REPUBLIQUE ALGERIENE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

FACULTE DE MEDECINE
DE CONSTANTINE

Département de Pharmacie

LES INTOXICATIONS AUX ORGANO-PHOSPHORES

Plan du cours :

I. Introduction.

II. Propriétés physico-chimiques.

III. Toxicocinétique.

IV. Mécanisme d’action toxique.

V. Symptomatologie.

VI. Diagnostic.

VII. Traitement de l’intoxication aiguë.

Fait par : Dr Benboudiaf Sabah

Année universitaire : 2010- 2011
Cours 5éme année pharmacie

I. Introduction :

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- Les insecticides OP se caractérisent par :
 Une structure similaire : ils peuvent être considérés comme des dérivés de
l’acide phosphorique :

B et B’ : groupements basiques (radicaux

O (S) alkyl, alkoxy, aryloxy, amido ou mercaptan)
B
P X X : groupement acide (halogène, cyanure,
B’ thiocyanate, phénoxy,….)

 Un mode d’action identique :inhibition de l’acétylcholinestérase.

- Ces insecticides ont progressivement remplacé les insecticides organo-chlorés

en raison de leur faible rémanence.

- C’est surtout après la seconde guerre mondiale que l’intérêt pour l’action
insecticide de ces corps commença à se manifester. Entre 1935 et 1944, des
chimistes allemands travaillant sous la direction de Gerard Schrader
synthétisèrent de nombreux esters OP dont les plus toxiques (tabun, sarin,
soman) furent sélectionnés comme gaz de guerre.

II. Propriétés physico-chimiques :

- Les OP se présentent sous forme de liquide, huileux ou non, rarement à

l’état solide.
- Certain ont une tension de vapeur élevée, ce qui leur donne une propriété
de toxiques inhalants.
- Ils sont très liposolubles.
- Ils sont solubles dans les solvants organiques.
- Lorsqu’ils ne présentent pas de groupements hydrophile, leur solubilité
dans l’eau est faible mais suffisante pour rendre la solution toxique.

III. Toxicocinétique :

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 1° Absorption :
 Voie cutanée : c’est sans doute la voie de pénétration la plus importante,
lors d’intoxication professionnelle. Elle augmente par la température et les
lésions cutanées.
 Voie pulmonaire : exposition à des aérosols de pesticides.
 Voie orale : il s’agit d’une ingestion accidentelle (enfants, aliments
contaminés) ou volontaire (suicides).
NB :
Contrairement aux insecticides organochlorés, ces corps sont relativement
instables et ne présentent guère de problème en tant que résidus alimentaires.

2° Distribution :

- La plupart des produits sont rapidement distribués dans l’ensemble de

l’organisme.
- Ils ne s’accumulent pas dans les graisses. Il est cependant possible, lors
d’intoxications massives, au cours desquelles l’individu survit,
l’accumulation du produit dans certains tissus, soit responsable de rechutes
après quelques heures à quelques jours.

3° Métabolisme :

Certaines molécules, relativement peu actives par elles-mêmes, subissent une

activation métabolique par oxydation.

Exemple :
- Le parathion est oxydé en paraoxon, puissant inhibiteur de la cholinestérase.
Cette réaction a lieu dans le foie, le rein, l’intestin, le poumon.
S O

OC2H5 oxydation OC2H5

O2N O P O2N O P
enzymatique OC2H5
OC2H5

Parathion Paraoxon

- Le parathion subit également une hydrolyse avec formation de

paranitrophénol hydrosoluble, éliminé dans l’urine. Il se forme aussi de
l’acide diéthylthiophosphorique, qui peut àNO
son tour donnerS des dérivés
S 2
soufrés minéraux.
OC2H5 Hydrolyse OC2H5
O2N O P HO P
OC2H5 OC2H5
OH
3
Parathion p. nitrophénol A. diéthylthio-
phosphorique
 +

- Enfin, sous l’action d’une nitroréductase, le paranitrophénol est partiellement

transformé en para-aminophénol.

NO2 NH2

OH OH

- Les métabolites hydroxylés donnent lieu à des conjugaisons avec l’acide

glucuronique.

NB :
Le malathion se transforme en malaoxon.
Le chlorpyriphos se transforme en chlorpyrifosoxon

4° Elimination :

- L’excrétion des métabolites est essentiellement urinaire.

