Manifestations dermatologiques

des maladies du systme

hmatopotique et
oncologie dermatologique
Dermatologie et mdecine, vol. 3

Springer
Paris
Berlin
Heidelberg
New York
Hong Kong
Londres
Milan
Tokyo

Didier Bessis

Manifestations dermatologiques
des maladies du systme
hmatopotique et
oncologie dermatologique
Dermatologie et mdecine, vol. 3
avec la collaboration de
Camille Francs, Bernard Guillot et Jean-Jacques Guilhou

Didier Bessis
Dermatologue
Praticien hospitalier
Centre hospitalier et universitaire
Hpital Saint-loi
80, avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier cedex 5

Camille Francs
Professeur de dermatologie-vnrologie
Hpital Tenon
4, rue de la Chine
75020 Paris

Bernard Guillot
Professeur de dermatologie-vnrologie
Chef du service de dermatologie
Centre hospitalier et universitaire
Hpital Saint-loi
80, avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier cedex 5

Jean-Jacques Guilhou
Professeur de dermatologie-vnrologie
Centre hospitalier et universitaire
Hpital Saint-loi
80, avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier cedex 5

ISBN-13 : 978-2-287-72091-8 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

Springer-Verlag France, Paris, 2009
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La maison ddition dcline toute responsabilit quant lexactitude des indications de dosage et des modes demplois. Dans chaque cas il incombe lusager de
vrifier les informations donnes par comparaison la littrature existante.

Couverture : Jean-Franois Montmarch

Auteurs
Slim Aractingi
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Tenon
4 rue de la Chine
75020 Paris
Nicole Basset
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Saint-Louis
1 avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
Frdric Bernard
Praticien hospitalier
Service dHmatologie pdiatrique
Hpital Arnaud-de-Villeneuve
371 avenue du Doyen-Gaston-Giraud
34295 Montpellier CEDEX 5
Didier Bessis
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Saint-loi
80 avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier CEDEX 5
Marie Beylot-Barry
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Haut-Lvque
33600 Pessac
Annie Bonnafoux-Clavre
Praticien hospitalier
Service de Radiothrapie
Hpital Dupuytren
2 avenue Martin-Luther-King
87042 Limoges CEDEX

Jean-Marie Bonnetblanc
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Dupuytren
2 avenue Martin-Luther-King
87042 Limoges CEDEX

Isabelle Bourgault-Villada
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Ambroise-Par
9 avenue Charles-de-Gaulle
92100 Boulogne-Billancourt

Frdric Cambazard
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Nord
Avenue Albert-Raimond
42270 Saint-Priest-en-Jarez

Alain Claudy
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital douard-Herriot
5 place dArsonval
69437 Lyon CEDEX 03

Pierre Clavre
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Radiothrapie
Hpital Dupuytren
2 avenue Martin-Luther-King
87042 Limoges CEDEX

VI

Auteurs
Isabelle Coupier
Praticien hospitalier
Service de Gntique mdicale
Hpital Arnaud-de-Villeneuve
80 avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier CEDEX 5

Bernard Cribier
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpitaux universitaires de Strasbourg
1 place de lHpital
67091 Strasbourg CEDEX

Michel Dandurand
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Caremeau
Place du Professeur-Robert-Debr
30029 Nmes CEDEX

Olivier Dereure
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Saint-loi
80 avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier CEDEX 5

Florent Grange
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Robert-Debr
Avenue du Gnral-Koenig
51092 Reims CEDEX

Bernard Guillot
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Saint-loi
80 avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier CEDEX 5

Jean Kanitakis
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital douard-Herriot
5 place dArsonval
69437 Lyon CEDEX 03

Nicolas Kluger
Chef de clinique des Universits
Assistant des hpitaux
Service de Dermatologie
Hpital Saint-loi
80 avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier CEDEX 5

Brigitte Dreno
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Htel-Dieu
Place Alexis-Ricordeau
44093 Nantes CEDEX 1

Cleste Lebb
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Saint-Louis
1 avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris

Nicolas Dupin
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Cochin-Tarnier
27 rue du Faubourg-Saint-Jacques
75979 Paris CEDEX 14

Myriam Marque
Chef de clinique des Universits
Assistant des hpitaux
Service de Dermatologie
Hpital Caremeau
Place du Professeur-Debr
30029 Nmes

Sylvie Euvrard
Praticien attach
Service de Dermatologie
Hpital douard-Herriot
5 place dArsonval
Lyon 69437 CEDEX 03

Anne-Marie Mohty
Interne des hpitaux
Service de Dermatologie
Hpital Sainte-Marguerite
270 boulevard Sainte-Marguerite
13274 Marseille CEDEX 09

Auteurs VII
Galle Quereux
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Htel-Dieu
Place Alexis-Ricordeau
44093 Nantes CEDEX 1
Catherine Renaud-Vilmer
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Saint-Louis
1 avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
Marie-Aleth Richard
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Sainte-Marguerite
270 boulevard Sainte-Marguerite
13274 Marseille CEDEX 09
Jean Sibilia
Professeur des Universits
Praticien hospitalier
Service de Rhumatologie
Hpital de Hautepierre
1 avenue de Molire
67098 Strasbourg CEDEX

Agns Sparsa
Praticien hospitalier
Service de Dermatologie
Hpital Dupuytren
87042 Limoges CEDEX
Olivier Vrola
Matre de confrences des Universits
Praticien hospitalier
Service dAnatomie pathologique
Hpital Saint-Louis
1 avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
Dominique Vignon-Pennamen
Praticien attach
Service dAnatomie pathologique
Hpital Saint-Louis
1 avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris

Prface
e suis trs heureux de prfacer cette srie de 5 volumes intitule Dermatologie
et Mdecine. Le titre ma dabord un peu surpris. En eet, un lecteur profane
ou superciel pourrait premire vue croire que la Dermatologie nest pas de la
Mdecine et que, dans cette srie publie aux ditions Springer sous la direction
du docteur Bessis, les auteurs vont nanmoins svertuer dmontrer le contraire.
Que cest comme si lon voulait dmontrer que lastrologie est vraiment une science
en intitulant un ouvrage ou une srie de publications Astrologie et Sciences !
Fort heureusement, il nen est rien. La Dermatologie est une science mdicale, celle de la pathologie du plus vaste et du plus lourd des organes humains,
enveloppant le corps charnel, englobant les zones cutano-muqueuses transitionnelles oculaires, bucco-labiales et ano-gnitales. Elle fut certes autrefois, et elle
lest encore des fois de nos jours, considre par des confrres dautres disciplines
comme une spcialit mdicale part, pas vraiment indispensable, pas vraiment
srieuse, o il ny a pas durgence, o les soins locaux salissants inspiraient une
certaine rpugnance, o la bnignit relative des aections traites nengageait
pas la sant publique, malgr lappropriation par les dermatologues des maladies
dites vnriennes, o les pratiques mdicales faisaient volontiers traiter les dermatologues de tanneurs ou de mgissiers.
On a mme failli craindre que la dermatologie ne soit entirement soluble
dans les autres disciplines mdicales, surtout aprs la cration, notamment en
France, de spcialits interdisciplinaires bases non sur la pathologie dorgane,
mais sur le substrat tiologique ou pathognique prsum des aections censes
tre prises en charge par ces nouveaux spcialistes transversaux , les infectiologues, les immuno-allergologues, les gnticiens, les cancrologues... Des prophtes inquiets voyaient dj les eczmas et le psoriasis en immunologie clinique,
les pyodermites et les mycoses en infectiologie, les acns et les alopcies en endocrinologie, les nvus et les carcinomes cutans dans les centres anticancreux... Il
y eut de toute vidence quelques redistributions de rles, notamment en matire
de MST, devenues des IST, davantage dactes opratoires pris en charge par des
chirurgiens plasticiens non dermatologues, mais aussi des rorientations internes
dans notre spcialit mme, avec davantage de dermatologues se tournant vers
la mdecine esthtique et se familiarisant plus avec les lasers, les llings et les
minigrafts quavec les mdicaments immunomodulateurs et les biothrapies. Avec
cet argument imparable pour justier cette orientation : Il faut bien vivre de son
mtier ! Laugmentation des servitudes administratives et dontologiques est
souvent invoque comme une des causes dterminantes de ce choix.

Prface
Cette volution na en n de compte pas eu deets pervers sur le contenu et
sur la pratique de la spcialit. Elle a en revanche nettement fait apparatre que
labondance des lsions et des syndromes cutans lmentaires et des entits
quelles expriment, leur reconnaissance facile par les spcialistes forms cette
discipline, et leur accs direct linspection et au prlvement rendaient lavis des
dermatologues indispensable dans les disciplines transversales dans lesquelles
on craignait de voir fondre la ntre. Les dermatologues ont acquis avec cette
volution, en quelques dcennies, un tat desprit de plus en plus interniste
et ont pu se convaincre et convaincre autrui que la grande majorit des maladies
cutanes, hormis quelques dermatoses exognes ou mcanognes, sinscrivent
dans le contexte daections systmiques. Ils sont souvent aux avant-postes dans
la suspicion puis la reconnaissance diagnostique de ces aections, par la dmarche
smiologique et nosologique propre la spcialit, qui na pas vieilli, mais sest
au contraire enrichie par les contacts multidisciplinaires. Ntait-il dailleurs pas
logique de prvoir que la pathologie de lenveloppe du corps entier ne pouvait que
renforcer le concept et le besoin dune pratique mdicale dite de l homme global ,
qui reviennent sans cesse dans les propos de lthique mdicale et dans les objectifs
denseignement et de formation professionnelle ?
Louvrage collectif coordonn par Didier Bessis avec la collaboration de Bernard
Guillot et de Jean-Jacques Guilhou, tous les trois de Montpellier, et de Camille
Francs de Paris, avec de trs nombreux auteurs, une centaine au total, presque
tous franais, est exemplaire de cette volution de notre spcialit. Les nombreux
chapitres, plus de 120 rpartis en 5 volumes, montrent quelle interfre sans arrt
avec les autres spcialits pour lidentication et la prise en charge dinnombrables
maladies gnrales, depuis le lupus rythmateux jusquaux tats psychotiques. La
Dermatologie , cest vraiment de la Mdecine de lhomme global. La lecture
et la consultation frquente de cette srie douvrages sauront vous en convaincre.
Professeur douard Grosshans
Strasbourg, France

Avant-propos
e troisime volume de Dermatologie et Mdecine est consacr aux manifestations cutanes et muqueuses des maladies du systme hmatopotique et
loncologie dermatologique. Poursuivant lesprit des deux premiers volumes, cet
ouvrage se veut avant tout original, destination du mdecin clinicien dermatologue, interniste ou oncologue.

Lensemble des aections du systme hmatopotique expression dermatologique (syndromes myloprolifratifs et mylodysplasiques, leucmies) ou point
de dpart cutan (lymphomes et histiocytoses cutans) est largement dtaill
la lumire des dernires avances cliniques (classication, nouvelles entits) et
thrapeutiques. La rdaction des chapitres traitant des cancers cutans, incluant
les carcinomes basocellulaires et pidermodes, la maladie de Bowen, la maladie de
Paget, le carcinome neuro-endocrine, les mlanomes, les sarcomes, les carcinomes
annexiels, les cancers post-transplantation et les mtastases, a t cone des
praticiens franais, tous rfrents dans leur domaine.
Plusieurs chapitres synthtiques et originaux en langue franaise constituent
lopportunit pour le praticien de se familiariser avec des aections rares, complexes et, de ce fait, souvent mconnues. Les dcits immunitaires congnitaux
sont abords sous un angle dermatologique et replacs de faon simplie dans leur
contexte gnral immuno-hmatologique. Les gnodermatoses prdisposant aux
cancers constituent galement un domaine o le dermatologue doit pleinement
simpliquer lheure de la mise en place de centres de rfrences et de comptences
nationaux et multidisciplinaires. Labondante iconographie illustrant ces pathologies, parfois exceptionnelles, mais reconnaissables au coup dil , prend ici tout
son intrt dans le cadre de leur dpistage.
Enn, les chapitres consacrs aux eets secondaires des traitements oncologiques intgrent les ractions cutanes induites par la radiothrapie, lactualisation
des eets indsirables cutano-muqueux des chimiothrapies, ainsi quun sujet
dactualit et en constante volution sur les eets secondaires dermatologiques
des cytokines et des nouvelles molcules anticancreuses (inhibiteurs du rcepteur
lEGF, de tyrosine-kinase et des protasomes).
Quil me soit permis dadresser mes vifs remerciements lensemble des auteurs,
collaborateurs, ainsi qu lensemble des collgues qui mont con sans rserve
leur iconographie.

XII

Avant-propos
Je noublie pas une quipe enthousiaste resserre autour de Gilles Prez
(www.octidi.fr) pour une mise en pages toujours particulirement attractive, Mapie
pour ses gures talentueuses et Nathalie Huilleret des ditions Springer pour sa
patience bienveillante.
Didier Bessis

Toute rfrence un chapitre issu de cet ouvrage devra porter la mention : Nom de lauteur, titre du chapitre.
In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag
France, 2009 suivi des numros de pages.

Sommaire
49 Hmopathies mylodes,
lymphodes et leucmies
Nicolas Kluger, Myriam Marque,
Slim Aractingi
50 Classication des lymphomes
cutans
Olivier Dereure
51 Lymphomes cutans T
pidermotropes
Olivier Dereure
52 Lymphomes T cutans (hors
mycosis fongode et syndrome de
Szary)
Marie Beylot-Barry
53 Lymphomes B cutans
Florent Grange
54 Histiocytoses
Didier Bessis, Frdric Bernard,
Frdric Cambazard
55 Troubles de lhmostase
Agns Sparsa
56 Dcits immunitaires primitifs
Agns Sparsa, Jean Sibilia, Didier
Bessis

57 Maladie du greon contre lhte

Anne-Marie Mohty, Marie-Aleth
Richard
58 Carcinomes basocellulaires
Michel Dandurand
59 Carcinomes pidermodes
Nicole Basset, Catherine Renaud-Vilmer
60 Maladie de Bowen
Isabelle Bourgault-Villada
61 Maladie de Paget
Jean Kanitakis
62 Carcinomes annexiels
Bernard Cribier
63 Carcinome neuro-endocrine
cutan
Alain Claudy
64 Mlanomes
Galle Quereux, Brigitte Dreno
65 Maladie de Kaposi
Bernard Guillot, Nicolas Dupin
66 Sarcomes cutans
Cleste Lebb,
Catherine Renaud-Vilmer,
Marie-Dominique Vignon-Pennamen,
Olivier Vrola

XIV

Sommaire

67 Cancers cutans aprs

transplantation dorgane
Sylvie Euvrard, Jean Kanitakis,
Alain Claudy
68 Gnodermatoses prdisposant aux
cancers
Didier Bessis, Myriam Marque,
Nicolas Kluger, Isabelle Coupier
69 Syndromes paranoplasiques
dermatologiques
Didier Bessis
70 Mtastases cutanes
Bernard Guillot

71 Eets cutano-muqueux indsirables

des chimiothrapies antitumorales
Didier Bessis, Bernard Guillot,
Olivier Dereure
72 Eets cutano-muqueux indsirables
des cytokines et des nouvelles
molcules anticancreuses
Didier Bessis, Olivier Dereure,
Bernard Guillot
73 Ractions cutanes induites par
les rayonnements ionisants
Pierre Clavere, Annie Bonnafoux-Clavere,
Jean-Marie Bonnetblanc

49

Hmopathies mylodes, lymphodes

et leucmies

Nicolas Kluger, Myriam Marque, Slim Aractingi

Dnition et classication 49-1
Hmopathies mylodes 49-1
Leucmies aigus 49-2
Lsions cutanes spciques 49-3
Lsions typiques 49-3
Lsions atypiques 49-4
Lsions muqueuses 49-4
Leucmies cutanes aleucmiques 49-4
Vasculite leucmique 49-4
Hmopathies lymphodes 49-5

es hmopathies malignes peuvent saccompagner de

lsions cutanes ou muqueuses dont la connaissance
est importante double titre : elles peuvent tre les premires manifestations de lhmopathie permettant sa reconnaissance et certaines dentre elles marquent un tournant signicatif du pronostic de laection imposant une
modication thrapeutique. La dicult clinique repose
principalement sur le polymorphisme lsionnel des lsions
dermatologiques lorigine dune importante diversit des
prsentations cliniques. La classication historique opposant les lsions cutanes dites spciques des non spciques est abandonne au prot dune classication plus
fonctionnelle distinguant :
les lsions cutanes spciques lies linltration des
cellules tumorales dans la peau ou les muqueuses ;
les lsions cutanes dites satellites , paranoplasiques, mme si la dnition stricto sensu du caractre
paranoplasique nest pas constante ;
les infections cutanes ;
les eets secondaires cutano-muqueux des traitements des hmopathies, en priorit les chimiothrapies,
abords en dtail dans le chap. 71, Eets cutano-muqueux
indsirables des chimiothrapies antitumorales .

Dnition et classication
Hmopathies mylodes
Syndromes myloprolifratifs Ils sont caractriss par
une hyperactivit de la moelle osseuse lie une rponse

Lymphome T de type lymphadnopathie angio-immunoblastique

49-5
Leucmie lymphode chronique B 49-6
Lsions cutanes satellites 49-6
Dermatoses neutrophiliques 49-6
rythme noueux 49-8
Manifestations vasculaires 49-8
Vasculites 49-9
Autres lsions satellites 49-9
Lsions cutanes infectieuses 49-11
Rfrences 49-11

anormale des prcurseurs mylodes aux rgulations physiologiques. La prolifration cellulaire, sans blocage de maturation, sanguine et tissulaire (rate, foie) porte sur au
moins une des trois lignes mylodes rythrocytaire, plaquettaire ou granulocytaire. Les principaux syndromes myloprolifratifs sont rappels dans le tableau 49.1. Les cellules
circulantes dans le sang sont aux stades terminaux normaux de la ligne ou des prcurseurs trs direncis (mylocytes, mtamylocytes). Une association de deux ou trois
lignes cellulaires nest pas rare lorigine de syndromes
myloprolifratifs inclassables. Les principaux risques volutifs comprennent la thrombose vasculaire, et terme,
une transformation en leucmie aigu myloblastique.
Syndromes mylodysplasiques Ils forment un groupe
htrogne daections hmatologiques caractrises par
des troubles de la maturation mdullaire, ou dysmylopose, dau moins deux lignes cellulaires hmatopotiques, au sein dune moelle osseuse de densit le plus
souvent normale ou augmente. Ces anomalies de la maturation des prcurseurs des lignes sanguines se traduisent la fois par des cytopnies de profondeur variable
et des anomalies fonctionnelles des cellules circulantes.
En 1982, la classication franco-amricano-britannique
(FAB) a individualis chaque mylodysplasie au sein de
ce groupe. Cette classication a t remodele par lOrganisation mondiale de la sant (OMS) en 1999, avec lapparition de nouveaux critres pour les syndromes myloprolifratifs et les leucmies aigus (tableau 49.2). Les
syndromes mylodysplasiques touchent surtout des per-

49-2

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

Leucmie chronique
mylode

Polyglobulie primitive
(maladie de Vaquez)

Hyperleucocytose > 50 000/mm 3 avec

prdominance de polynuclaires
neutrophiles, mylocytes et
mtamylocytes
Caryotype mdullaire : translocation
t(9;22) ( chromosome Philadelphie )
Hmatocrite > 54 % (homme), > 47 %
(femme)
Volume globulaire total > 36 ml/kg
(homme), > 32 ml/kg (femme)
thrombocytose
limination des causes de polyglobulies
secondaires
Thrombocytose > 600 000/mm 3

Thrombocytmie
essentielle
Splnomgalie primitive Fibrose mdullaire importante
(ou mylobrose
Hyperleucocytose < 50 000/mm 3
primitive)
polyglobulie thrombocytose
Hmaties en larmes sur le frottis
volution vers une insusance mdullaire
Leucmie
Sujet > 60 ans, anmie, thrombopnie,
mylomonocytaire
monocytose
chronique
sonnes ges avec une prdominance masculine (sex-ratio
de 1,5). Leur pronostic, dni par le score IPPS, est conditionn par trois critres : la blastose mdullaire, les anomalies caryotypiques et la profondeur des cytopnies.
Leur volution est domine par le risque infectieux et
la transformation en leucmie aigu mylode (30 % des
cas).
Leucmies aigus
Elles sont caractrises par la prolifration de prcurseurs
hmatopotiques peu direncis incapables dachever
leur maturation. Les cellules se divisent dabord dans la
moelle quelles envahissent jusqu occuper lensemble du
Tableau 49.2

Coll. Dr L. naud, Perpignan

Tableau 49.1 Principaux syndromes myloprolifratifs

Fig. 49.1 Multiples papules inltres dune cuisse au cours dune

leucmie aigu lymphoblastique
volume mdullaire avant de passer dans la circulation et
dessaimer dans dautres tissus.
Les leucmies se manifestent schmatiquement de trois
faons :
un syndrome tumoral clinique, reet de la diusion de
la maladie : adnopathies, splnomgalie ou dautres
tissus ;
un syndrome dinsusance mdullaire, reet de la dysfonction hmatopotique, car les cellules leucmiques
qui remplacent les cellules normales contrairement aux cellules des syndromes myloprolifratifs,
nont aucune fonctionnalit ;
un syndrome thrombotique moindre que dans les
syndromes myloprolifratifs.
En fonction des aspects cytologiques, on distingue deux
grands groupes de leucmies : les leucmies aigus myloblastiques (LAM), caractrises par une prolifration de
cellules blastiques granuleuses classes en LAM 0, 1, 2, 3...
en fonction du type cellulaire identi des leucmies aigus
lymphoblastiques, issues de la prolifration de prcurseurs
lymphodes bloqus un stade prcoce. La distinction de
ces formes a des implications pidmiologiques, volutives
et thrapeutiques.

Classications des syndromes mylodysplasiques

Classication franco-amricano-britannique (FAB)

Anmie rfractaire
blastose mdullaire < 5 %
Anmie rfractaire sidroblastique
blastose mdullaire < 5 %, sidroblastes en couronne > 15 %
Anmie rfractaire avec excs de blastes
blastose mdullaire 5 20 %
Anmie rfractaire en transformation
blastose mdullaire entre 21 et 30 %
Leucmie mylomonocytaire chronique
blastose mdullaire < 20 % et monocytose > 1000/mm 3

Classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS)

Anmie rfractaire
Syndrome 5q
Cytopnie rfractaire avec atteinte multi-lignes
Cytopnie rfractaire multi-lignes et anmie rfractaire avec
sidroblastes en couronne
Anmie rfractaire avec excs de blastes I et II
Leucmie aigu mylode * : blastose mdullaire > 20 % selon lOMS
(30 % selon la FAB)
Forme frontire de syndrome myloprolifratif/mylodysplasique *

Forme inclassable
* Formes nappartenant plus aux syndromes mylodysplasiques selon les nouveaux critres OMS

 LAM leucmie aigu myloblastique

Coll. D. Bessis

Coll. Pr O. Dereure, Montpellier

Lsions cutanes spciques 49-3

Fig. 49.4 Purpura dius et pigment dune jambe au cours dune

leucmie aigu myloblastique

Lsions cutanes spciques

Coll. Dr V. Rigau, Montpellier

Les lsions cutanes dites spciques sont dnies par la

prsence histologique dune inltration et dune prolifration de cellules hmatopotiques malignes dans le derme,
lhypoderme et/ou lpiderme. Dans le cadre des leucmies,
les Anglo-Amricains utilisent la terminologie de leukemia
cutis .

Lsions typiques
Classiquement, elles sont constitues de papules, de plaques
inltres, de nodules, voire de tumeurs indolores, de consistance ferme, voire dure, et de couleur rose violace (g. 49.1
et 49.2). La taille des lsions et leur distribution sont variables. La multiplication rapide du nombre de lsions, le
caractre purpurique et la fermet des lsions sont vocateurs du diagnostic. Le caractre lupode la vitropression
nlimine pas le diagnostic. Des formes historiques ont t
dcrites avec une inltration du visage confrant un aspect
lonin ou une atteinte lective des lvres, des paupires
et de lorbite. Une forme multinodulaire dissmine, caractrise par des petits nodules durs, indolores, roses ou
cyanotiques, enchasss dans le derme et lhypoderme et
dvolution rapide est galement dcrit. Le diagnostic clinique est facilement voqu quand lhmopathie est dj
connue. Lexamen histologique met en vidence dans le
derme un inltrat de cellules hmatopotiques de mme
aspect cytologique et phnotypique que celui de lhmopathie mylode (g. 49.3). En revanche, si cette dernire nest
pas identie, lexamen anatomopathologique peut tre
dinterprtation dicile et devra tre complt systmatiquement par les immunomarquages de ces cellules .

Coll. Pr O. Dereure, Montpellier

Fig. 49.2 Papules et nodules cutans spciques de la face latrale du

cou au cours dune rechute de leucmie aigu myloblastique de type 4

Fig. 49.3 Histologie dune lsion cutane spcique de leucmie :

inltrat dermique de cellules hmatopotiques tumorales

Fig. 49.5 Multiples lsions papuleuses et purpuriques du tronc au cours

dune leucmie aigu myloblastique

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

Lsions atypiques
Il existe une grande diversit de prsentation clinique des
lsions cutanes spciques des hmopathies mylodes :
bulles ,, ncrose, prurigo, purpura ou ecchymoses (g. 49.4
et 49.5). Leur frquence est plus leve au cours des syndromes mylodysplasiques ,. Leur reconnaissance est essentielle car elles sont prdictives dune acutisation du syndrome mylodysplasique en leucmie aigu dans les 3 mois
qui suivent . Savoir rpter les biopsies et se mer de lsions cutanes dallure banale ou pseudo-infectieuse est
une rgle garder lesprit chez tout patient porteur dune
mylodysplasie. De nombreuses lsions atypiques type
drosion muqueuse, de vascularite ou de ncrose cutane
sont galement dcrites au cours des syndromes hyperosinophiliques primitifs ,.

Coll. Pr A.-J. Ciurana, Montpellier

Lsions muqueuses
Une hypertrophie gingivale est prsente dans 40 50 %
des leucmies mylomonocytaires aigus (LAM-4) et monoblastiques (LAM-5). Elle correspond histologiquement
un inltrat tumoral dense. Des atteintes rosives supercielles buccale (gingivite, stomatite), plus rarement anale
ou vulvaire ,, ont t dcrites lors de leucmies aigus
ou de transformation aigus de leucmies chroniques. Des
ulcrations spciques du scrotum ont galement t rapportes . Les lsions muqueuses gnitales peuvent parfois
faire voquer tort une maladie de Behet , mais leur caractre hmorragique et la prsence de ptchies proximit
orientent vers le diagnostic de lsions spciques dhmopathies. Des tumeurs ulcres des muqueuses labiales, linguales et palatines ainsi que des muqueuses ano-gnitales,
parfois compliques de surinfection, de ncrose et dhmorragies, ont galement t dcrites (g. 49.6), le plus souvent
au cours des leucmies mylomonocytaires et monoblastiques . Exceptionnellement, un chlorome (sarcome mylode) peut avoir une localisation muqueuse .

Fig. 49.6 Prolifration tumorale et ncrotique de la rgion anale au

cours dune leucmie aigu lymphoblastique
 LAM leucmie aigu myloblastique

Coll. D. Bessis

49-4

Fig. 49.7 Multiples nodules de couleur violine du tronc au cours dune

leucmie cutane aleucmique
Leucmies cutanes aleucmiques
La survenue dune inltration cutane prcdant de plusieurs mois une leucmie est rare. Sur une srie de 877 malades atteints de leucmie aigu mylode, seuls 2 dentre
eux avaient eu une leucmie cutane aleucmique, prcdant jusqu 6 mois la survenue de linltration mdullaire . Laspect cutan ne dire pas des lsions classiques
spciques : papules, nodules (g. 49.7), plaques inltres
de couleur peau normale rythmateuse, marron, voire
chlorome. Cette dernire entit se caractrise par des tumeurs de couleur verte lie lexpression de la myloperoxydase par linltrat blastique mylode. Le diagnostic
des lsions cutanes spciques aleucmiques est dicile
car lhmogramme, le frottis sanguin et la biopsie mdullaire ne mettent pas en vidence de cellules blastiques mdullaires alors que le derme contient des grandes cellules
monomorphes exprimant des marqueurs mylodes ,.
Le diagnostic histologique de lymphome est parfois voqu .
Le concept de leucmie cutane aleucmique repose sur le
tropisme lectif de certaines populations mylodes : un
clone tumoral de trs faible amplitude merge dans la
molle osseuse et circule, mais son taux y reste faible et
ny est pas dtectable cytologiquement. En eet, contrairement aux hmopathies lymphodes, il nexiste pas de mthode molculaire qui dtecte la clonalit mylode. Une
prolifration myloblastique de faible masse et non dtectable cytologiquement ne peut tre recherche par technique damplication gnique, sauf en cas danomalies de
lADN (transcrit bcr-abl par exemple). En raison de leur
tropisme pour la peau, les cellules clonales saccumulent
dans le derme et y sont alors dtectables. Les leucmies
aleucmiques se distinguent de lhmatopose cutane par
labsence de prcurseurs des autres lignes (lymphode, rythrode, mgacaryocytaire et neutrophilique) dans la peau.
Leur pronostic est le plus souvent mauvais .
Vasculite leucmique
Elle se caractrise histologiquement par la prsence de cellules blastiques au sein de la paroi vasculaire. Elle est associe aux lsions spciques et de mauvais pronostic .

Coll. Dr C. Girard, Montpellier

Hmopathies lymphodes 49-5

Fig. 49.8

ruption polymorphe maculeuse et papuleuse du tronc, par endroit ncrotique, au cours dune lymphadnopathie angio-immunoblastique

Hmopathies lymphodes
Les localisations cutanes des hmopathies lymphodes se
prsentent pour limmense majorit dentre elles comme
des tumeurs, parfois centre ncros . Deux types cliniques mritent dtre souligns.
Lymphome T de type lymphadnopathie angio-immunoblastique
(LAI)
Il se caractrise par lassociation de signes gnraux (vre,
sueurs nocturnes, amaigrissement), dune hpatosplnomgalie et dadnopathies diuses. Histologiquement, il
est dni par la mise en vidence sur biopsie ganglionnaire :
1o dune disparition de larchitecture ganglionnaire classique, 2o dun inltrat polymorphe constitu dimmunoblastes, de lymphocytes, de plasmocytes, dosinophiles
et dhistiocytes pithliodes, 3o et dune hyperplasie
vasculaire arborescente post-capillaire. Les anomalies biologiques associes comprennent une anmie, une leucocytose et une hypergammaglobulinmie polyclonale. Cette
aection peut toucher ladulte tout ge, mais concerne plutt les sujets gs (mdiane de survenue de 64 ans environ)
avec une prdominance masculine (sex-ratio de 1,4 H/1 F).
Latteinte des enfants est rare mais possible. Son pronostic
pjoratif est principalement li au risque dinfection et de
transformation en lymphome de haut grade, avec un taux
de mortalit de 50 72 % et une mdiane de survie de 11
30 mois.
Des manifestations cutanes sont prsentes dans la moi EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus

ti des cas et sintgrent le plus souvent dans la prsentation clinique initiale. Il sagit le plus souvent dune ruption maculo-papuleuse, non spcique, simulant un exanthme viral ou une toxidermie ,. On peut aussi observer
un purpura, des plaques inltres du tronc, des nodules,
des papules de prurigo, des papules vsiculeuses ou urticariennes ou une vascularite (g. 49.8). Des tudes clinicohistopathologiques ont mis en vidence lexistence de possibles inltrats spciques de lymphocytes atypiques au
cours druptions en plaques inltres dallure spcique,
mais galement au cours druptions peu spciques dallure virale. Des nodules granulomateux cutans superciels
et profonds , une ncrolyse pidermique toxique , des
dermatoses neutrophiliques polymorphes , un syndrome
de Wells , un eczma craquel , une rythrodermie ou
des lsions sclromyxdme-like sont ponctuellement
dcrits. Les lsions histologiques cutanes peuvent varier
lors de biopsies rptes chez un mme patient. Ltude de
rarrangement TCR (T Cell receptor) ralise partir des prlvements cutans peut mettre en vidence un clone . Une
atteinte cutane initiale est considre comme un facteur
de mauvais pronostic pour lvolution de la LAI. Comme
dans les autres syndromes lymphoprolifratifs, le prurit est
un symptme frquent, prsent chez un tiers des patients.
La pathognie des LAI est encore dbattue. Limplication
de mcanismes immunitaires en raction une stimulation
toxique (mdicamenteuse : antibiotiques et anticonvulsivants) ou virale (principalement EBV, mais aussi HHV6
et HHV8) avec prolifration lymphocytaire B secondaire
et dveloppement dun clone lymphocytaire B a t initia-

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

Coll. Pr B. Guillot, Montpellier

49-6

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

Fig. 49.9 Lsions papuleuses et nodulaires, ncrotiques du visage :

lsions cutanes spciques dune leucmie lymphode chronique

Fig. 49.10 Larges macules cutanes rythmateuses et squameuses :

lsions cutanes spciques dune leucmie lymphode chronique
lement postule. Cependant la progression de la maladie
vers des lymphomes T de haut grade et lvolution des techniques dimmunophnoypage, de biologie molculaire et
de cytogntique font voquer une prolifration clonale
lymphocytaire T primitive. Les LAI sont ainsi actuellement
classes par lOMS parmi les lymphomes T priphriques.
Leucmie lymphode chronique B
Les manifestations cutanes sont prsentes dans un quart
des cas et le plus souvent non spciques et rarement inaugurales (15 % des cas). Les lsions spciques sont constitues par des papules rythmateuses localises ou gnralises (g. 49.9), des plaques (g. 49.10), des nodules et de larges
tumeurs (g. 49.11). Une inltration violine des oreilles et
du nez secondaire lenvahissement tumoral du derme est
vocatrice. Les lsions cutanes peuvent galement se localiser sur des cicatrices cutanes dherps ou de zona .
Du point de vue histologique, linltrat lymphode est le
plus souvent privasculaire et priannexiel ou nodulaire
dermique et hypodermique, associ parfois un inltrat in DN dermatose neutrophilique

Fig. 49.11 Large ulcration tumorale de la face postrieure du membre

suprieur au cours de la transformation dune leucmie lymphode
chronique en syndrome de Richter
ammatoire non spcique. Il est compos de lymphocytes
monomorphes, de petite taille et chromatine condense.
Un contingent de cellules blastiques est prsent lors de
transformation en syndrome de Richter . Ltude immunohistochimique met en vidence un marquage cellulaire
par CD5, CD19, CD20 et CD43. Contrairement aux leucmies mylodes, latteinte cutane ne constitue pas un
marqueur pronostic pjoratif.
De nombreuses autres atteintes cutanes non spciques
ont t dcrites : pemphigus paranoplasique (deuxime
tiologie aprs les lymphomes malins non hodgkiniens),
hypersensibilit aux piqres dinsecte (g. 49.12), rythme
annulaire centrifuge , augmentation de frquence des carcinomes cutans, vasculite cutane, mucinose folliculaire.

