MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL
I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE
II- RECEPTEURS ENZYMES
III- RECEPTEURS COUPLES A DES PROTEINES G TRIMERIQUES
IV- ADAPTATION DE LA CELLULE CIBLE ET REGULATION
I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE
I - 1. Signalisation et fonctionnement cellulaire
I - 2. Modalits de la communication cellulaire
I - 3. Communication cellulaire par un signal chimique
I - 4. Les signaux chimiques
I - 5. Les rcepteurs protiques de surface
I - 6. Transduction dun signal chimique hydrosoluble
I - 7. Le rseau de molcules de signalisation intracellulaire
I-7-A. Caractristiques structurales
I-7-B. Caractristiques fonctionnelles
I - 1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire
Signal
Information entrante
Signalisation
Cytoplasmique
Rgulation de mtabolismes
Activation enzymatiques
Signalisation
Nuclaire
Rgulation de lexpression
des Gnes
Information sortante =
Rponse Cellulaire
I - 1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire
FACTEURS DE TRANSCRIPTION
CONSTITUTIVEMENT REGULES
ACTIFS
SP1
CTF
NF1
TYPE CELLULAIRE SIGNAL DEPENDANT
SPECIFIQUE
RECEPTEURS SIGNAUX RECEPTEURS
INTRACELLULAIRES INTERNES SURFACE CELLULAIRE
GR, PR P53
ER, RAR SREBP
TR
FACTEURS FACTEURS
NUCLEAIRES CYTOPLASMIQUES
CONSTITUTIFS LATENTS
ETS, CREB STATS, SMADS
SRF, FOS, JUN NFB
I - 2 : Modalits de la communication cellulaire
Jonctions intercellulaires communicantes (de type gap) :
changes inter-cytoplasmiques : petites molcules et signaux lectriques
Molcules dadhsion la surface des cellules :
contact direct avec lextrieur
Scrtion de signaux chimiques :
Communication distance, mise en jeu de rcepteurs cellulaires
I - 3 : Stratgies de la communication cellulaire
par un signal chimique
(A) AUTOCRINE
(D) (C)
(Molecular Biology of the Cel,l, Molecular Cell Biology)
I - 4 : Les signaux chimiques
Hormones thyroidiennes,
Hormones stroides
CO, NO
Cytokines,
Hormones peptidiques,
Neurotransmetteurs
(Biologie Cellulaire)
A. Rcepteurs canaux ioniques ligand-dpendant
I - 5 : Les Rcepteurs
Protiques de Surface
B. Rcepteurs coupls aux protines G htrotrimriques
C. Rcepteurs enzymes
(Molecular Biology of the Cell)
= molcule informative, ligand, premier messager
I - 6 : Transduction
dun signal chimique
hydrosoluble
(Molecular Biology of the Cell)
I - 7 : Le rseau de molcules de signalisation intracellulaire
I -7-A : Caractristiques structurales
Complexe
macromolculaire
de signalisation
Domaine de liaison Motif reconnu
(Molecular Biology of the Cell)
I - 7 : Le rseau de molcules de signalisation intracellulaire
I -7-B : Caractristiques fonctionnelles
Protine de signalisation = commutateur protique
kinase GEF
Phosphatase GTPase
(Molecular Biology of the Cell)
II - RECEPTEURS ENZYMES
II - 1. Les diffrentes classes de rcepteurs enzymes
II-1-A. Caractristiques structurales
II-1-B. Spcificit
II - 2. Rcepteurs activit tyrosine kinase intrinsque
II-2-A. Mcanisme gnral daction
II-2-B. La voie Ras/MAPK (protine kinase active par des mitognes)
II-2-C. Cas du rcepteur linsuline
II - 3. Rcepteurs activit srine/thronine kinase
II - 4. Rcepteurs coupls une enzyme
II-4-A. Couplage une tyrosine kinase : facteur de transcription STAT
(Signal Transducer and Activator of Transcription)
II-4-B. Couplage une srine/thronine kinase : facteur de transcription NF-B
II - 5. Implications mdicales
