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Les anxiolytiques

L’anxiété - généralités

 L’anxiété:  Formes de l’anxiété:

 insomnie,  L’anxiété généralisée,

 insécurité,  attaques de panique,

 nervosité,  phobie sociale,

 dyspnée, tachycardie,  stress post-traumatique

 Transpirations

 Effets sociaux:-perturbations de l’activité quotidienne et des

relations

1
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Les anxiolytiques
 Réduisent:
 L’état de tension psychique,
 L’anxiété,
 Les réactions psychomotrices et végétatives,

 corrigent les réactions émotionnelles (état de calme et

indifférence)
 Effet anxiolytique + sédatif = Action hypnotique
 Les anxiolytiques sont indiqués dans le traitement de
 névroses,
 affections psychosomatiques,
 Psychoses (associations)

Les anxiolytiques - Classification

Selon la structure chimique

 Benzodiazépines

 Non-benzodiazépines

2
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Les anxiolytiques
Benzodiazépines – éléments structuraux
d N c N
4 3 b 1 2
e 3H-benzo[e]1,4-diazepine
+ 2 e 3
1 a 4
N N 1,4 -Benzodiazepine
2H-1,4-diazepine

a 1
N N
2 1 2 3H-benzo[b]1,5-diazepine
+b 3 6
3
c 4 5 5 4
N N 1,5 -Benzodiazepine
6H-1,4-diazepine

b
c Na N
2 1
4H-benzo[d]1,2-diazepine
+d 1N 2N
6 4 1,2 -Benzodiazepine
6H-1,2-diazepine

Les anxiolytiques
Benzodiazépines – éléments structuraux
N
1 N
pyrazole 2N 12
4 3 4 N
N N 3
a 1
b Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepine
4
N N
1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepine

N
pirole 3 2 3 1N
N N 2
a 1 2 Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepine
3
4
N N
1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepine

N N
12
43
N N
a 1 2 Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepine
3
4
N N

3
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Benzodiazépines - Classification
Selon la structure chimique
 Dérivés de 7-Chloro-benzodiazépine

 Dérivés de diazepinone

 Dérivés de 7-Chloro- ou 7-Bromo-benzodizepinone

 Dérivés de 7-Nitro-benzodizepinone

 Dérivés de 7-Chloro-benzodiazepinolone

 Dérivés de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxyliques

 Dérivés de triazolo- et imidazo-1,4-benzodiazepine

 Benzodiazépines avec des structures variables

Benzodiazépines
Dérivés de 7-Chloro-benzodiazépine

 Chlordiazépoxide
 Librium, Napoton comprimés 5 mg, 10 mg
 Librax (+ clidinium bromure)
 7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-
4-oxyde
NHCH3
N

+
Cl N
C6H5 O-

4
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Benzodiazépines R1 O
N
Dérivés de diazepinone
X N
R2
 Dérivés de 7-Chloro- ou 7-Bromo-benzodizepinone
D.C.I. et formes pharmaceutiques X R1 R2
Diazépam (DIAZEPAMUM FRX) Cl CH3 C6H5
(Valium, Calmpose) comprimes 2 mg, 5 mg, 10 mg;
ampoules 5 mg/ml de 2 ml; solution rectale 5 mg/2.5
ml, 10 mg/2.5 ml
Bromazépam Br H
(Calmepam, Lexotanil) comprimés 1.5 mg, 3 mg. N

Prazepam (Lysanxia, cp 10 mg, sol buv. 15 Cl

CH2
mg/ml)
Tetrazépam Cl -CH3
(Myolastan, Relaxan comprimés 50 mg)

R1
Benzodiazépines N
O

Dérivés de diazepinone O 2N N
X

 Dérivés de 7-Nitro-benzodiazepinone

D.C.I. et formes pharmaceutiques X R1

NITRAZEPAM (Nitrazepamum FRX) comprimés 2.5 H H

mg , 5 mg (Mogadon)
Clonazépam (Rivotril comprimés 0.5 mg, 2 mg; Cl H
ampoules 1 mg/2 ml).
FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, comprimés 1 mg, F CH3
Narcozep 1mg sol diluer/solv p sol inj)