Lsions cutanes satellites

Dermatoses neutrophiliques
Les dermatoses neutrophiliques (DN) peuvent sobserver
en dehors de toute hmopathie, mais leur prvalence est
signicativement accrue au cours des hmopathies mylodes. Elles comprennent le syndrome de Sweet, le pyoderma gangrenosum, lhidradnite eccrine neutrophilique,
lerythema elevatum diutinum, le syndrome de Sneddon-

Coll. D. Bessis

Lsions cutanes satellites 49-7

Fig. 49.12 Lsions papuleuses et bulleuses de la face postrieure du

bras aprs piqre dinsecte (raction dhypersensibilit) au cours dune
leucmie lymphode chronique

Coll. D. Bessis

Wilkinson et les abcs aseptiques neutrophiliques. Elles

sont caractrises par une inltration strile de polynuclaires neutrophiles matures dans le derme.
Le syndrome de Sweet (SyS) est associ une noplasie dans 20 % des cas, majoritairement des hmopathies
(85 %) . Parmi celles-ci, la leucmie mylode aigu est
le plus frquemment en cause. Les SyS associs aux hmopathies sont cliniquement caractriss par une surreprsentation de lsions vsiculeuses, bulleuses (g. 49.13),
ulcres ou par une association des lsions de pyoderma
gangrenosum . Une atteinte plus frquente des membres
et/ou de la muqueuse orale est galement classique. La

Fig. 49.13
splnique

Syndrome de Sweet bulleux au cours dun lymphome

prsence dune anmie (82 %) ou dun taux anormal de

plaquettes (68 %) est galement vocateur du caractre paranoplasique du SyS et labsence de vre ou dhyperleucocytose ne doit pas faire remettre en cause le diagnostic. Le SyS survient le plus souvent de manire concomitante ou postrieure au diagnostic de lhmopathie. Les
SyS prcdant lhmopathie sont rares et surviennent dans
un dlai infrieur 8 mois . Ils aectent aussi bien les
hommes que les femmes. Prs de 70 % des patients ont
eu au moins une rcurrence du syndrome, le plus souvent
en raison dune dcroissance trop rapide de la corticothrapie gnrale. Dans plus de 50 % des cas, une atteinte extracutane est dcrite, essentiellement des myalgies, des
arthralgies, et plus rarement des atteintes osseuse, pulmonaire et hpatique . Le SyS peut tre secondaire un traitement de lhmopathie : G-CSF essentiellement, acide
tout-transrtinoque , GM-CSF ou imatinib . Sur le
plan histologique, la prsence de cellules mylodes immatures associes des neutrophiles matures et le caractre
clonal des neutrophiles de linltrat (hybridation in situ,
PCR dune mutation) ont pu tre mis en vidence. Le SyS
associ aux hmopathies pourrait donc tre li la migration dans le derme de neutrophiles clonaux issus de la diffrenciation du clone myloblastique. Enn, au cours des
SyS associs aux mylodysplasies ou induits par le G-CSF,
des inltrats lympho-histiocytaires dermiques associs aux
neutrophiles ont pu tre mis en vidence et font lobjet de
discussions nosologiques -.
Les syndromes myloprolifratifs se placent au premier
rang des causes hmatologiques de pyoderma gangrenosum (PG) et, parmi eux, la polyglobulie primitive (maladie
de Vaquez) . La maladie hmatologique est souvent ancienne, bien que le diagnostic simultan des 2 pathologies
soit possible. Une atteinte de la muqueuse buccale et oculaire a t rapporte exceptionnellement . Aucun cas de
PG prcdant le diagnostic hmatologique, ni aucune localisation viscrale de PG nont t rapports au cours des
PG associs aux hmopathies mylodes. Lapparition dun
PG au cours un syndrome myloprolifratif connu est prdictif dune mylobrose (50 %) ou dune acutisation ,.
La corticothrapie gnrale est le traitement de premire
intention avec une rponse excellente et rapide. Des cas de
PG ont t rapports au dcours de leucmies aigus et chroniques mylodes, plus rarement au cours de syndromes
mylodysplasiques et de leucmie tricholeucocytes.
Lhidradnite neutrophilique eccrine (HNE) est associe
dans plus de 85 % des cas des hmopathies mylodes,
essentiellement la leucmie aigu myloblastique ,. Il
sagit dun tableau caractris par des plaques rythmateuses et inltres daspect proche du SyS. Une localisation priorbitaire est classique. La dirence avec le SyS
est histologique puisque linltrat neutrophilique est lectivement localis autour des glandes et des canaux sudoraux eccrines. La biopsie est ncessaire et doit saccompagner dune mise en culture en cas de vre ou de cytopnie
an dliminer une infection. Deux particularits sont notables pour lHNE : (a) un dbut frquent en phase daplasie
post-chimiothrapie soulignant nouveau le paradoxe de

 G-CSF granulocyte-colony stimulating factor GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor HNE hidradnite neutrophilique eccrine PCR polymerase chain reaction
PG pyoderma gangrenosum SyS syndrome de Sweet

49-8

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

la migration de cellules mylodes en faible quantit vers
la peau ; (b) le rle dclencheur dune chimiothrapie. Ce
dernier point est cependant contestable car lHNE peut
prcder une leucmie et ne se reproduit pas systmatiquement aprs radministration des molcules suspectes. La
prdominance des leucmies mylomonocytaires (LAM-4)
et monocytaires (LAM-5), o le clone mylode a un tropisme cutan lectif, soulve nouveau lhypothse dune
direnciation de neutrophiles partir du clone .
Lerythema elevatum diutinum (EED) se caractrise par
des papulo-nodules rythmateux, surface lisse, sigeant
lectivement sur les dos des articulations des doigts, les
coudes, les genoux (g. 49.14). Histologiquement, il existe
un inltrat dermique neutrophilique associ une ncrose
brinode et une vascularite leucocytoclasique. LEED est
principalement li aux gammapathies monoclonales IgA
mais une association des syndromes mylodysplasiques,
la leucmie lymphode chronique et la leucmie tricholeucocytes a galement t dcrite -.
La panniculite neutrophilique est associe avec prdilection aux syndromes mylodysplasiques puisque sur les 8 observations dcrites ce jour, 6 sont associes un syndrome mylodysplasique. Cette aection exceptionnelle,

prdominance fminine, est caractrise par lruption

fbrile de nodules ou de plaques cutanes profonds, rythmateux, douloureux, inammatoires ; elle est situe avec
prdilection sur les membres infrieurs, plus rarement le
tronc ou la face. Les lsions cutanes voluent en une quinzaine de jours vers une ne desquamation, une hyperpigmentation et une atrophie cupuliforme. Comme les autres
DN associs aux syndromes mylodysplasiques (SMD), la
polynuclose est inconstante. lexamen histologique, il
existe un inltrat neutrophilique hypodermique centrolobulaire, sans vascularite associe. Un inltrat neutrophilique dermique peut lui tre associ, mais ne constitue
pas, contrairement aux formes profondes de SyS et au PG,
la lsion histologique prdominante. Cette panniculite se
distingue par ailleurs de lrythme noueux par la localisation lobulaire, non septale, de linltrat. De rcents critres
diagnostiques sont proposs : (1) lsion lmentaire nodulaire ou en plaque ; (2) symptmes gnraux : vre, arthralgies, malaise ; (3) inltrat histologique neutrophilique
lobulaire, ne prdominant pas dans les septa, sans lsion de
vascularite ; (4) association une mylodysplasie ; (5) sensibilit aux corticodes oraux ; (6) absence de cause connue
de panniculite. Cependant, lexistence de formes de chevauchement entre DN est probable . Des abcs cutans
profonds neutrophiliques ont galement t rapports lors
de SMD .
Plusieurs cas de pustuloses aseptiques localises ou diffuses ont t dcrites au cours de polyglobulies sans quun
diagnostic prcis comme un SyS, un PG ou une autre DN ait
pu tre pos. Toutefois, la survenue dune dermatose pustuleuse dans un contexte similaire, labsence dautre tiologie,
lecacit des traitements cibls contre les polynuclaires
neutrophiles comme la disulone et lassociation aux hmopathies suggrent que ces dermatoses sapparentent aux
DN .

Coll. D. Bessis

rythme noueux
Lrythme noueux pourrait tre considr comme une
forme clinique de DN. Plusieurs cas ont t rapports en
association avec des tats leucmiques ou un SMD, le plus
souvent pendant ou aprs le diagnostic -.

Fig. 49.14 Multiples papules et nodules rythmateux des genoux au

cours dun erythema elevatum diutinum associ une anmie rfractaire
avec excs de blastes

Manifestations vasculaires
Elles concernent de faon quasi exclusive les syndromes
myloprolifratifs, en particulier la polyglobulie primitive
et la thrombocytmie essentielle. La symptomatologie
vasculaire rete la modication de lhmorrhologie secondaire une augmentation de la viscosit sanguine et
une altration de la microcirculation responsable dun
risque accru daccidents thrombo-emboliques artriels ou
veineux .
Les modications de la viscosit sanguine peuvent tre
lorigine dun rythme cutan et muqueux (g. 49.15), decchymoses et de ptchies, mais surtout dun livedo, de
thromboses, dune rythromlalgie, voire de ncroses digitales. Celles-ci surviennent respectivement dans 25 66 %
des cas de polyglobulie primitive et de thrombocytmie essentielle, et peuvent prcder ou survenir aprs le diagnos-

 DN dermatose neutrophilique EED erythema elevatum diutinum HNE hidradnite neutrophilique eccrine LAM leucmie aigu myloblastique PG pyoderma gangrenosum
SMD syndrome mylodysplasique SyS syndrome de Sweet

Lsions cutanes satellites 49-9

Coll. D. Bessis

tic. Plusieurs cas de livedos ramis ont t rapports, affectant les membres infrieurs, notamment les pieds et les
orteils et parfois les fesses . Une ncrose et des ulcrations
cutanes ainsi quune aggravation lie aux modications de
la temprature peuvent compliquer le livedo . Lhistologie
peut mettre en vidence des thrombi brineux, une prolifration endothliale et un inltrat inammatoire de lymphocytes, dhistiocytes et de polynuclaires neutrophiles.
Les saignes itratives peuvent permettre une rgression
du livedo . La thrombocytmie et la polyglobulie de Vaquez sont les deux principales causes drythromlalgie,
acrosyndrome rare o les extrmits sont rouges, chaudes
et douloureuses lors de lexposition au chaud . Les arguments orientant vers une tiologie secondaire drythromlalgie sont un dbut tardif, labsence dantcdent familial,
le caractre asymtrique de latteinte, la localisation aux
membres infrieurs et lexistence de troubles trophiques.
Ainsi, une numration formule sanguine doit tre ralise
systmatiquement devant toute manifestation de type rythromlalgique. De plus, en labsence de cause secondaire,
un suivi doit tre mis en place, surtout en labsence dantcdent familial. La prise en charge de lrythromlalgie
repose sur le traitement tiologique du syndrome myloprolifratif et lacide actylsalicylique per os. Plusieurs observations dengelures prcdant la survenue de leucmie
mylomonocytaire chronique ont t rapportes . La lividiose acrale, ou ischmie acrale avec lividit, est une entit
conscutive des thrombi de cellules myloblastiques. Elle
sobserve exceptionnellement au cours des LAM trs hyperleucocytaires (> 100 000 blastes/mm 3). Cette leucostase
est multisystmique et une atteinte cardiorespiratoire et
neurologique accompagne latteinte cutane .
Les phlbites supercielles compliquent 6 % des polyglobulies et peuvent sobserver au cours dautres syndromes
myloprolifratifs.
La survenue dulcrations de jambe est possible lors des syn-

Fig. 49.15

rythrose palmaire au cours dune polyglobulie primitive

 LAM leucmie aigu myloblastique SMD syndrome mylodysplasique

dromes myloprolifratifs, soit comme consquence de lhyperviscosit, soit comme consquence dventuelles thromboses profondes artrielles ou veineuses. Il convient de ne
pas oublier dvoquer systmatiquement, en cas dulcre
des membres infrieurs chez un patient avec un syndrome
myloprolifratif, la possibilit dune ulcration infectieuse,
dun pyoderma gangrenosum et du rle ventuel de thrapeutiques comme lhydroxyure. Enn, des ulcres idiopathiques avec hyalinisation du derme ont t rapports.
Vasculites
Le lien entre vasculite et hmopathies malignes est apport par une revue ancienne de la littrature, o 41 vasculites furent mises en vidence au sein dun groupe de
75 000 hmopathies contre 11 vasculites rapportes pour
889 000 tumeurs solides . Les hmopathies les plus souvent inductrices de vascularites sont la leucmie tricholeucocytes et les syndromes myloprolifratifs. Laspect
clinique est polymorphe : purpura inltr, lsions maculopapuleuses, urticariennes, vsiculo-bulleuses, pustuleuses
ou nodulaires, type drythme polymorphe ou dulcrations cutanes . Histologiquement, la vascularite est
leucocytoclasique dans la majorit des cas, plus rarement
granulomateuse. Le plus souvent, les vasculites prcdent
(26 % des cas) ou sont concomitantes (40 %) du diagnostic de lhmopathie . Dans une srie, une nette prdominance des hmopathies lymphodes B (62,5 % de 16 hmopathies avec vascularite) et de limage de vascularite
leucocytoclasique (13/16) tait observe, ainsi que la prsence de lsions de vascularite extracutane dans un tiers
des cas . Au cours des SMD, les vasculites cutanes constituent les manifestations cutanes les plus frquemment observes et sont rvlatrices de laection dans prs de 40 %
des cas . La recherche dune cause associe mdicamenteuse, auto-immune ou infectieuse doit tre systmatique.
titre dexemple, la prsence dune infection mycobactries tait mise en vidence dans 88 % des leucmies
tricholeucocytes associes une vasculite . Le traitement
tiologique de lhmopathie est habituellement inecace
pour contrler la vasculite, mme si elle peut apparatre
moins svre . La svrit de la vasculite pourrait diminuer avec la progression de lhmopathie . Les vasculites
nvoluent habituellement pas de faon parallle lhmopathie, notamment celles associes aux leucmies tricholeucocytes. Certains auteurs ont suggr que la prsence
de ces vasculites tait associe un mauvais pronostic .
Autres lsions satellites
Le prurit peut concerner prs de 50 % des patients atteints
de polyglobulie primitive . Les symptmes sont majors
lors dun bain ou de la douche et, dans certains cas, le
simple contact avec leau dclenche un prurit irrpressible
dnissant un prurit aquagnique secondaire . Le prurit
peut durer de 15 60 minutes et peut tre handicapant
au point que le patient nit par se priver de bain . Il peut
prcder de nombreuses annes le diagnostic de polyglobulie primitive . Sa svrit nest pas corrle la gravit
de cette dernire. Le mcanisme physiopathologique pr-

49-10

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

cis est mal connu. La carence martiale pourrait favoriser
ce phnomne, une supplmentation en fer permettant
lamlioration des symptmes dans une petite srie . Un
traitement martial ne peut cependant tre donn au long
cours au risque dune levation du taux dhmatocrite. Lhistamine, les prostaglandines et la srotonine seraient galement impliques. Les traitements antihistaminiques sont
inecaces. Laspirine est le plus constamment ecace en
raison de son action antiprostaglandine. Les antisrotoninergiques, la cimtidine, la cholestyramine ou la photothrapie UVA ont galement t proposs . Prs de 20 %
des patients continuent de prsenter un prurit malgr un
contrle parfait de lhmatocrite.
La polychondrite chronique atrophiante (PCA) est une maladie systmique rare caractrise par une inammation
rcidivante des cartilages du nez, des oreilles et des voies
respiratoires, parfois associe des manifestations articulaires type de polyarthrite, et dans 20 50 % des cas, des
signes cutans extracartilagineux. Le dveloppement dun
syndrome mylodysplasique est not dans environ 30 %
des PCA et la prvalence des PCA est denviron 0,6 % au
cours des syndromes mylodysplasiques . Ce tableau de
PCA peut prcder le syndrome mylodysplasique de plusieurs mois ou annes. Les manifestations cutanes sont
beaucoup plus frquentes chez les patients atteints la fois
de PCA et de syndrome mylodysplasique quau cours des
PCA isoles . Elles comportent des nodules des membres
simulant un rythme noueux avec, en histologie, un inltrat neutrophilique septal le plus souvent, parfois lobulaire ;
un purpura ; un livedo ; des papules urticariennes ; des ulcrations de jambe ; des phlbites supercielles ; des papules
violines ; une aphtose orale plus ou moins associe des
localisations gnitales ; des rythmes annulaires centrifuges.
Les xanthomes plans dius normolipmiques se caractrisent par la prsence de xanthomes plans du visage, du
cou, du tronc, des plis, des fesses et des paupires avec
des taux plasmatiques de cholestrol et de triglycrides
normaux . Lapparition de plaques diuses, extensives,
jaune orang jaune marron, asymptomatiques, parfois
surleves la palpation, ainsi que laggravation brutale de
xanthelasmas prexistants doit faire rechercher une hmopathie sous-jacente . Nanmoins, il pourrait exister un
biais de publication et le nombre de patients avec un xanthome plan dius idiopathique serait sous-estim . Les
patients avec un xanthome plan dius doivent tre suivis
rgulirement car les lsions cutanes peuvent prcder la
maladie hmatologique .
Lhmatopose extramdullaire cutane est une manifestation rare survenant principalement lors de la mylobrose primitive -. Les aspects cutans sont polymorphes.
Dans la majorit des cas, il sagit de papules de couleur chair,
rythmateuse ou cyanotique, de nodules ou de plaques.
Les lsions peuvent tre asymptomatiques ou sensibles,
augmentant progressivement en taille et en nombre. Des
lsions restreintes des sites de traumatismes, des lsions
bulleuses, hmorragiques ou des ulcres de jambe bilatraux ont galement t dcrites . Les manifestations cli-

 PDGF platelet-derived growth factor TGF transforming growth factor

Aections cutanes rares et syndromes mylodysplasiques

Dermatoses inammatoires et auto-immunes
Maladie de Behet (association une trisomie 8)
Panniculites
Acrodermatite continue de Hallopeau
Pemphigode bulleuse
Dermatoses de surcharge
Mucinose folliculaire
Dermatoses par inltration
Folliculite pustuleuse osinophiles
Panniculite osinophiles
Syndrome de Szary (non secondaire aux chimiothrapies employes
pour le traitement du lymphome)
Leucmies/lymphomes cutans cellules blastiques NK
Sarcodose cutane et pulmonaire
Granulome annulaire dissmin
Granulomatoses non spciques dissmines ou localises
Troubles de la kratinisation
Porokratose dissmine
Autres
Prurit
rythrodermie
Photosensibilit
Porphyrie cutane
Angio-endothliomatose ractionnelle

49.A
Aections cutanes rares et polyglobulie primitive de Vaquez
Cellulite de Wells
Spongiose osinophiles
Sarcodose
Mastocytose
Syndrome POEMS
Xanthogranulome juvnile
Ichtyose acquise
Dystrophie lamellaire

49.B
niques de la mylobrose stricto sensu ne sont pas spciques. Elles retent lanmie (pleur), la thrombopnie
(purpura ptchial et ecchymotique), lavortement intramdullaire (ictre). La splnectomie pourrait tre un facteur dclenchant le dveloppement dune hmatopose
cutane ,. Lhistologie montre invariablement une inltration du derme par des cellules hmatopotiques
dirents stades de maturation et reprsentant diversement les 3 lignes hmatopotiques : rythrodes, mylodes et mgacaryocytaires. Lhmatopose extramdullaire semble tre la consquence de la scrtion inapproprie de PDGF (platelet-derived growth factor), de FGF (broblast growth factor) et de TGF- (transforming growth
factor ) par des clones anormaux de mgacaryocytes et de

Rfrences
monocytes mdullaires. Lhmatopose extramdullaire
est due la croissance normale dun clone hmatopotique
mais en dehors de la moelle osseuse, lis au passage des
progniteurs mdullaires dans la circulation systmique
et leur survie dans certains sites extramdullaires. Le
traitement est symptomatique : radiothrapie ffaible dose,
lectronthrapie associe au traitement de la mylobrose.
De nombreuses autres aec
tions sont rapportes, ponctuellement associes aux syndromes mylodysplasiques et
myloprolifratifs
f , dont la polyglobulie primitive, et sont
mentionns dans les encadrs 49.A et 49.B.
Lsions cutanes infectieuses
Elles sont frquentes et potentiellement graves en raison
de limmunodpression induite par la maladie (neutropnie) et par la chimiothrapie. Il existe en outre, chez ces malades, une frquente atrophie cutane lie aux corticodes
et aux chimiothrapies aplasiantes et des portes dentre inf tieuses cutanes comme les cathters. Les infec
fec
f tions cutanes sont primitives dans 68 % des cas et possdent deux
caractres particuliers qui doivent tre connus. Le premier
est secondaire la neutropnie qui est responsable de tableaux cliniques trs divers, parfo
f is attnus et ffaussement
rassurants sans inammation, ni pus ou ncrose. Le second
est la trs grande diversit des germes notamment opportunistes chez ces patients. La consquence de ces
2 dicults smiologiques et microbiologiques est la ralisation systmatique de biopsies cutanes pour cultures bac-

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en aplasie ou leucmique-neutropnique.
Lecthyma gangrenosum se caractrise par une plaque rythmateuse bordure annulaire et volution ncrotique
unique ou multiple. Il est d au pseudomonas aeruginosa
ou dautres bacilles Gram ngatif secrtant des toxines
ncrosantes. Un point particulier doit tre mentionn sur
les infec
f tions fong
f
iques cutanes . La principale cause
dinfec
f tion fong
f
ique invasive chez les patients neutropniques en hmatologie est le Candida, suivi dAspe

r illus et
rg
de Fusarium. Laspergillose invasive est la premire cause
de dcs dorigine infec
f tieuse. Dautres germes comme Rhizopus et Mucor voient leur incidence augmenter. Le dermatologue peut tre confront une infec
f tion cutane
primitive ou une dissmination hmatogne avec localisation secondaire cutane. Les arguments pour une origine
fongique sont : labsence de rponse une antibiothrapie
bactrienne, la prsence dune lsion ncrotique, la neutropnie persistante, une onychomycose associe. Fusarium
et Aspergillus peuvent donner des lsions escarotiques en
labsence de paronychie. Enn, les points de ponction (cathters) peuvent tre le site dinfection par Aspergillus ou
Rhizopus. Les autres manifes
f tations cutanes des mycoses
sont les fo
f lliculites, les nodules sous-cutans et les abcs.
Le taux de mortalit en cas de dissmination systmique
des mycoses est de lordre de 70 80 % des cas.

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Kluger N, Marque M, Aractingi S. Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie
et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 49.1-49.13.

49-13

50

Classication des lymphomes cutans

Olivier Dereure

a classication des lymphomes cutans a beaucoup

vari au cours des vingt dernires annes o elle est
passe dune srie trs limite de sous-catgories de lymphomes extraganglionnaires une classication beaucoup
plus pragmatique et nalement nettement plus adapte
la pratique quotidienne, fruit dune collaboration entre
lEORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) et lOMS (Organisation mondiale de la
sant), mais galement entre cliniciens et pathologistes .
Cette classication a deux buts principaux : faciliter la dmarche diagnostique, mais galement la prise en charge des
patients en classant les direntes entits en fonction de
leur pronostic. Il sagit donc dune classication usage minemment pratique, mais qui pourrait encore tre remanie
dans lavenir, notamment en devenant une classication
tiopathognique si les mcanismes physiopathologiques
se prcisent.
Actuellement, elle distingue deux grandes catgories de
lymphomes cutans : les lymphomes cutans cellules T et
cellules NK (Natural Killer) dune part, et les lymphomes
cutans primitifs cellules B dautre part. Une troisime
catgorie est reprsente par une aection o les cellules
tumorales drivent de prcurseurs hmatologiques, lhmatodermie CD4+ , CD56+ encore appele lymphome cellules NK blastiques . Cette classication est rsume
dans lencadr 50.A.
Parmi les lymphomes cutans T, deux grands types sont
individualiss : des lymphomes dits indolents, dvolution
lente, et de bon pronostic : lymphomes cutans T pidermotropes de type mycosis fongode (MF) et ses variants (mycosis fungode pilotrope, rticulose pagtode, granulomatous slack skin), mais galement les lympho-prolifrations
CD30+ (papulose lymphomatode, lymphome anaplasique
cutan primitif grandes cellules CD30+ et formes intermdiaires). Sont galement considrs comme de bon pronostic et dvolution lente : les lymphomes T sous-cutans
alpha/bta de type panniculite et les lymphomes T petites et moyennes cellules. Outre ce groupe de bon pronostic, dautres entits, de classication ou de nosologie
souvent provisoire, sont nettement plus agressives : syndrome de Szary qui reprsente classiquement la forme leucmique des lymphomes T pidermotropes, lymphomes
cellules T/NK extranodaux de type nasal, souvent lis

 MF mycosis fongode

au virus Epstein-Barr, lymphomes T pidermotropes agressifs CD8+ , lymphomes T cutans gamma/delta l aussi
type de panniculite, mais nettement plus agressifs que les
formes alpha/bta, lymphomes cutans primitifs grandes
cellules CD30 et lymphomes grandes cellules CD30+ ou
non compliquant un MF.
Parmi les lymphomes cutans primitifs B, deux groupes
sont galement dnis : des lymphomes dvolution lente
ou trs lente, indolents, de bon pronostic : lymphomes
cellules de type centro-folliculaire incluant la classique rticulose de Crosti et des lymphomes des zones marginales B
(ex-immunocytome), ainsi que les plasmocytomes. En revanche, les lymphomes B cutans grandes cellules rondes
BCL-2+ de type jambe et les autres lymphomes cutans

Classication OMS-EORTC des lymphomes cutans primitifs

Lymphomes cutans primitifs T et NK
Mycosis fongode et ses variants (annexotropique, rticulose pagtode, granulomatous slack skin)
Syndrome de Szary
Lymphomes ni MF ni Szary
 Lymphoprolifrations CD30+ incluant papulose lymphomatode et lymphome cutan primitif anaplasique grandes
cellules CD30+
 Lymphome T sous-cutan type de panniculite
 Lymphome T/NK de type nasal
 Lymphome cutan priphrique T sans autre prcision
 Lymphome T cutan primitif pidermotrope agressif (provisoire)
 Lymphome T cutan gamma/delta (provisoire)
 Lymphome cutan T plomorphe cellules petites et moyennes
(provisoire)
Lymphomes cutans primitifs B
Lymphomes des zones marginales
Lymphomes de type centro-folliculaires
Lymphomes cutans dius grandes cellules de type jambe
Autres lymphomes cutans dius grandes cellules
Lymphomes intravasculaires
Hmatodermies dveloppes aux dpens de prcurseurs hmatologiques
Hmatodermie CD4+ /CD56+ (lymphome blastique )

50.A

50-2 Classication des lymphomes cutans

primitifs grandes cellules sont de pronostic intermdiaire
ou mauvais ainsi que les lymphomes endovasculaires
grandes cellules B sauf dans leur varit cutane pure qui
peut tre classe dans les formes indolentes.
Lhmatodermie CD4+ et CD56+ est galement classe dans
les formes agressives.
En pratique, la classication des lymphomes cutans primitifs
f repose donc sur une analyse histologique et immunohistochimique soigneuse aavec utilisation systmatique
danticorps reconnaissant les molcules de surface
f
CD
( luster die
(c
renc
r iation) 2, 3, 4, 8, 30, 19, 20, ventuellement complte en fonc
f tion de laspect anatomoclinique
par un marquage de CD56, BCL2, BCL6, CD25, CD7, et
des chanes des rcepteurs T alpha/bta ou gamma/delta
ou des chanes lgres des immunoglobulines kappa et
lambda. Cette analyse doit tre conduite sur des biopsies

xes, mais galement si possible sur des biopsies congeles puisque certains anticorps ne sont utilisables que dans
ces conditions. Cest dire que les biopsies doivent tre de
bonne qualit, dun volume susant et rptes si ncessaires en cas daspect non spcique alors que la suspicion clinique est importante, notamment dans le cas des
lymphomes cutans T pidermotropes dont le diagnostic
histologique initial peut se rvler particulirement dicile aavec un inltrat non spcique. Une tude en biologie molculaire la recherche dune population lymphocytaire T ou B dominante grce ltude du rarrangement des gnes codant pour les direntes chanes du
rcepteur T ou du gne codant pour les chanes lourdes
des immunoglobulines est souvent ncessaire, notamment
pour appuyer un diagnostic anatomoclinique un peu hsitant.

1 Willemze R, Jae ES, Burg G et al. WHO-EORTC classication for cutaneous lymphomas. Blood 2005 ; 105:3768-3785.

Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Dereure O. Classication des lymphomes cutans. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 50.1-50.2.

51

Lymphomes cutans T pidermotropes

Olivier Dereure

Mycosis fongode et ses variants 51-1

Mycosis fongode classique 51-1
Formes particulires 51-6

es lymphomes cutans T pidermotropes font partie

des lymphomes cutans primitifs de faible agressivit
clinique, mme si certaines formes volues, nettement
plus rares, ont un pronostic plus rserv. Ils reprsentent
la grande majorit des lymphomes T cutans primitifs et
peuvent tre spars en deux grandes entits : le mycosis
fongode (MF) classique et ses variantes, qui est de loin
la forme clinique la plus frquente, et le syndrome de Szary, qui en est gnralement considr comme la contrepartie leucmique. Dautres formes, telles que la rticulose
pagtode ou la granulomatous slack skin sont beaucoup plus
rares. Ltiologie de ces lymphomes ainsi que leur mcanisme physiopathologique ne sont pas connus avec prcision, mme si certaines hypothses commencent se faire
jour. Leur traitement nest pas exactement codi, mais
des algorithmes ont t labors rcemment an de guider
le clinicien dans ses choix thrapeutiques.

Mycosis fongode et ses variants

Mycosis fongode classique
Le mycosis fongode est le lymphome cutan T primitif le
plus frquent, caractris par une prolifration de lymphocytes T de taille petite moyenne et dont le noyau peut
parfois prendre un aspect crbriforme, multi-encoch (cellules dites de Szary). Dcrit par Alibert en 1806, il reprsente environ 50 % de tous les lymphomes cutans primitifs.
Lpidmiologie de ce lymphome est mal connue, mais il
semble que son incidence soit suprieure aux notions classiques. Cette incidence a t en augmentation, mais sest
apparemment stabilise depuis 1984, du moins aux tatsUnis . Elle augmente clairement avec lge et atteint davantage les hommes (sex-ratio de 2,3/1 dans la population
blanche, 5,2/1 chez les Asiatiques). Les facteurs pidmiologiques et de risque sont mal connus, mais il est possible que
lexposition certains agents contaminants extrieurs tels
 MF mycosis fongode

Syndrome de Szary 51-7

Rfrences 51-8

que les insecticides, les pesticides et les fungicides puisse

jouer un rle mme si ce point na jamais t dmontr
avec certitude. Limmunodpression congnitale ou induite
ne semble pas jouer de rle particulier. Le MF atteint en
priorit les adultes au-del de 50 ans, avec un ge mdian
au diagnostic de 55 60 ans. Toutefois, il peut atteindre,
quoique rarement, les enfants et les adolescents.
Les mcanismes molculaires de cette aection ne sont
pas connus avec certitude et plusieurs thories qui ne
sont dailleurs pas mutuellement exclusives ont t proposes - : stimulation antignique chronique par un agent extrieur ; modication des voies dapoptose post-activation
lymphocytaire par lantigne, notamment de la voie FASdpendante ; infection par un rtrovirus lymphotrope ; stimulation lymphocytaire par la scrtion chronique de cytokines par dautres cellules, etc. Il faut noter que la thorie
de lactivation antignique chronique et celle de lanomalie
dapoptose post-activation lymphocytaire sont tout fait
complmentaires et, par analogie aux lymphomes folliculaires B avec translocation 14-18, pourraient parfaitement
tre cohrentes avec la faible volutivit de cette aection,
compatible avec un phnomne de lympho-accumulation
et non de lympho-prolifration.
Cliniquement, le mycosis fongode suit une progression
trs lente stalant sur des annes ou des dcennies en passant progressivement dun stade de plaques rythmatosquameuses rouge bistre non inltres (g. 51.1), parfois
stries, disposition arciforme, bien limites, gomtriques, parfois encoches (g. 51.2), des lsions qui spaississent progressivement pour aboutir des plaques cuivres plus ou moins inltres (g. 51.3), parfois rosives,
souvent peu symptomatiques, lexception dun prurit
parfois froce -. Beaucoup plus rarement, des lsions authentiquement tumorales, souvent ulcres, apparaissent
soit sur les plaques inltres (g. 51.4), soit de novo (g. 51.5).
Chez un nombre trs restreint de patients, une rythrodermie, une atteinte ganglionnaire, voire viscrale, spcique

Coll. D. Bessis

Lymphomes cutans T pidermotropes

Coll. D. Bessis

Fig. 51.1 Macules rythmato-squameuses non inltres de la face

antrieure dune cuisse : stage initial dun mycosis fongode

Fig. 51.3 Macules et papules rythmato-squameuses diuses du dos

au cours dun mycosis fongode

Coll. D. Bessis

Fig. 51.2 Large macule rythmato-squameuse contour arciforme et

bord encoch : mycosis fongode
peut apparatre. partir du stade tumoral, le pronostic
saltre progressivement la fois en qualit et en esprance de vie et le traitement devient souvent plus dicile et nettement moins oprant tandis que lvolution
sacclre de faon trs sensible. Ltendue des lsions
et le type lsionnel dnissent la classication du mycosis fongode en plusieurs stades (stade Ia IV) comme
lindique le tableau 51.1. Le pronostic dpend bien videmment du stade de la maladie chez un patient donn.
Toute la surface cutane peut tre atteinte, mais certaines
zones sont particulirement reprsentes telles que les

Coll. D. Bessis

51-2

Fig. 51.4
fongode

Lsion tumorale survenant sur une plaque inltre de mycosis

fesses et les zones protges du soleil. Les muqueuses

peuvent galement tre touches, en particulier buccales
et gnitales sous forme de lsions souvent tumorales
(g. 51.6).
Un certain nombre de formes cliniques particulires et
souvent trompeuses ont t rapportes : bulleuses, hypopigmentes (g. 51.7) notamment chez les patients naturel-

Fig. 51.5 Placard tumoral et ulcr dune jambe : mycosis fongode

tumoral de novo
Tableau 51.1

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

Mycosis fongode et ses variants 51-3

Fig. 51.6

Lsions tumorales linguales au cours dun mycosis fongode

Stadication des mycosis fongodes

T1 plaques planes ( patches ) ou inltres couvrant

moins de 10 % de la surface corporelle
T2 plaques planes ( patches ) ou inltres couvrant
plus de 10 % de la surface corporelle
T3 tumeurs (une ou plusieurs)
T4 rythrodermie
N : ganglions N0 absence datteinte ganglionnaire clinique et
priphriques
histologique
N1 prsence dadnopathies priphriques
histologiquement non spciques
N2 absence datteinte ganglionnaire clinique, mais
envahissement ganglionnaire lexamen
histologique
N3 prsence dadnopathies priphriques
histologiquement spciques
B : sang
B0 moins de 5 % de lymphocytes atypiques dans le
sang priphrique
B1 5 % ou plus de lymphocytes atypiques dans le
sang priphrique
B2 cellules de Szary > 1 000/mm 3
M : atteinte M0 absence datteinte viscrale
viscrale
M1 prsence dune atteinte viscrale histologiquement
dmontre
Stade
Stade
Stade
Stade
Stade
Stade
Stade

Ia
Ib
IIa
IIb
III
IVa
IVb

T1 N0 M0
T2 N0 M0
T1-2 N1 M0
T3 N1 M0
T4 N0-1 M0
T1-4 N2-3 ou B2 M0
T1-4 N0-3 M1

lement pigments, ichtyosiformes, lichnodes, bulleuses,

palmo-plantaires (g. 51.8), purpuriques (g. 51.9), pilotrope
(qui sera dtaill plus loin) (g. 51.10), avec mucinose follicu-

Coll. D. Bessis

T : peau

Fig. 51.7 Multiples macules achromiques et nement squameuses du

dos au cours dun mycosis fongode
laire et alopcie, formes invisibles sans lsion cliniquement vidente, etc.
Histologiquement, les lsions initiales en plaques non inltres sont caractrises par un inltrat en bande du
derme papillaire, prenant parfois un aspect lichnode,
constitu dhistiocytes et de lymphocytes se disposant
en le indienne le long de la membrane basale . Cet inltrat comprend des cellules atypiques de taille petite
moyenne au noyau souvent crbriforme, parfois en trs petits nombres, associ des lymphocytes daspect tout fait
normal (g. 51.11). Il sy associe un pidermotropisme tout
fait caractristique, qui permet dindividualiser ce groupe
daections sous la forme de lymphocytes atypiques intra-

Lymphomes cutans T pidermotropes

Coll. D. Bessis

51-4

Coll. D. Bessis

Fig. 51.9 Macules purpuriques et diuses dune jambe au cours dun

mycosis fongode : le diagnostic direntiel peut se poser avec un capillarite
purpurique

pidermiques isols ou groups en petits amas (thques

ou micro-abcs de Pautrier) (g. 51.12), mais qui ne sont souvent observs que sur quelques coupes et quil faut savoir
rechercher avec obstination. Au fur et mesure que la maladie volue, linltrat dermique devient plus dius, plus
pais et plus atypique, tandis que lpidermotropisme peut
sattnuer ou mme disparatre. Rarement, une transformation cytologique en cellules de grande taille noyau crbriforme ou en cellules blastodes avec de grands noyaux
peut apparatre, et on parle alors de transformation en
lymphomes grandes cellules dius CD30+ ou non, transformation contemporaine dune altration importante du
pronostic.
Limmunophnotype des cellules tumorales est caractristique ; il sagit de lymphocytes T mmoires CD3+ , CD4+ ,
CD45 R0+ , CD8 , qui expriment parfois faiblement le rcepteur lIL2 (CD25). Lexpression du CD7 est variable.
Dans certains cas, il sagit de cellules CD4 , CD8+ , et ce variant immunophnotypique ne semble pas avoir un pronostic dirent de la forme habituelle. La perte dun antigne
de direnciation est possible et reprsente souvent un lment important en faveur du diagnostic. Lexpression des
protines cytotoxiques (TIA-1, granzyme B) est rare, surtout prsente dans les formes en transformation blastique.
La prsence dune mucinose folliculaire est possible, se prsentant cliniquement sous la forme de papules folliculaires
ou de plaques inltres plus classiques, souvent associe
une alopcie. Cette mucinose nest pas systmatiquement
associe une atteinte spcique du follicule pileux.
La prsence dune population lymphocytaire T dominante,
 IL interleukine

Coll. D. Bessis

Fig. 51.8 Larges macules rythmateuses psoriasiformes

palmoplantaires au cours dun mycosis fongode

Fig. 51.10
fongode

Macules alopciantes de labdomen au cours dun mycosis

identie par les techniques de biologie molculaire (mise

en vidence dun rarrangement dominant du gne codant
pour une chane du rcepteur T, en gnral bta ou gamma)
est prsente dans les lsions cutanes dans la majorit des
cas, parfois accompagne de la mme population dans le
sang circulant alors mme quil nexiste pas de cellules circulantes atypiques au sens cytologique du terme. De nombreuses anomalies chromosomiques assez diverses ont t
dcrites, en particulier dans les stades avancs, mais des
modications rcurrentes et spciques nont pas t identies ce jour. La modication la plus frquente est une
perte du chromosome 10q tandis que des anomalies des
gnes suppresseurs de tumeurs p15, p16 et p53 ont t
dcrites, notamment dans les formes transformes. Plus

Fig. 51.11 Histologie classique dun mycosis fongode : inltrat de

cellules atypiques de petite taille et de lymphocytes daspect normal
associs un pidermotropisme
rcemment, une translocation rcurrente impliquant le
gne nav-3 a t rapporte.
Le diagnostic direntiel est dlicat aux stades initiaux et
doit prendre en compte laspect clinique, lvolutivit, les
histologies quil ne faudra pas hsiter rpter, le prol
immunohistochimique et molculaire, mais le diagnostic
reste souvent hsitant pendant longtemps en raison darguments contradictoires ou peu spciques, notamment
vis--vis de dermatoses lymphocytaires bnignes (surtout
eczma) faute de marqueur spcique. Certains auteurs
ont cru pouvoir btir des systmes de scores diagnostiques
presque mathmatiques mais ces mthodes nont jamais
t vraiment valides. Cest dire limportance de revoir rgulirement les patients atteints dinltrats douteux pour
rvaluer clinique, histologie et biologie molculaire si le
doute persiste. De plus, les relations nosologiques avec le
parapsoriasis en plaques (notamment en grandes plaques
atrophiques) sont confuses et certains auteurs proposent
le concept dun spectre continu, le parapsoriasis tant un
authentique lymphome T pidermotrope dans tous les cas,
mais de stade trs prcoce (stade 0) ; cette discussion na
en fait quun intrt essentiellement acadmique pour linstant faute de certitudes concernant la physiopathologie de
ces entits.
Le pronostic dpend du stade, lui-mme dtermin par le
type lsionnel et lextension des lsions cutanes ainsi que
par la prsence ventuelle dune atteinte extracutane ganglionnaire ou mme viscrale ,. Les patients au stade
des lsions en plaques inltres ou non inltres limites
ont une esprance de vie similaire la population gnrale
de mme ge et de mme sexe et les tudes rcentes ont
dmontr que la survie spcique 10 ans tait de 97
98 % pour les patients au stade des plaques couvrant moins
de 10 % de la surface corporelle, 83 % pour les patients au
stade de plaques couvrant plus de 10 % de la surface corporelle, tandis que ce pronostic saltre notablement aux
stades tumoraux (42 %) et ganglionnaires (20 %). Toutefois, les rcidives sont assez frquentes, mme aux stades
initiaux, avec un taux de rcidives denviron 75 % 10 ans
dans les formes Ia. La transformation cytologique corres-

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

Mycosis fongode et ses variants 51-5

Fig. 51.12 Micro-abcs de Pautrier : groupement intrapidermique de

lymphocytes atypiques au cours dun mycosis fongode
pond souvent un tournant volutif ; elle se dnit par
lapparition de plus de 25 % de grandes cellules dans linltrat cutan ou extracutan et est souvent, mais pas systmatiquement, corrle une transformation clinique
des lsions qui deviennent tumorales ou rythrodermiques.
Cette transformation survient en moyenne 5 ans aprs le
dbut du mycosis fungode et la mdiane de survie est alors
de 22 mois. Les autres facteurs de mauvais pronostic sont :
atteinte ganglionnaire ou viscrale spcique, lvation
des taux de LDH, modications des taux de lymphocytes
circulants, hyperosinophilie, prsence dune population T
dominante identique dans la peau et dans le sang, et, peuttre, la prsence dun inltrat ou dune mucinose folliculaire.
Le traitement du mycosis fungode est dlicat et doit
prendre en compte plusieurs paramtres : le caractre gnralement bon du pronostic incitant ne pas tre plus
agressif que la maladie ; le risque de rechute lev imposant
des traitement souvent de longue dure dont les risques
long terme doivent tre pris en compte ; prservation de la
qualit de vie au cours de cette aection souvent indolente
et naltrant pas signicativement le pronostic vital dans
la majorit des cas. Aux stades initiaux, les traitements
vise cutane doivent tre proposs en premire intention
puisque les traitements systmiques ne sont pas suprieurs
aux traitements locaux en termes de survie long terme
et de survie moyenne - : dermocorticodes, photothrapie (PUVA ou UVB spectre troit) chimiothrapie locale
(caryolysine, BCNU) lectronthrapie localise ou corporelle totale. Rtinodes (acitrtine, bexarotne), interfron
alpha recombinant doivent tre utiliss en deuxime intention. Enn, des traitements plus lourds sont proposs au
stade plus volu, notamment chimiothrapie systmique
souvent peu oprante, photophrse extracorporelle, cytokines, anticorps monoclonaux thrapeutiques (anti-CD52,
anti-CD4, anti-CD25 associ la toxine diphtrique), mais
leur toxicit est souvent importante et les rsultats thrapeutiques de brve dure . Une transplantation mdullaire, au mieux allognique a t propose dans les cas exceptionnels. La dnition des indications thrapeutiques
est le plus souvent du ressort dquipes trs spcialises
dans la prise en charge de ces aections rares.