II-5-A. Altration de la signalisation et cancers
II-5-B. Altration de la signalisation et diabte
II - 1 : Les diffrentes classes de rcepteurs enzyme
II -1-A : Caractristiques structurales
A B
1 domaine extracellulaire site de fixation du ligand
1 domaine transmembranaire
1 domaine cytoplasmique soit catalytique (A)
soit dassociation des enzymes (B)
II - 1 : Les diffrentes classes de rcepteur enzyme
II -1-B : Spcificit
Rcepteurs activit guanylate cyclase
Production de GMPc
Rcepteurs activit tyrosine phosphatase
enlvent groupements phosphates sur des tyrosines phosphoryles
Rcepteurs activit tyrosine kinase
phosphorylent des rsidus tyrosines
Rcepteurs activit srine/thronine kinase
Rcepteurs coupls une enzyme :
activit tyrosine kinase ou srine/thronine kinase
II - 2 : Rcepteurs activit tyrosine kinase
Rcepteurs activs par :
linsuline
facteurs de croissance
II - 2 : Rcepteurs activit tyrosine kinase
II -2-A : Mcanisme gnral daction
Protines de signalisation intracellulaires
Src : Tyrosine Kinase cytoplasmique PLC : Phospholipase- C
PI3-K : Phosphatidyl inositol 3-Kinase GAP : Protine dactivation des GTPases
GRB2 : Adaptateur Protique PTP : Phosphotyrosine phosphatase
(The Cell)
II - 2 : Rcepteurs activit tyrosine kinase
II -2-B : La voie Ras/MAPK (mitogen activated protein kinase)
(Molecular Biology of the Cell)
Insuline
II - 2 : Rcepteurs activit tyrosine kinase
II -2-C : Le rcepteur de linsuline
Glucose
Y- P Ras
+ Raf
P-Y
P
SH2 GRB2 SH3 Sos
+ P-Y Y-
Y- P PTB P
P
IRS1 MKK MKK
P
SH2 P-Y
P
MK MK
Kinase
dpendante
PI3-K
+ de lInsuline +
PK B
AKT P
Transporteurs + MK
P
de glucose
- Phosphoprotine
phosphatase
Glycogne synthase P P
kinase P
+ P
Jun fos Gnes cibles
+
Synthse du glycogne Glycogne synthase TRE
II - 3 : Rcepteurs activit srine/thronine kinase
TGF : Facteur de croissance
Prolifration cellulaire
+ Diffrenciation cellulaire
Facteurs de transcription :
SMADs
(Molecular Biology of the Cell)
II - 4 : Rcepteurs coupls une enzyme
II -4-A: Couplage une tyrosine kinase
LIGANDS :
Cytokines, GH,
Prolactine, leptine
Facteurs de transcription :
STATs
EFFETS sur :
Hmatopose,
Rponse immunutaire,
Rponse inflammatoire
(Molecular Biology of the Cell)
II - 4 : Rcepteurs coupls
une enzyme
II -4-A: Couplage une
srine/thronine kinase
LIGANDS :
Cytokines (TNF, IL1, IL2..)
molcules de stress
Facteur de transcription :
NFB
(Molecular Biology of the Cell)
II - 5 : Implications mdicales
II -5-A: Altration de la signalisation et cancers
NIVEAUX DALTERATION MOYENS THERAPEUTIQUES DEVELOPPES POUR PALIER
DANS LES VOIES DE TRANDUCTION AUX DEREGLEMENTS DES VOIES DE SIGNALISATION
FACTEURS DE CROISSANCE INHIBITION DE LACTIVITE TYROSINE KINASE
RECEPTEURS DE FACTEURS DE CROISSANCE Des rcepteurs TK : Ac monoclonaux ou composs chimiques.
Constitutivement actifs Kinases intracellulaires : composs chimiques.
Expression trop importante
Inactivation
MODIFICATIONS POST-TRADUCTIONNELLES DES PROTEINES
PROTEINES G MONOMERIQUES
Protines G monomriques : inhibiteur de la farnlysation.
Constitutivement active
PROTEINES KINASES CYTOPLASMIQUES
ACTION AU NIVEAU DE LA TRANSCRIPTION
Activation constitutive (MAPKKK, Src)
Rpression de la machinerie transcriptionnelle.
FACTEURS DE TRANSCRIPTION
Mutation gne codant NFB, SMAD
II - 5 : Implications mdicales
II -5-B: Altration de la signalisation et diabte
Diabte de type II, non-insulinodpendant
Rsistance linsuline importante.
Synthse dinsuline altre.