5
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R1
Benzodiazépines N
O

Dérivés de diazepinone OH
Cl N
X

 Dérivés de 7-Chloro-benzodiazepinolone

D.C.I. et formes pharmaceutiques X R1

Oxazépam comprimés 10 mg. Séresta, Cp sécable H H

de 10 mg ou 50 mg

Temazepam, cp., 7.5, 15, 22.5, 30 H CH3

Lorazépam (Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit Cl H

comprimés 1 mg, 2 mg, 2.5 mg)
CINOLAZEPAM (Gerodorma comprimés 40 mg) F (CH2)2CN

Benzodiazépines
Dérivés de diazepinone

 Dérivés de 7-Chloro-benzodiazepinon-4-carboxyliques
 Clorazépate dipotassique(1) -
gelules 5 mg, 10 mg, 20 mg,
poudre pour solution injectable - Tranxene
 Loflazépate d'éthyle (2) – comprimés pelliculés sécables 2
mg - Victan
H H
O O
N N
[Link] COOC2H5
Cl N Cl N
F

(1) (2)

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Benzodiazépines
Dérivés de triazolo-1,4-benzodiazépine N
H3C N
N
 Alprazolam
Cl N

 comprimés sécables 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg;

 comprimés avec libération prolongée 0.5 mg, 1 mg et 2 mg, 3 mg

 Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazolex, Xanax, Zolarem

Benzodiazépines
Dérivés d’imidazo-1,4-benzodiazépine N
H3C
N

Cl N
F
 MIDAZOLAM

 sol. buvable 2mg/ml , ampoules 1mg/ml, 5mg/ml

 Dormicum, Fulsed

7
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Benzodiazépines avec des structures

variables

 Dérivé de 1,4-Benzodiazépine
CH3
 Medazepam
N
 Comprimés ou gélules 10 mg

 Ansilan, Rudotel Cl N

Benzodiazépines avec des structures

variables
 Dérivé de 1,5-Benzodiazepin-2,4-dione (1)
 Clobazam (Urbanyl comprimés 5, 10 mg et 20 mg)
 Dérivé de 1,2-Benzodiazepine (2)
 TOFISOPAM (Grandaxin comprimés 50 mg)

CH3 C2H5 CH
3
O H3CO
N
N
H3CO N
Cl N
O
OCH3
1 2
OCH3

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Benzodiazépines
Derive d’imidazo-1,4-benzodiazepin-5-one

 FLUMAZENIL
N
 ampoules 0.1 mg/ml de 5 et 10 ml COOC2H5
N
 Anexate

F N
O CH3

Benzodiazépines
Relations structure chimique-activité
NHCH3
N
 Chlordiazépoxide 1 2

5 4
 fonction N-oxyd +
Cl N
-
C6H5 O
 Doubles liaisons 1-2, 4-5

! Ne sont pas indispensables pour l’activité:

- fonction N-oxyde

- la double liaison 1-2

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Benzodiazépines
Relations structure chimique-activité(RSA)
R1
R2 R1 = H, CH3, CH2
N etc.
1 2 R2 = 2H, O, S
A B 3 R3
7 R3 = H, OH, COOH, COOR
6 5 4
R7 N R7 = Cl, F, Br, NO2
R' = H, Cl, F
2' R'
6'
C