Lymphomes cutans T pidermotropes

siques de mycosis fongode et cet lment doit tre considr dans la discussion thrapeutique.
Le traitement doit prendre en compte la profondeur de
linltrat qui explique les checs des traitements vise
cutane, telles que la PUVA ou les chimiothrapies locales.
Dans ces conditions, llectronthrapie corporelle totale,
les rtinodes ou linterfron alpha peuvent tre discuts.
Rticulose pagtode Cette forme clinique particulire se caractrise en inltrat lymphocytaire purement
intrapidermique. Le terme de rticulose pagtode devrait
tre rserv aux formes cliniques en plaque unique (type
Woringer-Kolopp) et non aux lsions dissmines (forme
de Ketron-Goodman) qui devraient tre reclasses dans
dautres entits (lymphomes T cutans pidermotropes
CD8+ agressifs, lymphomes T cutans gamma/delta ou encore mycosis fongode tumoral).
La forme de Woringer-Kolopp se prsente comme une
plaque solitaire inltre ou non, psoriasiforme ou hyperkratosique, souvent localise aux extrmits et dvolution
trs lente (g. 51.14). Dans cette forme, une dissmination
extracutane na jamais t observe et le pronostic est
excellent. Histologiquement, lpiderme est hyperplasique,
inltr par des cellules atypiques disposition pagtode,
isoles ou organises en thques. Le derme superciel peut
tre le sige dun inltrat lymphocytaire et histiocytaire
mais ne contient aucune cellule atypique. Le phnotype
peut tre CD3+ , CD4+ , CD8 ou CD3+ CD4 , CD8+ et le
CD30 est souvent exprim.
Le traitement doit rester local : lectronthrapie, chimiothrapie locale ou dermocorticodes.
Granulomatous slack skin Il sagit dun sous-type extrmement rare de lymphome T pidermotrope caractris
par le dveloppement trs progressif dans les grands plis
de zones cutanes lches rappelant la cutis laxa sous
la forme de lsions plisses sans lasticit et caractrises
histologiquement par un inltrat majoritairement granulomateux contenant quelques cellules atypiques, un tissu
lastique dgrad expliquant laspect en drap, anlastique
des lsions et, souvent, une population T dominante. Le
phnotype pathologique est le plus souvent CD3+ , CD4+ ,

Fig. 51.13 Multiples papules folliculaires avec spinulosisme au cours

dun mycosis fongode

Coll. D. Bessis

Formes particulires
Formes annexotropes La plus frquemment dcrite est
le mycosis fongode folliculaire ou pilotrope caractris par
la prsence dun inltrat spcique au sein des follicules pileux tandis que lpiderme interfolliculaire est souvent pargn . Cette forme atteint prfrentiellement lextrmit
cervico-cphalique et sassocie souvent, mais pas systmatiquement, une mucinose folliculaire qui peut galement
exister en dehors de tout inltrat pilotrope. Cliniquement,
cette forme atteint surtout des adultes, plutt des hommes.
Elle se prsente sous la forme de papules folliculaires souvent groupes, avec spinulosisme (g. 51.13), parfois associes des lsions dallure kystique, comdonienne, acniforme, plus rarement des tumeurs ou des plaques inltres semes de papules folliculaires parfois kratosiques. Il
sy associe souvent une alopcie qui peut dailleurs rsumer
les manifestations cliniques et plus rarement une extriorisation de matriel mucineux. En particulier, les plaques
inltres et alopciques des sourcils reprsentent une atteinte assez caractristique. Le prurit est souvent svre.
Une surinfection bactrienne secondaire est possible. noter que certaines formes de syndromes de Szary peuvent
galement prendre un aspect clinico-histologique o le folliculotropisme domine .
Trs logiquement, llment histologique le plus caractristique est la localisation priannexielle et privasculaire prdominante de linltrat dermique avec inltration variable
de lpithlium folliculaire par des cellules de taille petite
moyenne, mais parfois plus importante, avec des noyaux crbriformes (folliculotropisme et non pidermotropisme).
Une dgnrescence mucineuse du follicule pileux est prsente dans la plupart des cas, mise en vidence grce
une coloration au bleu Alcian. La prsence dosinophiles
et de plasmocytes est souvent mentionne. Le phnotype
immunologique est identique celui du mycosis fongode
classique. Dans certains cas, une inltration des glandes
sudorales eccrines est galement observe, ralisant un mycosis fongode syringotrope, dont la traduction clinique se
limite souvent des papules peu spciques .
Le pronostic de ces formes pilotropes est probablement
plus dfavorable que dans les formes en plaques clas-

Coll. D. Bessis

51-6

Fig. 51.14 Mycosis fongode type de rticulose pagtode en plaque

unique (type Woringer-Kolopp)

Syndrome de Szary
CD8. Lassociation une maladie de Hodgkin ganglionnaire
a t rapporte chez environ un tiers des patients tandis
quune association avec un mycosis fongode classique
a galement t observe. Lvolution est trs lente, indolente dans la majorit des cas. Le traitement nest pas bien
codi et peut faire appel lirradiation localise ou lexcision chirurgicale.

 MF mycosis fongode

Fig. 51.15 rythrodermie dmateuse et desquamative au cours dun

syndrome de Szary
cile mettre en vidence. Limmunophnotype des cellules tumorales est galement trs proche de celui du mycosis fongode avec des cellules T mmoire matures CD2+
CD3+ CD4+ CD8 avec perte frquente du CD7 et du CD26.
Plus rcemment, lexpression de la T plastine et surtout
de la molcule KIR3DL2 (CD158k) semblent particulirement intressantes et auraient une bonne valeur discriminative avec dautres inltrats T. Par dnition, une population T dominante identique est prsente dans la peau et

Coll. D. Bessis

Ce syndrome, dcrit par Szary en 1938, est gnralement

considr comme la contrepartie leucmique du mycosis
fungode mme si cette conception na jamais reu de dmonstration dnitive et sans quivoque. Sur le plan pidmiologique, le syndrome de Szary est beaucoup plus
rare que les mycosis fongodes mais son incidence nest pas
connue actuellement avec certitude. Sa pathognie reste
trs mal connue, mais elle fait sans doute davantage appel
une authentique lymphoprolifration qu une accumulation, au contraire du MF . Il atteint galement les adultes,
souvent au-del de 60 ans, et se caractrise le plus souvent
par une rythrodermie associe une desquamation souvent importante (g. 51.15), un dme cutan responsable
dun aspect en drap, notamment du dos et sur les faces
dextension des grosses articulations et un prurit majeur ,.
Les formes papuleuses pures sont plus rares. Ectropion,
alopcie, onychodystrophie, kratodermie palmo-plantaire
(g. 51.16) sont souvent prsents de mme que des adnopathies diuses. La triade classique associant rythrodermie, polyadnopathies gnralises et prsence de cellules
de Szary dans la peau, les ganglions lymphatiques et le
sang priphrique a t remplace par une dnition plus rcente. En eet, la Socit internationale des lymphomes cutans a rcemment dict des critres diagnostiques : plus
de 1 000 cellules de Szary par mm 3, rapport CD4/CD8
> 10 dans le sang circulant, perte dun ou plusieurs des
antignes T suivants : CD2, CD3, CD4, CD5, dmonstration de la prsence dune population T dominante dans
le sang priphrique. Actuellement, la dmonstration de
la prsence dune population T dominante identique dans
la peau et le sang priphrique associe un des critres
mentionns ci-dessus est considre comme ncessaire
ltablissement de diagnostic. Cest dire que cette conception tend le diagnostic des patients qui ne sont pas rythrodermiques.
Histologiquement, laspect est assez similaire celui du
mycosis fongode mais lpidermotropisme est souvent
moins marqu tandis que linltrat dermique est souvent
plus pais, plus monomorphe et plus riche en cellules atypiques . Toutefois, laspect histologique cutan peut tre
peu spcique, ce qui pose des problmes de diagnostic diffrentiel avec dautres causes drythrodermie. Thoriquement, les ganglions lymphatiques sont galement envahis
par un inltrat monomorphe fait de cellules Szary avec
eacement de larchitecture ganglionnaire normal, mais,
l encore, une telle atteinte spcique nest pas toujours
prsente dans tous les ganglions cliniquement palpables.
Latteinte mdullaire est inconstante et souvent parse, dif-

Coll. D. Bessis

Syndrome de Szary

Fig. 51.16
Szary

Kratodermie palmoplantaire au cours dun syndrome de

51-7

51-8 Lymphomes cutans T pidermotropes

le sang priphrique. Aucune anomalie chromosomique rcurrente na t mise en vidence, mais des modications
complexes et variables du caryotype sont habituelles. En
particulier, une amplication chromosomique de JUNB, lment de fac
f teur de transcription AP1, a t identie dans
le syndrome de Szary.
Le pronostic est rserv et le syndrome de Szary est class
dans les lymphomes cutans agressifs. La mdiane de survie est en eet comprise entre 2 et 4 ans et la survie spcique 5 ans ne semble pas dpasser 25 %. La plupart des
patients dcdent dinfec
f tions opportunistes lies limmunodpression particulire la maladie, peut-tre par
scrtion dinterleukine 10. Le traitement ne peut tre que
systmique en raison de latteinte sanguine constante :

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de moelle allognique. Les rsultats sont souvent transitoires avec un taux lev de rechute et de complications infectieuses. Les traitements vise cutane ne doivent pas
tre ngligs en raison du prurit souvent trs invalidant :
photothrapie, lectronthrapie corporelle totale, dermocorticodes. Lutilisation dassociations thrapeutiques permettra peut-tre de limiter ces ee
ts indsirables et dobtenir une survie plus longue et de meilleure qualit. Lutilisation danticorps monoclonaux thrapeutiques tels que
lanti-CD52 ou de vecteurs recombinant viraux apportant
in situ de linterfron gamma sont peut-tre des voies dav
a enir mais leur place reste prciser.

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Dereure O. Lymphomes cutans T pidermotropes. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 51.1-51.8.

52

Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode

et syndrome de Szary)

Marie Beylot-Barry

Spectre des lymphoprolifrations cutanes CD30+ 52-2

Lymphomes cutans primitifs CD30+ 52-2
Papulose lymphomatode 52-4
Formes frontires 52-5
Cas particulier des immunodprims 52-5
Lymphomes T sous-cutans 52-5
Lymphomes T 52-6
Lymphomes cutans T cellules NK 52-6
Lymphomes T pidermotropes CD8+ agressifs 52-6

es lymphomes cutans primitifs (LCP) constituent le

deuxime groupe de lymphomes extraganglionnaires
aprs les lymphomes digestifs . Ces prolifrations dorigine T (80 %) ou B lymphocytaire ont une histoire clinique
dirente de celle de lymphomes ganglionnaires de mme
type histologique dont il est important de les distinguer.
Cela rend ici ncessaire la ralisation dun bilan dextension
pour armer leur nature cutane primitive. Le groupe de
lEORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) dirig par Willemze a labor en 1997 une
classication tenant compte des particularits anatomocliniques et volutives de ces lymphomes point de dpart
cutan, informative pour le diagnostic et le pronostic et
donc pour la prise en charge des patients, et pouvant aussi,
terme, savrer utile pour la comprhension de la pathognie des dirents sous-groupes . Cette dmarche a eu
le mrite didentier des entits spciques aux LCP qui
ont t intgres dans la rcente classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS = WHO) et a servi
de base une classication commune consensuelle EORTCWHO rcemment propose pour les lymphomes cutans,
qui intgre aussi de nouvelles entits identies depuis
la classication initiale des LCP de lEORTC telles que les
lymphomes pidermotropes agressifs CD8+ ou les prolifrations CD4+ CD56+ et dmembre le groupe des lymphomes
sous-cutans (encadr 52.A).
Outre les lymphomes pidermotropes qui reprsentent
plus de la moiti des LCP, avec surtout le mycosis fongode
(MF), les autres lymphomes cutans T correspondent
un groupe htrogne dentits aux caractristiques et au
pronostic varis. Ce groupe est domin par les lymphoproli LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode

Lymphomes T plomorphes petites et moyennes

cellules 52-7
Lymphomes grandes cellules CD30 ngatives 52-7
Prolifrations de prcurseurs hmatologiques 52-8
Quel bilan devant ces lymphomes ? 52-8
Principes thrapeutiques 52-9
Rfrences 52-10

frations cutans CD30+ qui reprsentent prs de 20 % de

lensemble des lymphomes cutans T et B confondus, alors
que les autres lymphomes T non MF/syndrome de Szary
constituent moins de 10 % de lensemble des LCP .
Les lymphomes T non MF peuvent tre classs selon la
taille des cellules lymphomateuses. Parmi les LCP grandes
cellules de phnotype T (LCP-T), lexpression de lantigne
dactivation CD30 permet de distinguer le groupe des
LCP-T CD30+ caractriss par un pronostic favorable, des
LCP-T CD30 de mauvais pronostic .

Classication OMS-EORTC (daprs 4) des LCP de phnotype T

Pronostic favorable
Mycosis fongodes (MF)
MF folliculotropes
Lymphomes pagtodes
Lymphomes lastolytiques (granulomatous slack skin)
Lymphomes cutans grandes cellules anaplasiques CD30+
Papuloses lymphomatodes
Lymphomes sous-cutans type de panniculite
Lymphomes T plomorphes petites et moyennes cellules CD4+ *
Pronostic dfavorable
Syndrome de Szary
Lymphome T cutan cellules N/K de type nasal
Lymphomes T pidermotropes agressifs CD8+ *
Lymphome T cutan cellules + *
Lymphomes cutans T grandes cellules CD30 *
* Entits encore provisoires

52.A

52-2

Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

Spectre des lymphoprolifrations cutanes
CD30+
Il sagit dun spectre continu, comprenant les LCP CD30+ ,
les papuloses lymphomatodes et des formes frontires.
Ces prolifrations partagent de nombreux caractres cliniques et histologiques communs ainsi quun pronostic
trs favorable et reprsentent 20 25 % de lensemble des
LCP ,. Ces lymphoprolifrations ont en commun lexpression de lantigne CD30+ , des particularits anatomocliniques et volutives et peuvent sassocier ou voluer lune
vers lautre do le terme de spectre -.

Coll. D. Bessis

Ce sont les plus frquents des lymphomes T non pidermotropes (9 % des LCP). Ils ont un excellent pronostic, bien diffrent de celui des lymphomes ganglionnaires de mme histologie. Il est donc important devant une prolifration cutane CD30+ de sassurer, par un bilan systmique complet,
quil sagit bien dun lymphome primitivement cutan et
non dune localisation cutane secondaire dun lymphome
ganglionnaire (g. 52.1) qui serait alors de mauvais pronostic
(survie 5 ans de 24 %) . Outre le bilan clinique, un bilan
dextension est donc recommand avec scanner thoracoabdominopelvien et biopsie ostomdullaire devant une
prolifration cutane CD30+ an darmer son caractre
primitivement cutan . Il faut aussi liminer par lhistoire
clinique un mycosis fongode (MF) transform o lapparition de grandes cellules CD30+ survient secondairement
au cours de lvolution dun MF dj connu et signe un
tournant volutif dfavorable .
Les LCP CD30+ surviennent de prfrence chez ladulte,
autour de 60 ans, avec un sex-ratio de 3/1 et ils sont exceptionnels chez lenfant, contrairement aux lymphomes ganglionnaires CD30+ . Les lsions consistent en des tumeurs
dapparition rapide, brun violac, souvent ncrotiques et
ulcres (g. 52.2). Il sagit le plus souvent dune tumeur
solitaire (> 60 % des cas), parfois de plusieurs lsions lo-

Fig. 52.1 Lsions cutanes papulo-nodulaires violines centre

ncrotique dune cuisse au cours dune localisation secondaire dun
lymphome ganglionnaire CD30+
 EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode

Coll. D. Bessis

Lymphomes cutans primitifs CD30+

Fig. 52.2 Large tumeur ulcre et inltre dune cuisse au cours dun
lymphome cutan primitif CD30+
calises dans un mme territoire (g. 52.3), plus rarement
de lsions cutanes dissmines. Une rgression spontane, partielle ou complte des tumeurs survient dans 30 %
des cas dans les deux mois qui suivent leur apparition. Ces
pisodes autorgressifs ne sont pas spciques des LCP et
peuvent tre observs dans des localisations cutanes de
lymphomes ganglionnaires CD30+ ou dans dautres types
de lymphomes cutans primitifs.
Le diagnostic est voqu cliniquement devant une prsentation souvent typique et est conrm par la biopsie cutane. Celle-ci montre un inltrat dense en nappes cohsives, dermique, voire hypodermique de grandes cellules
de morphologie variable, le plus souvent anaplasique, plomorphe ou immunoblastique (g. 52.4). Il a t dmontr
que le type cytologique navait pas dinuence sur le pronostic et les direntes variantes cytologiques sont incluses dans le mme groupe de bon pronostic des LCP-T
CD30+ . Par dnition, plus de 75 % des grandes cellules
expriment classiquement lantigne CD30 avec un marquage golgien et membranaire (g. 52.5). Ces cellules sont
CD3+ , le plus souvent CD4+ . la dirence des lymphomes
ganglionnaires CD30+ , la protine ALK, qui tmoigne de
la prsence dune translocation t(2;5), est trs exceptionnellement exprime dans les LCP CD30+ . La ngativit
du marquage anti-ALK1 est donc un argument en faveur
du caractre primitivement cutan dune prolifration
CD30+ ,. Les cellules lymphomateuses expriment frquemment des protines cytotoxiques telles que perforine,
granzyme et TiA1 ainsi que loncoprotine p53 , alors
que lexpression de lEMA est plus rare (30 40 %) que
dans les lymphomes anaplasiques ganglionnaires et que le
marquage pour le CD15 est habituellement ngatif . Enn, les LCP-T CD30+ ne sont pas associs la prsence de
protines ou de transcrits de lEBV lexception de ceux
survenant chez limmunodprim. Outre cette prsenta-

Lymphomes cutans primitifs CD30+

52-3

Fig. 52.3 A. Nodule tumoral rouge de la paroi thoracique antrieure :

lsion initiale dun lymphome cutan primitif CD30+ ayant rgress
spontanment en quelques semaines. B. Rcidive et extension cutane
rgionale et ganglionnaire quatre ans plus tard

tion typique, des aspects histologiques particuliers ont

t dcrits, pouvant poser des problmes de diagnostics
direntiels. Une hyperplasie pseudo-pithliomateuse
en regard de linltrat dermique peut ainsi faire porter
tort le diagnostic de carcinome pidermode ,. Une
variante de LCP CD30+ riche en neutrophiles a t rcemment dcrite avec cliniquement des lsions tumorales
pustuleuses du visage voquant une dermatose neutrophi LCP lymphome cutan primitif

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

Fig. 52.4 A. Inltrat dense en nappe dermique de grandes cellules

tumorales. B. En gros plan, caractre polymorphe de la morphologie des
cellules

lique ou une infection cutane profonde parasitaire ou fongique .

Malgr un pronostic trs favorable en termes de survie
(plus de 90 % 10 ans), des rcidives cutanes sont frquentes (40 %), avec des lsions parfois multiples entravant la qualit de vie. Enn, une extension extracutane
secondaire surviendrait dans 10 % des cas -,. Celle-ci
concerne essentiellement laire ganglionnaire de drainage
et, dans ce cas, la survie des patients est trs favorable

Fig. 52.5 Grandes cellules anaplasiques, avec un marquage

membranaire et golgien du CD30
(91 % 5 ans), contrairement celle de lymphomes systmiques CD30+ dans une srie de 11 patients, ce qui plaide
pour ne pas traiter ces lymphomes comme des lymphomes
systmiques ,.
Aucun critre anatomoclinique nest utilisable comme marqueur pronostique pour prdire le risque de rcidive, lvolutivit cutane et extracutane ou la survie, que ce soit le
caractre multicentrique des lsions cutanes, les pisodes
de rgression spontane, lge, lexpression de lEMA ou de
p53. Trs rcemment a t montr par hybridation gnomique comparative (CGH) sur une srie de 13 LCP CD30+
quil existait ds les premiers prlvements des anomalies
rcurrentes (dltions 6q21 et 18p11 et gains en 9q33.34)
dans les prlvements de tumeurs qui rcidivaient, la
dirence des tumeurs ne rcidivant pas. Ces rsultats suggrent que la dtection de ces anomalies chromosomiques
pourrait tre utilise comme marqueur prdictif de rcidives, mais cela nest pas pour lheure ralisable en routine
et lidentication des gnes concerns reste raliser .

Coll. D. Bessis

Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

52-4

Fig. 52.6 Multiples papules rythmateuses et squameuses,

inltres, isoles ou conuentes de lavant-bras au cours dune papulose
lymphomatode de type C
La biopsie cutane montre un aspect variable selon lge
de la lsion. Linltrat est dermique en forme de triangle
base pidermique (g. 52.8) et est beaucoup plus polymorphe
que dans les LCP CD30+ , contenant quelques grandes cellules parses, dallure anaplasique de phnotype CD3+ ,
CD30+ (g. 52.9), le plus souvent CD4+ , et mles des osinophiles, des histiocytes et des neutrophiles. Cest la papulose de type A qui est la plus frquente. Deux autres
sous-types histologiques ont t dcrits, pouvant sassocier
chez un mme patient sans inuence pronostique particulire ,-. La PLy de type B est plus rare (< 10 %) : alors
que la clinique est celle dune PLy typique, il existe la biopsie un inltrat dermique en bande, parfois pidermotrope,
fait de cellules lymphodes de taille moyenne au noyau crbriforme exprimant rarement le CD30. La PLy de type C
a la mme histologie quun LCP CD30+ avec un inltrat en
nappe dense et monotone de grands lymphocytes CD30+
mls de rares cellules inammatoires.
La papulose lymphomatode a un excellent pronostic, avec
une survie 5 ans proche de 100 %. Cependant, les pousses de PLy peuvent se rpter pendant plusieurs mois

Elle correspond la forme indolente du spectre des lumphoprolifrations cutanes CD30+ ,,,. Elle survient
chez ladulte autour de 40 ans, mais les cas pdiatriques ne
sont pas exceptionnels. Le sex-ratio est de 1,5:1. Elle se caractrise par des pousses autorgressives de multiples papules ou nodules rythmateux (g. 52.6), un peu bruntres,
dvolution croteuse ou ncrotique, rgressant spontanment en 3 12 semaines en laissant une cicatrice dyschromique atrophique (g. 52.7). La succession de pousses explique lexistence de lsions dge dirent. Les lsions sont
nombreuses, dune dizaine une centaine, sigeant surtout
sur le tronc et les membres. Des formes rgionales, monomliques sont possibles. Enn, des lsions volumineuses
de croissance rapide ont t dcrites plus volontiers chez
lenfant , et cette prsentation inquitante ne doit pas
conduire des traitements agressifs inutiles car lvolution
est autorgressive comme une PLy classique.
 LCP lymphome cutan primitif PLy papulose lymphomatode

Coll. D. Bessis

Papulose lymphomatode (PLy)

Fig. 52.7 Papulose lymphomatode : multiples papules dge dierent,

autorgressives

Lymphomes T sous-cutans 52-5

ou annes avec un retentissement sur la qualit de vie variable selon limportance, le nombre et la localisation des
lsions ,,. De plus, dans 5 20 % des cas, la papulose
lymphomatode peut tre associe, peut prcder ou succder une autre lymphoprolifration (MF, LCP CD30+ ,
lymphome ganglionnaire CD30+ ou maladie de Hodgkin),
y compris chez lenfant ,, ce qui souligne limportance
dune information du malade et dun suivi clinique prolong. Le risque de survenue dun lymphome serait plus
important si la PLy est riche en grandes cellules CD30+
et si le malade est plus g alors que lanciennet, la localisation, la taille et ltendue des lsions ne sont pas des
facteurs prdictifs ,,. Lassociation PLy-MF est la plus
frquente et ne modie pas lvolution naturelle de la PLy
ou du MF. Elle peut parfois poser la question du diagnostic
direntiel avec un MF transform de pronostic dirent .
Lassociation PLy-LCP CD30+ na pas non plus un pronostic dfavorable et certains malades ont simultanment les
deux types de lsions ,,.

Formes frontires
La confrontation anatomoclinique est souvent ncessaire
pour distinguer LCP CD30+ et PLy, dautant quexistent
dauthentiques formes frontires entre PLy et LCP CD30+
o la clinique et lhistologie sont discordantes . Ainsi, il
peut sagir dune tumeur unique voquant cliniquement un
LCP CD30+ , mais avec une histologie de PLy (forme frontire) et il faut alors considrer le patient comme ayant un
LCP CD30+ et le prendre en charge comme tel ,. Il peut,
linverse, sagir dune ruption de multiples papules autorgressives voquant cliniquement une PLy mais dont lhistologie est celle dun LCP CD30+ , il sagit alors dune PLy de
type C, dont le pronostic est semblable celui dune PLy
classique. Enn, tout inltrat riche en lymphocytes CD30+
nest pas synonyme de LCT CD30+ ou de PLy et il peut
aussi sagir de piqres dinsectes, dun pityriasis lichnode,
dun prurigo, ou dun pseudolymphome mdicamenteux
par exemple .
Cas particulier des immunodprims
Les malades infects par le virus de limmunodcience
humaine (VIH) ont un risque accru de dvelopper des lymphomes systmiques B agressifs. Les LCP y sont rarement
dcrits et sont alors plutt de phnotype T, domins par
les LCP CD30+ . Ils surviennent chez des malades trs
immunodprims. Lamlioration du pronostic et les traitements de linfection VIH peuvent expliquer leur raret
actuelle. Leur prsentation clinique est proche de celle des
LCP CD30+ de limmunocomptent avec des tumeurs surtout localises, des pisodes de rgression spontane et le
dcs est li limmunodpression. Comme les LCP CD30+
de limmunocomptent, ils ne sont pas associs la translocation 2;5, en revanche, des transcrits EBER peuvent y tre
dtects comme dans les lymphomes systmiques B CD30+
associs au SIDA. Des LCP-T CD30+ ont aussi t dcrits
au cours dimmunodpression iatrogne, chez des malades
gres ou traits par ciclosporine . La baisse des doses ou
larrt du traitement immunosuppresseur peuvent faire rgresser le lymphome, mais cela nest pas toujours susant
et le pronostic de ces LCP CD30+ apparat moins bon que
chez les immunocomptents.

Lymphomes T sous-cutans

Fig. 52.8 Inltrat dermique en forme de triangle base pidermique au

cours dune papulose lymphomatode
 LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode PLy papulose lymphomatode

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

Dans la classication de lEORTC, ils taient regroups en

Fig. 52.9 Marquage CD30+ de quelques grandes cellules anaplasiques

parses au sein de linltrat

Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

52-6

Fig. 52.10
de la cuisse

Lymphome type de panniculite : inltration rythmateuse

une mme entit mais il a t montr quils taient en fait

de deux types - qui sont maintenant spars dans la classication commune EORTC-WHO et seuls restent dans ce
groupe les lymphomes T sous-cutans type de panniculite
alors que les lymphomes T sont classs part.
Les lymphomes T sous-cutans type de panniculite
surviennent chez ladulte comme chez lenfant, avec un
sex-ratio de 1:1 et se prsentent comme une panniculite
avec des placards ou des nodules sous-cutans non ulcrs,
situs surtout sur les membres infrieurs (g. 52.10). Lvolution est souvent prolonge sur plusieurs annes, mais des
signes gnraux peuvent tre prsents au cours de lvolution, avec un possible syndrome hmophagocytaire.
La biopsie doit tre large et profonde pour montrer un
inltrat hypodermique souvent peu dense initialement,
ce qui pose souvent des problmes de diagnostic direntiel en particulier avec les panniculites lupiques. Le derme
et lpiderme sont en gnral pargns. Des cellules atypiques de taille varie, le plus souvent petites et moyennes,
sont mles des macrophages. Les cellules lymphomateuses peuvent entourer en anneau les adipocytes. Elles
sont de phnotype CD3+ , CD8+ , exprimant des protines
cytotoxiques et le rcepteur T lantigne .

Lymphomes T
Ces lymphomes exceptionnels (< 1 % des LCP) sont dans
la nouvelle classication EORTC-WHO classs comme entits provisoires , isols des lymphomes T type de panniculite, en raison de leur mauvais pronostic, de leur phnotype
distinct et du fait que leur prsentation clinique ne se rsume pas un tableau de panniculite.
Ils peuvent se prsenter comme les prcdents sous forme
de panniculite, mais leur volution est plus agressive. Il
sy associe souvent des signes gnraux avec une vre, faisant craindre un syndrome hmophagocytaire qui est la
cause habituelle du dcs. Ils peuvent aussi se rvler par
des lsions ulcro-ncrotiques plus supercielles dvolution agressive prdominant aux extrmits. Une atteinte
extracutane et muqueuse secondaire est frquente, mais
les ganglions ne sont que rarement envahis. La survie est

de lordre de 15 mois, malgr les polychimiothrapies entreprises ,.

La biopsie montre un inltrat de sige variable dermique,
hypodermique et parfois pidermique de cellules atypiques
moyennes grandes de phnotype cytotoxique CD3+ ,
CD2+ , CD8 , CD4, + et CD56+ . Il ny a pas dassociation
avec lEBV. Les images de caryorhexis et drythrophagocytose en sac de billes sont frquentes dans les formes profondes. Il existe souvent une agression de la paroi des vaisseaux et des plages de ncrose.

Lymphomes cutans T cellules NK

Les lymphomes extraganglionnaires cellules T/NK type nasal ont t dcrits initialement au niveau du nasopharynx en Asie du Sud-Est et Amrique du Sud et centrale
avec une atteinte destructrice mdiofaciale survenant chez
des hommes autour de 50 ans. Secondairement, ils ont
ensuite t rapports dans dautres localisations et en
particulier cutanes -, soit primitivement, soit secondairement. Ils se prsentent alors comme des nodules
multiples violacs pouvant sulcrer, prdominant sur le
tronc. Des signes gnraux sont gnralement associs
avec un possible syndrome hmophagocytaire. Leur volution est rapidement dfavorable (survie 5-25 mois) malgr les polychimiothrapies. La biopsie cutane montre
un inltrat dermo-hypodermique angiocentrique, conduisant la destruction de la paroi des vaisseaux avec des
foyers de ncrose. Il est compos de cellules de taille
moyenne exprimant le CD2, le CD56 ainsi que les proteines cytotoxiques TiA1, granzyme et perforine. Le CD3
cytoplasmique (CD3) est exprim alors que le marquage
CD3 membranaire est ngatif. LARNm de lEBV est le
plus souvent mis en vidence. Ltude de clonalit par
PCR montre un prol polyclonal pour les gnes du rcepteur T. Lvolution est agressive avec une extension
viscrale et une survie moyenne de 13 mois malgr
les polychimiothrapies utilises. En cas datteinte purement cutane initiale, la survie est moins mauvaise :
27 mois versus 5 mois en cas datteinte cutane et extracutane demble . On peut rapprocher de cette entit les lymphomes CD8+ cytotoxiques associs lEBV,
type dhydroa vacciniforme qui surviennent chez lenfant
en Asie et en Amrique centrale et du Sud et qui se prsentent sous la forme dune ruption papulo-vsiculeuse
puis ncrotique du visage, dvolution rapidement dfavorable .

Lymphomes T pidermotropes CD8+ agressifs

Cette entit rare a t individualise par Berti et al. en 1999
et ntait donc pas prsente dans la classication de
lEORTC , mais elle est intgre comme entit provisoire
dans la classication EORTC-WHO. Malgr leur caractre
pidermotrope, ils doivent tre distingus des rares MF
CD8+ qui, eux, nont pas dvolution agressive particulire.

 EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode PCR polymerase chain reaction

Lymphomes T plomorphes petites et moyennes cellules 52-7

Coll. D. Bessis

Fig. 52.11 Lymphome pidermotrope CD8 aggressif : lsions

rythmateuses ulcres et ncrotiques diuses chez un patient ayant
dvelopp secondairement une atteinte testiculaire et crbrale

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

Fig. 52.12 Nodule rythmateux de larte nasale au cours dun

lymphome T plomorphe petites et moyennes cellules

Ils se caractrisent par des papules, des nodules et des tumeurs ulcro-ncrotiques dissmines. Il peut aussi exister des lsions type de plaques hyperkratosiques, qui
se rapprochent de ce qui avait t dcrit comme tant
des lymphomes pagtodes gnraliss (Ketron Goodman)
(g. 52.11). La biopsie cutane montre un piderme acanthosique, parfois ulcr, des ncroses kratinocytaires. Il peut
exister une spongiose allant jusqu la formation de bulles.
Linltrat est trs pidermotrope, fait de cellules de taille
variable, souvent moyennes et grandes, CD3+ , CD8+ , de
phnotype cytotoxique TiA1, granzyme, perforine positif.
Il peut exister un angiocentrisme avec une aggression de
la paroi des vaisseaux ,. Il ny a pas dassociation avec
lEBV.
Lvolution de ces lymphomes est rapide et agressive avec
une extension extracutane secondaire (poumon, systme
nerveux central, testicule) et une mdiane de survie de
32 mois malgr les polychimiothrapies base de doxorubicine.
 EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode

Lymphomes T plomorphes petites et

moyennes cellules
Encore mal dnis et rares, ils sont aussi classs parmi
les entits provisoires ,. Ils se prsentent sous forme
de plaque ou de tumeur le plus souvent unique, sigeant
sur le visage (g. 52.12), le cou ou le tronc, chez un patient
sans antcdent de MF. Plus rarement, il existe plusieurs
lsions, type de papules, nodules et/ou tumeurs. Il nest
pas toujours ais de distinguer ces lymphomes dun MF ou
de pseudolymphomes cutans ,.
La biopsie montre un inltrat est dius ou nodulaire, sige
dans le derme moyen et profond classiquement sans pidermotropisme. Il est constitu de cellules de taille variable,
petites moyennes CD3+ , CD4+ , CD30 . Il ny a pas dexpression des protines cytotoxiques.
Leur pronostic est plutt bon, avec une survie 5 ans de
60 80 %, elle est encore plus favorable en cas de lsion
unique .
Seuls les lymphomes T plomorphe de phnotype CD4+
font partie de ce groupe dans la classication EORTCWHO car ceux de phnotype CD8+ ont une volution dfavorable et sont inclus dans le groupe des lymphomes CD8+
pidermotropes agressifs .