Altrations mise en vidence
Nombreuses mutations du gne codant le rcepteur
Protines IRS et domaine SH2
Dfaut de translocation la membrane du transporteur de glucose
Glycogne synthase
III- RECEPTEURS COUPLES A DES PROTEINES G TRIMERIQUES
III-1. Les diffrents lments du couplage
III-1-A. Les ligands
III-1-B. Les rcepteurs
III-1-C. Les protines G
III-1-D. Les effecteurs primaires
III-1-E. Le mode de couplage
III-2. Voies de transduction par l'intermdiaire des protines G
III-2-A. Voie de l'adnylate cyclase
III-2-B. Voie de la phospholipase C-
III-2-C. Diversit des voies de transduction par lintermdiaire des protines G
III-3. Implications mdicales
III-3-A. Protines G et pathologies
III-3-B. RCPG et pathologies
III-3-C. Voies thrapeutiques
III - 1 : Les diffrents lments du couplage
III -1-A : Les ligands
Extrieur
Intrieur
III - 1 : Les diffrents lments du couplage
III -1-B : Les rcepteurs
- 1 seule chane polypeptidique
- 7 segments transmembranaires
- Ext. N-terminale extracellulaire
site de fixation du ligand
- Ext. C-terminale intracellulaire
sites de phosphorylation
ancrage la membrane
C + 3me boucle intracellulaire
S-S
C couplage avec protine G
Structure
III - 1 : Les diffrents lments
schmatique du couplage
G
D III -1-C : Les protines G
P
Activation/dsactivation Action de la toxine cholrique
dune protine G sur une protine G
Protine G Protine G
inactive active
Protine G Protine G
inactive active Blocage de
lhydrolyse
Du GTP
Protine G
active en permanence
(Molecular and Cellular Biology)
III - 1 : Les diffrents lments du couplage
III -1-D : Les effecteurs
ENZYMES ENZYMES
Adnylate cyclase Adnylate cyclase
Phospholipase C- Phospholipase C-
Phospholipase A2 Ligands Phospholipase A2
Phosphodiestrase GMPc des RCPG Tyrosine phosphatases
CANAUX IONIQUES Tyrosine kinases
TRANSPORTEURS CANAUX IONIQUES
EFFECTEUR EFFECTEUR
par G par
Seconds
messagers
III - 1 : Les diffrents lments du couplage
III -1-E : Le mode de couplage
(Molecular Biology of the Cell)
Enzymes du
catabolisme Augmentation de
+ du glycogne la concentration
Intracellulaire
0 Glycogne de glucose
synthase
III - 2: Voies de
transduction
par les Protines G
III -2-A: Voie de
ladnylate cyclase
(Molecular Biology of the Cell)
MUSCLE (Adrnaline)
glycogen phosphorylase kinase Protine kinase A
glycogen phosphorylase glycogen synthase
III - 2: Voies de
transduction
FOIE (Glucagon)
par les Protines G
III -2-A: Voie de
ladnylate cyclase
Phosphorylation denzymes du glycogen synthase Protine kinase A glycogen phosphorylase kinase
mtabolisme du glycogne
glycogen phosphorylase
(Molecular Biology of the Cell)
III - 2: Voies de
transduction
par les protines G
III -2-A: Voie de la
Phospholipase C-
(Molecular Biology of the Cell)
III - 2 : Voies de transduction par les Protines G
III -2-C : Diversit des voies de transduction par les protines G
Protine G Effecteur primaire Second Effecteurs secondaires Effets biologiques
messager
Adnylate cyclase :AC AMPc PKA (protines kinases phosphorylations
(activation) AMPc dpendantes)
Gs
Canaux Ca++ (activation) Ca++ Activation NO synthase Synthse de NO
Activation Ca++-ATPase Stockage de Ca++
Adnylate cyclase AMPc PKA (protines kinases phosphorylations
(inhibition) AMPc dpendantes)
Gi
Canaux K+ (ouverture) Sortie de K+ Hyperpolarisation cellules
musculaires coeur
IP3 Ouverture de canaux Ca++ Activation PKC
Phospholipase C : du RE phosphorylations
Gq
PLC (activation) Activation PKC (protine
DAG kinase dpendante du Ca++) phosphorylations
Cyclo-oxygnase Prostaglandines
Phospholipase A2 : Acide Thromboxanes
G12
PLA2 (activation) arachidonique
Lipo-oxygnase Leucotrines
Gt (Transducine) Phosphodiestrase du GMPc Fermeture canaux Na+ Hyperpolarisation du
active par photons GMPc (activation) btonnet
Golf Adnylate cyclase AMPc Ouverture canaux Na+ et K+ Dpolarisation de la
(activation) cellule sensorielle
G AC,PLC, PLA2,
PK, PTP, Canaux
III - 3 : Implications mdicales
III -3-A : Implications des protines G
CHOLERA :
- Inhibition de lactivit GTPasique de s : [Link] des diarrhes par inversion des
transports deau et de chlore
COQUELUCHE :
- Pas de fixation de i au rcepteur : [Link] une scrtion massive de liquide
responsable de la toux
MUTATIONS DES SOUS-UNITES :
- Mutations de s : tumeurs de l'hypophyse
pseudo-hypoparathyrodisme.