 Modifications dans le cycle

 A
 B
 C
 L’introduction des cycles supplémentaires dans position 1,2

Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle A
R1 O
N
 Le cycle A A
R7 N
X

 aromatique ou hétéro-aromatique
 conjugaison de type π – π,

 Avec un reste d’acide aminé qui a noyau aromatique

dans la structure de récepteur

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Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle A
R1 O
 Le substituant R7 est indispensable: N
 Cl, F, NO2, Br, CF3. A
 L’action est intensifiée avec de la capacité R7 N
électrono-atracteur du substituant
X

 si R7: NO2 - hypnotiques et antiépileptiques

 Flunitrazepam, Nitrazepam, Clonazepam

 L’absence du substituant R7: effet

Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle A
C2H5 CH
3
 Les substituants donneurs d’électrons H3CO
1 N
 Peu volumineux H3CO
2
N
 Disparition de l’action myorelaxante
(Tofisopam) OCH3

OCH3

 Remplacement du noyau benzene avec CH3 O

thiofène H5C2
S N

 substituant donneur d'électrons (Clotiazepam) N

Cl

Veratran cpr. 5, 10 mg

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Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle B R1 O
 hydrogénation de la double liaison 1-2: N
1 2
B4 R3
5
 Hydrogénation de la double liaison 4-5: R7 N

 R1 = CH3 R1 - volumineux X

 R2 = O - fonction lactame (diazepinone)

 R2 = 2H: de l’effet sédatif et hypnotique, effet anxiolytique

(tranquillisant diurne Medazepam)

Modifications du cycle B

La remplacement isosterique d’ O avec S n’est pas

bénéfique
Influence la sélectivité de liaison avec de complexe
GABA-récepteur BZD

Quazepam
Cp 7.5 mg, 15

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Benzodiazépines (RSA) R1 O
Modifications du cycle B N
1 2
B4 R3
 Type du substituant R3: 5
R7 N
 Hydrogène
X
 Non-polaires,

 T ½ plus longue,

 métabolisation oxydative, à niveau hépatique

 Hydroxyle
 Plus polaire

 produits qui sont glucuronidés et excrétés,

 Mieux tolères par les personnes avec troubles hépatiques

 Alkyle:

Benzodiazépines (RSA) R1 O
N
Modifications du cycle B 1 2
B4 R3
5
R7 N
 La présence d’un substituant dans position 3
X
 carbone stereogenique - 2 énantiomères
(racémique)
C2H5 CH
3
H3CO
1 N
2
H3CO N
CH3
O
 1-2 ou 1-5 benzodiazépines OCH3 N
1

 anxiolytiques OCH3 5
Cl N
 myorelaxants (Tofisopam, Clobazam) O

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Benzodiazépines (RSA) R1 O
Modifications du cycle C N

 Substituants sur le cycle C R7 N

2'
6' X
 Dans la position 2’ (ortho) ou ortho, ortho (2’, 6’) C

 Electrono-attirants: F > Cl > H,

 La remplacement isosterique du noyau benzénique:

N
C
 Pyridine: Bromazepam

 Hydrogénation partielle du noyau benzenique:

 cyclohexenyl
C
 Myorelaxantes Tetrazepam

Benzodiazépines (RSA)
N
Modifications du cycle C COOC2H5
N

F N
O CH3

 Disparition du cycle C + noyau imidazolique condensé dans

position 1-2

Antagoniste
 Flumazenil
 antidote dans les intoxications avec les benzodiazépines.

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Benzodiazépines (RSA)
L’introduction des noyaux supplémentaires
 Des hétérocycles dans position 1-2 de noyau B:
anxiolytique , sédatif
N
N N
H3C N H 3C
N H3C N
N N
N N
N

Cl Cl Cl N Cl N
N N

Cl F

ESTAZOLAM TRIAZOLAM MIDAZOLAM

ALPRAZOLM

La stéréo sélectivité des benzodiazépines

H
R1 O
H
 Le noyau B (diazepine): 2 conformation type bateau. N C
B
R7 N
 BZD, ne présentent pas stereoisomerie avec l’exception
des BZD avec substituant dans position 3,
a
 L’affinité de liaison avec les récepteurs et l’action
R1 O
anxiolytique est due à l’isomère S.
N C
 L’énantiomère S stabilise la conformation « a » B
R7 N H
 L’énantiomère R stabilise la conformation b.
H

 racémiques (oxazepam, lorazepam, clorazepat).

b

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Benzodiazépines
Propriétés physico-chimiques

 substances cristallines, blanches, jaunatres

(chlordiazepoxide, clonazepam, flunitrazepam etc.) ou
jaunes (nitrazepam),
 insolubles dans l’eau, solubles dans l’alcool, facilement
solubles dans éther ou acétone.