Lymphomes grandes cellules CD30 ngatives

Ces lymphomes rares entits provisoires ne rpondent
pas aux dnitions des autres LCP non mycosis fungode/

Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

52-8

Lymphome grandes cellules CD30 : multiples tumeurs

syndrome de Szary prcdemment dcrits ,. Ils surviennent chez ladulte et ralisent des nodules ou des tumeurs violaces souvent dissmines de croissance rapide
(g. 52.13). Lvolution est agressive avec une dissmination
secondaire extracutane frquente et une survie 5 ans
entre 15 et 20 % ,.
La biopsie montre un inltrat de grandes cellules, immunoblastiques ou plomorphes, sigeant dans le derme et souvent jusqu lhypoderme avec parfois un angiocentrisme.
Prolifrations de prcurseurs hmatologiques
Les lymphomes blastiques NK , selon la terminologie de
la WHO, correspondent des prolifrations CD4+ CD56+
pour lesquelles le terme de lymphome est impropre puisquil sagit de prolifrations de cellules dendritiques diffrenciation plasmocytode comme en tmoigne lexpression du CD123 et du TCL1, do la dnomination propose
d hmatodermie CD4+ /CD56+ ,,.
Ces prolifrations se rvlent par des lsions cutanes
type de plaques inltres ou des nodules ecchymotiques
(g. 52.14). Elles sont associes ds le diagnostic une atteinte sanguine et/ou mdullaire chez la moiti des malades. Chez les autres, cette atteinte apparat secondairement dans les semaines ou les mois qui suivent le diagnostic. La mdiane de survie est de 14 mois et aprs une
rponse initiale aux polychimiothrapies, la rechute est
quasi constante . Des protocoles de polychimiothrapies
tels que ceux utiliss dans les leucmies aigus semblent
devoir tre utiliss.
La biopsie montre un inltrat dermo-hypodermique de
cellules de taille moyenne, sans granules azurophiles, dallure blastique avec de nombreuses mitoses. Elles sont de
phnotype CD4+ , CD56+ , CD123+ , TCL1+ et CD3 , CD3 ,
CD20 , myloproxydase. Il ny a pas dassociation avec
lEBV.
Quel bilan devant ces lymphomes ?
La biopsie cutane permet de conrmer le diagnostic. Dans
les lymphomes non pidermotropes, linltrat est souvent
 EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif PCR polymerase chain reaction

Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux

Fig. 52.13
ulcres

Fig. 52.14 Hmatodermie CD4+ /CD56+ : placards inltrs violacs

ecchymotiques
assez dense, il sige dans le derme moyen et parfois dans
le derme profond. Lanalyse de la taille des cellules permettra de distinguer les lymphomes petites, moyennes et
grandes cellules. Ltude immunohistochimique du phnotype des cellules est ralisable pour beaucoup danticorps
sur coupes en parane xes en AFA ou formol. Elle permet de conrmer le phnotype T (anti-CD3) et de prciser
le phnotype CD4 ou CD8 avec les anticorps correspondants. Pour les lymphomes grandes cellules, il sera indispensable de distinguer pour le pronostic les lymphomes
dont les cellules expriment lantigne CD30 de ceux dont
les cellules ne lexpriment pas, grce lanticorps BerH2, utilisable sur coupe xe. Pour les LCP CD30+ , on peut utiliser
lanticorps anti-ALK1 qui reconnat la protine rsultant de
la translocation t(2;5). Pour les lymphomes sous-cutans
et en cas de suspicion dune prolifration NK, dautres
anticorps pourront tre utiliss tels que lanticorps antiCD56 ou des marqueurs cytotoxiques (perforine, granzyme,
TiA1). Ltude gnotypique consiste en la recherche dun
rarrangement des gnes codant pour le rcepteur lantigne du rcepteur T, dmontrant la nature monoclonale
de linltrat. Elle est actuellement eectue par amplication gnique (PCR) sur la biopsie cutane (soit xe au
formol, soit congele). Dans les LCP-T non pidermotropes,
un clone T majoritaire est dtect au niveau cutan dans
la quasi-totalit des cas et est donc un argument supplmentaire en faveur du diagnostic. Un prol germinal est
en revanche observ dans les lymphomes NK type nasal et
dans les prolifrations CD4+ /CD56+ ,.

Lymphomes grandes cellules CD30 ngatives 52-9

Classication TNM pour les lymphomes cutans non mycosis fungode/syndrome de Szary
T reprsente latteinte cutane, dtaille comme suit :
T1 correspond une lsion cutane unique
T1a si la taille de la lsion est infrieure 5 cm
T1b si la taille de la lsion est suprieure 5 cm
T2 correspond une atteinte cutane rgionale , cest--dire de lsions cutanes multiples situes dans une mme rgion anatomique ou dans
2 rgions contigus
T2a : lensemble des lsions cutanes est dans une zone infrieure 15 cm
T2b : lensemble des lsions cutanes est dans une zone entre 15 et 30 cm
T2c : lensemble des lsions cutanes est dans une zone suprieure 30 cm
T3 correspond une atteinte cutane gnralise (dans des rgions non contigus) :
T3a : lsions cutanes multiples atteignant 2 zones anatomiques non contigus
T3b : lsions cutanes multiples atteignant plus de 3 zones anatomiques
N reprsente latteinte ganglionnaire qui par dnition dans des lymphomes cutans primitifs est absente au diagnostic, mais qui peut survenir
au cours de lvolution :
N0 : pas datteinte ganglionnaire clinique ou histologique (les lymphomes cutans primitifs non mycosis fungode/syndrome de Szary sont N0 au
diagnostic)
N1 : atteinte d1 ganglion priphrique, latteinte cutane tant dans laire de drainage de ce ganglion
N2 : atteinte de 2 (ou plus) ganglions priphriques ou atteinte d1 ganglion priphrique distance de latteinte cutane
N3 : atteinte de ganglions profonds
M reprsente latteinte viscrale qui la aussi est M0 au diagnostic, mais peut tre M1 au cours de lvolution.

52.B
Pour ces lymphomes, la classication TNM/B utilise pour
les mycosis fungode/syndrome de Szary nest pas adapt
car leur prsentation clinique et leur histoire volutive sont
direntes. Par exemple, une tumeur T3 dun MF est
de mauvais pronostic, la dirence dune tumeur dun
lymphome cutan CD30+ . Dautres systmes de staging
avaient t proposs pour valuer lextension des lsions
mais ils taient trs variables et non comparables selon
les auteurs. Le rcent travail collaboratif EORTC/ISCL a
permis dlaborer une classication TNM consensuelle
et reproductible (encadr 52.B), tenant compte de lextension
des lsions cutanes, utilisable et adapte pour tous les
lymphomes cutans hors mycosis fungode/syndrome de
Szary .
Paralllement, le groupe de travail ISCL/EORTC a donn
des recommandations quant au bilan dextension raliser devant un lymphome cutan non mycosis fungode/
syndrome de Szary. Ce bilan permet de prciser le type
datteinte cutane, ce qui pourra guider le choix thrapeutique (par exemple : traitement local tel une radiothrapie
versus un traitement systmique) et bien sr de vrier la
nature cutane primitive de ce lymphome :
examen clinique pour prciser le T et rechercher une
atteinte ganglionnaire clinique ;
bilan sanguin minimal : NFS-plaquettes, chimie, LDH ;
imagerie thorax et abdomen et pelvis cou si atteinte
cutane dans ce secteur (exemple : tte) ;
si suspicion datteinte extracutane et en particulier si
un ganglion est suprieur 1 cm, il est recommand
davoir une conrmation histologique. Un examen par
tomographie par mission de positrons peut tre ralis pour guider le site de prlvement ;
la biopsie ostomdullaire nest recommande que pour
les lymphomes cutans de pronostic intermdiaire ou

agressif selon classication EORTC/WHO alors quelle

est discute et non systmatique dans les lymphomes
de bon pronostic (exemple : lymphomes T CD30+ ) ;
une ponction lombaire et une imagerie crbrale sera
ralise pour les lymphomes haut risque datteinte du
systme nerveux central (exemple : lymphomes T/NK).
Principes thrapeutiques
Il nest pas possible de proposer un schma thrapeutique
commun ces lymphomes au potentiel volutif trs dirent.
Pour les plus frquents dentre eux, que sont les LCT CD30+ ,
le traitement tient compte de leur bon pronostic est adapt
au type de lsions et leur volution spontane ,. En cas
de lsion cutane unique ou de lsions localises dans un
site anatomique (15 15 cm), soit il existe une rgression
cutane complte et labstention et une simple surveillance
peuvent tre retenues, soit en labsence de rgression ou
en cas de rgression incomplte, la chirurgie, si la taille de
la lsion est modre, ou la radiothrapie seront proposes.
En cas de lsions cutanes multiples, une radiothrapie
sur plusieurs champs peut tre discute sil y a peu de lsions, mais cest plus souvent un traitement systmique
qui est propos . Le mthotrexate la dose de 15 25 mg
par semaine, voire en intralsionnel, linterfron -2a et
le bexarotne ont t utiliss avec une bonne tolrance et
ecacit pour des lsions multicentriques ,. La place
dune immunothrapie spcique utilisant un anticorps
monoclonal anti-CD30, rcemment utilise avec succs
dans un cas, devra tre prcise . Enn, les polychimiothrapies type CHOP et les chimiothrapies suivies dautogrees mdullaires permettent une rponse complte initiale constante mais ne modient pas le taux de rcidives .
Le traitement des PLy nest pas toujours satisfaisant en

 CHOP cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone MF mycosis fongode PLy papulose lymphomatode

52-10 Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

termes dobtention de rmission complte et sadapte
la gne entrane par les lsions . Si elles sont peu importantes, labstention thrapeutique ou lapplication de dermocorticodes est propose, sinon le traitement peut aller
de la puvathrapie, aux moutardes azotes locales jusquau
mthotrexate , linterfron -2a ou au bexarotne .
Pour la plupart des autres LCP non mycosis fungo
f
de/slash
syndrome de Szary, lvolution est agressive et le pronostic
est dfavorable et on a recours des polychimiothrapies.
On retient cependant deux exceptions dont le pronostic
est moins dfa
favorable et pour lesquelles on peut fa
f ire les
recommandations suivantes, mme si elles sont fond
f
es
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f
ides :

sur un petit nombre de cas en raison de la raret de ces

lymphomes :
les LCP-T plomorphes petites et moyennes cellules
pour lesquels lexrse chirurgicale ou la radiothrapie
peuvent tre proposes en cas de lsion unique, et du
cyclophosphamide ou de linterferon en cas de lsions
multiples ;
les LCP-T type de panniculite pour lesquels une polychimiotherapie type CHOP, parfo
f is associe une
radiothrapie, est utilise classiquement, mais une corticothrapie gnrale peut parfo
f is aussi permettre une
rmission prolonge ,,.

clinicopathological and prognostic fea

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Beylot-Barry M. Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary). In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds,
Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 52.1-52.11.

53

Lymphomes B cutans

Florent Grange

Lymphome cutan de la zone marginale 53-1

Dnition 53-1
Clinique 53-1
Examens complmentaires 53-2
Pronostic et traitement 53-2
Lymphomes cutans des centres folliculaires 53-2
Dnition 53-2
Clinique 53-2
Examens complmentaires 53-3
Pronostic et traitement 53-3

es lymphomes B cutans (LBC) reprsentent en Europe 20 25 % des lymphomes cutans (LC) ,. Ils
sont plus rares aux tats-Unis . Cette dirence pourrait
rsulter de facteurs environnementaux encore mal identis, en particulier dordre infectieux, comme linfection par
les Borrelia dont les espces et la rpartition varient selon
les rgions ,.
Les LBC se distinguent des localisations cutanes des lymphomes ganglionnaires ou systmiques par leurs caractristiques anatomocliniques et la ngativit dun bilan dextension appropri lors du diagnostic. Cette distinction est
essentielle sur le plan pronostique et thrapeutique. En
eet, la plupart des LBC ont un excellent pronostic et sont
facilement curables par des traitements peu agressifs ,-.
Toutefois, une faible proportion dentre eux sont susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital -. Ces formes
doivent tre reconnues pour faire lobjet de traitements
adapts.
An de rendre compte des particularits anatomocliniques
et pronostiques des LC, une classication spcique a
t propose en 1997 par lEuropean Organization for
Research and Treatment on Cancer . Malgr sa validit
pronostique, cette classication restait discute, en particulier pour les LBC -, certains auteurs recommandant
dutiliser la classication de lOrganisation mondiale de
la sant (OMS) des tumeurs lymphodes ,. Cependant,
celle-ci retait mal les particularits pronostiques des lymphomes cutans. En 2005, une classication consensuelle
OMS-EORTC a t propose et adopte ,. Cette classication pose les bases dune harmonisation du diagnostic
et de la prise en charge des LC. Elle distingue trois types

 LBC lymphome B cutan LCZM lymphome cutan de la zone marginale

Lymphome B cutans dius grandes cellules, de type

membre infrieur 53-3
Dnition 53-3
Clinique 53-4
Examens complmentaires 53-4
Aspects molculaires et gntiques 53-4
Pronostic et traitement 53-4
Autres lymphomes cutans dius grandes cellules
53-5
Rfrences 53-5

principaux de LBC : les LC de la zone marginale, les LC des

centres folliculaires et les LC dius grandes cellules, de
type membre infrieur. Chacune de ces entits a des caractristiques propres sur le plan clinique, morphologique,
immunophnotypique, molculaire et pronostique. Un quatrime groupe rassemble les LC dius grandes cellules
dautres types .

Lymphome cutan de la zone marginale

Dnition
Les lymphomes cutans de la zone marginale (LCZM)
sont des lymphomes indolents composs de cellules de
la zone marginale (centrocyte-like), de cellules lymphoplasmocytaires et de plasmocytes. Dans la classication
OMS/EORTC , cette entit regroupe les anciens immunocytomes , les hyperplasies lymphodes folliculaires
avec monotypie plasmocytaire , et les exceptionnels plasmocytomes cutans isols ,. Les LCZM appartiennent
au groupe des lymphomes du MALT (mucosa associated lymphoid tissue), lymphomes B extranodaux de la zone marginale atteignant les pithliums.
Clinique
Les lsions sont de petites plaques, des papules ou des
nodules de couleur rouge violac (g. 53.1), rarement ulcres, souvent multiples et multifocales, prdominant sur
le tronc et les extrmits, en particulier les membres suprieurs ,. Une rgression spontane est possible, laissant parfois une cicatrice antodermique . Lassociation
une infection borrlienne a t observe avec une fr-

Lymphomes B cutans

Fig. 53.1 Lymphome cutan de la zone marginale : nodules rouge

violac surface tlangiectasique dune joue
quence signicative dans certaines zones endmiques
europennes . Elle semble rare en Asie ou aux tatsUnis o les espces en cause dans linfection borrlienne
humaine sont direntes des espces europennes, et
les lymphocytomes borrliens bnins plus rares quen
Europe.
Examens complmentaires
Seules la biopsie cutane et la srologie des borrlioses
en zone dendmie sont rellement utiles. Un bilan plus
complet ne sera ralis que sil existe un doute avec des localisations cutanes dun lymphome systmique au terme
de la confrontation anatomoclinique.
Examen histologique Lexamen histologique montre un
inltrat polymorphe non pidermotrope compos de petits
lymphocytes, de cellules de la zone marginale (centrocytelike), de cellules lymphoplasmocytaires, de plasmocytes et
de cellules T ractionnelles, parfois associes quelques
centroblastes ou immunoblastes . Il existe souvent des follicules ractionnels entours de cellules B de la zone marginale. Les plasmocytes monotypiques (exprimant une seule
chane lgre cytoplasmique) sont frquemment trouvs
en priphrie de linltrat et dans la partie supercielle du
derme.
La distinction avec un pseudolymphome est parfois dicile
histologiquement comme cliniquement.
Immunophnotype Les cellules B de la zone marginale
ont un phnotype CD20+ , CD79a+ , bcl-2+ , CD5 , CD10 ,
bcl-6 , alors que les follicules ractionnels sont CD10+ , bcl6+ , bcl-2 . Les plasmocytes expriment CD138 et CD79a,
mais habituellement pas CD20.
Aspects molculaires et gntiques Il existe gnralement un rarrangement clonal des gnes de la chane
lourde des immunoglobulines. Certains cas prsentent la
translocation t(14;18)(q32;q21) , alors que les translocations t(11;18)(q21;q21) et t(1;14)(p22;q32), mises en vidence dans les lymphomes du MALT gastriques, nont pas
t observes dans les formes cutanes.
 LCCF lymphome cutan des centres folliculaires

Pronostic et traitement
Les rcidives cutanes sont assez frquentes aprs traitement, mais les sries publies ne mentionnent que dexceptionnels cas de dissmination extracutane et ne rapportent pas de dcs lis au lymphome. Le taux de survie
spcique 5 ans est de 100 % ,. Compte tenu de cet
excellent pronostic, la prise en charge vise avant tout
viter les traitements excessifs. En cas de srodiagnostic
borrlien positif, ou systmatiquement en zone dendmie,
une antibiothrapie peut tre prescrite et entraner une rgression. Dans les formes mineures et peu volutives, une
simple surveillance, une dermocorticothrapie ou une exrse chirurgicale sont possibles. Les formes plus volutives
peuvent faire appel la radiothrapie ou au chlorambucil .

Lymphomes cutans des centres folliculaires

Dnition
Les lymphomes cutans des centres folliculaires (LCCF)
sont des prolifrations cutanes folliculaires ou diuses de
cellules noplasiques centro-folliculaires, type de petits
centrocytes, de grands centrocytes et/ou de centroblastes .
Les lymphomes constitus dune prolifration monotone
et diuse de grandes cellules aux noyaux arrondis (centroblastes et/ou immunoblastes) taient rattachs aux LCCF
dans la classication de lEORTC sils sigeaient en dehors
des membres infrieurs ,. Dans la classication OMSEORTC, ils sont classs quel que soit leur sige dans le
groupe des lymphomes B dius grandes cellules de type
membre infrieur ,.
Clinique
Les lsions sont des plaques ou des nodules, uniques ou
multiples, souvent groupes dans le mme territoire, habituellement lextrmit cphalique (en particulier le cuir
chevelu ou le front) (g. 53.2) ou le tronc ,. Elles peuvent

Coll. D. Bessis

Coll. Pr F. Grange, Reims

53-2

Fig. 53.2 Lymphome B cutan des centres folliculaires : volumineux

nodules rouge violac localiss sur le cuir chevelu

Coll. D. Bessis

Lymphome B cutans dius grandes cellules, de type membre infrieur 53-3

Fig. 53.3 Lymphome B cutan des centres folliculaires du bras : nodule

et plaque rythmateux mamelonns
voluer pendant des mois ou des annes sous la forme de
plaques tendance arciforme devenant progressivement
volumineuses et tumorales, sans dissmination extracutane (g. 53.3). Cette prsentation clinique particulire est
frquente au niveau du dos o elle a dabord t dcrite
sous le terme de rticulose de Crosti .
Examens complmentaires
Les examens dimagerie, lhmogramme et la biopsie mdullaire sont normaux.
Examen cytologique Lexamen histologique montre un
inltrat spar de lpiderme par une bande de tissu sain,
folliculaire, dius ou mixte, constitu de proportions variables de petits centrocytes (petites cellules aux noyaux clivs), de grands centrocytes (grandes cellules aux noyaux clivs, parfois multilobs), de centroblastes (grandes cellules
aux noyaux arrondis) et de lymphocytes T ractionnels. Les
petits centrocytes et les lymphocytes T ractionnels prdominent souvent dans les lsions dbutantes. Avec la progression tumorale, les cellules B noplasiques augmentent
en taille et en nombre, mais les cellules clives restent ma-

joritaires (g. 53.4). Des structures folliculaires sont surtout

observes dans les lsions prcoces. Elles sont composes
de cellules malignes bcl-6+ au sein dun rseau de cellules
dendritiques CD21+ . Elles se distinguent des follicules ractionnels par leur caractre mal dni, labsence de zone du
manteau bien visible et de macrophages corps tangibles.
Immunophnotype Une immunoglobuline de surface
monotypique nest quinconstamment dtectable. Les lymphocytes B tumoraux sont CD20+ , CD79a+ , bcl 6+ . Contrairement aux lymphomes folliculaires ganglionnaires et aux
lymphomes B cutans grandes cellules de type membre
infrieur, les LCCF nexpriment pas bcl-2 ni MUM-1/IRF4.
CD10 peut tre exprim dans les formes folliculaires ,.
Aspects molculaires et gntiques. Un rarrangement clonal
des gnes des immunoglobulines est habituellement prsent. La translocation t(14;18) nest pas observe, alors
quelle est prsente dans les lymphomes folliculaires systmiques et certains lymphomes B systmiques dius
grandes cellules . Une inactivation des gnes suppresseurs de tumeurs p15 et p16 a t objective dans 10 et
30 % des cas, respectivement. Les LCCF ont un prol dexpression gnique de type lymphome cellules B des centres
germinatifs ,.
Pronostic et traitement
Les LCCF ont un pronostic trs favorable. Le taux de survie
spcique 5 ans est denviron 95 % ,,-,,. Lexistence
de tumeurs multiples naecte pas en rgle ce pronostic favorable ,. Toutefois, certaines formes rares constitues
dune prolifration diuse de grandes cellules clives et
exprimant paradoxalement bcl-2 pourraient avoir un pronostic plus rserv .
La radiothrapie sur des tumeurs uniques ou peu nombreuses est le traitement de choix ,. Des rcidives surviennent dans 20 % des cas, mais restent souvent accessibles la radiothrapie. Les polychimiothrapies sont rserves aux rares formes agressives, trs extensives ou compliques dune atteinte extracutane. Le rituximab par voie
systmique ou intralsionnelle reprsente une alternative
thrapeutique dont les rsultats long terme restent valuer .

Coll. Pr F. Grange, Reims

Lymphome B cutans dius grandes

cellules, de type membre infrieur

Fig. 53.4

Prolifration de grandes cellules clives nexprimant pas bcl-2

 LBC lymphome B cutan LCCF lymphome cutan des centres folliculaires

Dnition
Les lymphomes B cutans grandes cellules de type
membre infrieur (LBC type MI) sont dnis comme des
prolifrations diuses, constitues de nappes de grandes
cellules B aux noyaux arrondis, centroblastes et/ou immunoblastes .
Ils ont t initialement individualiss dans leur forme
clinique la plus frquente qui touche les membres infrieurs ,. La survenue plus rare de tumeurs identiques
dans dautres siges anatomiques (extrmit cphalique ou
tronc en particulier) justie la terminologie largie de LCB
type MI, retenue dans la classication OMS-EORTC ,,,.

53-4

Lymphomes B cutans

Fig. 53.5 Placard tumoral rythmato-violac et ulcr dune jambe au

cours dun lymphome B cutan dius grandes cellules de type membre
infrieur
Clinique
Ces lymphomes surviennent habituellement chez des sujets gs (ge moyen : 70-75 ans), avec une prdominance
fminine ,,,. Ils ralisent typiquement des tumeurs
croissance rapide, uniques ou multiples, de couleur rouge
violac, souvent ulcres (g. 53.5), localises ou dissmines
(g. 53.6), pouvant toucher un membre infrieur, les deux,
ou dautres rgions anatomiques.

Pronostic et traitement
Il sagit de lymphomes agressifs, avec des taux de survie spcique 5 ans denviron 50 % ,,,. Le principal facteur
pronostique est le nombre de lsions, les formes tumeur
unique gardant un pronostic relativement favorable ,.
Le sige des lsions pourrait aussi avoir une importante valeur pronostique avec, sous rserve des faibles eectifs rapports, des taux de survie plus favorables dans les formes
situes en dehors des membres infrieurs ,,,. La radiothrapie empche rarement les rcidives et la progression. Les polychimiothrapies base danthracyclines sont
le traitement de rfrence, mais sont souvent insusantes.
Ladjonction de rituximab semble intressante par analogie
aux formes systmiques de lymphomes B dius grandes
cellules du sujet g ,, mais elle na pas t value sur de
grandes sries de lymphomes cutans. Lge et le mauvais
tat gnral de certains malades atteints de LBC type MI
conduit parfois une prise en charge simplement palliative.

Coll. D. Bessis

Examens complmentaires
Le bilan dextension initial est le plus souvent ngatif, mais
il met parfois en vidence une atteinte ganglionnaire rgionale, voire des localisations profondes ds le diagnostic (en
particulier une atteinte focale ou diuse de la moelle), remettant en cause le diagnostic de lymphome cutan stricto
sensu.
Lexamen histologique , montre un inltrat dius et monotone du derme, souvent tendu lhypoderme, constitu de nappes conuentes de centroblastes et/ou dimmunoblastes (grandes cellules rondes avec un gros nuclole
central), avec de nombreuses mitoses. Les cellules T ractionnelles et les petites cellules B sont rares. Par contraste
avec les LCCF, il ny a pas (ou peu) de raction stromale.
Immunophnotype Les cellules tumorales sont CD20+ ,
CD79a+ , CD10 . loppos des LCCF, elles expriment de
faon caractristique MUM-1/IRF4 et surtout la protine
bcl-2 (g. 53.7) ,,,, avec en rgle un marquage intense

Aspects molculaires et gntiques

Malgr la forte expression de la protine bcl-2, la translocation t(14;18) nest pas mise en vidence . Dans certains
cas, laugmentation dexpression de bcl-2 pourrait tre lie
une amplication chromosomique de loncogne BCL2,
situ sur le chromosome 18q . Une inactivation des gnes
suppresseurs de tumeurs p15 et p16 a t objective dans
11 et 44 % des cas, respectivement . Les LBC type MI ont
un prol dexpression gnique de type lymphome grandes
cellules B actives ,.

Coll. Pr F. Grange, Reims

Coll. D. Bessis

de la majorit des cellules B noplasiques. Bcl-6 est galement exprim dans la majorit des cas ,, comme dans
les LCCF.

Fig. 53.6 Nodules tumoraux rouge violac multiples au cours dun

lymphome B cutan dius grandes cellules de type membre infrieur
 LBC lymphome B cutan LCCF lymphome cutan des centres folliculaires

Fig. 53.7 Prolifration homogne de grandes cellules rondes exprimant

massivement bcl-2

Rfrences 53-5
Autres lymphomes cutans dius
grandes cellules
Ce groupe comprend de rares cas de lymphomes B grandes
cellules rvlation cutane nappartenant pas par dnition au groupe des LCCF ou des LBC type MI . Il peut
sagir de rares varits morphologiques de ces lymphomes,
de lymphomes plasmablastiques rvlation cutane associs linfec
f tion VIH, de lymphomes B riches en cellules T
et/ou en histiocytes, ou de lymphomes B grandes cellules
intrav
a asculaires. En fa
f it, latteinte cutane par ce type de
lymphome est souvent rvlatrice dun lymphome systmique, qui doit tre systmatiquement recherch. Elle peut
toutefo
f is tre isole ou permettre un diagnostic par ailleurs
dicile. Certains lymphomes B riches en cellules T et/ou
histiocytes pourraient tre des varits de LCZM ou de
LCCF, de pronostic bien meilleur que leurs quivalents ganglionnaires.

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Les lymphomes B grandes cellules intrav

a asculaires sont
trs rares mais bien caractriss . Ils touchent des sujets
gs. Les lsions cutanes sont souvent trs vocatrices,
type de tlangiectasies extensives ou de plaques violaces
conduisant voquer cliniquement le diagnostic -. Lexamen histologique montre dans le derme et lhypoderme des
vaisseaux dilats remplis de grandes cellules tumorales de
phnotype B, pouvant causer une occlusion du vaisseau.
Les lsions cutanes rvlent dans trois quarts des cas
un lymphome dissmin. Latteinte neurologique, priphrique ou surtout centrale, est trs frquente et grav
a e, tandis
que latteinte ganglionnaire est rare. Le taux de survie est
denviron 20 % 3 ans pour les formes systmiques, mais
semble meilleur dans les rares fo
f rmes aavec atteinte cutane isole lors du diagnostic. Le traitement repose sur les
polychimiothrapies.

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Grange F. Lymphomes B cutans. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques
des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 53.1-53.6.

54

Histiocytoses

Didier Bessis, Frdric Bernard, Frdric Cambazard

Classication 54-1
Histiocytose langerhansienne (classe I) 54-2
pidmiologie 54-2
Classication 54-2
Manifestations cliniques 54-3
Physiopathognie 54-7
Diagnostic 54-8
Pronostic 54-9
Traitement 54-10

es histiocytoses regroupent lensemble des prolifrations de cellules dorigine histiocytaire. Les histiocytes
appartiennent deux grandes classes :
le systme phagocytaire mononucl monocytes circulants/macrophages tissulaires : monocytes circulants,
macrophages des cavits (plvre, pritoine), cellules de
Kuper du foie, ostoclastes et cellules microgliales. Sa
fonction principale est la phagocytose et lapprtement
antignique ( antigen processing ) ;
la famille des cellules dendritiques/cellules de Langerhans ou cellules prsentatrices dantignes : cellules de
Langerhans et dendritiques dermiques de la peau et
des muqueuses, cellules dendritiques de la rate et des
ganglions lymphatiques. Sa fonction principale est la
prsentation dantigne aux lymphocytes .
Le diagnostic dhistiocytose repose sur une confrontation
anatomoclinique. Lexamen histologique cutan conventionnel (coloration hmatoxylin-osine) devra tre complt dune analyse immunohistochimique incluant en routine la recherche dexpression des antignes CD45 (antigne leucocytaire commun), CD1a, CD68, facteur XIIIa et
de la protine S100 (tableau 54.1). La recherche en microscopie lectronique des granules de Birbeck, organites intracellulaires spciques de la cellule de Langerhans, nest plus
eectue en routine et a t supplante par la recherche
dexpression de lantigne CD207, spcique de la langrine.

Classication
La classication historique des histiocytoses (Histiocyte
Society, 1987) sparait les histiocytoses dites langerhan-

Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes

(classe II) 54-11
Histiocytoses de classe II cutanes et muqueuses 54-11
Histiocytoses systmiques de classe II 54-17
Histiocytoses de classe III 54-21
Histiocytose maligne proprement dite 54-21
Lymphome histiocytaire vrai 54-22
Rfrences 54-22

siennes (expression des protines CD1a et S100, prsence

de granules de Birbeck) de classe I des autres histiocytoses
dites non langerhansiennes bnignes de classe II et malignes de classe III . Une nouvelle classication a t propose en 1997 par lHistiocyte Society sparant les histiocytoses non malignes associes aux cellules dendritiques
immatures ou aux macrophages (cellules dendritiques maTableau 54.1
histiocytes
Macrophage

Marqueurs immunohistochimiques et molculaires des

Lysozyme, CD45, CD14 et CD68

positifs
S100, CD1a et facteur XIIIa ngatifs
Absence de granules de Birbeck
Cellule de Langerhans
CD45, S100 et CD1a positifs
CD14 et facteur XIIIa ngatifs
Prsence de granules de Birbeck
Dendrocyte dermique
Facteur XIIIa, CD45 et CD68 positifs
S100 et CD1a ngatifs
Absence de granules de Birbeck
Cellules dendritiques interdigites CD45 et S100 positifs
CD14, CD1a et facteur XIIIa ngatifs
Absence de granules de Birbeck
Cellules dendritiques folliculaires Ki-M4, CD21, CD35 positifs
S100 variable
CD45 ngatif
Absence de granules de Birbeck
Cellules indtermines
CD45, S100 et CD1a positifs
Facteur XIIIa ngatif
Absence de granules de Birbeck

54-2

Histiocytoses
Classication des histiocytoses modie daprs Chu

Classication contemporaine des histiocytoses

Aections de comportement biologique variable
Associes aux cellules dendritiques
 Histiocytoses langerhansiennes
 Xanthogranulome juvnile et aections apparentes (xanthoma disseminatum, histiocytose cphalique bnigne, histiocytose nodulaire progressive, histiocytose ruptive gnralise)
 Histiocytomes solitaires de phnotypes cellulaires dendritiques varis
Associes aux macrophages
 Syndromes hmophagocytaires primaire et secondaire
 Maladie de Rosai-Dorfman
 Histiocytome solitaire de phnotype macrophagique
Aections malignes
Lies au monocyte
 Leucmies (classications FAB et FAB rvises)
 Leucmies monocytaires M5A et B
 Leucmie aigu (M4) et chronique mylomonocytaire
Histiocytosarcome
Histiocytose maligne
Lymphome histiocytique vrai

54.A
tures) et de comportement biologique variable des histiocytoses rellement malignes (encadr 54.A). Cette dernire classication est dicilement adaptable la pratique dermatologique. Il semble utile dadopter une classication pragmatique, propose par Chu AC , qui subdivise les histiocytoses non langerhansiennes de classe II en sous-groupe IIa,
constitues par les prolifrations de cellules de phnotype
dendrocytique dermique (CD68 et facteur XIIIa positifs),
de celles du sous-groupe IIb secondaires la prolifration
de cellules non langerhansiennes et de phnotype non dendrocytique (encadr 54.B). Cette classication provisoire voluera avec lidentication rcente dune nouvelle population de cellules dendritiques dermiques exprimant fortement la langrine et dveloppe indpendamment des cellules de Langerhans de lpiderme .

Histiocytose langerhansienne (classe I)

pidmiologie
Lhistiocytose langerhansienne (HL) est une aection rare,
dont la frquence est estime entre 2 5 enfants par million et par an. Son incidence est semblable aux tats-Unis,
au Danemark et en France. Il nexiste pas de prdominance
ethnique, ni de nette prdisposition familiale nette. En
France, moins de 50 cas sont recenss chaque anne. Cependant, en raison de la rgression spontane possible des
atteintes cutanes et osseuses, cette aection est peut-tre
sous-estime. LHL atteint le plus souvent les jeunes enfants entre 1 et 3 ans, mais peut dbuter tout ge, du nourrisson ladulte. Les garons sont plus souvent atteints que
les lles (1,2 2 G/1 F), mais ce sex-ratio est plus quilibr
chez ladulte. Les enfants atteints dHL semblent avoir une
incidence plus leve de malformations congnitales. Lat HL histiocytose langerhansienne

Histiocytoses langerhansiennes de classe I

Granulome osinophiles solitaire des os
Syndrome de Hand-Schller-Christian
Maladie de Letterer-Siwe
Maladie de Hashimoto-Pritzker
Histiocytoses non langerhansiennes de classe II
IIa (lignes dendrocytiques dermiques)
 Xanthogranulome juvnile
 Histiocytose cphalique bnigne
 Histiocytome ruptif gnralis
 Xanthomes papuleux
 Xanthoma disseminatum
 Rticulohistiocytose multicentrique
 Histiocytose nodulaire progressive
 Maladie dErdheim-Chester
 Hamartome dendrocytique dermique
IIb (lignes non langerhansienne et non dendrocytique dermique)
 Lymphohistiocytoses hmophagocytaires
 Histiocytose sinusale de Rosai-Dorfman
 Histiocytose mucineuse progressive hrditaire
 Syndrome de lhistiocyte bleu outremer
 Xanthogranulome ncrobiotique
 Xanthomatose plane diuse
 Malakoplakie
Histiocytoses malignes de classe III
Leucmies monocytaires
Histiocytose maligne
Lymphome histiocytaire vrai

54.B
teinte de jumeaux ou de plusieurs enfants au sein dune
fratrie est rare et la maladie survient le plus souvent de
faon sporadique.
Classication
Les tableaux cliniques de lHL sont classiquement subdiviss en 4 groupes : le granulome osinophiles (forme chronique), le syndrome de Hand-Schller-Christian (forme
subaigu), la maladie de Letterer-Siwe (forme aigu) et lhistiocytose auto-involutive de Hashimoto-Pritzker (forme
nonatale bnigne). Ces direntes formes dHL nont pas
de critres spciques histologiques, immunologiques ou
ultrastructuraux permettant leur direnciation. De plus,
des formes de passage et/ou de chevauchement rendent
leur volution imprvisible au moment du diagnostic .
Granulome osinophiles multifocal Forme la plus frquente dHL, il survient prfrentiellement chez les adolescents et les adultes jeunes de sexe masculin. Les os plats
(crne, pelvis, omoplate, ctes, sternum) sont plus souvent
atteints que les os longs (humrus, fmur). Il peut exister
une ou plusieurs lsions qui peuvent tre douloureuses ou
rester asymptomatiques. Les fractures sont rares.
Syndrome de Hand-Schller-Christian Il dbute habituellement chez lenfant entre 2 et 6 ans. Des lsions ostolytiques sont souvent associes un diabte insipide (localisation hypothalamique ou pituitaire) et une exophtalmie

Histiocytose langerhansienne (classe I) 54-3

Manifestations cliniques
Atteinte cutano-muqueuse Elle est frquente (40 %) au
cours des HL et souvent rvlatrice. Elle touche prfrentiellement le tronc, le cuir chevelu, le sige et les plis inguinaux.
Sur le tronc, elle ralise une disposition en maillot sans
manches , pargnant les paules et les membres (g. 54.1 et
54.2). Initialement, les papules rythmateuses, roses ou
brunes, de 1 3 mm sont discrtes et peuvent passer inaperues (g. 54.3). Elles sont souvent sensibles, mais rarement
prurigineuses. Avec le temps, elles peuvent devenir squameuses, croteuses ou purpuriques (g. 54.4) et conuer
sous forme de placards. Des ptchies trs vocatrices et
des lsions xanthomateuses peuvent galement survenir.
Sur le cuir chevelu, latteinte au dpart squameuse peut simuler une dermite sborrhique (g. 54.5), puis devenir suintante et croteuse mimant une teigne. Les lsions peuvent
conuer et saccompagner dune alopcie. Lablation des
squames ou des crotes peut tre hmorragique et constitue un signe vocateur dHL. Dans les plis, les papules et les
vsicules peuvent conuer en des ulcrations supercielles
et suintantes (g. 54.6). Des ssures peuvent galement tre
prsentes dans le canal auriculaire et dans les plis rtroauriculaires, axillaires et inguinaux. Latteinte de la rgion
prianale et de lorice vaginal est frquente (g. 54.7). Les lsions peuvent se surinfecter ou devenir verruqueuses et hmorragiques (g. 54.8). Des nodules peuvent apparatre dans
les rgions prioricielles ou sur les gencives. Des lsions
ncrotiques et ulcres dans la bouche peuvent conduire
la perte des dents. Une chute dentaire prmature peut tre
la premire manifestation dune HL. Il peut exister galement une atteinte du tractus gnital fminin (vulve, vagin,
col utrin, endomtre ou ovaires). Une atteinte unguale
est possible mais peu spcique. Les ongles deviennent
friables, marqus par des dpressions longitudinales et pigmentes, des stries purpuriques et une hyperkratose de
la tablette. Des pustules sous-unguales, une paronychie,
une onychorrhexis et une onycholyse peuvent galement
tre prsentes. Lvolution peut se faire vers une dystrophie
unguale permanente (g. 54.9).
Les lsions cutanes de lhistiocytose congnitale autoinvolutive dHashimoto-Pritzker sont constitues de papules et de nodules prsents ds la naissance, isols, moins
 HL histiocytose langerhansienne

Coll. D. Bessis

par envahissement osseux rtro-oculaire. Les lsions cutanes sont prsentes dans prs dun tiers des cas.
Maladie de Letterer-Siwe Il sagit de la forme aigu et
dissmine dHL, survenant avec prdilection chez le nourrisson et les jeunes enfants. Latteinte viscrale peut toucher la peau, les os, la moelle, la rate, les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons. Les lsions cutanes sont
constamment prsentes et habituellement inaugurales.
Histiocytose congnitale auto-involutive de HashimotoPritzker Rare, elle peut tre considre comme une
forme purement cutane et spontanment rgressive dHL.
Cependant, un suivi clinique prolong reste ncessaire en
raison du dveloppement ultrieur rare mais possible dune
atteinte viscrale ou dun passage vers une maladie de
Letterer-Siwe.

