription d'un inhibiteur de la stéroïdogenèse peut permettre de contrôler
l'hypercortisolisme quand celui-ci est intermittent et la surrénalectomie unilatérale être discutée en
cas d'hypercortisolisme d'intensité modérée.