- Mutations de i : tumeurs ovariennes
tumeurs corticosurrnaliennes
III - 3 : Implications mdicales
III -3-B : Implications des RCPG
MUTATIONS ACTIVANTES :
- Rhodopsine et rtinite pigmentaire
- Rcepteur de lhormone lutinisante et pubert prcoce mle
- Rcepteur de la TSH et hyperthyrodie
- Rcepteur sensible au ions Ca2+ et hypoparathyrodie familliale
MUTATIONS ENTRAINANT UNE PERTE DACTIVITE :
- Rcepteur sensible au ions Ca2+ et troubles du mtabolisme calcique
- Rcepteur de lendothline et maladie de Hircshsprung
- Rhodopsine et rtinite pigmentaire
- Rcepteur du glucagon et diabte non-insulinodpendant
III - 3 : Implications mdicales
III -3-C : Voies thrapeutiques
ACTION SUR LES RECEPTEURS :
- R l'histamine : traitement de l'allergie par les antihistaminiques
- R -adrnergiques : traitement de l'hypertension et des troubles du rythme cardiaque par
les -bloquants
ACTION SUR DES EFFECTEURS DE LA VOIE DE TRANSDUCTION :
- traitement des phnomnes inflammatoires tissulaires non infectieux, par des
corticostrodes qui inhibent la phospholipase A2
IV- ADAPTATION DE LA CELLULE CIBLE ET REGULATION
IV-1. Amplification du signal
IV-2. Interaction des voies de signalisation
IV-2-A. Voies rcepteurs enzymes et RCPG
IV-2-B. Cooprativit des voies adnylate cyclase et phospholipase C
IV-3. Processus de dsensibilisation
IV-3-A. Rgulation de la concentration en ligand
IV-3-B. Modulation de lactivit des rcepteurs
IV-3-C. Rgulation ngative du nombre total de rcepteurs
IV - 1 : Amplification
du signal
(Molecular Biology of the Cell)
IV- 2 : Interaction des voies de signalisation
IV -2-B : voies rcepteurs enzymes et RCPG
(Molecular Biology of the Cell)
IV- 2 : Interaction des voies de signalisation
IV -2-B : Cooprativit des voies AC et PLC
FOIE
Adnylate cyclase
Phospholipase C
protein kinase C
Protine kinase A
glycogen synthase glycogen phosphorylase kinase
glycogen phosphorylase
(Molecular and Cellular Biology)
IV- 3 : Processus de dsensibilisation
IV -3-A : Rgulation de la concentration en ligand
IV -3-B : Modulation de lactivit des rcepteurs
IV -3-B : Rgulation ngative du nombre total de rcepteurs
(Molecular Biology of the Cell)
ABBREVIATIONS TRANSDUCTION DU SIGNAL
CREB : Protine de liaison llment de rponse lAMPc.
CTX : Toxine extraite de lagent du Cholra.
DAG: DiAcyl Glycrol.
GAP : Protine Activatrice de GTPase
GRB2 : Protine 2 liant un rcepteur de facteur de croissance
IB : Inhibiteur de NFB.
IP3 : Inositol tri-Phosphate.
IRS1 : Substrat 1 du Rcepteur de lInsuline.
JAK : JAnus Kinase.
MAPK : Protine Kinase Active par des Mitognes.
NFB : Facteur Nuclaire Kappa B
PI3K : Phosphatidyl Inositol 3-Kinase
PKA : Protine Kinase A (A pour AMPc dpendante).
PKB : Protine Kinase B (= AKT).
PKC : Protine Kinase C (C pour calcium dpendante).
PLC- ou - : Phospholipase C- ou -
PTX : Toxine extraite de lagent de la Coqueluche.
Ras : Protine G monomrique ou petite protine G.
RCPG : Rcepteur Coupl aux Protines G trimriques
RTK : Rcepteur Tyrosine Kinase
SH2 : Domaine liant une tyrosine phosphoryle
SH3 : Domaine liant une rgion riche en prolines
Sos : un Facteur dchange des nucleotides guanyliques (GEF)
Src : Tyrosine kinase cytoplasmique.
STAT : Transducteur du Signal et Activateur de la Transcription.