Fig. 54.1 Histiocytose langerhansienne de lenfant : macules et papules

diuses adoptant une disposition en maillot sans manches , pargnant
les paules et les membres et associes un intertrigo spcique
interfessier
nombreux et plus inltrs quau cours de la maladie de
Letterer-Siwe . Elles sont fermes, de couleur rouge brun,
de taille variable (0,2 4 mm), typiquement avec une bordure surleve et une ncrose centrale (g. 54.10 et 54.11). Leur
nombre est variable (25 % de forme solitaire) et le cuir chevelu constitue une localisation lective. Les lsions ont parfois un caractre superciel, vsiculeux ou type de petites
ulcrations, pouvant voquer une varicelle ou une autre
infection virale herptique (g. 54.12). Les lsions voluent
par pousses, augmentant en nombre et en taille au cours
des premires semaines. Une rgression complte et spontane au prix dune cicatrice pigmente et/ou atrophique
est la rgle et survient en gnral en quelques semaines ou
mois, justiant une abstention thrapeutique. Il nexiste
pas de critre histopathologique spcique de lhistiocytose dHashimoto-Pritzker permettant sa direnciation
avec les autres formes dHL. Cependant, au cours de lhistiocytose dHashimoto-Pritzker, les granules de Birbeck des
cellules de Langerhans seraient moins nombreux (5 25 %
des cellules histiocytaires) quau cours de lHL, et linverse,
les inclusions cytoplasmiques (corps denses ou lamellaires,
inclusions plomorphes et corps en virgules) seraient plus

Histiocytoses

Coll. D. Bessis

54-4

Coll. D. Bessis

Fig. 54.3 Atteinte cutane limite au cours dune histiocytose

langerhansienne du nourrisson : papules rythmateuses, roses ou brunes,
de 1 3 mm du tronc

frquemment observes que dans les autres formes dHL.

Atteinte osseuse Il sagit de la localisation la plus frquente des HL (80 %). Elle peut tre isole (50 60 %), le
plus souvent chez les grands enfants ou les jeunes adultes.
Les lsions osseuses sont frquemment asymptomatiques
ou peuvent tre rvles par une tumfaction douloureuse,
une dformation osseuse, une fracture ou une compression (g. 54.13). Latteinte osseuse est le plus souvent constitue dune ou deux lsions (30 %) dont la rgression est
spontane en quelques mois un an. Le diagnostic peut
tre conrm par un curetage chirurgical ou une aspiration
laiguille. Le crne est los le plus souvent atteint, suivi
des ctes, du bassin, des vertbres, des extrmits et de la
mandibule. Sur le plan radiologique, il sagit typiquement
dimages de lyse osseuse lemporte-pice (sans condensation priphrique) isoles ou multiples.
Les manifestations cliniques sont inconstantes et diverses
en fonction des atteintes : otite chronique moyenne avec
ncrose de la mastode, otorrhe, syndrome vestibulaire ou
otite externe. Latteinte de la mastode voque une mastodite infectieuse et lextension loreille moyenne peut saccompagner dune surdit par destruction des osselets. La
destruction des os maxillaires saccompagne dun dme
gingival, de dents ottantes et de douleurs. Latteinte du
mur orbitaire peut tre lorigine dune proptose. Sur
la colonne vertbrale, des fractures des corps vertbraux

 HL histiocytose langerhansienne IRM imagerie par rsonance magntique

Coll. D. Bessis

Fig. 54.2 Histiocytose langerhansienne de ladulte : rythme dius,

partiellement purpurique pargnant les paules et les zones sous-axillaires

Fig. 54.4 Histiocytose langerhansienne de lenfant : rythme dius

et purpurique adoptant une disposition en maillot sans manches ,
pargnant les paules et les membres
peuvent saccompagner de syndromes compressifs avec un
aspect radiologique de vertebra plana. Les os longs (fmur,
humrus) peuvent galement tre atteints et saccompagner de lsions ostolytiques bords irrguliers. Limagerie par rsonance magntique (IRM) na pas davantage sur

Coll. D. Bessis

Histiocytose langerhansienne (classe I) 54-5

 HL histiocytose langerhansienne

Fig. 54.6 Intertrigo axillaire au cours dune histiocytose

langerhansienne de ladulte

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

les radiologies conventionnelles pour valuer latteinte osseuse. En revanche, la scintigraphie osseuse et le Pet-scan
permettent de localiser les dirents sites osseux atteints.
Atteinte hmatologique Elle est secondaire une localisation mdullaire et peut tre responsable dune anmie,
dune thrombocytopnie, dune leucopnie ou dune pancytopnie.
Atteinte pulmonaire Latteinte pulmonaire est frquente
(12 23 %), en particulier chez les patients adultes. Les
manifestations cliniques sont variables (toux, douleurs
thoraciques, tachypne avec rtractions costales) parfois
associes de la vre et un amaigrissement. Des compressions mdiastinales peuvent survenir. Lors datteintes
volues, des bulles parenchymateuses peuvent conduire
un pneumothorax. Des modications emphysmateuses
peuvent saccompagner dune brose diuse interstitielle.
Les radiographies pulmonaires (RP) (face et prol) mettent
en vidence initialement des micronodules puis des opacits rticulonodulaires de la partie moyenne des poumons,
pargnant les sommets et les bases. La tomodensimtrie
thoracique en haute rsolution est ncessaire pour prciser les lsions lmentaires (nodules, nodules cavitaires,
kystes, pneumothorax). Ralise mme en cas de RP normale lors de signes fonctionnels, elle permet dliminer
dautres diagnostics, et de guider une ventuelle biopsie pulmonaire chirurgicale (habituellement non ncessaire car
trop agressive,sauf en cas datteinte pulmonaire isole). Les
explorations fonctionnelles respiratoires valuent de faon
objective le retentissement fonctionnel de latteinte pulmonaire, et serviront de base pour une surveillance volutive
ultrieure. Le lavage bronchoalvolaire (LBA), outre la recherche dun agent pathogne opportuniste, peut mettre
en vidence plus de 5 % de cellules de Langerhans par immunomarquage, permettant de conrmer le diagnostic dHL
pulmonaire (il peut exister des cellules de Langerhans dans
le LBA en dehors de toute HL).
Atteinte hpatique/splnique Le foie et la rate sont atteints dans 15 50 % des HL. Lhpatosplnomgalie peut
tre due linltration portale par des cellules de Langer-

Coll. D. Bessis

Fig. 54.5 Histiocytose langerhansienne du scalp : rythme

papulo-squameux et croteux pouvant mimer une dermite sborrhique,
associ un intertrigo spcique du cou

Fig. 54.7 rythme rosif et ssuraire anal et prianal au cours dune

histiocytose langerhansienne de ladulte

Histiocytoses

hans ou une hyperplasie des cellules de Kuper avec activation du systme immunitaire. Une compression biliaire
par des nodules portaux peut saccompagner dune hpatopathie obstructive. Une cholestase initialement modre
peut voluer vers une cholangite sclrosante, une brose
svre, une cirrhose biliaire et une dfaillance hpatique.
Il peut exister une hypoalbuminmie avec une ascite, un
ictre et un allongement de lINR. La prsence dune splnomgalie peut aggraver la svrit dune thrombocytopnie.
Atteinte gastro-intestinale La frquence de latteinte
gastro-intestinale est souvent sous-estime. Il peut exister
des manifestations non spciques telles que des douleurs
abdominales, des vomissements, des diarrhes, un ulcre
duodnal ou une entropathie exudative responsable dune
perte protidique. La malabsorption peut saccompagner
dune cassure de la courbe de poids. Ces manifestations
sont dues une inltration muqueuse massive et sont de
mauvais pronostic. Les tudes radiologiques peuvent attester de dilatations et de stnoses intestinales. Les biopsies
endoscopiques permettent de conrmer le diagnostic.
Atteinte ganglionnaire Les ganglions cervicaux sont les
plus souvent atteints. Ils sont parfois prsents lors des
atteintes isoles de la peau ou des os.
Atteinte des glandes endocrines Le diabte insipide est
la plus frquente atteinte endocrinienne, par carence en
hormone antidiurtique, post-hypophysaire. Ce peut tre
la premire manifestation de lHL. Elle est surtout observe
chez les patients ayant une atteinte osseuse crnienne ou
extensive. Le scanner et lIRM avec injection de gadolinium
peuvent mettre en vidence un paississement de la rgion
hypothalamopituitaire et des altrations osseuses. Le diabte insipide doit tre valu par la mesure des osmolarits
sanguines et urinaires concomitantes sur la miction du matin jeun, voire un test de restriction hydrique. Le pancras,
la thyrode et les gonades peuvent tre galement envahis
par la prolifration histiocytaire. Le thymus est souvent
atteint et son largissement peut tre visible sur la radiographie thoracique. Le dcit en hormone de croissance d
latteinte de la tige pituitaire antrieure est rare, mais souvent sous-estim. Un retard de croissance est frquent chez
 HL histiocytose langerhansienne IRM imagerie par rsonance magntique

Fig. 54.9 Dystrophies unguales, purpura et pigmentation des tablettes

unguales, onycholyse et hyperkratose sous-unguales au cours dune
histiocytose langerhansienne

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Fig. 54.8 Intertrigo rosif et purpurique, vgtant et ulcr des plis

inguinaux et sous-ombilical au cours dune histiocytose langerhansienne du
nourrisson

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

54-6

Fig. 54.10 Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : macules

et papules violines du visage localises avec prdilection sur le front et les
rgions priorbitaires, associe une lsion sous-narinaire droite tumorale
centre ncrotique
lenfant atteint dune HL et peut tre secondaire aux traitements corticodes, la chimiothrapie, aux problmes de
malabsorption et laltration de ltat gnral.

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Histiocytose langerhansienne (classe I) 54-7

Physiopathognie
Les lsions dHL sont constitues par laccumulation de
cellules de Langerhans (CL) et galement, en proportion variable, de polynuclaires osinophiles, de lymphocytes, de
macrophages et de cellules gantes multinucles. Cette accumulation anormale de cellules essentiellement issues du
systme des phagocytes mononucls conduit la formation de granulomes riches en cellules de Langerhans, localiss dans des sites varis. Le polymorphisme de la maladie
est grand, allant dune lsion unique avec rgression spontane ou progressant vers une forme avec localisations multiples et risques de squelle long terme, jusqu des formes
dissmines de progression rapide et mortelle. Ltiologie
et les mcanismes physiopathologiques conduisant de
telles volutions ou la constitution de telles lsions sont
actuellement inconnus.
La prsence de plusieurs cas familiaux dune maladie rare
est en faveur dune composante gntique dans le dveloppement de cette maladie . Nous disposons actuellement
de trs peu de donnes sur la gntique des HL et ltude
des gnes candidats au sein de ces familles reste raliser.

Fig. 54.12 Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : lsions

papuleuses et vsiculeuses supercielles de type herptiforme pouvant
voquer une infection virale

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Atteinte du systme nerveux central Latteinte crbrale nest pas frquente au cours des HL. Les manifestations cliniques apparaissent progressivement et sont plus
frquentes chez les patients avec une atteinte du crne
ou avec un diabte insipide. Le plus souvent, la rgion
hypothalamo-pituitaire est touche, entranant diverses endocrinopathies. Latteinte hypothalamique peut conduire
un panhypopituitarisme antrieur sans diabte insipide.
Dans ce cas, lIRM permet de localiser la tumeur. Un retard
mental progressif, une encphalopathie, une paraplgie
spastique, une ttraplgie, une ataxie, des signes de compressions pyramidales, des tremblements, une dysarthrie,
une vision oue ou un dcit des nerfs crnien peuvent
galement survenir. Des manifestations aigus, telles que
des convulsions ou une hypertension intracrnienne sont
rares. Latteinte est prcise grce lIRM, dabord dans le
cervelet puis dans la substance blanche paraventriculaire.
Cette atteinte crbrale peut rpondre la chimiothrapie.

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Fig. 54.11 Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : gros plan

sur une lsion sous-narinaire droite tumorale centre ncrotique

Fig. 54.13 Atteinte osseuse crnienne au cours dune histiocytose

langerhansienne
En outre, lHL a t rapporte comme tant une maladie
clonale, au moins dans certaines formes cliniques . La clonalit des cellules de Langerhans reste trs controverse.

 CL cellules de Langerhans HL histiocytose langerhansienne IRM imagerie par rsonance magntique

54-8

Histiocytoses
Les rsultats sont trs htrognes, varient selon les lsions, les patients et sont rarement obtenus partir de
cellules CD1a+ tries. Dans lhistiocytose pulmonaire de
ladulte, laccumulation des cellules de Langerhans nest pas
dorigine clonale . Des translocations chromosomiques
ont parfois t identies au sein des cellules issues de granulomes osinophiles. Ltude de la perte dhtrozygotie
(LOH) a permis galement didentier, chez des patients
dirents, plusieurs sites sensibles. On ne sait pas encore si
les gnes impliqus dans les translocations et dans les LOH
jouent une rle dans le dveloppement de lHL et le rle des
cellules stromales dans la physiopathologie de lHL reste
dnir. Il a t suggr que des facteurs gntiques prdisposent laccumulation pathologique des CL et quune
infection soit capable de dclencher la maladie. Certaines
formes nonatales voquent fortement des infections virales gnralises . Certaines aections virales, comme
linfection EBV, peuvent rvler une HL en induisant un
syndrome dactivation macrophagique . Mme si certains
virus comme ladnovirus, EBV, HHV-6, CMV et HHV-8
ont t dtects dans des biopsies de faon trs variable, aucune donne ne permet darmer le rle de ces infections
virales dans le dclenchement et la pathognie des HL.
Les cellules de Langerhans des lsions dHL pourraient provenir de prcurseurs dj direncis (CD1a+/langerine+)
de la peau ou des ganglions qui, en rponse un signal encore inconnu, pourraient migrer vers le site des (futures)
lsions. Cependant, les CL circulantes nont jamais t dtectes dans le sang des patients atteints dHL . Une
autre possibilit serait la migration vers le site de la lsion dun prcurseur (progniteur) de CL qui pourrait prolifrer in situ, notamment en prsence de GM-CSF, IL-4,
TNF-, TGF-, avant de se direncier. Les prcurseurs potentiels des CL regroupent les direntes populations de
monocytes et de cellules dendritiques circulantes . Les
cellules de Langerhans des lsions dHL ont un phnotype
retant une maturation incomplte. Elles se prsentent
comme des cellules dendritiques essentiellement immatures (expression de CD1a, langrine, CD68, CD40, intgrines leucocytaires, CCR6) avec cependant un certain degr de maturation (expression de fascin, smaphorine-6A).
Elles expriment aussi des marqueurs dactivation (CD80,
CCR7). Lexpression des molcules HLA de classe II restant intracellulaire est le plus souvent non dtecte. On
peut considrer que les CL des lsions sont immatures
fonctionnellement et quelles ne peuvent stimuler une rponse eectrice contre la lsion. Leur activation en un
stade semi-immature pourrait initier des rponses de tolrance, plutt que des rponses eectrices. Cette maturation incomplte nest pas irrversible car in vitro la prsence
de CD40-L ou dIFN gamma peut induire une maturation,
suggrant que lenvironnement de la lsion empche la maturation in vivo. Le micro-environnement des lsions de
granulomes (et notamment des granulomes osinophiles
osseux), riche en cytokines immunomodulatrices (TGF-,
IL-10), peut contribuer un blocage de la maturation des
CL et une immunosuppression locale. Rcemment, il a
t montr, dans les granulomes osinophiles osseux, que

les lymphocytes CD4+ sont majoritaires et quenviron 30 %

des lymphocytes T CD4+ sont des lymphocytes T rgulateurs CD25+/FoxP3+ (Tregs). Le stade semi-immature des
CL induirait la direnciation des lymphocytes T CD4 nafs
en cellules T rgulatrices, et la prsence dIL-2 dans les lsions contribuerait au maintien de ce phnotype. La prsence de Tregs pourrait contribuer la persistance des lsions en induisant une tolrance locale et en diminuant
lecacit dune rponse immune eectrice .
Des progrs dans la comprhension des mcanismes pathogniques sont ncessaires pour adapter nos thrapeutiques.
La prise en compte des mcanismes thiopathogniques
dans les protocoles thrapeutiques permettraient denvisager une amlioration du pronostic des formes graves multiviscrales.
Diagnostic
Le diagnostic dHL est suspect cliniquement et conrm
par lexamen anatomopathologique ,.
Cytologie LHL est caractrise par une prolifration de
cellules de Langerhans dans les tissus atteints. En coloration par lhmatoxyline-osine, ces cellules ont un grand
cytoplasme, homogne, rose et de nombreuses vacuoles.
Le noyau a un aspect rniforme, encoch et excentrique,
avec une chromatine irrgulire et granuleuse. Les mitoses
sont rares. Elles dirent peu des cellules de Langerhans
normales. Elles sont parfois plus larges, plus arrondies, ont
moins de dendrites et plus de vacuoles (g. 54.14). Elles ont
des noyaux plus circonvoluts et plus clairs et contiennent
plus de granules de Birbeck en priphrie de leur cytoplasme. Ces cellules sont plus souvent en mitoses que les cellules de Langerhans normales. Ces modications ultrastructurales ne sont pas spciques des HL et sont retrouves
dans les cellules de Langerhans dautres inltrats inammatoires. Des polynuclaires, lymphocytes et mastocytes
sont prsents, associs des lymphocytes et des polynuclaires osinophiles. Les cellules histiocytaires peuvent former des granulomes avec une ncrose centrale. Parfois des
macrophages et des cellules gantes multinucles peuvent
prdominer, en particulier dans les lsions osseuses et ganglionnaires. Les organes les plus souvent atteints sont la
peau, les os, la moelle, les ganglions, la rate, le foie, et les
poumons. Dans la peau, linltrat de cellules anormales est
lichnode, et limit au derme superciel. Un pidermotropisme est parfois retrouv.
Immunohistochimie Les cellules des histiocytoses langerhansiennes expriment les antignes prsents sur les cellules de Langerhans normales : HLA-DR, DQ, CD1a, CD1b,
CD1c, CD4, CD11a-LFA1, CD11b, CD24, CD32, CD68,
ICAM3-CD50, CD58-LFA3, CD80-B7.1, rcepteur du C3b,
protine S100, marqueurs de la ligne monocyte/macrophage (CD11c, KP1, Mac 387...), des lymphocytes (T3),
des cellules natural killer (HNK1) et des prlymphocytes
thymiques (OKT10). Dautres antignes, tels que CD14,
IL2 receptors et LN2-LN3, sont galement exprims. Lantigne CD1a est constamment exprim dans les histiocytoses langerhansiennes. Cet antigne est mis en vidence
par lemploi danticorps monoclonaux, obtenus partir de

 CL cellules de Langerhans EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus HL histiocytose langerhansienne IFN interfron IL interleukine

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Histiocytose langerhansienne (classe I) 54-9

piderme

Fig. 54.15 Granules de Birbeck : structures cytoplasmiques lamellaires

avec une striation centrale (corps en btonnets), se terminant parfois par
une dilatation vsiculaire (apparence dune raquette de tennis)

Derme
Fig. 54.14 Atteinte histologique cutane au cours dune histiocytose
langerhansienne : prolifration dermique de cellules de Langerhans
(coloration hmatoxyline-osine). Les cellules ont un grand cytoplasme,
homogne, rose et de nombreuses vacuoles. Leur noyau a un aspect
rniforme, encoch et excentrique, avec une chromatine irrgulire et
granuleuse
limmunisation de souris par des thymocytes humains corticaux (OKT16) ou partir de cellules prolifratives dHL.
Dans les prlvements inclus dans la parane, lantigne
CD1a peut tre identi par des anticorps monoclonaux.
Lantigne CD1a nest prsent que sur les cellules langerhansiennes, les thymocytes corticaux et au cours de certaines leucmies. La protine S100 (antigne de surface
f )
est galement positive dans les tissus dhistiocytose inclus
dans la parane. Lexpression immunohistochimique de la
neurospecic enolase a t retrouve dans 80 % des cellules
histiocytaires des HL et est absente dans les histiocytoses
non langerhansiennes. Lantigne HLA-DR est plus souvent exprim dans les cellules des HL que dans les cellules
de Langerhans normales. Les tissus envahis produisent un
activateur du plasminogne qui ffacilite probablement la diffusion cellulaire et les destructions tissulaires. LIFN- est
exprim la surface
f des cellules au cours des prolifrations
histiocytaires mais pas sur les cellules de Langerhans normales. Les cellules des HL sont des cellules prolifratives
marques par lantigne nuclaire Ki-67 et les marqueurs de
prolifration Ki-S1 et PC10. Un anticorps monoclonal spcique (O10) peut tre utilis en routine sur des chantillons
inclus dans la parane. La langrine qui est spcique pour
les cellules de Langerhans est un rcepteur endocytaire qui
induit la fo
f rmation des granules de Birbeck. Les granules
de Birbeck sont des structures cytoplasmiques lamellaires
a ec une striation centrale (corps en btonnets), se termiav
nant parfo
f is par une dilatation vsiculaire (apparence dune
raquette de tennis) (g. 54.15). Les granules de Birbeck sont
prsents dans 20 80 % des cellules histiocytaires en cas
 HL histiocytose langerhansienne IFN interfron

datteinte cutane et sont moins nombreux dans les localisations viscrales. Les granules de Birbeck peuvent tre
mis en vidence par des anticorps spciques tels que lAc
anti-CD207 (concordance de 100 %). Ainsi, lexpression immunocytochimique des antignes CD1a et CD207 par les
cellules prolifratives histiocytaires est actuellement susante pour diagnostiquer une HL.
Pronostic
Lvolution de la maladie est trs variable et imprvisible au
moment du diagnostic. Elle est minemment capricieuse,
allant de la rgression spontane une progression rapide
pouvant parfo
f is conduire au dcs . La survenue de squelles est une ventualit frquente.
Dans la srie rtrospective franaise, la survie actuarielle
4 ans est de 90 % (intervalle de conance 95 % : 86f teurs de pronostic ont t proposs,
94 %) . Dirents fac
permettant de laisser prsager lvolution de la maladie et
dadapter ainsi au mieux la prise en charge thrapeutique.
Parmi ceux-ci, citons la classication de Lahey-Osband :
lge, le nombre de localisations initiales, le dysfonc
f tionnement dorganes sont les trois lments dont la valeur
pronostique est retenue. Mme si lapprciation des fac
f teurs pronostiques est htrogne dans la littrature, il
existe une concordance pour attribuer une valeur pjorative ces paramtres. Lge (surtout infrieur 1 an) est
de mauvais pronostic. Chez les jeunes enfan
f ts de moins de
deux ans av
a ec un dysfonc
f tionnement viscral, le taux de
mortalit peut atteindre 60 %. Le pronostic est dautant
plus sombre que la maladie est dissmine (nombre total
dorganes atteints > 3) et quil existe un dysfonc
f tionnement dorganes (notamment dun des 3 organes vitaux que
sont le foie, le poumon, la moelle osseuse). La rponse initiale la chimiothrapie (aprs 3 mois, voire seulement
aprs 6 semaines de traitement) est un lment pronostique essentiel, quelles que soient les substances utilises .
Latteinte hypophysaire serait un fac
f teur protecteur pour
la survie. Rcemment, un score clinique an dapprcier
lactivit de la maladie a t dvelopp sur des donnes
rtrospectives . Ce score permet dtablir la svrit ini-

54-10

Histiocytoses
tiale de la maladie, mais il est galement prdictif dune
volution pjorative en cas de stabilit ou daugmentation
(> 6) aprs 6 semaines de traitement. Ce score est en cours
dvaluation de faon prospective.
La survenue de squelles varie selon les sries entre 30 et
50 % des cas ,. Ces squelles peuvent survenir des mois,
voire des annes aprs latteinte initiale (par exemple les
atteintes neurologiques), parfois sans lien avec lapparente
svrit initiale de la maladie . Elles sont en rapport avec
une volution brotique des tissus atteints. Un suivi des patients sur le long terme et par une quipe multidisciplinaire
est donc indispensable. Les squelles orthopdiques sont
les plus frquentes (vertebra plana, dformations osseuses,
scoliose, perte de dents...). Dans les formes multiviscrales,
les squelles endocriniennes sont galement frquentes.
On peut observer lapparition dun diabte insipide, dune
insusance thyrodienne, dun dcit en hormone de croissance, qui ncessiteront un traitement substitutif. Dans
les atteintes pulmonaires, les squelles sont domines par
un syndrome restrictif, voire une brose pulmonaire avec
insusance respiratoire chronique. Au niveau crbral, on
peut observer un syndrome ataxique, une dtrioration
intellectuelle, des squelles psychomotrices, une hypoacousie... Le risque hpatique est domin par la survenue dune
cholangite sclrosante pouvant voluer vers la cirrhose biliaire secondaire ou linsusance hpatocellulaire mme si
la maladie histiocytaire nest plus volutive. Actuellement,
linuence des traitements dans la survenue des squelles
tardives est peu connue.
Il semble de plus que lassociation histiocytose langerhansienne-prolifration maligne (lymphomes malins, leucmies aigus, tumeurs solides) soit plus importante que ne
le voudrait le hasard. Il ny a pas pour linstant dhypothses
claires pour expliquer ce phnomne. Le rle de facteurs gntiques, dune anomalie de la cellule souche, dventuels
traitements entrepris pour contrler la pathologie initiale
(complications tardives de la chimiothrapie et notamment
de ltoposide et de la radiothrapie) se discute .
Traitement
En labsence de mcanismes physiopathologiques connus,
les traitements sont empiriques et fonds ou sur un eet
anti-inammatoire, ou sur un eet cytostatique, ou sur les
deux approches combines. Le large spectre clinique de lhistiocytose langerhansienne (HL) a conduit la description
de plusieurs syndromes (granulome osinophile, maladie
de Hand-Schller-Christian, syndrome de Letterer-Siwe,
syndrome de Hashimoto-Pritzker...). La varit des prsentations cliniques, la raret des formes graves, le gnie volutif expliquent la multiplicit des approches thrapeutiques
dveloppes, ainsi que la dicult de leur valuation.
Les patients dont la maladie est localise (formes unifocales avec atteinte osseuse ou cutane) ont un bon pronostic et ont besoin dun traitement limit (chirurgie ou antiinammatoires strodiens ou non strodiens) ou daucun
traitement. Les atteintes osseuses peuvent parfois justier
un curetage chirurgical ou linjection locale de corticodes
(notamment en cas de douleur) . Le recours la radioth-

 HL histiocytose langerhansienne

rapie nest retenu quexceptionnellement (risque de compression mdullaire par exemple) en raison du risque de
cancer secondaire. En cas de lsions extensives cutanes,
on peut proposer un traitement local par corticodes ou
par moutarde azote type chlormthine (mchlortamine,
caryolysine) . La chimiothrapie locale se fait par application sur les lsions dune solution aqueuse de caryolysine
0,02 %. Les applications sont quotidiennes pendant environ 1 mois puis espaces en fonction des rsultats obtenus.
Lamlioration survient en une dizaine de jours et la gurison en deux trois semaines saccompagne parfois dune
hyperpigmentation favorise par les expositions solaires.
Un rythme ou une irritation cutane peuvent survenir
ainsi que de rares ractions dhypersensibilit telles quune
urticaire ou une dermite de contact. Les ractions de sensibilit imposent un arrt de ce traitement. Le risque de
carcinogense long terme ne doit pas tre nglig, notamment chez le jeune enfant. La PUVAthrapie a donn
certains rsultats mais est peu utilise chez lenfant. Elle
peut avoir un intrt chez ladolescent et ladulte jeune.
linverse, les atteintes multiviscrales (nombre dorganes
> 2), frquentes chez les enfants de moins de deux ans,
ont un pronostic beaucoup plus rserv, et doivent bncier dun traitement comportant lassociation de corticodes et de mdicaments cytostatiques. De nombreuses
substances ont t utilises avec des rsultats variables :
vinblastine, vincristine, mthotrexate, chloraminophne,
cyclophosphamide, toposide... Le pronostic vital de ces
patients est en jeu avec une survie 4 ans de 60 80 % ,.
Le choix du traitement de premire ligne est une question non rsolue. Une approche agressive telle celle du protocole DAL HX 83 comportant une association de 4 substances (strodes, vinblastine, VP16, 6 mercapto purine)
soppose ainsi une approche plus conservatrice associant
uniquement les strodes et la vinblastine. Les doses et les
dures de traitement sont trs variables. La vinblastine est
la molcule de rfrence dans les principaux protocoles thrapeutiques. La dose actuellement prconise de vinblastine est de 6 mg/m2 /semaine en IVD en traitement dinduction. Ltoposide et le mthotrexate nont pas montr
dintrt supplmentaire en termes dobtention dune rponse thrapeutique ou de survie. Ltoposide est en outre
potentiellement leucmogne et doit donc tre utilis
avec prcaution dans le traitement dinduction des malades.
Le protocole de traitement de rfrence actuel de premire
ligne est le protocole LCHIII (tude internationale multicentrique) de lHistiocyte Society. Ce protocole dnit trois
sous-groupes dirents :
groupe A de haut risque avec atteinte multisystmique avec une ou plusieurs atteintes dun organe
risque (atteinte hmatopotique, foie, rate ou poumons) ;
groupe B de bas risque avec atteinte multisystmique,
mais sans atteinte dorgane risque ;
groupe C avec atteinte osseuse multifocale et localisations particulires (atteinte du SNC, localisation vertbrale ou autre localisation menaant le pronostic fonctionnel).

Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes (classe II) 54-11

Dautres approches sont possibles chez les patients rsistant au traitement par voie gnrale de premire ligne.
Il sagit pour la plupart dapproches exprimentales en
cours dvaluation comme limmunomodulation par linterfron , par la ciclosporine A, par la thalidomide -, ou les
anticorps anti-CD1a. Citons galement la 2-dsoxycoformycine et lacide tout transrtinoque (ATRA) susceptible
dinduire lapoptose des cellules histiocytaires. Prcisons
galement la place de la gree de cellules souches hmatopotiques, rserver aux formes graves multiviscrales
rsistantes aux chimiothrapie de rattrapage . Le 2-Cda
(2 chlorodeoxyadenosine, cladribine) a t propos dans
le traitement des HL rfractaires ou en rechute de lenfant
et de ladulte . Des donns trs rcentes suggrent que
la combinaison 2-Cda et aracytine puisse avoir un intrt
majeur dans le traitement des HL de haut risque volutif . En raison du faible nombre de patients, toutes ces
approches thrapeutiques ncessitent une prise en charge
homogne, multicentrique et internationale dans le cadre
de protocoles thrapeutiques ou dessais thrapeutiques
bien codis.