- L’étude de certains métabolites urinaires peut être utilisée pour le diagnostic
des intoxications ou pour l’évaluation de l’importance d’une exposition récente.
Parmi les produits usuellement dosés dans ce but, il peut s’agir du résidu
correspondant au substituant X.

Ex : recherche du paranitrophénol, suite à l’exposition au parathion.

IV. Mécanisme d’action des OP :

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L’action prédominante des esters OP est l’inhibition de l’enzyme acétyl
cholinestérase, avec accumulation subséquente d’acétylcholine.

a- Rappel physiologique :

Il existe deux types de cholinestérase dans l’organisme :

- L’acétyl cholinestérase (ACE) ou cholinestérase vraie ou spécifique qui a une
affinité presque spécifique pour le substrat naturel : l’acétylcholine.
L’ACE se trouve au niveau du système nerveux central et dans les globules
rouges.

- La pseudo cholinestérase (PCE) ou enzyme non spécifique qui a la capacité

d’hydrolyser une quantité assez variée d’esters synthétiques et naturels y
compris l’acétylcholine.
La PCE est localisée principalement dans le plasma, l’intestin, le foie et d’autres
tissus.

- La PCE est active en présence d’un excès de substrat tandis que l’ACE est
inhibée dans ces conditions.

Sur le plan de la toxicité aigue de ces substances, seule l’inhibition de

l’acétylcholinestérase importe.

L’acétylcholine est le médiateur chimique du système nerveux parasympathique

et est nécessaire à la transmission de l’influx nerveux :

- des fibres pré- ganglionnaires aux ganglions du système végétatif.

- des fibres post-ganglionnaires, cholinergiques, au muscle cardiaque, aux
muscles lisses et aux cellules sécrétrices.
- des nerfs moteurs aux muscles striés (jonction neuro-musculaire).
- dans certaines structures au sein du système nerveux central.

Dans les conditions normales, les cholinestérases sont des enzymes qui assurent
l’hydrolyse de l’acétylcholine en choline et acide acétique. Le site anionique de
l’acétylcholinestérase attire les atomes chargés positivement, en l’occurrence
l’azote quaternaire de l’acétylcholine ; le site estérasique, qui comporte un
groupement basique ou nucléophile, assure la liaison de l’autre partie de la
molécule et exerce son action hydrolytique. La choline est libérée et le radical
acétylé reste fixé sur l’enzyme. Mais l’enzyme acétylée étant instable, elle libère
l’acide acétique et l’ACE active est régénérée.

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 H-O
N C CH3
+
_
+ H3C N CH2 CH2 O-CO-CH3
+ CH3
Site Site Acétylcholine
anionique estérasique

Acétylcholinestérase

CH3
H3C
CH2 CH2 O C
+ O-
N
H3C + CH3

H-O
N C
_

Hydrolyse / H2O

C
O-
CH3
O CH3
NH H3C
C
_ + H3C
N
+
CH2 CH2 OH

Acétylcholinestérase Choline
acétylée

H-O
N C
+ CH3COOH

_ + Acide acétique
Enzyme régénérée
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 En présence d’une concentration normale en ACE, l’acétylcholine libérée au
cours du processus de transmission de l’influx nerveux est rapidement inactivée
par hydrolyse.

b- Mécanisme d’action toxique :

- La réaction entre l’enzyme (l’ACE) et l’ester OP procède de la même manière

qu’avec l’acétylcholine. Elle ne concerne, cependant, que le site estérasique de
l’enzyme alors que la fixation de l’acétyl- choline sur l’enzyme se fait au niveau
des deux sites (estérasique et anionique).

- L’ester OP est donc hydrolysé, tout comme l’acétyl choline, et l’enzyme est, en
même temps phosphorylée.
Cependant, alors que l’enzyme acétylée est instable et que l’enzyme libre est
rapidement régénérée, l’enzyme phosphorylée est, au contraire, relativement
stable ce qui empêche la régénération d’une enzyme libre et active.

O
BO
+ B’O
P X
_ +
O
BO
P
B’O + XH

_ +
O
BO
P
H2O HO
+ B’OH

_ +
Cholinestérase non réactivable

O
H2O BO
Réactivation P OH + Cholinestérase réactivée
spontanée B’O
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La vitesse de réactivation de l’enzyme phosphorylée varie suivant la structure de
l’ester OP inhibiteur. Elle dépend du groupement basique de l’OP.
Elle est nulle pour le paraoxon qui entraîne une inhibition irréversible.
Elle est beaucoup plus rapide pour le méthyl paraoxon.
Lorsque l’ACE est irréversiblement inhibée, la restauration de l’activité
dépendra exclusivement de la synthèse de nouvelles molécules d’enzymes.