Benzodiazepine prodrugs

Benzodiazepine prodrugs

Amidases

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Benzodiazépines
Propriétés pharmacocinétiques

 Bonne absorption par voie orale

 Les composes 3-hydroxylés qui ont un caractère polaire
sont absorbés plus lente / composes non-polaires
 Exception : CLORAZEPATE
 premièrement dé-carboxylé dans position 3 et âpres absorbé.

H
O
N
COOK
Cl N
- CO 2

Benzodiazépines
Propriétés pharmacocinétiques

 Fort liaison avec les protéines plasmatiques

 70% pour les composes polaires (alprazolam)

 99% pour les composes avec lipophilie (diazepam)

 Bonne répartition à niveau du cerveau et des organes bien

vascularisés

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Benzodiazépines
La métabolisation NHCH3 NH2
N N
OH
H O
N Cl N Cl N
H5C6 O H5C6 O
Cl N
Chlordiazepoxyd N-Desmethylchlordiazepoxyd
H5C6
9-Hydroxydesoxydemoxepam
H3C O H O H O OH
N N H O
N N

Cl N Cl N Cl N
Cl N
H5C6 O
H5C6 H5C6 H5C6 O 9-Hydroxydemoxepam
N-Desmethyldiazepam Demoxepam
Diazepam
H O (Nordazepam) H O
N CH3 NH2 COOH N
O
N
N H O Cl N Cl N
OH N
H5C6 O O
Cl N
OH
Cl N
OH OH
4'-Hydroxydesoxidemoxepam H5C6 4'-Hydroxydemoxepam
Temazepam Oxazepam Glucuronoconjugaison

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La métabolisation de Loflazépate
d'éthyle et clorazepate
H H H
O O O
N N N
COOC2H5 COOH H
Cl N Cl N Cl N
-C2H5OH -CO2
F F F

Loflazepat d'ethyl

H H
O O
N N
[Link]
Cl N milieu acide de l'estomac Cl N

Clorazepate dipotassique Nordazepam

H
O
N
OH
Cl N

Oxazepam

Benzodiazépines avec des noyaux supplémentaires

N
H3C N
N
OH
Cl N
N
H3C N
N
Alprazolam 4-hydroxy-alprazolam
glucuronoconjugaison
Cl N N
HO H2C N
N

Cl N

N
H3C N
alpha-hydroxy-alprazolam
N

CH2OH
Cl O
benzophenone

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Benzodiazépines avec des noyaux

supplémentaires

 Métabolisation N
H3C
 1. hydroxylation des groupes méthyles -
N
dérivés actifs mais rapidement glucuronidés et
B 3
éliminés
Cl N
 2. hydroxylation en position 3
F

 ! N’est pas obligatoire la présence du substituant

MIDAZOLAM
attracteur d’électrons en position 7

Selon la valeur du pH, le midazolam peut exister en solution sous forme de cycle
fermé ou de cycle ouvert , qui sont en équilibre La quantité de forme ouverte
dépend de la valeur du pH de la solution. À une valeur de pH d'environ 3, le
contenu de la forme ouverte peut être de 40%, tandis qu'à une valeur de pH de
7,5, la forme en anneau fermé peut être supérieure à 90%.

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Benzodiazépines
Actions thérapeutiques
 Anxiolytique –diminuent:
 La tension psychique,
 L’émotivité excessive,
 La dépression anxieuse.