Histiocytoses non malignes et

non langerhansiennes (classe II)
Les histiocytoses de classe II constituent un groupe htrogne daections caractrises par une inltration
tissulaire bnigne et ractive dhistiocytes de la ligne
des dendrocytes dermiques ou de la ligne des monocytes/macrophages. La classication propose par Chu,
adapte partir de celle de lHistiocyte Society, spare les
histiocytoses du groupe IIa, constitues par les prolifrations de cellules de phnotype dendrocytique dermique
(positive pour CD68, le facteur XIIIa et la fascine), de celles
du sous-groupe IIb secondaires la prolifration de cellules non langerhansiennes et de phnotype non dendrocytique . Histologiquement, la plupart des histiocytoses
de type IIa correspondent une raction xanthogranulomateuse comme au cours du xanthogranulome juvnile
(XGJ), de lhistiocytose cphalique bnigne (HCB), de lhistiocytose ruptive gnralise (HEG), du xanthoma disseminatum et du xanthogranulome ncrobiotique. La similarit histologique et la possibilit de formes de passage
entre ces direntes entits suggrent quelles constituent
les variantes cliniques dune raction xanthogranulomateuse dont la forme typique est le xanthogranulome juvnile. Les histiocytoses de classe IIb constituent un groupe
htrogne daections ractives ayant en commun la prolifration tissulaire de cellules histiocytaires non langerhansiennes, non dendrocytiques dermiques.
Sous un angle dermatologique, il est utile dadopter une
classication pragmatique subdivisant ces aections en
formes principalement cutano-muqueuses, habituellement rgressives et de bon pronostic, et en formes systmiques essentiellement prises en charge par les pdiatres
et les hmato-oncologues, de pronostic incertain et potentiellement svre.
 HL histiocytose langerhansienne

Histiocytoses de classe II cutanes et muqueuses

Elles sont bnignes et rgressent souvent spontanment.
Leur physiopathognie est inconnue et leur classication
pragmatique reste fonde sur une description clinique et
histologique.
Xanthogranulome juvnile Le xanthogranulome juvnile (XGJ) atteint le plus souvent le nourrisson, mais peut
tre prsent la naissance . Le nombre et la taille des
lsions augmentent pendant les premiers 18 mois de vie.
Il sagit de papules ou de nodules lisses, fermes, en forme
de dme. Initialement rouges, elles vont acqurir progressivement une coloration typique, jaune orang (g. 54.16).
Elles peuvent tre isoles ou multiples, congnitales (20 %)
ou acquises. Leur taille varie de quelques millimtres
plusieurs centimtres. De dbut souvent brutal, le XGJ
a une volution chronique, parfois antodermique, souvent de plusieurs annes. Il est localis sur la tte et le
cou, plus rarement sur le tronc et les membres. Deux varits sont distingues : multiple petits nodules (60 %)
(g. 54.17) et unique ou quelques lsions nodulaires, parfois volumineuses, voire tumorales (40 %) (g. 54.18). Des
formes mixtes et des xanthogranulomes en plaque ont
t dcrits. Latteinte des muqueuses est rare, dapparition
plus tardive, aprs lge de 3 ans. Des variantes cliniques
rares sont possibles : hyperkratosique, ulcre, pdoncule, lichnode, cutane profonde ou gante. Une topographie insolite labiale, palmo-plantaire, gnitale externe est
galement possible. Parmi les localisations extracutanes,
lil est lorgane le plus frquemment touch : glaucome
unilatral, hyphme (prsence de sang dans la chambre
antrieure de lil), uvite, htrochromie irienne, exophtalmie. Dautres atteintes viscrales, parfois isoles, sont recenses : pulmonaire, hpatique, pricardique, gonadique,
du systme nerveux central et du larynx. Lexamen anatomopathologique met en vidence une prolifration cellulaire bien limite et non encapsule du derme papillaire et
rticulaire, stendant dans un tiers des cas dans le tissu
graisseux, le fascia ou le muscle superciel. Laspect histologique est variable selon le stade volutif. Dans les lsions
prcoces, les cellules histiocytaires prdominent. Ces cellules expriment Ki-M1P (marqueur pan-macrophagique),
KP1/CD68, le facteur XIIIa et la vimentine et lanticathepsine B. En revanche, limmunomarquage pour le CD1a, la
protine S-100 et Mac-387 est ngatif et les granules de
Birbeck sont absents en microscopie lectronique. Dautres
cellules inammatoires (lymphocytes, osinophiles, plasmocytes et neutrophiles) peuvent galement tre prsentes.
Dans les lsions dveloppes, les histiocytes ont un cytoplasme spumeux et sont associes des cellules gantes
multinucles de Touton (g. 54.19). Les polynuclaires osinophiles et neutrophiles sont dissmins au sein de cet
inltrat. Dans les lsions anciennes, des broblastes sont
prsents au sein des aires de brose. Lvolution est bnigne
avec une gurison souvent spontane, en 3 6 ans, parfois
au prix dune petite cicatrice. La coexistence de xanthogranulomes et de taches caf-au-lait dans le cadre dune neurobromatose de type 1 peut faire craindre un risque plus
lev de leucmie mylomonocytaire et en assombrit le pro-

Coll. D. Bessis

Histiocytoses

Fig. 54.17

Xanthogranulomes multiples petits nodules du dos

Fig. 54.18 Xanthogranulome unique tumoral : volumineux nodule de

couleur orange surface lisse et tlangiectasique
cutanes sont composes de macules et de papules de coloration jaune brun mesurant de 2 4 mm et en nombre
variable (5 100). Elles dbutent constamment sur lextrmit cphalique touchant par ordre dcroissant les joues,
les paupires, le front et les oreilles (g. 54.20) et stendant
parfois sur la nuque et les paules, plus rarement sur les
extrmits, les fesses et le pubis. Les extrmits palmoplantaires et les muqueuses sont constamment pargnes et
aucune atteinte viscrale na t dcrite. Les lsions saffaissent progressivement, en moyenne partir de lge de
2 ans, pour rgresser en quelques annes (en moyenne
4 ans) en laissant place des macules pigmentes atrophiques. Les tudes histologiques mettent en vidence un
inltrat histiocytaire du derme suprieur et moyen parfois
associ un inltrat mixte lymphocytaire et osinophilique.
Les immunomarquages des histiocytes sont ngatifs pour
la protine S-100 et le CD1a, et positifs pour le facteur

Coll. Dr V. Rigau, Montpellier

nostic. Les atteintes oculaires ncessitent un diagnostic

prcoce et souvent un traitement chirurgical. Les atteintes
systmiques ne sont traites quen cas de risque vital : corticodes, chimiothrapie, ciclosporine, radiothrapie ont t
tents.
Histiocytose cphalique bnigne Lhistiocytose cphalique bnigne (HCB) a t dcrite par Gianotti, Caputo et
Ermacora en 1971. En 2008, moins dune cinquantaine
dobservations taient rapportes . Les lsions cutanes
surviennent en moyenne lge de 15 mois (extrmes 2
66 mois) et, dans prs de la moiti des cas, avant lge de
6 mois. Il nexiste pas de prdominance de sexe. Les lsions

Coll. D. Bessis

Fig. 54.16 Xanthogranulome juvnile : nodule en dme surface peau

dorange et de coloration typique jaune orang

Coll. D. Bessis

54-12

Fig. 54.19 Atteinte histologique cutane au cours dun

xanthogranulome juvnile : histiocytes cytoplasme spumeux associs
des cellules gantes multinucles de Touton

Coll. D. Bessis

Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes (classe II) 54-13

Fig. 54.21 Histiocytome ruptif gnralis : multiples papules de petite

taille, lisses, jaunes ou rose bruntre du tronc
de nodules jaunes ou rouge brun, de 2 15 mm de diamtre,
non coalescents ( la dirence du xanthoma disseminatum) et de distribution diuse avec une prdominance
pour lextrmit cphalique et le dos, et une possible atteinte des muqueuses. Les observations pdiatriques sont
particulires par labsence constante datteinte muqueuse

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

XIIIa, OKM1 et Leu-3. Ltude en microscopie lectronique

atteste la prsence dinclusions histiocytaires en forme de
S , de corps en vers de terre et daspects ressemblant
aux jonctions desmosomiales. En revanche, les granules de
Birbeck sont absents et il nexiste pas de gouttelettes lipidiques. Les principaux diagnostics direntiels se posent
avec la forme micronodulaire du xanthogranulome juvnile (XGJ) o il existe des cellules spumeuses et des cellules
gantes mutinucles de Touton et lhistiocytome ruptif
gnralis. De rcentes descriptions de forme de chevauchement ou de passage HCB-XGJ et HCB-HEG laissent supposer que lHCB pourrait constituer une forme abortive de
XGJ ou que ces direntes entits constituent les expressions morphologiques dune mme aection. Les autres
diagnostics direntiels de lHCB comprennent les nvus
de Spitz multiples, la sarcodose micronodulaire et les verrues planes du visage. Cette aection asymptomatique et
spontanment rgressive ne justie aucun traitement.
Histiocytome ruptif gnralis Lhistiocytome ruptif gnralis est une histiocytose spontanment rgressive classiquement observe chez ladulte . Les lsions
cutanes sont formes de nombreux nodules ou papules
(50 1 000) non prurigineux, de petite taille, lisses, jaunes
ou rose bruntre, qui apparaissent par pousses successives, principalement sur le tronc, le visage, et la racine
des membres (g. 54.21 et 54.22). Une atteinte muqueuse est
possible. Il ny a pas datteinte viscrale associe. Cette aection rgresse spontanment en quelques annes en laissant
parfois des macules pigmentes squellaires. Lhistologie
ressemble celle de lhistiocytose cphalique bnigne. En
microscopie lectronique des lames denses, des corps vermicells et des inclusions plomorphes ont t dcrits.
Xanthomes papuleux Les xanthomes papuleux constituent une entit trs rare dcrite par Winkelmann en 1980,
prdominant chez ladulte de sexe masculin . Les lsions
cutanes [3] sont asymptomatiques, formes de papules et

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Fig. 54.20 Histiocytose cphalique bnigne : macules et papules de

coloration jaune brun touchant les joues, les paupires et le front

Fig. 54.22 Histiocytome ruptif gnralis : multiples papules et

nodules lisses, jaunes ou rose bruntre du pli axillaire

Histiocytoses

Fig. 54.23 Xanthoma disseminatum : lsions papuleuses et nodulaires

jaune ros ou brun chamois, non prurigineuses, abondantes, conuentes en
nappes du tronc
et le caractre spontanment rgressif en 1 5 ans des
lsions laissant place des cicatrices antodermiques. Aucune anomalie viscrale ou trouble du mtabolisme lipidique nest prsent. Laspect histologique est proche du
xanthogranulome juvnile mature : inltrat histiocytaire
du derme superciel et moyen compos dhistiocytes spumeux et de cellules gantes. Les cellules histiocytaires sont
marques par le CD68 et le facteur XIIIa tandis que les
immunomarquages S-100 et CD1a sont ngatifs. Aucun
traitement nest ncessaire en cas datteinte pdiatrique.
Lobservation dune forme adulte de XP traite avec succs
par doxycycline a t rapporte.
Xanthomatose dissmine (xanthoma disseminatum)
La xanthomatose dissmine ou syndrome de Montgomery est une aection rare qui touche lectivement ladulte
jeune surtout masculin . Les lsions cutanes sont en
gnral papuleuses et nodulaires jaune ros puis brun
chamois, non prurigineuses, souvent abondantes, plus
ou moins conuentes en nappes, parfois verruqueuses.
Les localisations de prdilection sont les plis notamment
axillaires, mais galement la rgion cervico-faciale et le
 XP xeroderma pigmentosum

tronc (g. 54.23). Une atteinte buccale (lvres) est frquente,

mais aussi oculaire, larynge, sophagienne et trachobronchique (responsable parfois de dtresse respiratoire).
Les lsions osseuses trs rares, en gnral silencieuses,
touchent les os longs, sont lytiques et parfois fracturaires,
ou rarement condensantes. Laspect histopathologique est
celui dun xanthome classique. En microscopie lectronique, il est not labsence de granule de Birbeck, permettant dliminer une histiocytose langerhansienne. Le diabte insipide est classiquement retrouv dans la moiti des
cas, apparaissant le plus souvent secondairement aux xanthomes. Son origine est controverse : localisation xanthomateuse post-hypophysaire soulevant le problme de frontires nosologiques avec lhistiocytose langerhansienne de
type Hand-Schuller-Christian dautant quil existe aussi parfois des lsions osseuses. Une gammapathie monoclonale
peut tre prsente. Lvolution est chronique, en gnral bnigne, except les complications respiratoires et visuelles
avec une stabilisation, voire une rgression des xanthomes.
Le traitement, en dehors de celui du diabte insipide, est
symptomatique par cryothrapie, radiothrapie, chimiothrapie ou laser et dcevant.
Xanthomatose plane diuse La xanthomatose plane diffuse normolipidmique est une entit rare, touchant les
deux sexes, ladulte essentiellement au-del de 50 ans .
Les xanthomes plans de topographie symtrique apparaissent progressivement en plusieurs annes, dbutant
souvent au visage par un xanthelasma palpbral avec extension au scalp, aux faces latrales du cou, aux creux susclaviculaires, mais aussi aux plis des membres et mammaires (g. 54.24) pouvant voquer un pseudoxanthome lastique. Latteinte muqueuse est trs rare. Des variantes cliniques peuvent tre rencontres : formes maculeuses et
nodulaires polymorphes, urticariforme. Si un phnomne
de Koebner sur les cicatrices est parfois prsent, un phnomne inverse de type Sutton est observ autour des mamelons. Lexamen histologique montre un aspect de xanthome dermique pur peu inammatoire. La microscopie
lectronique, non spcique, montre labsence de granules

Coll. D. Bessis

Coll. Dr H. Adamski, Rennes

54-14

Fig. 54.24

Xanthomatose plane du tronc et du cou

Fig. 54.25 Xanthogranulome ncrobiotique des paupires : macules et

papules jaune rouge de topographie priorbitaire bilatrale et symtrique

Coll. D. Bessis

de Birbeck. Lexistence dune localisation extracutane est

exceptionnelle. Lexploration lipidique est en principe normale, mais des perturbations ont t signales, souvent
mineures et non spciques chez des sujets souvent gs.
Une dysglobulinmie est retrouve dans la majorit des
cas, tmoignant dans prs de la moiti des cas dune hmopathie sous-jacente (mylome, leucmie lymphode ou
mylode). Dautres pathologies peuvent tre associes (leucmies, lymphomes, tumeur de Castelman, infection par
le VIH). Lvolution des xanthomes est chronique, irrversible, sauf cas exceptionnels devenant antodermiques. Le
traitement repose sur celui de la dysprotinmie et/ou de
lhmopathie ventuellement associe.
Xanthogranulome ncrobiotique Le xanthogranulome
ncrobiotique est une aection rare associant des lsions
cutanes progressivement destructrices, une paraprotinmie et de multiples manifestations extracutanes . Elle
dbute au cours de la sixime dcennie sans prdilection de
sexe. Les lsions initiales sont constitues par des macules
ou des papules jaune rouge presque constamment de topographie priorbitaire bilatrale et symtrique (g. 54.25). Des
douleurs orbitaires ou des troubles visuels peuvent tmoigner de diverses complications ophtalmologiques : conjonctivite, sclrite, pisclrite, kratite, diplopie, blpharoptose
ou dme priorbitaire tmoignant dune inltration xanthomateuse des tissus. Les lsions cutanes slargissent
progressivement et conuent en plaques indures. Elles
peuvent sulcrer (moins d1 cas sur 2) et se recouvrir de
tlangiectasies. Dautres lsions, souvent multiples et sym-

triques, peuvent atteindre le tronc et les extrmits (g. 54.26

et 54.27). Une atteinte muqueuse orale rosive est parfois prsente. Les localisations extracutanes doivent tre recherches, notamment au niveau osseux, cardiopulmonaire et
intra-abdominal. Une hpatosplnomgalie est prsente
dans 20 % des cas. Une dysprotinmie monoclonale est
associe dans 80 90 % des cas de xanthogranulome ncrobiotique, gnralement de type IgG kappa (60 %) ou
IgG lambda (un quart des cas). Les autres anomalies biologiques classiquement observes sont une anmie, une
leucopnie, une lvation de la vitesse de sdimentation,
une hypocomplmentmie et une hyperlipmie. Le dveloppement dun authentique mylome est not dans approximativement 10 % des cas. Dautres hmopathies peuvent
tre mises en vidence : maladie de Hodgkin, lymphomes
malins non hodgkiniens, leucmie lymphode chronique,
syndromes mylodysplasiques, amylose, macroglobulinmie et cryoglobulinmie. Laspect histopathologique est
vocateur parfois seulement aprs deux ou trois biopsies :
inltrat histiocytaire pithliode dermique profond, voire
hypodermique avec cellules gantes multinucles souvent
de type Touton associ parfois des phnomnes de ncrobiose hyaline avec des bres de collagne dgnres et des
fentes contenant des cristaux de cholestrol (g. 54.28). Le
marquage des cellules histiocytaires est positif pour le lysosyme, CD68, Mac387 et CD11b. Lvolution est chronique,
marque par une destruction cutane par les plaques inltres notamment priorbitaires. Le pronostic est li au
dveloppement dun ventuel mylome. Les traitements
sont dcevants tant mdicaux que chirurgicaux, napportant souvent que des rmissions. Au plan mdical, le chlorambucil et le melphalan semblent les plus ecaces.
Histiocytose cellule indtermine Autonomise en
1985 par Wood et al., cette aection rare (une quarantaine
de cas rapporte en 2008) touche surtout les adultes (deux
tiers des cas), sans prdilection de sexe ou dge . Cliniquement les lsions se caractrisent soit par un nodule solitaire
rouge, asymptomatique dun diamtre denviron 1 cm, soit
par de multiples petites lsions papulo-nodulaires de taille
variable (quelques millimtres 1 cm), de couleur rouge

Fig. 54.26
thorax

Xanthogranulome ncrobiotique de la face antrieure du

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes (classe II) 54-15

Fig. 54.27 Xanthogranulome ncrobiotique de la face antrieure du

thorax : gros plan de la g. 54.26

Histiocytoses

Coll. Dr V. Rigau, Montpellier

54-16

Fig. 54.28 Histologie du xanthogranulome ncrobiotique : inltrat

histiocytaire pithliode dermique profond avec cellules gantes
multinucles de type Touton associ des bres de collagne dgnres
et des fentes contenant des cristaux de cholestrol
sombre marron. Les muqueuses sont toujours pargnes
et il nexiste pas classiquement datteinte viscrale associe.
Cependant, la possibilit dune volutivit hmatologique,
en particulier vers une leucmie, a t rcemment dcrite.
Sur le plan histologique, cette aection est marque par un
inltrat dhistiocytes de lensemble du derme et intressant
parfois lpiderme. Sur le plan immunohistochimique, il
existe un marquage positif des histiocytes par CD68, S-100
et CD1a tandis que le marquage par le facteur XIIIa est ngatif. En microscopie lectronique, les granules de Birbeck
sont absents. Le traitement nest pas codi. En cas de lsion unique, labstention ou lexcision sont prconises. En
cas de lsions multiples et achantes et malgr labsence
datteinte viscrale un traitement cytostatique (vinblastine,
2-chlorodeoxyadnosine, cyclophosphamide) peut tre propos.
Histiocytose nodulaire progressive Cette aection exceptionnelle est cliniquement caractrise par le dveloppement progressif dune centaine de lsions composes de papules supercielles et de nodules profonds . Les papules
jaune brun ou jaune ros sont de taille variable (2 10 mm),
de distribution irrgulire et pargnent les plis. Une atteinte muqueuse orale, larynge et conjonctivale peut tre
associe. Les nodules profonds sont de couleur rouge brun,
surmonts en surface de tlangiectasies, dune taille variable de 1 5 cm et touchent lectivement le tronc. Le
caractre conuent des lsions sur le visage peut confrer
un aspect lonin. Lexamen histologique met en vidence
un inltrat histiocytaire dermique associ en nombre variable des cellules multinucles de type Touton et des
cellules gantes. La prsence de plasmocytes et de lymphocytes au sein de linltrat histiocytaire est parfois observ.
Sur le plan immunohistochimique, le marquage des histiocytes est positif pour CD68, inconstamment positif pour
le facteur XIIIa et ngatif pour CD1a et S-100. En microscopie lectronique, les granules de Birbeck sont absents.
Malgr labsence de rgression spontane, le pronostic est

favorable en labsence habituelle datteinte systmique. Les

traitements par corticostrodes (voie intralsionnelle ou
systmique) ou par le cyclophosphamide sont inecaces.
Lexrse chirurgicale ou le laser CO2 peuvent tre proposs
en cas de lsions achantes.
Histiocytose mucineuse progressive hrditaire Cette
aection hrditaire exceptionnelle, de transmission autosomique dominante, est presque exclusivement observe
chez la femme . Les lsions cutanes dbutent au cours de
lenfance. Il sagit de papules ou de nodules en dme, de couleur rouge brun, localiss avec prdilection sur le visage, les
mains, les avant-bras et les jambes. La distribution des lsions est symtrique sans ulcration ou caractre conuent.
Les muqueuses sont constamment pargnes et il nexiste
pas datteinte viscrale associe. Sur le plan histologique, il
existe un inltrat dermique dhistiocytes dendritiques sans
atteinte de lpiderme ou dinltrat inammatoire associ.
Des dpts plus ou moins abondants de mucine dermique
sont mis en vidence par la coloration au bleu de toluidine.
Les immunomarquages des histiocytes par CD1a et S-100
sont ngatifs. Sur le plan ultrastructural, les histiocytes
ont un cytoplasme rempli de vacuoles lysosomales dilates.
Malgr labsence de rgression spontane, le pronostic est
bon, justiant le plus souvent une abstention thrapeutique.
Malakoplakie cutane La malakoplakie est une aection
granulomateuse acquise et bnigne, dvolution chronique
en rponse une infection . Le tractus gnito-urinaire
est touch avec prdilection, rendant compte de 60 70 %
des cas rapports avec une atteinte de la vessie dans prs
de 40 % des cas. La forme cutane primaire a t rapporte dans une cinquantaine de cas. Elle aecte surtout
les hommes (70 %) adultes (ge moyen de 53 ans) et survient majoritairement dans un contexte dimmunodpression acquise chronique (post-transplantation, SIDA, noplasie, diabte, maladies auto-immunes, hpatite virale
chronique C). La localisation cutane la plus frquemment
touche (40 %) est le prin (rgion prianale, vulve, plis
inguinaux, scrotum), suivie de la face antrieure du tronc
(20 %), lextrmit cphalique (20 %) et les aisselles (10 %).
Les lsions peuvent tre multiples (10 %). Les lsions cutanes sont cliniquement peu spciques et ne permettent
pas de porter un diagnostic de certitude. Il sagit le plus
souvent de nodules ou de masses tumorales, abcdes ou
ulcres, parfois dulcres ou dabcs avec ou sans stule.
Le diagnostic positif est histologique marqu par un inltrat dermique de larges macrophages associ des degrs
variables un inltrat inammatoire constitu de lymphocytes, plasmocytes et polynuclaires neutrophiles. La mise
en vidence des corps de Michaelis-Gutmann, inclusions
basophiles correspondant des fragments de bactries calcis intramacrophagiques (coloration hmatoxylin-osine
ou von-Kossa), est caractristique. La physiopathologie de
cette aection reste incertaine, elle est probablement lie
une raction tissulaire inadapte un processus infectieux et plus particulirement une anomalie de la bactricidie. Le germe le plus souvent incrimin est Escherichia coli.
Dautres bactries comme Pseudomonas aeruginosa, Proteus,

Coll. Dr V. Viseux, Amiens

Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes (classe II) 54-17

Fig. 54.30 Hamartome dendrocytique dermique : nodule rouge sur une

base rythmateuse tlangiectasique et atrophique de lavant-bras

Fig. 54.29 Hamartome dendrocytique dermique en mdaillon

sous-claviculaire gauche (ches blanches). Lrythme adjacent est li
lapplication locale de lidocane avant biopsie
Klebsiella, Staphylococcus ou Mycobacterium sont mises en
cause. Le traitement est fond sur lexrse chirurgicale
de la lsion associ une antibiothrapie, si possible dirige et prolonge. Lecacit des uoroquinolones ou du
sulfamthoxazole-trimthoprime est habituelle. Larrt ou
la correction de limmunodpression peut galement tre
ecace. Des cas de rgression spontane ont t rapports
chez limmunocomptent.
Hamartome dendrocytique dermique Cette aection
congnitale est exceptionnelle (une dizaine dobservations
en 2008). Deux formes cliniques atrophique ou nodulaire
sont dcrites ,. La forme atrophique et en mdaillon
autonomise par Ruiz-Maldonado est constitue dune macule rythmateuse unique, ronde et de quelques centimtres de diamtre localise sur le thorax (g. 54.29). La
variante nodulaire est peu spcique (g. 54.30). Le diagnostic est histologique marqu par une inltration de cellules
histiocytaires fusiformes ou ovodes, prdominant dans le
derme rticulaire mais pouvant stendre au tissu cutan
profond, associ un nombre variable de mastocytes et
une fragmentation des bres lastiques. Les cellules fusiformes sont marques par le CD34, le facteur XIIIa. Le diagnostic direntiel se pose avec le dermatobrosarcome de
Darier-Ferrand, en particulier dans sa forme congnitale
ou nonatale atrophique. La recherche molculaire de la
translocation t(17;22)(q22;q13) est ngative au cours de
 IL interleukine

Histiocytoses systmiques de classe II

Syndromes hmophagocytaires (SH) Les SH sont lis
une exacerbation des fonctions normales du systme histiocytaire avec hmophagocytose mdullaire, saccompagnant ou non dun dcit immunitaire . Lhmophagocytose dsigne une activit de phagocytose dirige contre les
hmaties, les leucocytes et les plaquettes (g. 54.31) et est
lie lactivation inapproprie des histiocytes secondaire
une dysrgulation des cellules NK et des lymphocytes T.
Elle conduit la scrtion excessive de cytokines inammatoires comme les interleukines IL-1, lIL-6 et le TNF-
expliquant la plupart des signes cliniques (vre, anorexie,
cachexie) et des modications biologiques (hypertriglycridmie, coagulopathie).
Les SH peuvent tre dorigine gntique ou acquise.
Les formes gntiques sont schmatiquement subdivises
en deux sous-groupes : la lymphohistiocytose hmopha-

Coll. D. Bessis et Dr J. Tab, Montpellier

Coll. D. Bessis

lhamartome dendrocytique dermique. Aucun traitement

particulier nest ncessaire.

Fig. 54.31 Phnomne dhmophagocytose (frottis mdullaire) :

macrophage activ ayant phagocyt des plaquettes (P) et des
rythrocytes (E)

54-18

Histiocytoses
gocytaire familiale (LHF) o le SH constitue la seule manifestation clinique et les dcits immunitaires primitifs
associs au SH comme le syndrome de Chediak-Higashi, le
syndrome de Griscelli et le syndrome lymphoprolifratif li
lX. La LHF est une aection rare (1,2 cas par million denfants et par an), de transmission autosomique rcessive
rapidement mortelle. Les manifestations cliniques sont
prcoces durant les deux premires annes de la vie (70
80 % avant 1 an), parfois plus tardive, au cours de lenfance
et de ladolescence. Quatre formes de LHF sont identies.
La LHF-1 est associe au locus 9q21.3-22. La LHF-2 est lie
la mutation du gne PFR1 codant pour la perforine, inducteur dapoptose. Les LHF-3 et LHF-4 sont respectivement
lis des mutations des gnes UNC13D et STX11 impliqus
dans le trac vsiculaire et la fusion membranaire.
Les formes acquises touchent prfrentiellement ladulte et
sont ractionnelles et/ou secondaires une pathologie sousjacente. Un tat dimmunosuppression est associ dans
plus dun cas sur deux. Les facteurs tiologiques sont domins par les infections virales, principalement le virus
Epstein-Barr en labsence dimmunodpression ou le cytomgalovirus chez les patients immunodprims. Dautres
facteurs tiologiques de frquence moindre sont nots :
infections svres (virales, bactriennes, parasitaires et
fongiques), maladies inammatoires (arthrite chronique
juvnile, maladie de Still de ladulte, lupus rythmateux
systmique), mdicaments (syndrome dhypersensibilit
mdicamenteuse, syndrome DRESS) ou aections noplasiques prexistantes, prsentes dans plus dun cas sur trois
(lymphomes malins non hodgkiniens, leucmie lymphoblastique aigu, maladie de Hodgkin, leucmie aigu non
lymphoblastique).
Les manifestations cliniques des SH sont peu spciques et
diciles distinguer de la pathologie causale sous-jacente :
vre constante et leve, avec frissons et sueurs, aggrave
par une cachexie dvolution rapide avec asthnie, anorexie
et amaigrissement. Dautres signes fonctionnels peuvent
tre nots : troubles de conscience, arthralgies, myalgies et
dyspne. Les signes physiques associent une splnomgalie
(60 %), une hpatomgalie (60 %) et des polyadnopathies
(40 %).
Les manifestations biologiques des SH acquis sont marques par une pancytopnie (75 % des cas) avec une frquence variable de latteinte de chacune des lignes : anmie normochrome, normocytaire (plus de 90 % des cas),
thrombopnie (80 % des cas), leucopnie (75 % des cas)
avec neutropnie profonde et/ou lymphopnie. Dautres
manifestations biologiques sont vocatrices : hypertriglycridmie sans hypercholestrolmie (60 % des cas), hyperferritinmie, cytolyse hpatique et/ou cholestase (prs de
80 % des cas), insusance rnale fonctionnelle, augmentation des lacticodshydrognases. Des troubles de la coagulation (allongement du temps de cphaline active, hypobrinognmie) sont prsents dans plus de la moiti des cas
et parfois responsables dune coagulation intravasculaire
dissmine de pronostic dfavorable. Des critres diagnostiques des SH ont t rviss en 2006 (encadr encadr 54.C).
Les manifestations cutanes des SH sont rapportes dans

15 % des cas et sont le plus souvent non spciques. Leur

frquence ne semble pas varier en fonction de ltiologie
sous-jacente : ruptions rythmateuses, purpuriques, rosions muqueuses, dme facial, ecchymoses et hypodermite non spcique. La panniculite histiocytaire cytophagique (PHC) dcrite en 1980 par Winkelmann et Bowie
constitue une manifestation cutane spcique des SHA
traduisant le syndrome dhmophagocytose au niveau du
tissu cutan profond ,. Elle complique les SHA dans
10 50 % des cas. Elle atteint lectivement ladulte entre
30 et 60 ans. Elle survient dans un contexte fbrile et se
caractrise par des nodules hypodermiques subaigus, inammatoires, de couleur variable (peau normale violet
fonc), conuant parfois en placards inltrs et ecchymotiques. La taille des lsions varie de un plusieurs centimtres. Des formes verruqueuses et bulleuses ont galement t dcrites. La topographie des nodules est ubiquitaire (membres, tronc, visage, cou, muqueuse orale) et les
lsions sont le plus souvent multiples. Les lsions histologiques de la PHC sont caractristiques comprenant un
inltrat histiocytaire dense du tissu adipeux, segmentaire
et lobulaire, compos dhistiocytes bnins (sans atypie nuclocytoplasmique), mais avec prsence constante de cytophagie. Une ncrose adipocytaire et un contingent lymphocytaire plus ou moins dense accompagnent linltrat
histiocytaire. Les immunomarquages attestent du caractre histiocytaire de linltrat CD68+. Le diagnostic direntiel principal se pose avec le lymphome sous-cutan
primitif masqu par linltrat dhistiocytes activs qui
en fait constitue peut-tre une des formes cliniques volutive et agressive de la PHC. Lvolution de la PHC est fatale
dans 65 % des cas, lie latteinte mdullaire associe et
des troubles de la coagulation responsables dun syndrome
hmorragique. Une volution chronique rcidivante et bnigne est nanmoins rapporte.
En dehors du traitement tiologique lorsquil est possible,
le traitement des SH est avant tout symptomatique devant
une cytopnie fbrile : transfusion, antibiothrapie large
spectre. La corticothrapie fortes doses, la ciclosporine,

Critres diagnostiques des syndromes hmophagocytaires

1. Antcdent familial
2. Critres cliniques et paracliniques (5 critres sur les 8 suivants
doivent tre runis)
Fivre
Splnomgalie
Bicytopnie
Hmoglobine < 90 g/l
Plaquettes < 100 109/l
Neutrophiles < 1 109/l
Hypertriglycridmie et/ou hypobrinognmie
Triglycrides  3 mmol/l
Fibrinogne < 1,5 g/l
Ferritine > 500 g/l
CD25 soluble  2 400 U/ml
Activit des cellules NK diminue ou absente
Prsence dhmophagocytose dans la moelle osseuse, le
liquide cphalo-rachidien ou les ganglions

54.C

Coll. Dr M.-D. Vignon-Pennamen, Paris

Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes (classe II) 54-19

Fig. 54.32 Maladie de Rosai-Dorfman : multiples nodules de taille

variable, bien limits, de couleur rouge brun ou rouge jaune du visage

Fig. 54.33 Phnomne dempripolse au cours dune maladie de

Rosai-Dorfman : histiocytes dermiques de grande taille dont certains
comportent des noyaux de lymphocytes (L) ou de polynuclaires
neutrophiles (PNN)
 HL histiocytose langerhansienne

Coll. Dr M.-D. Vignon-Pennamen, Paris

Coll. Dr M.-D. Vignon-Pennamen, Paris

les mono- (toposide) ou polychimiothrapies, les immunoglobulines intraveineuses, la splnectomie se sont rvles
parfois ecaces.
Maladie de Rosai-Dorfman La maladie de Rosai-Dorfman
(anciennement dnomme histiocytose sinusale avec lymphadnopathie massive) est une aection rare touchant
avec prdilection des enfants ou des adultes jeunes (ge
moyen du diagnostic de 20 ans) avec un sex-ratio H/F de
3/2 ,. Une rpartition ethnique gale caucasienne et africaine est prsente. Les manifestations cliniques se caractrisent par de volumineuses adnopathies cervicales (90 %),
bilatrales et le plus souvent non inammatoires. Dautres
localisations ganglionnaires peuvent tre prsentes : axillaire, inguinale, mdiastinale. Des signes gnraux se limitent une vre dans un quart des cas, parfois une
perte de poids, des sueurs nocturnes, un malaise, mais sans
altration franche de ltat gnral. Prs de la moiti des
malades ont des localisations extraganglionnaires avec, par
ordre dcroissant, la peau (16 %), les voies ORL (16 %), lil
et la cavit orbitaire (11 %), les os (11 %), les glandes sali-

vaires (7 %), le systme nerveux central (7 %), les reins et le

tractus gnito-urinaire (3 %), les voies respiratoires (3 %),
le foie, le tractus digestif, le cur et la glande thyrode.
Des formes cutanes pures sont dcrites, marques par un
ge dapparition plus tardif (44 ans en moyenne), un sexratio quilibr, une prdominance ethnique asiatique et
labsence de manifestations systmiques, danomalies biologiques hmatologiques ou immunologiques. Les lsions
cutanes sont constitues de papules ou de nodules (jusqu
4 cm de diamtre) bien limites, de couleur rouge brun ou
rouge jaune, ou de plaques ayant parfois un aspect bossel
(g. 54.32). Il nexiste pas de topographie de prdilection.
Un syndrome inammatoire associ une hypergammaglobulinmie polyclonale est frquemment not. Des manifestations auto-immunes sont prsentes dans environ
15 % des cas : anmie hmolytique, autre cytopnie autoimmune, glomrulonphrite, prsence de facteur rhumatode ou danticorps antinuclaires. Le diagnostic est histologique fond sur lexamen dun ganglion atteint. Il atteste
dun largissement des sinus inltrs par des histiocytes,
sans atypies cellulaires. Limage quasi pathognomonique
est la prsence dempripolse correspondant la pntration de lymphocytes intacts dans le cytoplasme des histiocytes (lymphophagocytose). Une intense plasmocytose
sinusale et autour des veinules post-capillaires est associe.
En cas de lsion cutane, lhistologie met en vidence un
inltrat dermique dense compos de grands histiocytes
cytoplasme clair associ quelques cellules gantes de
Touton, des plasmocytes et un phnomne dempripolse
souvent moins net quau niveau ganglionnaire (g. 54.33).
En immunohistochimie, les immunomarquages des monocytes/macrophages par le lysozyme, Mac-387 et CD68 sont
positifs, ainsi que le marquage des cellules dendritiques
S100 (g. 54.34). Labsence dexpression du CD1a limine
une HL. En microscopie lectronique, les granules de Birbeck sont absents. Aucun traitement particulier nest habituellement requis, la rgression spontane en quelques
mois ou quelques annes (5 ans en moyenne) tant la rgle.
Les formes volutives et persistantes (tumorales progres-

Fig. 54.34 Maladie de Rosai-Dorfman. Positivit de limmunomarquage

par la protine S-100

Histiocytoses
Maladie dErdheim-Chester
La maladie dErdheimChester est une aection rare (environ 250 cas rapports
en 2008), le plus souvent diagnostique au cours de la cinquime dcennie, de sex-ratio H/F lgrement suprieur
1 ,. Les manifestations cliniques sont htrognes et
domines par les atteintes osseuses. Les douleurs osseuses
sont notes dans 1 cas sur 2 et touchent essentiellement les
membres infrieurs. Les anomalies radiologiques caractristiques consistent en une ostosclrose bilatrale et symtrique de la diaphyse et de la mtaphyse des os longs aectant avec prdilection les parties distales du fmur et proximales du tibia et du pron (g. 54.37). La prsence de lsions
osseuses lytiques est prsente dans 30 % des cas. La scintigraphie osseuse au techntium 99 permet de rvler une
hyperxation diuse de la rgion mtaphysodiaphysaire
des os longs, une prdominance aux membres infrieurs et
le respect du rachis et de la mandibule la dirence de lHL.
Les autres manifestations cliniques sont reprsentes par
une inltration priaortique (60 %), circonfrentielle thoracique et/ou abdominale, non stnosante, une atteinte
cardiaque (pricardite, panchement, rarement tamponnade), une inltration rtro-orbitaire responsable dune
exophtalmie (un quart des cas), une atteinte du systme
nerveux central (syndrome pyramidal, syndrome crbelleux, comitialit, troubles cognitifs ou psychiatriques) et
un diabte insipide (un quart des cas).
Les atteintes cutanes sont notes dans un quart des cas et
se caractrisent par des lsions xanthomateuses cliniquement similaires celles observes au cours du xanthoma

Coll. D. Bessis

sives, avec menace fonctionnelle ou vitale, associes des

maladies auto-immunes) peuvent tre traites par chirurgie, chimiothrapie (vinblastine, toposide), ciclosporine,
thalidomide fortes doses ou radiothrapie. Laciclovir est
parfois ecace.
Rticulohistiocytose multicentrique Cette aection rare
touche plus frquemment la femme (sex-ratio 3 F/1 H)
et dbute durant la cinquime dcennie. Les lsions cutanes se caractrisent par des papules ou des nodules
(0,3 2 cm) prurigineux, rougetres, surface lisse, sigeant avec prdilection sur le dos des doigts (zones juxtaarticulaires) (g. 54.35), le visage (nez, lvres, oreilles) et autour des ongles . Cette dernire atteinte sous la forme de
petites tumfactions priunguales type de perles de
corail (g. 54.36) est caractristique. Une atteinte du cou
et du tronc peut tre note et une localisation muqueuse
(lvres et langue) ou nasale septale est prsente dans un
cas sur deux. Des xanthlasmas sont associs dans un tiers
des cas.
Les lsions cutano-muqueuses sont prcdes dans deux
tiers des cas par une polyarthrite srongative destructrice des articulations interphalangiennes surtout distales
(75 %) et des moyennes et des grosses articulations, en
moyenne de 3 ans (quelques semaines plus de 6 ans).
Ltude histologique dune lsion cutane met en vidence
un envahissement du derme par des histiocytes volumineux avec un cytoplasme abondant osinophile et nement
granuleux daspect en verre dpoli et des cellules gantes
multinucles. Limmunomarquage des histiocytes est positif pour CD68, CD45, CD11b et HAM56 et ngatif pour
S-100, le facteur XIIIa et CD1a.
Lassociation une noplasie est note dans prs de 25 %
des cas, prfrentiellement avec des hmopathies, des carcinomes mammaires, ovariens, utrins et gastriques. Lassociation des maladies auto-immunes est galement note
dans 6 17 % des cas type de diabte, de syndrome de
Gougerot-Sjgren, de maladies thyrodiennes. Une hyperlipidmie est prsente dans 30 60 % des cas. La possibilit
dune atteinte spcique cardiaque par inltration histiocytaire a t mentionne et peut tre fatale. Le traitement repose sur la corticothrapie gnrale et les immunosuppresseurs (azathioprine, mthotrexate, cyclophosphamide).

Coll. Dr Ph. Abimelec, Paris

54-20

Fig. 54.35 Rticulohistiocytose multicentrique : nodules rougetres,

surface lisse, sigeant avec prdilection sur les doigts
 HL histiocytose langerhansienne

Fig. 54.36 Rticulohistiocytose multicentrique : petites tumfactions

priunguales type de perles de corail

Histiocytoses de classe III 54-21

est peu spcique marque par une pigmentation bruntre
de la peau et des lsions nodulaires touchant le visage (aspect lonin), le tronc, les mains et les pieds. Ces histiocytes
ont un cytoplasme rempli de granulations colores en bleu
intense caractristique la coloration de May-GrunwaldGiemsa. En immunomarquage, les histiocytes sont KP1
(CD68) positifs et ngatifs pour le facteur XIIIa. Le traitement repose sur la correction des anomalies du mtabolisme lipidique lorsquelle est possible.

Histiocytoses de classe III

Les prolifrations malignes issues de la ligne histiocytaire
regroupent les aections malignes dveloppes aux dpens
des cellules de la ligne monocytes/macrophages et restent
dicile caractriser . Un grand nombre dobservations
antrieurement publies sous la terminologie d histiocytoses malignes correspondaient des lymphomes anaplasiques CD30+ larges cellules (la plupart dorigine T) ou des
lymphomes B. Ainsi, le diagnostic de prolifration maligne
histiocytaire ne peut tre pos quaprs une identication
prcise des cellules tumorales par des marquages immunohistochimiques appropris : CD45 (antigne leucocytaire
commun ), CD20 (L26) pour les cellules B, CD3 et CD45
Ro (UCHL-1) pour les cellules T, CD68 (KP-1) et lysozyme
pour les histiocytes et CD30 (Ber H2) pour les cellules Ki-1
positives.
Les histiocytoses de classe III regroupent les leucmies monocytaires (chap. 49, Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies), lhistiocytose maligne et le lymphome histiocytaire
vrai . Il existe cependant des formes de chevauchement
clinico-histologiques ne permettant pas toujours lidentication formelle dune de ces trois formes.