Certains OP qui exercent une neurotoxicité lors d’expositions prolongées,

agiraient en inhibant une estérase particulière (neuropathy target esterase =
NTE) qui est retrouvée dans les cellules nerveuses des nerfs périphériques et du
SNC.
La NTE est également présente dans le myocarde et les lymphocytes circulants,
ce qui permet d’en doser l’activité estérasique.

V. Symptomatologie :

1° Intoxication aiguë :

L’accumulation d’acétylcholine non hydrolysée explique la clinique suivante :

 Vont d’abord apparaître des signes digestifs : nausées, vomissements,
douleurs abdominales, diarrhées.
Puis vont se manifester :
 Un syndrome muscarinique : dû à une stimulation du système
parasympathique, avec myosis, hypersialorrhée, augmentation du
péristaltisme avec défécation et mictions involontaires, bradycardie,
hypotension et dyspnée asthmatiforme.
 Un syndrome nicotinique : se traduisant par des fasciculations avec crampes
musculaires, des mouvements involontaires et une paralysie qui atteint
rapidement les muscles respiratoires.
 Finalement, survient un syndrome neurologique, résultant de l’accumulation
de l’acétylcholine dans le SNC, avec confusion, ataxie puis coma convulsif et
enfin la paralysie des centres respiratoires.

2° Intoxication chronique :

L’exposition répétée à certains esters OP peut avoir un effet cumulatif : chaque

exposition peut entraîner une augmentation du degré d’inhibition de l’activité
cholinestérasique du système nerveux ; quand cette inhibition a atteint un certain
degré, des symptômes similaires à ceux de l’intoxication aiguë apparaissent.

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 VI. Diagnostic :

1° Diagnostic clinique :

Le tableau clinique découle de l’intrication de 3 syndromes après une latence de

5mn à 12h (jusqu’à 5j pour le fenthion) :

- Le syndrome muscarinique (sensible à l’atropine).

- Le syndrome nicotinique.
- Le syndrome central.
- Des atteintes cardiaques à type de troubles de l’excitabilité et de la
conduction sont possibles.

2° Diagnostic paraclinique :

- Les cholinestérases, ACE globulaires et PCE plasmatiques, sont utilisées

comme marqueurs de l’intoxication. Les ACE sont plus spécifiques mais de
réalisation plus délicate.
La normalisation spontanée est obtenue en quelques semaines pour les PCE et
en 2 à 3 mois pour les ACE.
- Odeur particulière du produit dans l’haleine, les selles, la peau.

- Dosage du paranitrophénol dans les urines lors de l’intoxication par le

parathion.

VIII. Traitement de l’intoxication aiguë :

Il comprend :

1° Traitement symptomatique :

- Décontamination cutanée par déshabillage et lavage à l’eau et au savon lors de

l’exposition externe.

- Lavage gastrique en cas d’ingestion.

- Réanimation respiratoire dans les cas les plus sévères (intubation et
ventilation assistée).
- Administration d’atropine qui est le médicament de choix pour bloquer
l’action de l’acétyl choline.
- Les morphiniques, les phénothiazines et la succinyl-choline sont proscrits
jusqu’à disparition du bronchospasme.

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 2° Traitement antidotal spécifique :

Fait appel à des substances du groupe des pyridyl-aldoximes : la pralidoxime

(Contrathion°) et l’obidoxime (Toxogonine°). Ces substances sont des
réactivateurs des cholinestérases qui vont hydrolyser la liaison enzyme-
inhibiteur mais également l’inhibiteur. Elles agissent en synergie avec l’atropine
permettant la diminution des doses de celle-ci.

CH N-OH CH N-OH

+ CH N-OH
N + +
CH3SO3-
CH3 Cl - N N Cl -
Pralidoxime CH2 O CH2
(Contrathion°) Obidoxime
(Toxogonine°)

 Mécanisme d’action de la pralidoxime :

OC3H7
H7C3O P
O-

G-H
_
_
+ CH N-OH
N + Site anionique Site estérasique
CH3
Pralidoxime Enzyme
phosphorylée
H7C3O
OC3H7
CH N-O P
N O-
H3C +
+ G-H
-

H7C3O
-
G-H OC3H7
_
_ + CH N-O P
N O
+
CH3

Enzyme régénérée 10 Complexe pralidoxime-

organophosphoré
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