 Sédative–diminuent:
 Les activités motrices,
 L’agitation et l’agressivité,
 La vigilance et les reflexes conditionnés

 Hypnotique –hypnoinducteurs (groupes nitro,

noyaus imidazoliques, triazoliques)

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Benzodiazépines
Actions thérapeutiques

 Myorelaxante -effet central

 Anticonvulsivante

 Antiémétique –vomissement induits par la

chimiothérapie

Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
 Traitement de l’anxiété
 Prophylaxie et traitement des réactions au
stress (stomatologie, transport par avion,
accidents)
 Stress post-traumatique
 Attaque de panique
 Agoraphobie, autres phobies

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Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
 Traitement de l’alcoolisme -désintoxication –éliminations des
symptômes aigues: agitation, tremblement, delirium tremens,
hallucinations
 clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, lorazepam.

 Anesthésie générale (médication adjuvante):

 diazépam, lorazepam, midazolam- administrés i.v ou i.m. -effet
calmant et amnésie antérograde
 Explorations endoscopiques, radiologiques, cathétérisme
cardiaque
 Interventions stomatologiques: difficiles et de longue durée
 Diazépam (parentéral) + anesthétique local

Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
 Traitement des insomnies
 BZD hypnotiques

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Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
 Contractures musculaires
 tétanie aigue,
 syndromes de type neurologique (paraplégie, sclérose en
plaques)
 affections rhumatismales
 Tetrazepam, diazépam, parfois lorazepam

 Nausées et vomissements induites par la

thérapie antinéoplasique
 Lorazepam parentéral
 réduit la durée et la sévérité des symptômes
 Induit amnésie antérograde

Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
 Traitement des tremblements séniles
 alprazolam, clordiazepoxid, diazepam, lorazepam

 Traitement adjuvant des troubles

psychosomatiques:
 dystonies neurovégétatives,
 névroses

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Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
 Traitement des convulsions:
 Intoxications avec des inhibiteurs de cholinestérase,
 Tétanos
 convulsions fébriles chez l’enfant,
 épilepsies: status epilepticus
 Diazepam, lorazepam: parentéral
 Clonazepam -antiépileptiques d’élection pour les enfants

 Traitement associé dans certains affections

graves:
 Infarctus du myocarde,
 oedème pulmonaire aigu

BENZODIAZEPINE N
COOC2H5

Antidote N

F N
O
 Flumazenil CH3

 Antidote:
 inhibiteur compétitif des BZD
 Indications:
 intoxication aux BZD,
 levée de la sédation ou anesthésie induite par BZD

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Benzodiazépines: effets indésirables

 Somnolence
 Sensation d’ébriété
 Hypotonie musculaire
 Apnée pendant le sommeil
 Amnésie antérograde
 Ralentissement psychomoteur:
 allongement du temps de réflexe,

Benzodiazépines: effets indésirables

 Comportements paradoxaux:
 euphorie
 excitation ou hostilité, agressivité, irritabilité
 hallucinations, confusion
 Tolérance:
 épuisement de la réponse pharmacologique
 besoin d’augmenter les doses (surtout pour les
effets sédatifs et anticonvulsivants)
 Dépendance physique et psychologique

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Benzodiazépines: contre-indications

 Absolues:
 insuffisance respiratoire sévère
 insuffisance hépatique sévère
 myasthénie
 Hypersensibilité
 Relatives:
 insuffisance hépatique modérée
 insuffisance rénale modérée
 insuffisance respiratoire modérée
 grossesse (tératogène, dépression respiratoire et
sevrage à la naissance)

Benzodiazépines
Interactions médicamenteuses

 Alcool, déprimantes SNC: doses

 Analgésiques opioïdes: 1/3

 cimétidine,
 contraceptifs oraux aves estrogènes, Métabolisme BZD
 disulfirame Elimination
 érythromycine,
 isoniazide,
 omeprazole

 oxazepam, lorazepam, temazepam sont moins affectés

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Les anxiolytiques
Non-benzodiazépines