Fig. 54.37 Maladie dErdheim-Chester : ostosclrose bilatrale et

symtrique de la diaphyse et de la mtaphyse des fmurs

Coll. D. Bessis

Histiocytose maligne proprement dite

Il sagit dune prolifration systmique dhistiocytes malins touchant habituellement le foie, la rate, les ganglions
lymphatiques et la moelle oosseuse. Rare, elle touche
ladulte jeune (ge moyen 35 ans), avec une prdilection masculine (H/F : 3,5/1). Le tableau clinique est marqu par les signes gnraux : altration de ltat gnral, vre, sueurs, adnopathies gnralises et doulou-

Coll. D. Bessis

disseminatum ou plus rarement au cours des xanthomes

papuleux. Il sagit de papules rouge brun puis jauntres,
initialement isoles puis conuentes en plaques et situes
dans les grands plis. La peau peut progressivement devenir
atrophique et redondante, particulirement sur le visage
et dans les plis. Les paupires, les plis axillaires et inguinaux, le cou, le tronc et le visage constituent les localisations les plus frquemment atteintes (g. 54.38). Sur le plan
histologique, il existe une inltration dermique compose
presque exclusivement dhistiocytes spumeux, associe
quelques lymphocytes, plasmocytes et neutrophiles. Les
cellules gantes de Touton sont constamment prsentes,
mais en nombre variable. Les histiocytes expriment KP1
(CD68), le facteur XIIIa et sont ngatifs pour les marqueurs
CD1a et S100. Les granules de Birbeck sont absents.
Le pronostic de la maladie dErdheim-Chester est variable,
dpendant essentiellement de la prsence dune atteinte
cardiovasculaire et/ou neurologique. Le traitement nest
pas codi et repose en premire intention sur linterfron des doses ajustes en fonction de latteinte viscrale.
Syndrome de lhistiocyte bleu outremer Le syndrome
de lhistiocyte bleu outremer dcrit par Silverstein est une
aection exceptionnelle (une soixantaine dobservations
rapportes en 2007) congnitale de transmission probablement autosomique rcessive ou secondaire des maladies du mtabolisme lipidique, hrditaires comme au
cours de la maladie de Niemann-Pick de type B ou acquises
comme au cours des nutritions parentrales . Dautres
aections hmatologiques ont galement t rapportes :
leucmie mylode chronique, purpura thrombopnique
idiopathique et syndromes mylodysplasiques.
Il se caractrise par linltration histiocytaire de la moelle
osseuse, du foie et de la rate, lorigine dune hpatosplnomgalie et de risques hmorragiques. De nombreux autres
organes peuvent tre touchs comme les poumons, le systme nerveux central, les yeux et la peau. Latteinte cutane

Fig. 54.38 Maladie dErdheim-Chester : lsions xanthomateuses et peau

redondante des rgions priorbitaires

54-22 Histiocytoses
reuses et hpatosplnomgalie. Les lsions cutanes sont
notes dans 10 % des cas sous la fo
f rme de papulonodules ou de plaques voluant parfo
f is vers lulcration
ou la ncrose. Histologiquement, il existe une prolifration dhistiocytes atypiques privasculaire et priannexielle, extensive dans le derme profond et lhypoderme.
Les cellules histiocytaires ont un vaste cytoplasme clair
ou osinophile et un noyau lobul et hyperchromatique,
parfo
f is rnifo
f rme. Des images dhmophagocytose sont
parfo
f is prsentes. Les immunomarquages sont positifs
f
pour le CD68 (KP-1) et le lysozyme. Lvolution est svre et rapidement dfa
favorable malgr les polychimiothrapies.

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Lymphome histiocytaire vrai

Le lymphome histiocytaire vrai ou sarcome histiocytaire
est une prolifration clonale dhistiocytes malins le plus
souvent localise au niveau lymphatique ganglionnaire initialement av
a ec une volution possible vers une fo
f rme systmique (osseuse, gastro-intestinale et cutane). Exceptionnelle chez lenfan
f t, sa direnciation av
a ec lhistiocytose
maligne est parfo
f is dlicate. Les atteintes cutanes secondaires sont peu spciques type de nodules localiss de
couleur rouge bleu et parfo
f is de taille large. Lvolution est
imprvisible et le traitement repose sur des polychimiothrapies. Latteinte cutane isole peut bncier dun
traitement par radiothrapie.

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bessis D, Bernard F, Cambazard F. Histiocytoses. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 54.1-54.23.

55

Troubles de lhmostase

Agns Sparsa

Physiopathognie des troubles de lhmostase 55-1

Syndrome hmorragique cutan 55-2
Purpuras thrombopniques 55-2
Thrombopnies dorigine centrale 55-2
Thrombopnies dorigine priphrique 55-3
Autres thrombopathies 55-4
Purpuras thrombopathiques 55-4
Dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de
Bernard et Soulier 55-5
Thrombasthnie de Glanzmann 55-5
Troubles de la coagulation 55-5
Hmophilie 55-5
Maladie de Willebrand 55-5
Autres dcits acquis en facteur de coagulation 55-6
Syndrome thrombo-hmorragique 55-6

es troubles de lhmostase peuvent se rvler par diverses lsions dermatologiques : purpura, ncroses, livedo, nodules, papules ou gangrnes des extrmits. Ces
direntes lsions lmentaires primitives ou secondaires
sont le reet de mcanismes physiopathologiques distincts
ou intriqus : composante hmorragique ou composante
thrombotique dtiologies diverses.

Physiopathognie des troubles de lhmostase

Lhmostase est lensemble des phnomnes physiologiques
conduisant la prvention et larrt des saignements ,.
Elle participe la rparation de la brche vasculaire et,
dune faon gnrale, elle assure le maintien de lintgrit
des vaisseaux. Elle comprend lhmostase primaire (temps
vasculaire et temps plaquettaire), la coagulation plasmatique et la brinolyse. Lorsquune brche se cre dans un
vaisseau sanguin, les plaquettes et le brinogne vont entrer en action an de la colmater en formant le clou plaquettaire. Par la formation dun caillot, la coagulation permet au saignement conscutif une blessure dtre endigu.
Ce processus est la consquence dun enchanement de ractions chimiques impliquant 13 facteurs. Ces interactions
complexes ont pour rsultat de transformer une protine
soluble, le brinogne, en une protine insoluble, la brine,
qui forme larmature du caillot. Le processus de coagula CIVD coagulation intravasculaire dissmine

Coagulation intravasculaire dissmine et brinolyse 55-6

Purpura fulminans 55-7
Purpura fulminans nonatal 55-8
Autres purpuras fulminans 55-8
Syndrome thrombotique cutan 55-8
Syndrome des antiphospholipides 55-9
Ncrose lhparine 55-14
Ncrose aux antivitamines K 55-14
Syndrome des orteils pourpres aux antivitamines K 55-15
Bulles hmorragiques sous hparine de bas poids molculaire
55-15
Ractions aux sites dinjections des hparines fractionnes
55-15
Syndromes dhypersensibilit la uindione 55-15
Rfrences 55-16

tion comprend trois phases principales qui se succdent :

la thromboplastinoformation aboutit la formation dune
enzyme, le facteur X activ, la thrombinoformation aboutit
la formation de la thrombine, la brinoformation correspond la transformation du brinogne en brine grce
la thrombine.
Les troubles de lhmostase peuvent tre la consquence
dune thrombopnie, dune carence en dirents facteurs
de coagulation ou dune anomalie des vaisseaux sanguins.
Il peut sagir daections congnitales (hmophilie, maladie
de Willebrand), acquises (hpatopathie, troubles digestifs,
coagulation intravasculaire dissmine (CIVD), infections
virales et maladies auto-immunes) ; dues labsorption de
certains mdicaments (anticoagulants, acide actylsalicylique) ; provoques par une carence en vitamines (carence
en vitamine C du scorbut). Elles se traduisent par une propension aux hmorragies internes et externes.
Une coagulation trop importante, ou hypercoagulation,
peut tre lie une augmentation du taux de facteurs de
coagulation, une diminution de la quantit en inhibiteur
de la coagulation ou un ralentissement du ux sanguin
conduisant la thrombose (formation dun caillot dans
une artre ou dans une veine). En eet, lhomostasie est
maintenue grce un judicieux quilibre entre activateurs
et inhibiteurs (antithrombine III, protine C, protine S).
Toute rupture de cet quilibre aura pour consquence un

55-2

Troubles de lhmostase
Tableau 55.1 Aspects cliniques et histologiques des purpuras hmatologiques, vasculaires et thrombotiques
Anomalies de lhmostase
Macules violaces

Clinique
Hmorragies cutano-muqueuses
Autres lsions cutanes
Histologie

+++

Non inammatoire
Extravasation dhmaties dans
le derme

Vascularites
Maculo-papules inltres,
polymorphes, dclives

+++
Atteinte inammatoire des
vaisseaux dermiques
Atteintes paritales
inammatoires

Microthromboses
Maculo-papules inltres,
ncrotiques

+
Non inammatoire
Thrombose

processus pathologique : thrombose ou hmorragie pouvant se rvler par des manifestations dermatologiques.

Il peut tre rvlateur dun trouble de lhmostase primaire :

thrombopnies, thrombopathies constitutionnelles ou acquises, ou maladie de Willebrand ; ou dun trouble de la
coagulation : dcits congnitaux ou acquis en facteurs de
la coagulation, CIVD, brinolyse.
Cliniquement, en dehors des hmorragies extriorises
telles que les gingivorragies, les pistaxis et les hmorragies
sous-conjonctivales, le purpura est le matre symptme. Le
purpura est une lsion dermatologique lmentaire, parfaitement dnie, correspondant lextravasation des hmaties hors des capillaires. Il se dnit par une macule cutane
et/ou muqueuse rythmateuse, rouge pourpre, ne seaant pas la vitropression. Suivant la taille et la forme, on
est amen distinguer des ptchies ponctiformes (g. 55.1),
des placards ecchymotiques (g. 55.2), et des vibices, stries
linaires aux plis de exion. Le purpura ptchial, de petit diamtre, est provoqu par une hyperpression du sang
extravas, dans le derme, qui collabe les petits vaisseaux
et fait cesser lhmorragie. linverse, le derme profond
et lhypoderme, de trame conjonctive plus lche, se laisse
plus volontiers distendre et donne naissance aux placards
ecchymotiques. Une ecchymose peut aussi rvler un hmatome profond, le sang se frayant un chemin vers lhypoderme. La taille peut orienter le diagnostic tiologique :
on voquera un trouble de lhmostase primaire, touchant
plus volontiers les petits vaisseaux devant un purpura ptchial et des ecchymoses supercielles. Celles-ci seront
plus profondes, sous forme dhmatomes sous-cutans sil
sagit dun dcit de la coagulation. Tous ces lments voluent en passant par les direntes teintes de la biligense
locale (tableau 55.1). La rapidit dextension du purpura, limportance et la frquence des rcidives des saignements,
la chute du taux dhmoglobine, la prsence de signes de
compressions dorganes profonds, nerfs ou vaisseaux, et
lexistence dhmorragies digestives, crbrales et/ou rtiniennes reprsentent des critres de gravit des syndromes
hmorragiques. Les examens biologiques sont hirarchiss
et prescrits en fonction du contexte clinique. On ralise,
en premire intention, pour explorer lhmostase primaire,
une numration-formule sanguine-plaquettes, avec une

Coll. D. Bessis

Syndrome hmorragique cutan

Fig. 55.1

Purpura ptchial du membre infrieur

tude quantitative et qualitative des plaquettes et le temps

de saignement (TS) (g. 55.3). Lexploration de la coagulation
comprend le temps de cphaline active (TCA) (g. 55.4), le
taux de thrombine (TT) (g. 55.5), le taux de prothrombine
(TP) (g. 55.6), et le brinogne.

Purpuras thrombopniques
Ils constituent les principales causes des troubles de lhmostase primaire . Les saignements peuvent sobserver
lorsque le taux de plaquettes est infrieur 80 000/mm 3.
Il convient de sassurer de labsence dune fausse thrombopnie sur tube EDTA et deectuer un prlvement de
contrle sur tube citrat. Il peut sagir dune thrombopnie par dfaut de production mdullaire ; il faut, devant
une thrombopnie < 150 000/mm 3, raliser un mylogramme pour dterminer son origine centrale ou priphrique. Dautres mcanismes sont possibles : destruction
par un processus immunologique, squestration ou anomalie de rpartition, ou hyperconsommation (tableau 55.2).
Thrombopnies dorigine centrale
Les chimiothrapies, les sels dor, les thiazidiques, les strognes, les sulfamides font partie des causes toxiques,
comme lalcool. En outre, la moelle peut tre envahie
par des cellules hmatopotiques (leucmie aigu myloblastique de type 3, mylodysplasie, lymphome, mylome,
etc.) ou par des cellules cancreuses. Les viroses peuvent
tre responsables aussi de purpuras thrombopniques :

 CIVD coagulation intravasculaire dissmine TCA temps de cphaline active TP taux de prothrombine TS temps de saignement TT taux de thrombine

Purpuras thrombopniques 55-3

Tableau 55.2

tiologies des purpuras thrombopniques dorigine centrale et priphrique

Centrale
Amgacaryocytose congnitale ou
acquise
Syndrome de Wiskott-Aldrich
Maladie de Fanconi

Anomalie de rpartition
Dperdition sanguine

Consommation
Coagulation intravasculaire
dissmine
Hmagiome gant
Purpura thrombopnique
thrombotique
Syndrome hmolytique et urmique

Hmodilution
Squestration splnique

Toxiques
Carences
Inltration tumorale
Mylodysplasie
rubole, rougeole, oreillon, virus Epstein-Barr, cytomgalovirus (CMV) et dengue. Certains purpuras thrombopniques dorigine centrale sont lis des pathologies congnitales :
le syndrome de Wiskott-Aldrich, rcessif li lX, associe une thrombopnie secondaire une thrombopathie,
un eczma constitutionnel et des troubles de limmunit humorale et cellulaire ;
le syndrome de May-Hegglin, transmis sur le mode autosomique dominant, correspond une thrombopnie
modre avec plaquettes gantes et corps de Dhle (inclusion intracytoplasmique dans les polynuclairs neutrophiles) ;
la maladie de Fanconi, transmission autosomique rcessive, est une pathologie comprenant une amgacaryocytose pure ou associe une aplasie radiale.

Destruction
Purpura thrombopnique
auto-immun
Maladies auto-immunes
Infections
Transfusions
Mdicament
Grossesse

Le traitement des thrombopnies centrales repose sur le

traitement de la cause et des supports transfusionnels.
Thrombopnies dorigine priphrique
Le purpura thrombopnique infectieux survient la
n de la premire semaine dvolution dune maladie infectieuse gnralement virale (mononuclose infectieuse,
grippe, rubole, infection VIH, rougeole, CMV, oreillons,
grippe, virus de lhpatite C [VHC], varicelle...) et est souvent associ un syndrome hmorragique dinstallation
rapide. Il est li une destruction acclre des plaquettes
par xation leur surface de complexes immuns ou par altration directe des plaquettes ou de leurs prcurseurs. La
gurison spontane est le plus souvent observe mme si
un recours une corticothrapie savre parfois ncessaire.
Le purpura thrombopnique mdicamenteux est li un
mcanisme immunoallergique . Le mdicament se lie un
anticorps la surface des plaquettes qui sont elles-mmes
limines par le systme macrophagique. Ce purpura peut
survenir 10 jours, plusieurs mois ou annes aprs lintroduction du mdicament et sassocie parfois une hmolyse.

5FNQT
EF
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BMMPOH
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54
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5FNQT
EF
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5BVY
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EF
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.BMBEJF
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Coll. D. Bessis

'PODUJPOT
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Fig. 55.2

Purpura ecchymotique dune cuisse

 VHC virus de lhpatite C

$*7%
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"mCSJOPHONJF

5ISPNCPQBUIJFT

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JTPM
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EF
TBJHOFNFOU
*OTVGmTBODF
SOBMF
1BSBQSPUJOF

Fig. 55.3 Dmarche diagnostique en cas dallongement du temps de

saignement

Coll. Dr A. Sparsa, Limoges

5FNQT
EF
DQIBMJOF
BDUJWF
UBVY
EF
QSPUISPNCJOF
OPSNBVY

Troubles de lhmostase
5FNQT
EF
DQIBMJOF
BDUJWF
BMMPOH

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'BDUFVS

"OUJDPSQT
BOUJQIPTQIPMJQJEFT

Fig. 55.4 Dmarche diagnostique en cas dallongement du temps de

cphaline active
Autres thrombopathies
On citera parmi les mdicaments responsables : quinine,
quinidine, digitoxine, phnothiazine, mprobamate, chlorpromazine, sulfamides, hparine, coumarine, pnicilline,
rifampicine, sels dor, thiazidique, phnylbutazone...
Le purpura thrombopnique idiopathique est li la prsence dimmunoglobulines la surface des plaquettes qui
sont principalement dtruites dans la rate . Il touche le
plus souvent la femme entre 20 et 40 ans. Chez lenfant,
il survient le plus souvent aprs un pisode infectieux. Il
ny a pas de syndrome tumoral, pas de vre, pas datteinte
des autres lignes. La thrombopnie est souvent svre. Le
mylogramme montre la prsence de nombreux mgacaryocytes. Ltude de la dure de vie des plaquettes marques
est raccourcie. Le traitement repose sur la corticothrapie,
les andrognes, les immunoglobulines intraveineuses, la
splnectomie.
Certains purpuras prcdent ou rvlent des maladies
comme le syndrome dEvans, le lupus systmique, le syndrome de Gougerot-Sjgren, une cryoglobulinmie, la polyarthrite rhumatode, des cancers digestifs, une hmopathie,
le SIDA...
Le purpura thrombopnique nonatal peut tre li un
mcanisme immunoallergique lors de la prise dun mdicament par la mre ou survenir chez les nourrissons de mre
atteinte de purpura thrombopnique idiopathique. Nous
noterons aussi les incompatibilits plaquettaires ftomaternelles par production danticorps anti-PlA2.
Nous citerons galement le purpura thrombopnique posttransfusionnel (survenant 5 8 jours aprs la transfusion),
le syndrome de Kasabach-Merritt, les microangiopathies
thrombotiques et les purpuras thrombopniques par squestration (lors des hypersplnismes...).
Les microangiopathies thrombotiques diuses sont reprsentes par le syndrome de Moschowitz correspondant
une microangiopathie fbrile avec un purpura thrombotique thrombocytopnique, une anmie hmolytique mcanique intravasculaire avec schizocytes, une hmaturieprotinurie et des manifestations neurologiques (cphales,
troubles psychiques, dcit focal, convulsions, troubles de
la conscience). Il sagit dun dcit en protase des multimres de vW ou autoAC antiprotase clivant le facteur

$PSSFDUJPO

1BT
EF
DPSSFDUJPO

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Coll. Dr A. Sparsa, Limoges

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5BVY
EF
QSPUISPNCJOF
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Fig. 55.5 Dmarche diagnostique en cas dallongement du taux de

thrombine
von Willebrand (vWF). Le syndrome urmique et hmolytique de lenfant ou de ladulte survient lors de diarrhe
E. coli 0157:H7 (vrotoxines), au cours de la grossesse
sous la forme du syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated
Liver enzymes, Low Platelet count, preclampsie), ou chez
des adultes traits par mitomycine C, clopidogrel, ticlopidine. Cliniquement, il associe, brutalement, des diarrhes,
de la vre, des vomissements, une anmie hmolytique
avec une insusance rnale aigu avec protinurie et hmaturie.

Purpuras thrombopathiques
Ils sont lis des maladies molculaires des glycoprotines
membranaires plaquettaires.

5BVY
EF
QSPUISPNCJOF
EJNJOV

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EF
DQIBMJOF
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UISPNCJOF
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BMMPOH

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UNPJO
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7
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%mDJU
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"DRVJT
)ZQPWJUBNJOPTF
*OTVGmTBODF
IQBUJRVF

Fig. 55.6 Dmarche diagnostique en cas de diminution du taux de

prothrombine

Coll. Dr A. Sparsa, Limoges

5BVY
EF
QSPUISPNCJOF
OPSNBM

5BVY
EF
UISPNCJOF
BMMPOH

Coll. Dr A. Sparsa, Limoges

55-4

Troubles de la coagulation 55-5

Dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de Bernard
et Soulier
Elle se transmet sur un mode autosomique rcessif et
est lie labsence de GPIb-IX, rcepteur plaquettaire du
facteur de von Willebrand. Exceptionnelle, elle dbute
tt dans la vie avec un syndrome hmorragique cutanomuqueux svre. Le diagnostic est voqu devant un allongement du TS, une thrombopnie modre avec macroplaquettes et labsence dagrgation avec la ristoctine. Le
traitement des accidents hmorragiques, en dehors des
gestes locaux, fait appel des transfusions de culots plaquettaires phnotyps, dleucocyts et provenant de donneurs uniques.
Thrombasthnie de Glanzmann
Elle se transmet sur un mode autosomique rcessif avec
une incidence leve de consanguinit et frquente chez
les Tziganes et au Maghreb. Elle est lie un dcit complet
(type I), partiel ou qualitatif de la GPIIb-IIIa (variants). La
maladie peut se rvler par des purpuras ds le plus jeune
ge, des pistaxis responsables de dglobulisation, des gingivorragies et mnorragies. Le diagnostic est voqu devant un allongement du TCA et une agrgation la ristoctine lors de ltude des fonctions plaquettaires. Le traitement repose sur des transfusions plaquettaires. On citera
galement le syndrome dHermansky-Pudlak, le syndrome
de Chediak-Higashi, les thrombopathies aspirin-like et
par dcit en facteur VIII ou IX, le syndrome de WiskottAldrich, le syndrome de May-Hegglin. Les thrombopathies
par anomalie de scrtion sont exceptionnelles et le syndrome hmorragique est modr. Parmi elles, le syndrome
des plaquettes grises est une thrombopathie par anomalie
des granules (diminution du PF4 et de la -thromboglobuline intragranulaire). La maladie du pool vide correspond
un dcit en ADP intraplaquettaire. Il existe galement des
thrombopathies par dcit en thromboxane-synthtase ou
en cyclo-oxygnase, ou un dcit en facteur III plaquettaire.
Les thrombopathies peuvent tre acquises : collagnose,
cardiopathie cyanogne, rhumatisme articulaire aigu, insusance rnale (par accumulation de mtabolites azots, correction par lhmodialyse), hmopathies mylodes.
Les thrombopathies mdicamenteuses, les plus frquentes,
sont provoques par laspirine ou ses drivs. Leet de laspirine sur les plaquettes dure 10 jours en moyenne et se
traduit par un allongement du TS et labsence dagrgation
des plaquettes avec lacide arachidonique. Dautres mdicaments peuvent provoquer des thrombopathies acquises :
les anti-inammatoires non strodiens (inhibiteur de loxygnase), la pnicilline, les cphalosporines fortes doses.
Lhparine peut aussi induire une thrombopathie et une
thrombopnie et ncessite une surveillance rgulire du
taux de plaquettes.

Troubles de la coagulation
Hmophilie
Il sagit dune maladie hrditaire lie au chromosome X qui
 TCA temps de cphaline active TP taux de prothrombine TS temps de saignement

touche un garon sur 5 000 10 000 naissances. Il existe

deux types dhmophilie, lhmophilie A (85 %) provoque
par un dcit en facteur VIII et lhmophile B par dcit en
IX (15 %). Le syndrome hmorragique est proportionnel
la profondeur du dcit. Les hmarthroses et les hmatomes sous-cutans (profonds, compressifs, des creux poplits, axillaires, psoas...) sont les manifestations les plus caractristiques. Des hmorragies cutano-muqueuses sont
frquentes et prolonges et rcidivent jusqu cicatrisation
complte. Elles cdent le plus souvent aux gestes locaux
(pansements compressifs, mchage). Le diagnostic est voqu devant un allongement du TCA avec TP et TS normaux.
La recherche dun anticoagulant circulant, en labsence dantcdents familiaux, permet darmer le caractre constitutionnel de lhmophilie si celle-ci est ngative. Le traitement consiste en perfusion de 30-80 UI/kg de facteur
dcitaire selon lindication de traitement curatif dun accident hmorragique ou prventif et frquence variable
(de 3 fois par semaine en prventif toutes les 8 heures
(facteur VIII) 12 heures (IX) en postopratoire) an de
maintenir un taux au-dessus de 3-4 %. Lexistence dun alloanticorps (inhibiteur ou anticoagulant) dirig contre le
facteur dcitaire complique la prise en charge. En fonction de la puissance de cet inhibiteur, on distingue les bons
rpondeurs (titre > 5 units de Bethesda) des faibles rpondeurs (< 5 UB). Des dcits en facteur VII, X et II ncessitent des traitements substitutifs en PPSB, pour les
dcits en facteurs V, XI et XIII, du plasma frais. Les abrinognmies, hypo- ou dysbrinognmie sont des dcits
congnitaux, mode de transmission autosomique rcessif,
associant des syndromes hmorragiques et des pisodes
thrombotiques et corrigs par des apports de brinogne
ou cryoprcipits.
Maladie de Willebrand
De transmission autosomique dominante, elle est la plus
frquente des maladies hmorragiques constitutionnelles.
Le facteur de Von Willebrand (vWF) intervient dans lhmostase primaire (adhsion plaquettaire) et dans la coagulation (protine porteuse du facteur VIII). Habituellement,
le syndrome hmorragique est modr, avec des hmorragies cutano-muqueuses (ecchymoses faciles, pistaxis
rcidivantes, gingivorragie...), mais le purpura ptchial
est rare. Biologiquement, il existe un allongement du TS et
du TCA, une diminution du taux de lantigne du vWF et du
facteur VIII, de lactivit du cofacteur de la ristoctine. Le
diagnostic est parfois dicile car le taux de vWF slve lors
de stress, dinfections ou de prise dstroprogestatif. Trois
principaux types de maladie de Willebrand dirent par
leur svrit du type I (forme modre, la plus frquente),
type II (variant molculaire) et le type III (forme svre)
auquel sajoutent deux autres variants molculaires. Le diagnostic antnatal est possible et propos pour les couples
ayant un enfant atteint dune forme svre ou quand les
parents sont htrozygotes, la vingtime semaine damnorrhe sur sang de cordon par dosage du vWF. En cas dhmorragie importante, la correction de lhmostase est ncessaire par lapport de concentr de facteur de Willebrand

55-6

Troubles de lhmostase
Tableau 55.3 Comparaison des anomalies biologiques de lhmostase au cours de la CIVD, la brinolyse primitive, linsusance hpatocellulaire et
lhypovitaminose K

Plaquettes
Fibrinogne
Facteur V
Facteur VII
Facteur II
Facteur VIII
Antithrombine III
Complexes solubles
Temps de lyse des euglobulines
Produits de dgradation de la
brine
Dimres

CIVD

Fibrinolyse primitive

ou ou N

+
ou N

N
N

Insusance
hpatocellulaire svre

ou N

ou N

(50 UI/kg/12 h pour les formes svres, 20 UI/kg/12 h

dans les types I et II) ou de DDAVP (dsamino-8-D arginine vasopressine) ou tesmopressine capable de librer le
vWF du compartiment cellulaire endothliale et donc daugmenter les taux circulants de vWF et du facteur VIII. La
dose prconise est de 0,3 g/kg dans 50 ml de srum physiologique en IV sur 30 minutes. La rponse est maximale
30 minutes, et lhmostase est contrle la 6 e heure.
Les perfusions se rptent toutes les 12 heures jusqu une
correction satisfaisante.
Autres dcits acquis en facteur de coagulation
Ils peuvent aussi tre responsables de syndrome hmorragique cutan. Il peut sagir de diminution de synthse en
facteurs de la coagulation par insusance hpatocellulaire,
par hypovitaminose K sur carence ou par traitement par
antivitamine K. Le dcit peut tre secondaire lexistence
dun anticoagulant circulant spcique dun facteur. De
plus, on peut observer des dcits acquis lors de syndrome
de consommation ou de brinolyse.

Syndrome thrombo-hmorragique
Il associe cliniquement un purpura extensif, tmoin du syndrome hmorragique, et des ncroses, tmoins des thromboses. Initialement, la thrombose incontrle entrane une
consommation excessive de facteur de la coagulation provoquant lhmorragie.
Coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) et brinolyse
Il sagit de deux syndromes de dbrination aigu et non
spcique de nombreuses aections. La CIVD correspond
au dclenchement pathologique de la coagulation en intravasculaire de faon dissmine avec une brinolyse secondaire ractionnelle. La brinolyse est une activation pathologique de la brinognolyse sans CIVD initiale. La CIVD
est un syndrome acquis secondaire une activation syst-

Hypovitaminose K
N
N
N

N
N
N
N
N
N

mique et excessive de la coagulation, conduisant la formation de dpts de brine dans les vaisseaux ou les microvaisseaux, limitant lapport en oxygne aux organes concerns
et induisant leur altration fonctionnelle. Ce syndrome se
dnit par lassociation danomalies biologiques avec ou
sans signes cliniques tmoin de la formation exagre de
thrombine et de brine et de la consommation excessive
en plaquettes et en facteurs de la coagulation. On distingue,
selon la confrence de consensus, trois types de CIVD, biologique, clinique ou complique, chacune dentre elles rpondant une dnition prcise. On parle de CIVD biologique
si les D-dimres sont augments et sils sont associs un
critre majeur ou deux critres mineurs (critres majeurs
de consommation : plaquettes < 50 G/mm 3, et TP < 50 %,
et critres mineurs : plaquettes entre 50 et 100 G/mm 3,
TP > 50 %, brinogne < 1 g/L). Le diagnostic de CIVD clinique est retenu en prsence simultane de signes hmorragiques et thrombotiques. On observe des thromboses multifocales, pulmonaires avec une insusance respiratoire
aigu, rnales (oligoanurie) neurologiques (coma) et cutanes avec un purpura ncrotique extensif et une gangrne
ischmique des extrmits. On note galement des manifestations hmorragiques, purpura ecchymotique extensif
(g. 55.7) : ecchymose en carte de gographie, saignement diffus cutano-muqueux, saignement en nappe du champ
opratoire, aucune tendance larrt spontan, reprise des
saignements aux points de ponction ou sur les plaies, et des
saignements viscraux. Le diagnostic de CIVD complique
repose sur des manifestations cliniques hmorragiques ou
thrombotiques mettant en jeu le pronostic vital et fonctionnel. On constate donc sur le plan biologique, une thrombopnie (> 20 000/mm 3), un allongement du TCA, TP et
TT, une diminution des facteurs V, VIII et I alors que les
facteurs X, IX et II sont normaux (tableau 55.3). Le traitement
repose avant tout sur le traitement de la cause, la transfusion plaquettaire, du plasma frais congel (10-15 ml/kg)
en cas de TP < 35-40 %. Quelle que soit ltiologie, aucun

 CIVD coagulation intravasculaire dissmine TCA temps de cphaline active TP taux de prothrombine TT taux de thrombine

Fig. 55.7

Purpura ncrotique extensif toil au cours dune CIVD

traitement spcique (hparine, brinolytique, antibrinolytique, antithrombine III, concentr de protine C, brinogne, recombinant activ de la protine C) na fait la
preuve de son ecacit daprs la confrence de consensus.
Les tiologies sont rsumes dans le tableau 55.4. Le traitement de la brinolyse est aussi celui de la cause, et lemploi
dantibrinolytiques : les antiplasmines et les inhibiteurs
de activateurs du plasminogne. Ces derniers sont contreindiqus dans les CIVD au mme titre que le PPSB.
Purpura fulminans
Il sagit dune maladie gnrale grave et dinstallation brutale avec une vre leve et un tat subcomateux. Cest une
urgence thrapeutique (antibiothrapie par amoxicilline
la dose de 200 mg/kg/j IV 10 jours). Il saccompagne dune
ruption purpurique et ncrotique parfois trs diuse, parfois au contraire rduite quelques lments. Ce tableau
correspond une septicmie, habituellement mningocoques. Ce purpura dorigine infectieuse survient chez lenfant ou ladulte jeune. Lruption est observe dans 40
50 % des cas, sous forme de macules et de papules millimtriques qui prdominent sur les faces dextension (g. 55.8),
les zones dappui et surtout les extrmits (nez, oreilles,
doigts, orteils).
Ces lsions progressent dans un deuxime temps vers des
ptchies puis de larges placards purpuriques, ecchymotiques et ncrotiques (g. 55.9). Ce purpura stend rapidement en surface mais aussi en profondeur, pouvant toucher
les tissus cutans profonds, les muscles et les os, dans un
contexte fbrile. Il saccompagne alors souvent dun tat
de choc. Il sy associe dans 25 % des cas une raideur mninge, une obnubilation, voire un vritable coma. On note
sur le plan biologique : une hyperleucocytose (50 % des
cas environ), voire une leucopnie, une thrombopnie et
parfois des signes biologiques de CIVD. Ltude du liquide
cphalo-rachidien met en vidence une hyperprotinorrachie, une normoglycorrachie, et une faible raction cellulaire (en rgle moins de 20 cellules/mm). Lexamen direct retrouve des diplocoques Gram ngatif, en grains de caf. La
culture, la recherche dantignes solubles, les hmocultures
 CIVD coagulation intravasculaire dissmine

Coll. Dr P. Corne, Montpellier

Coll. D. Bessis

Syndrome thrombo-hmorragique 55-7

Fig. 55.8 Purpura ptchial initial dune jambe au cours dun purpura
fulminans mningococcmique
et les prlvements cutans sont le plus souvent positifs
mningocoques gnralement de srotype B. Lhistologie cutane rvle un inltrat inammatoire privasculaire
plus marqu que dans les autres types de purpura fulminans. Sur le plan physiopathologique, lendotoxine bactrienne stimule la voie intrinsque de la coagulation et provoque le relargage de cytokine responsable de ltat de choc,
de la consommation de protine C et S et de CIVD. Cependant, de nombreux autres agents infectieux peuvent tre
incrimins : Haemophilus, streptocoque, staphylocoque...
Tableau 55.4










tiologies des CIVD

tiologie
Complications obsttricales
Rtention du ftus
in utero
Inertie utrine
Embolie amniotique
Hmatome
rtroplacentaire
Toxmie gravidique non
surveille
Polytraumatisme et chirurgie
lourde
Brlures
Rhabdomyolyse
Hmolyse intravasculaire
Cancers dissmins
Leucmie aigu
promylocytaire
tats infectieux graves avec
endotoxinmie
Septicmie
mningocoque et bacilles
Gram
Clostridium perfringens
Vascularite
Morsures de serpents
venimeux
Champignons

Mcanisme probable

Passage brutal dans le

sang de facteur tissulaire

Proprits procoagulantes
des cellules tumorales

Lsions diuses
de lendothlium

Activation des facteurs de la

coagulation par reptilases

55-8

Troubles de lhmostase

Fig. 55.9

Purpura ncrotique extensif au cours dune mningococcmie

Le mcanisme physiopathologique est souvent une CIVD .

Cependant, il peut galement sagir dune toxicit directe
des bactries au niveau de lendothlium ou dune vascularite par dpts dimmuns complexes ou danticorps antiplaquettes . Rappelons que, en aucun cas, on ne doit attendre
la conrmation bactriologique pour dbuter le traitement
du choc et lantibiothrapie. Parfois, la prsentation clinique est moins svre, mais la ralisation dhmocultures
et dune ponction lombaire reste imprative en prsence
dun purpura fbrile.
Purpura fulminans nonatal
Il apparat 6 12 heures aprs la naissance. Il sagit dune
CIVD qui survient sil existe un dcit en protines S et C
homozygotes ou double htrozygote avec des taux indtectables. En labsence de traitement, des thromboses viscrales multiples provoquent le dcs. Le traitement urgent
repose sur ladministration de plasma frais congel, des
concentrs de complexes de prothrombine, de protine C,
associs des hmodialyses.
Autres purpuras fulminans
Ils peuvent tre idiopathiques ou survenir dans les suites
dune infection bnigne cutane (varicelle, infection streptocoque...). La physiopathologie de ce purpura demeure
inconnue.
Syndrome thrombotique cutan
Il correspond, sur le plan histologique, une image caractristique, de microthromboses des vaisseaux dermiques
sans vascularite (g. 55.10). Cliniquement, la thrombose est
 CIVD coagulation intravasculaire dissmine SAPL syndrome des antiphospholipides

Fig. 55.10 Images histologiques comparatives dune vascularite

thrombosante (A) marque par un inltrat inammatoire endo- et
privasculaire, et une thrombose intraluminale vasculaire (B)

Coll. Dr V. Rigau, Montpellier

Coll. Dr P. Corne, Montpellier

responsable de la ncrose dermique et hypodermique. On

peut noter la prsence dune raction vasculaire type dendartrite oblitrante, des hmorragies dermiques ou des
dpts dhmosidrine. Une prolifration capillaire ractionnelle la thrombose dans le derme sous-papillaire est
possible et elle est dcrite dans le syndrome des anticorps
antiphospholipides (SAPL).
Cliniquement, les signes tmoignant de lexistence dun processus thrombotique cutan peuvent tre discrets. On observe des lsions acrales type de microlivedo pulpaire, des
paumes ou des plantes (g. 55.11) ou type dhmatomes liformes sous-unguaux (g. 55.12). Le syndrome des orteils
bleus ou des acrocyanoses peut tre le reet de phnomne
thrombotique. Un orteil ou plusieurs orteils apparaissent
brutalement bleu violet et entranent de vives douleurs. Ce
tableau clinique rvle des micro-emboles point de dpart
cardiaque (endocardite, myxome, prothse valvulaire...). Ce
sont le plus souvent des cristaux de cholestrol.
Les microthromboses peuvent se rvler par un purpura
volution ncrotique (g. 55.13). La dirence avec une vascularite se fera sur la biopsie cutane en montrant labsence
dinammation privasculaire. La thrombose dermique
massive entrane des nappes de ncrose, prcdes de lsions ecchymotiques contour gographique, et la constitution dune bulle hmorragique tmoigne du passage vers

Coll. D. Bessis

Syndrome thrombo-hmorragique 55-9

Fig. 55.11 Livedo pulpaire dun orteil et de la face latrale du pied au

cours dune cryoglobulinmie secondaire une hpatite virale chronique C

Syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Parfois aussi dnomm syndrome de Hughes, il se caractrise par une thrombose artrielle et/ou veineuse, des
fausses-couches rptes et la prsence danticorps antiphospholipides (aPL), cest--dire danticorps anticardiolipine (aCL), danticorps anti-2 glycoprotine 1 (GP1),
et/ou danticoagulant de type lupique (lupus anticoagulant) (encadr 55.A) .
On distingue le SAPL primaire apparaissant en dehors de
toute autre maladie et le SAPL secondaire associ des
maladies auto-immunes, des infections ou des prises mdicamenteuses. Ces aPL qui interagissent avec direntes
protines de coagulation, ainsi quavec des plaquettes ou
des cellules endothliales, pourraient jouer un rle dans la
pathognie de la maladie. Lincidence de ce syndrome reste

Coll. D. Bessis

une ncrose irrversible. Dautres signes cutans peuvent

sobserver dans un syndrome thrombotique : livedo racemosa, ulcre de jambe et nodules cutans inammatoires.