 Dérivés diphényle-methaniques:
Hydroxyzine
 Esters carbamiques: Méprobamate
 Dérivés spiraniques: Buspirone
 Dérivé de benz-oxazine: Etifoxine

Dérivés diphényle-methaniques:
Hydroxyzine
Cl + +
CH N N CH2 CH2 O CH2 CH2 .
OH 2Cl
-

H H

 N-(p-Chloro-benzhydril)-N’-(2-hydroxy-ethoxy-ethyl)-piperazine
 Propriétés physico-chimiques
 caractère basique, forme sels avec les acides
 Dichlorhydrate de hydroxyzine
 poudre cristalline, blanche,
 Gout amer,
 solubile dans l’eau, les solutions sont instables à la lumière
 p.f. 1390C

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Hydroxyzine
 Indications:
 anxiété, insomnies,
 Action:
 vomissements,
 anxiolytique, sédative,
 antiallergique (anti H1),
 urticaire, dermatites allergiques avec
 anti cholinergique, component psychique,
 antiémétique,  dystonies neurovégétative,
 myorelaxante  Troubles climactériques,
 syndrome Méniere,
 alcoolisme (inclusive syndrome
d’abstinence),
 prémédication dans anesthésie
générale.

Hydroxyzine
 Effets indésirables:
 somnolence  Spécialités:
 excitation  HIDROXIZIN comprimes 25, 100
mg,
 sécheresse buccale
 ATARAX sirop 10 mg/5ml,
 constipation
ampoules 100mg/2 ml,
 mydriase
 CALMOGEN gélules
 troubles de (asociations).
l’accommodation
 rétention urinaire
 Contre-indications:
 grossesse, allaitement,
 épilepsie,
 glaucome
 personnes âgées

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Dérivés d’aryle-pipérazine
Buspirone
O
N
N (CH2)4 N N
N
O
8-[4-[4-(2-pyrimidinil)-1-piperazinil]-butyl]-8-
azaspiro[4,5]-decan-7,9-dione

 Propriétés physiques:
 poudre cristalline blanche,

 caractère basique

 soluble dans l’eau (chlorhydrate).

Buspirone –
Propriétés pharmacocinétiques

 Bonne absorption orale

 Premier passage hépatique: intense
 Liaison avec les protéinés plasmatiques (95%),
 T ½ variable (2-11heures).

 Métabolisation
 oxydation composes hydroxylés
 1-pirimidinil-piperazine (1-PP) actif,
N
 T ½ plus longue/ buspirone HN N
 Elimination rénale
N

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Buspirone
 Effet anxiolytique comparable aux benzodiazépines mais
 pas d’effets sédatif

 pas d’effets myorelaxant

 pas d’effets anticonvulsivant

 pas de dépendance

 pas de syndrome de sevrage à l’arrêt

 Délai d’action: 1 à 3 semaines

Buspirone
 Indications:
 anxiété chronique
 anxiété liée au sevrage
alcoolique
 Spécialités: comprimes 10 mg,
 STRESSIGAL
 Posologie: 15 à 20 mg/J  SPITOMIN
BU-SPAR
(max: 60 mg/J) 

 Effets indésirables
transitoires:
 gastralgies
 vertiges

 Interactions avec autres

dépresseurs du SNC

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ETIFOXINE N NH
C2H5
O
 Action: Cl
CH3
 Anxiolytique

 Anticonvulsivant

 Indications:
6-Cloro-N-ethyle-4-methyle-
 Anxiété 4-phenyl-
 Douleurs dans neuropathies 4Hbenzo[d][1,3]oxazin-2-
amine

 Réactions indésirables:
 Troubles hépatiques

 Spécialités: gélules 50 mg -
Stresam

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