Fig. 55.12 Hmorragies liformes sous-unguales tmoignant dun

syndrome thrombotique cutan secondaire des embols infectieux
dorigine valvulaire cardiaque
inconnue ; cependant, la prvalence serait basse dans la
population gnrale (1-4,5 %) et augmente avec lge. Les
manifestations cliniques du SAPL sont trs diverses et correspondent des sites de thrombose.
Les signes cutans peuvent tre rvlateurs du SAPL (40 %
des cas). En outre, 40 % des patients ayants des signes cutans dvelopperont des thromboses systmiques lors de

Critres diagnostiques de Sapporo (Confrence de consensus international, 1999)

Critres cliniques
 Thrombose artrielle, veineuse ou microvasculaire
Au moins 1 pisode clinique dans tout tissu ou organe, conrm par
imagerie (sauf pour les thromboses veineuses supercielles), doppler
ou histologie (sans inammation paritale signicative)
 Morbidit gravidique
Au moins 1 mort ftale (ds 10 semaines de gestation) inexplique
par ailleurs, sans anomalies morphologiques ftales dcelables par
chographie ou examen direct
ou
Au moins 1 naissance prmature ( 34 semaines de gestation) dun
nouveau normal morphologiquement, lie une prclampsie ou
une insusance placentaire svre
ou
Au moins 3 avortements (< 10 semaines de gestation) spontans
conscutifs inexpliqus, non lis une anomalie maternelle anatomique ou hormonale, ou chromosomique parentale

Critres biologiques
Anticorps anticardiolipines IgG et/ou IgM, titre moyen ou lev, par un
test ELISA standardis pour la recherche danticorps anticardiolipine dpendants de la 2 GPI ( au moins 2 reprises spares dau moins 6 semaines)
Lupus anticoagulant dpist dans le plasma selon les recommandations de
lInternational Society on Thrombosis and Hemostasis
Allongement dun temps de coagulation, dpendant des phospholipides
par un test de dpistage : TCA, TCK, dRVVT, TTD, temps de textarine
Absence de correction du test de dpistage par un mlange avec plasma
normal dplt en plaquettes
Correction totale ou partielle du test de dpistage par adjonction dun excs de phospholipides
Exclusion dautres coagulopathies, telle que lhparinothrapie ou la prsence dun inhibiteur du facteur VIII

Le SAPL est dni sil existe au moins un critre clinique et un critre biologique.

55.A
 aCL anticorps anticardiolipines aPL anticorps antiphospholipides SAPL syndrome des antiphospholipides TCA temps de cphaline active

Fig. 55.13 Ncroses multiples punctiformes des orteils secondaires

des embols systmiques dorigine cardiaque
lvolution. Cela souligne limportance des signes cutans
comme marqueur diagnostique et volutif .
Le livedo racemosa (rami) est permanent, non inltr et
fait de grandes mailles, irrgulires, non fermes et asymtriques (g. 55.15). Il sige sur le tronc et les membres. Il peut
disparatre lors dun traitement anticoagulant bien men,
et tre masqu parfois par le bronzage. Il est uctuant spontanment au cours des annes. La biopsie du centre de la
maille permet danalyser lartriole, sige habituel de la
cause du livedo, donc des altrations histologiques. Le livedo reprsente la manifestation cutane probablement la
plus frquente (55 %) . Dans le syndrome de Sneddon, il
existe un livedo racemosa associ des manifestations ischmiques crbrales avec une prvalence des aPL de lordre
de 40 % .
Le purpura ncrotique, en particulier lorsquil est associ
un livedo et des ulcres superciels et douloureux (g. 55.16),
peut tre un signe cutan de SAPL.
Les ulcres cutans sont prsents dans 30 % des cas. Ils
sigent volontiers sur les malloles et en rgion prtibiale.
La biopsie rvle une thrombose des capillaires dermiques
dans la majorit des cas. Parfois, il peut sagir dun aspect
histologique proche de celui rencontr dans les vasculites
livedodes, savoir une vasculite segmentaire et hyalinisante, cest--dire une vasculopathie dermique avec thrombose non inammatoire des artrioles dermiques. Latrophie blanche peut tre associe la prsence daPL et se
rencontrer dans les SAPL (g. 55.14). Les ulcres rsistent
souvent aux thrapeutiques usuelles et ncessitent le recours des antiagrgants ou des anticoagulants, parfois
lassociation dhparine et de faibles doses dactivateur du
plasminogne (sildnal).
Des ncroses localises et distales ou gangrnes digitales
(19 %) peuvent tre observes (g. 55.17). Elles touchent le visage, les oreilles et les extrmits des membres. Laspect histologique caractristique est une thrombose des capillaires
dermiques sans vascularite associe. Il est souvent dicile
de distinguer ce type de ncrose des ncroses aux AVK dveloppes chez un patient avec SAPL anticoagul. Plus excep aPL anticorps antiphospholipides AVK antivitamines K SAPL syndrome des antiphospholipides

Coll. D. Bessis

Troubles de lhmostase

Coll. D. Bessis

55-10

Fig. 55.14 Atrophie blanche (vasculite livdode) de jambe au cours

dun syndrome des antiphospholipides
tionnellement, des ncroses cutanes extensives ont t
rapportes plus souvent associs au SAPL II. Des facteurs
prcipitants ont t constats : infection bactrienne ou
antibiothrapie, anticoagulation. Ces ncroses ncessitent
parfois des gestes chirurgicaux (dbridement ou recouvrement par gree). Les cicatrices squellaires sont souvent
hypertrophiques.
Parmi les autres troubles cutans sont nots : des phlbites supercielles, des hmorragies sous-unguales en
ammches (g. 55.18) et des antodermies (g. 55.19). Ces
dernires correspondent des lsions arrondies, dpressibles, atrophiques, et sige dun phnomne dherniation
la palpation, de 5 mm 2 cm. Leur nombre varie de 1
100 lsions. Elles touchent le cou, la moiti suprieure du
tronc et les bras. Sur le plan histologique, il existe une altration ou une disparition circonscrite du tissu lastique.
La prsence dantodermie primitive doit faire rechercher
un phnomne prothrombotique en particulier les aPL .
Le dermographisme pourrait tre associ au SAPL (40 %)
et lurticaire chronique (26 %). Dans la mme tude, 31 %
des patients avaient une acrocyanose et 18 % une alopcie
diuse . Certains prsentaient des nodules sensibles, souvent de topographie acrale (bout des doigts, pied, cou) ou
cuisse (avec des thromboses lhistologie), un syndrome de
Raynaud et un ptrygium ungual. Pour certains auteurs,
les phlbites supercielles des membres infrieurs sont
prsentes chez un tiers des patients.
Les autres manifestations viscrales sont diverses : cardiovasculaires (infarctus du myocarde, valvulopathies mitrale, aortique ou tricuspidienne avec paississements valvulaires localises ou diuses, embolie pulmonaire, hypertension artrielle pulmonaire avec cur pulmonaire
chronique post-embolique...), neurologiques (atteintes centrales ou priphriques, chore, convulsions, myopathies
transverses, accidents veineux, hypertension intracrnienne, dmences vasculaires), endocriniennes (insusance surrnale par thrombose veineuse, hmorragies surrnaliennes), ORL (perforation de la cloison nasale), ophtalmogiques (thrombose de la veine ou artre centrale de la
rtine), hpatique (infarctus, syndrome de Budd-Chiari), di-

Coll. D. Bessis

Syndrome thrombo-hmorragique 55-11

Coll. D. Bessis

Fig. 55.16 Ulcration ncrotique dune jambe au cours dun syndrome

des antiphospholipides

gestives (infarctus msentriques), ou osseuses (infarctus

osseux, ostoncrose aseptique) .
Certaines de ces manifestations sont indpendantes dune
occlusion vasculaire : thrombopnie immunologique suprieure 70 000 et ne contre-indiquant pas lutilisation des
AVK ; anmie hmolytique auto-immune, statistiquement
annonciatrice de lvolution vers un lupus rythmateux
dissmin ; ncrose extensive mdullaire. Parmi les manifestations vasculaires, les accidents thrombo-emboliques
veineux de gros vaisseaux profonds sont les plus frquents.
Les accidents artriels thrombotiques peuvent toucher le
systme nerveux central (accident vasculaire crbral ischmique) par thrombose in situ ou partir demboles dorigine
cardiaque. Latteinte thrombotique de la microcirculation
est lorigine des manifestations cutanes, mais elle est galement responsable de la microangiopathie thrombotique
rnale (ou parfois de la thrombose de lartre rnale). Les rcidives, souvent dans des territoires dirents du premier
pisode, sont frquentes surtout chez les patients ayant
des taux les plus levs danticorps de type IgG et sont estimes environ 10 % 4 ans. Trois types de complications
obsttricales sont qualiantes : mort ftale, trois pertes
ftales avant la 3 e semaine de gestation ou entre la 3 e et
la 9 e semaine, enn la prmaturit secondaire une (pr)clampsie svre. En dehors des fausses couches rptition, dautres manifestations obsttricales peuvent exister comme lhmatome rtroplacentaire, la prclampsie,
lclampsie, le syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver
 aPL anticorps antiphospholipides AVK antivitamines K

Coll. D. Bessis

Fig. 55.15 Livedo en grandes mailles, irrgulires et non fermes,

suspendu dune cuisse au cours dun syndrome des antiphospholipides

Fig. 55.17 Ncroses digitales au cours dun syndrome des

antiphospholipides
enzymes, Low Platelet count) et les accidents ischmiques
ftaux.
Les anticorps antiphospholipides (aPL) sont des autoanticorps capables dexercer des eets pathognes in vivo en
interfrant avec les phospholipides membranaires des cellules endothliales et des plaquettes ou avec les protines
plasmatiques lies des phospholipides anioniques, en par-

Troubles de lhmostase

Coll. D. Bessis

55-12

ticulier la -2-glycoprotine I (2GPI) et la prothrombine.

Les autres protines proposes comme antigne cible des
anticorps antiphospholipides sont : la protine C, la protine S, lannexine V et les kininognes. Retrouvs dans le
SAPL, les anticorps anticardiolipines (aCL) sont prsents
dans 80 90 % des cas. Les IgG sont les plus frquemment
positifs, probablement les plus sensibles et les plus spciques, mais il existe aussi des IgM et IgA. Il existe deux
types de tests permettant de mettre en vidence les aPL :
tests de coagulation et tests immunologiques. Les tests
de coagulation montrent un allongement des tests : TCA,
TCK (temps de cphaline kaolin) et le dRVVT (dilute Russels viper venom time). Il faut utiliser au moins deux tests
qui, sils sont positifs, doivent tre complts par un test
de mlange (plasma malade + tmoin). Pour les tests immunologiques de type ELISA sont utilises des plaques recouvertes de phospholipides (trs souvent la cardiolipine). Les
rsultats sont fournis en units GPL pour les anticorps de
classe IgG, et MPL pour les IgM. Les seuils retenus de positivit sont > 30 UGPL, et fortement positif > 80 UGPL.
Les anticoagulants circulants (ACC) ont des proprits antiprothrombinases (cest--dire anticoagulant in vitro et
procoagulante in vivo). Ils prolongent le temps de thromboplastine partielle active (TTPA) ou TCA et parfois le TP
dun plasma normal, mais ninactivent de faon spcique
aucun des facteurs de coagulation connus. Environ un tiers
des patients avec SAPL ont un ACC positif et un aCL ngatif. La prsence dun ACC informe sur un risque accru
daccidents thrombotiques suprieur celui daCL positif
isol. Les anticorps anti--2-glycoprotine I sont positifs
chez 50 % des patients avec un SAPL. La -2-glycoprotine I,
cofacteur des phospholipides, est ncessaire pour la liai-

Coll. D. Bessis

Fig. 55.18 Hmorragies liformes unguales au cours dun lupus

rythmateux compliqu dun syndrome des antiphospholipides
Fig. 55.19 Lsions cutanes antodermiques de la face externe du
bras au cours dun lupus rythmateux compliqu dun syndrome des
antiphospholipides

son des anticorps aux phospholipides. Les autres anticorps

antiphospholipides sont des anticorps anti-phosphatidylcholine, des anticorps anti-phosphatidyl-inositol, des anticorps anti-phosphatidyl-thanolamine, des anticorps antiphosphatidyl-srine. Ils sont recherchs en cas de manifestations cliniques vocatrices du syndrome des anticorps
antiphospholipides avec des recherches des anticorps anticardiolipines et anticoagulant circulant ngatives. La recherche du VDRL peut tre positive dans le SAPL, avec un
TPHA ngatif (appele srologie syphilitique faussement
positive). Lassociation dun aPL dautres auto-anticorps
est frquente, en eet, mme en labsence de lupus, 30
50 % des patients sont porteurs de facteurs antinuclaires
titre modr (1/40 1/160). Les anticorps anti-ADN natifs et antiantignes nuclaires solubles (anti-RNP) sont
constamment ngatifs. Le complment est normal, sauf
sil existe un dcit gntique en C4 concomitant.
Au cours des SAPL secondaires, des aPL sont dtects transitoirement au cours de nombreuses infections bactriennes
et virales (syphilis, maladie de Lyme, tuberculose, endocardite infectieuse, infection mycoplasme, EBV, VIH, hpatite A/B/C, parvovirus B19, CMV, VZV, adnovirus, Paludisme, lpre). Quarante pour cent de patients avec un
SAPL I ou II ont dvelopp un SAPL catastrophique aprs
un pisode infectieux . Les infections taient cutanes
(18 %), VIH (17 %), pneumonie (14 %), hpatite C (13 %)
et infections urinaires (10 %). Vingt-trois pour cent pa-

 ACC anticoagulant circulant aCL anticorps anticardiolipines aPL anticorps antiphospholipides EBV Epstein-Barr virus SAPL syndrome des antiphospholipides TCA temps de cphaline active
TP taux de prothrombine VZV virus varicelle-zona

Syndrome thrombo-hmorragique 55-13

tients sont dcds. Les signes de SAPL taient pulmonaires (39 %), cutans (36 %) et rnaux (35 %). Les corticostrodes semblent amliorer le pronostic vital. La prvalence des aPL chez les patients VIH est variable selon les publications entre 20 et 64 % et ne semble pas corrle lexistence accrue daccidents thrombotiques . Les taux daCL
de type IgG sont signicativement plus levs chez les patients atteints du SIDA avec infections opportunistes que
chez les patients VIH asymptomatiques. La recherche systmatique ne parat pas souhaitable chez les patients VIH,
except lorsquil existe dautres facteurs thrombognes associs . Les drogues induisant des aPL sont les mmes
que celles responsables de lupus induit, chlorpromazine,
hydralazine, -bloquants, quinine, quinidine, phnothiazine, hydantones, interfron ( forte dose), anti-TNF ,
carbamazpine et procanamide. La prsence dun aPL peut
se voir au cours des connectivites (lupus rythmateux systmique, syndrome de Gougerot, syndrome de Sharp, polyarthrite rhumatode, polychondrite chronique atrophiante,
sclrodermie), des vascularites (maladie de Horton, priartrite noueuse, purpura rhumatode...), diabte insulinodpendant, thyrodite auto-immune, myasthnie, ou sclrose en plaques. Certaines pathologies cancreuses sont
associes la prsence daPL : carcinome de toute localisation, thymome, lymphomes, gammapathies monoclonales,
leucmie et syndrome myloprolifratif... On peut rencontrer un aPL au cours des spondylarthrites ankylosantes, du
rhumatisme articulaire aigu, des maladies inammatoires
chroniques de lintestin, de la sarcodose, du syndrome de
Guillain-Barr, de linsusance rnale terminale, de la cirrhose hpatique, de linsusance hpatocellulaire aigu, de
la CIVD et de lathrosclrose acclre. Les stroprogestatifs semblent se compliquer plus frquemment de thrombose lorsquil existe un aPL isol quen labsence de celuici. Les aPL peuvent galement tre de dcouverte fortuite
chez des sujets apparemment sains et, dans ce cas, leur
frquence est mal connue. La prvalence dACC se situe autour de 2 10 % dans les sries rapportes. La prvalence
dun aCL serait plus leve (5 19 %).
Lassociation dun aCL et dun ACC est rarement retrouve
chez un sujet sain.
Le traitement du SAPL dpend des complications. En
cas dantcdent de thrombose, sans traitement, il y a
un risque de rcidive dans au moins deux tiers des cas
et souvent dans le mme type de vaisseaux. La prvention primaire des thromboses repose sur la prise daspirine 100 mg/j. Il faut prendre en charge les autres facteurs
de risque de thrombose : lupus rythmateux systmique,
athrosclrose, hypertension artrielle, obsit, diabte.
Le traitement de la thrombose repose sur lhparinisation
300-500 UI/kg/j IV suivi dun relais par les antivitamines K
(AVK) an dobtenir un INR entre 2 et 3 ou 3 et 3,5 pour
les formes graves, de manire prolonge, voire vie. Une
tude sur 114 patients avec un suivi de 2,7 ans, randomise en double aveugle, na pas montr signicativement de
dirence concernant le taux de rcidives de thrombose
en prvention secondaire entre les patients sous warfarine
faibles doses (INR de 2-3) et fortes doses (INR de 3,1-

Critres de classication du SAPL catastrophique

1. Atteinte dau moins 3 organes, systmes et/ou tissus
Occlusion vasculaire arme cliniquement avec conrmation par
imagerie si besoin, atteinte rnale dnie par llvation de 50 %
de la cratininmie, HTA svre (PAD > 80/100 mmHg) et/ou protinurie > 500 mg/24 h
2. Survenue de ces manifestations simultanment ou en moins
dune semaine
3. Conrmation histologique dune occlusion touchant les
vaisseaux de petit calibre dans au moins 1 organe ou tissu
La conrmation histologique exige la mise en vidence dun phnomne thrombotique indiscutable, mais la coexistence dune
vascularite est parfois observe
4. Prsence daPL (lupus anticoagulant et/ou aCL)



SAPL catastrophique dni par les 4 critres.

SAPL catastrophique probable si :
4 critres sauf atteinte limite deux organes ou tissus
4 critres sauf conrmation biologique plus de 6 semaines
dintervalle, en raison du dcs prcoce dun malade non
test avant le SAPL catastrophique
Critres 1, 2 et 4
Critres 1, 3 et 4, lapparition dun troisime vnement survenant dans un dlai suprieur 1 semaine et infrieur
1 mois, malgr lanticoagulation

55.B
4). Si la thrombose est massive ou grave, des tentatives de
thrombolyse, des perfusions de drivs de la prostacycline
ou thrombolectomie ont pu tre ralises exceptionnellement, mais les gestes de revascularisation chirurgicale saccompagnent dun risque lev de rcidives thrombotiques.
Malgr un INR 3, une rcidive thrombotique justie ladjonction daspirine 100 mg/j et de 400 mg/j dhydroxychloroquine (pour son activit antithrombotique et hypocholestrolmiante, mme en labsence de lupus). En prvention
secondaire, on utilisera les AVK avec les objectifs sus-cits.
La prsence dun ACC rend moins able la surveillance de
lINR, et justie les dosages de facteurs II ou X chromogniques. Laspirine dose antiagrgante (100 mg/j) est
employe seule chez une femme sans antcdent thrombotique en cas de premire grossesse ou en labsence de morbidit gravidique pralable. Laspirine est maintenue jusquau
huitime mois, puis relaye par lhparine sous-cutane
dans les dernires semaines. Sil existe un antcdent de
thrombose, cest lassociation aspirine + hparine et, en
cas dchec, lajout dimmunoglobulines intraveineuses qui
peut tre propos. Les strognes constituent un facteur
de risque et la pilule stroprogestative ne peut tre prescrite. Il faudra conseiller dautres moyens contraceptifs, des
microprogestatifs par exemple.
Le SAPL catastrophique est dni par des critres de classication (encadr 55.B). Il faut traiter le facteur prcipitant
(infection, pousse lupique, noplasie, complication obsttrique...). Puis, le traitement, actuellement non codi,
repose sur une forte hparinisation intraveineuse, une corticothrapie plus ou moins associe des changes plasma-

 ACC anticoagulant circulant aCL anticorps anticardiolipines aPL anticorps antiphospholipides AVK antivitamines K CIVD coagulation intravasculaire dissmine
SAPL syndrome des antiphospholipides TNF tumor necrosis factor

Coll. D. Bessis

Troubles de lhmostase

Coll. Dr. N. Raison, Montpellier

55-14

Fig. 55.21
aux AVK

Vaste placard ncrotique dune cuisse au cours dune ncrose

Ncrose lhparine ,
Si les lsions ncrotiques apparaissent sous hparine, typiquement aprs un dlai de 5 15 jours, et quelles saccompagnent dune thrombopnie et de phnomnes thrombotiques, une thrombopnie lhparine doit tre voque
(g. 55.20). Il sagit dun dsordre immunoallergique caractris par la formation dIgG antiplaquettes activant les
plaquettes en prsence dhparine et pouvant donc tre
lorigine dun syndrome thrombotique. La ncrose cutane
constitue ds lors un signal dalarme prcdant lapparition
daccidents thrombotiques viscrales graves et parfois mortels. On peut galement constater des ncroses lhparine
aussi sans thrombopnie soit sur les sites dinjection souscutane lorsque ce mode dadministration est utilis, soit
distance du lieu dinjection. Le mcanisme physiopathologique demeure obscur : xation danticorps dpendant
de lhparine sur lendothlium voisin, vasculite dhyper-

Ncrose aux antivitamines K ,

Lincidence des ncroses varie de 1/1 000 1/10 000 patients traits par AVK. Parfois des prodromes sont nots
type de paresthsies, de sensations de froid, de douleurs ou
de constriction localise. Initialement, entre 2 10 jours
aprs le dbut du traitement (parfois aprs plusieurs annes de traitement), les lsions sont rythmateuses et
bien limites en plaques, puis des ptchies, des vsicules et
des bulles apparaissent en priphrie en 24-72 heures. Elles
touchent plus volontiers la femme obse dge moyen traite pour une thrombose veineuse profonde. Les lsions ncrotiques sigent dans des rgions riches en tissus adipeux,
sur les rgions fessires, les cuisses, labdomen, les seins, les
extrmits et les parties gnitales (classique chez lhomme)
et elles stendent rapidement (g. 55.21). Il sagit dun tat
dhypercoagulabilit transitoire. En eet, lors de la mise
sous AVK, la protine C, qui est vitamine K-dpendante,

Coll. D. Bessis

tiques et des perfusions dimmunoglobulines (0,4 g/kg/j durant 4 5 jours). En cas dchappement, et au cours du lupus,
le cyclophosphamide peut tre propos. Seuls quelques cas
rapportent lecacit de la prostacycline (5 ng/kg/min durant 7 jours, ecace, mais rechute larrt), dancrod, puissant brinolytique (ecace), de la streptokinase, de lurokinase tissue plasminogne activateur (utilisation souvent
associe des complications hmorragique)... .

sensibilit de type III (phnomne dArthus), traumatisme

local au point dinjection, vascularisation rduite du tissu
adipeux freinant la rsorption de lhparine localement...
Les lsions sont initialement rythmateuses bien dlimites, douloureuses, et extension centrifuge. En quelques
heures apparat un purpura violac, avec un dcollement
hmorragique et/ou une ncrose centrale. Il faut doser les
plaquettes et rechercher une anomalie de la coagulation
(protine C, S, ATIII, brinogne, rsistance la protine C
active, TP...). Le dosage danticorps IgG dirigs contre le
complexe hparine/PF4 (platelet factor 4) ne se fait pas en
routine. La biopsie cutane met en vidence une ncrose
dermo-pidermique avec une thrombose des vaisseaux cutans parfois associe une vasculite leucocytoclasique.
Lhparine doit tre immdiatement et dnitivement arrte. Lemploi des AVK est possible si lanticoagulation
est indispensable. Des thrapeutiques alternatives sont
alors proposes : danaparode, hirudine. Lors des thrombopnies lhparine, on peut observer un syndrome de
gangrne veineuse dun membre (ncrose ischmique, associe une thrombose veineuse) provoqu par lutilisation
de warfarine pendant les 3 5 jours qui suivent larrt de
lhparine.

Fig. 55.20 Macules ncrotiques au site dinjection de lhparine (A) et

distance (B) au cours dune ncrose lhparine

 AVK antivitamines K TP taux de prothrombine

Syndrome des orteils pourpres aux antivitamines K

Il sagit dune complication rare des AVK. Les hommes sont
prfrentiellement concerns. Trois huit semaines aprs
le dbut des AVK, les orteils et les bords latraux des pieds
deviennent pourpres, sensibles et froids et sont responsables de sensations de brlure. Latteinte est bilatrale et
les pouls priphriques sont conservs. Lassociation dathrosclrose suggre la libration dembols de cholestrol
partir de plaques athromateuses suite aux saignements
induits par lanticoagulant au sein des plaques. Larrt des
AVK entrane rapidement une rgression des douleurs, la
coloration pouvant persister pendant plusieurs mois.
Bulles hmorragiques sous hparine de bas poids molculaire
Il sagit de bulles hmorragiques tendues apparaissant en
peau saine (g. 55.22) et distance des sites dinjection de
lhparine de bas poids molculaire . Elles apparaissent environ 5 jours aprs le dbut du traitement sur les membres
infrieurs ou suprieurs. Leur nombre varie de moins dune
dizaine plus de 50. Le mcanisme physiopathologique
nest pas lucid. Lhistologie cutane rvle une bulle intrapidermique remplie dhmatie sans image de vascularite ou de thrombose capillaire. Cette entit a t rapporte
avec des hparines fractionnes (tinzaparine, nadroparine,
enoxaparine, dalteparine) et avec un agent antibrinolytique ,. Les lsions rgressent en une dizaine de jours
aprs larrt de lhparine. Les patients taient traits par
antiagrgant plaquettaire ou dipyridamol. Lhparine doit
tre arrte et rapidement relaye par des antivitamines K.
Ractions aux sites dinjections des hparines fractionnes
Les hparines de bas poids molculaire sont souvent responsables dhmatome au point dinjection sous-cutane.
Il sagit de la complication cutane la plus frquente. Ils
peuvent laisser place des nodules fermes plus ou moins
calcis apparaissant au site dinjection et rgressant en
plusieurs semaines ou mois parfois. Des plaques rythmateuses correspondant un eczma de contact apparaissent
entre 3 et 21 jours aprs le dbut du traitement sur les
sites dinjection (g. 55.23). Des exanthmes gnraliss ont
t rapports avec lenoxaparine . Des hypersensibilits

Fig. 55.22 Bulles hmorragiques survenues sous hparine de bas poids

molculaire
de type I, comme une urticaire, ont t dcrites avec les
hparines .
Syndromes dhypersensibilit la uindione
La uindione est un anticoagulant de la famille des antivitamines K, driv de lindanedione comme la phnindione. Les eets secondaires les plus frquents sont hmorragiques. Les manifestations immunoallergiques sont plus
rares mais graves avec des cas dhpatites, de syndrome
fbrile et de nphropathies tubulo-interstitielles -. Des
cas de syndrome DRESS ont t rapports avec dans un certain nombre de cas des manifestations systmiques graves
mettant en jeu le pronostic vital du patient et justiant
le recours une corticothrapie gnrale ,. Un cas de
pustulose exanthmatique aigu gnralise a galement
t dcrit avec cette molcule , ainsi que des risques de
photosensibilisation .

Coll. Dr N. Raison, Montpellier

diminue avant les autres facteurs vitamine K-dpendants,

majorant transitoirement ltat thrombotique. Lhistologie
rvle une thrombose des vaisseaux cutans sans inltrat
inammatoire. Dans les ncroses prcocement biopsies,
on remarque des thrombi dans les veinules et artrioles du
derme profond et de lhypoderme. Plus tard, la ncrose hmorragique diuse envahit le derme et le tissu adipeux
sous-cutan. Il faut voquer un dcit htrozygote en
protine C. Il peut sagir de dcit en protine S, en antithrombine III, une rsistance la protine C active. Le
SAPL est un facteur de risque de ncrose aux AVK. Le traitement ncessite larrt des AVK, un apport en vitamine K
et une hparinothrapie dose ecace. Ultrieurement, le
traitement AVK pourra tre repris faible dose, avec une
augmentation lente de la posologie et sous couvert dune
hparinothrapie ecace.

Coll. D. Bessis

Syndrome thrombo-hmorragique 55-15

Fig. 55.23 Macules eczmatiformes ractionnelles aux sites dinjection

dhparine de bas poids molculaire

 AVK antivitamines K DRESS drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms SAPL syndrome des antiphospholipides

55-16 Troubles de lhmostase

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Sparsa A. Troubles de lhmostase. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 55.1-55.16.

56

Dcits immunitaires primitifs

Agns Sparsa, Jean Sibilia, Didier Bessis

Classication 56-1
Manifestations dermatologiques des dcits immunitaires
primitifs 56-3
Infections cutanes 56-3
ruptions eczmatiformes 56-4
rythrodermie du nouveau-n 56-5
Granulomatose cutane 56-5
Dcits immunitaires primitifs humoraux 56-6
Agammaglobulinmie lie lX 56-6
Dcits immunitaires de type commun variable 56-6
Syndrome hyper-IgM autosomique rcessif 56-7
Dcit slectif en IgA 56-7
Dcits slectifs en sous-classes IgG 56-8
Dcits de limmunit cellulaire 56-8
Dcits immunitaires combins svres 56-8
Dcits cellulaires lis un dfaut de prsentation de
lantigne 56-9
Dcits immunitaires cellulaires par dfaut dactivation des
lymphocytes T 56-10
Dcits quantitatifs slectifs en lymphocytes T 56-10
Dcits isols en cellules NK 56-10
Dcits immunitaires complexes caractriss 56-10
Formes associes des dfauts thymiques 56-10
Dcits immunitaires caractriss par un dfaut de
rparation de lADN 56-12
Syndrome avec hyper-IgE ou syndrome de Job-Buckley
56-13

es dcits immunitaires primitifs (DIP) ou hrditaires sont des aections rares (1/5 000 1/10 000)
regroupant prs de 130 entits direntes -. Ils sont la
consquence danomalies quantitatives et/ou qualitatives
du systme immunitaire qui touche dune part limmunit
inne comprenant les cellules phagocytaires, les cellules NK
et le complment, et dautre part limmunit adaptative
comprenant les lymphocytes T et B. Les dcits de limmunit humorale reprsentent 70 % des DIP et sont domins
par le dcit slectif en immunoglobulines (Ig) de type A
et les dcits de type commun variable. Les dcits de limmunit cellulaire reprsentent 20 % des DIP et constituent
les formes les plus svres. Les dcits aectant la phagocytose ne reprsentent que 10 % des DIP. Ltude des DIP
a bnci de faon spectaculaire des progrs de limmunologie de la biologie molculaire et des nouvelles thra-

Dcits de la rgulation immunitaire 56-14

Dcits immunitaires caractriss par un dcit des voies
cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires) 56-14
Syndromes APLS 56-16
Syndrome APECED 56-16
Syndrome IPEX 56-17
Anomalies des cellules phagocytaires 56-17
Neutropnies congnitales 56-17
Syndrome WHIM 56-18
Anomalies du chimiotactisme et de ladhrence des
granulocytes 56-18
Anomalies de la bactricidie des granulocytes ou
granulomatoses septiques chroniques 56-19
Dcits de limmunit inne 56-20
Dcits en protines du complment 56-20
Autres dcits primitifs de limmunit inne 56-22
Dmarche diagnostique en cas de suspicion de DIP
56-23
Interrogatoire et examen du carnet de sant 56-23
Enqute familiale 56-23
Examen clinique 56-24
Examens complmentaires de premire intention 56-24
Examens complmentaires de deuxime intention 56-25
Traitements des dcits immunitaires primitifs 56-26
Dcits immunitaires humoraux 56-26
Dcits immunitaires cellulaires 56-26
Rfrences 56-27

peutiques dimmunomodulation. Ce chapitre aborde les

principales manifestations dermatologiques permettant
dvoquer un DIP, ainsi que les principaux DIP comportant
des signes cutano-muqueux prdominants, rvlateurs ou
signicatifs.

Classication
On distingue :
1. les DIP humoraux, qui comprennent les agammaglobulinmies et les hypogammaglobulinmies de type commun variable, forme la plus frquente avec les dcits
isols en IgA (tableau 56.1).
2. les DIP cellulaires ou combins, qui comprennent notamment les dcits immunitaires combins svres
(DICS) et les dcits en molcules HLA de classe 1 ou 2.

Les auteurs remercient vivement le docteur Frdric Bernard pour sa relecture attentive et minutieuse de ce chapitre.

56-2

Dcits immunitaires primitifs

Tableau 56.1 Classication des principaux dcits immunitaires primitifs
Dcits immunitaires
primitifs humoraux

Dcits de
limmunit cellulaire

Dcits immunitaires
complexes associs
Dcits de la
Anomalies des
des syndromes
rgulation immunitaire cellules phagocytaires
malformatifs

Dcits de
limmunit inne

Dcit des voies

Dcits associs des
cytotoxiques
dfauts thymiques
 Syndrome de DiGeorge  Maladie de
Chediak-Higashi
 Syndrome WHN
 Syndrome de
Griscelli-Prunieras
 Lymphohistiocytoses
hmophagocytiques
familiales
 Syndrome de Purtilo

Neutropnies congnitales Dcits en protines du

complment
 Neutropnie cyclique
 Composs de la voie
 Maladie de Kostman
classique
 Inhibiteur de C1
estrase
 MBL
 Fraction C3
 Composs du complexe
terminal

Dcits immunitaires
Dcits en HLA
commun variable
 HLA classe 1
(hypogammaglobulinmies  HLA classe 2 (bare
expression variable)
lymphocyte syndrome)

Syndrome de
Wiskott-Aldrich

Syndromes APLS

Syndrome WHIM

Syndrome hyper-IgM AR

Dcits lis un dfaut

dactivation des
lymphocytes T
 Dfaut dexpression du
CD3
 Dcit en ZAP 70
 Dcit en chane alpha
du rcepteur de lIL-2
 Dcit de production
des cytokines

Dcits par dfaut de

rparation de lADN
 Ataxie-tlangiectasie
 Syndrome de Nijmegen
 Syndrome Artemis
 Dcit en ADN ligase IV
 Dcit en
Cernunnos-XLF
 Syndrome ICF
 Syndrome de Bloom

Syndrome polyendocrinien
auto-immun avec
candidose
cutano-muqueuse
chronique

Dcit slectif en IgA

Dcit en purine
Syndrome hyper-IgE
nucloside phosphorylase (Job-Buckley)

Anomalies du
chimiotactisme et de
ladhrence des
granulocytes
 Dfaut en adhsines
leucocytaires
 Syndrome de
Shwachman-Diamond
 Syndrome de
Papillon-Lefvre
 Syndrome de
Haim-Munk
Granulomatoses septiques
chroniques

Dcits slectifs en
sous-classes IgG

Dcits quantitatifs
slectifs en lymphocytes T

Dcits slectifs de
synthse dAC
antipolysaccharidique ou
antipolypeptidique

Dcits isols en
cellules NK

Agammaglobulinmies
congnitales
 Maladie de Bruton (lie
lX)
 AR

Dcits immunitaires
combins svres
 Dcit en adnosine
daminase
 Syndrome dOmenn
 Agammaglobulinmie
type alymphocytose
(T-B-)

Syndrome IPEX

Autres dcits
 Dysplasies
ectodermiques
hypohidrotiques
 Dcit de la voie IL-1
et des TLR
Dysplasies ectodermiques
hypohidrotiques avec
dcit immunitaire
Dcits de la voie de
lIL-1 et des TLR
pidermodysplasie
verruciforme

Dfaut de phagocytose
des germes intracellulaires

AC : anticorps AR : autosomique rcessif IL : interleukine TLR : rcepteurs Toll like

3. les DIP complexes, caractriss par leur association

des manifestations systmiques et/ou un syndrome
malformatif comme les syndromes de DiGeorge et de
Wiskott-Aldrich, lataxie-tlangiectasie et le syndrome
hyper-IgE.
4. les DIP caractriss par une anomalie de la rgulation immunitaire comme le syndrome auto-immunitlymphoprolifration, mais aussi des aections rares
comme le syndrome polyendocrinien auto-immun candidose dystrophie ectodermique (APECED), les syndromes IPEX et de Purtilo.
5. les DIP des cellules phagocytaires, qui incluent les
neutropnies congnitales, les anomalies du chimiotactisme des granulocytes et les dfauts de phagocytose
des germes intracellulaires.
 DIP dcit immunitaire primitif

6. les DIP caractriss par une anomalie gnomique de

limmunit inne, notamment des rcepteurs TLR
(Toll-like receptor) ou de protines adaptatrices comme
lIRAK-4 (interleukine receptor associated kinase-4).
7. les DIP en protines du complment, qui associent les
dcits en composs de la voie classique (C1, C2, C4),
les dcits en C3, les dcits en C5, C6, C7, C8, C9 et
les dcits en protines rgulatrices (inhibiteur du C1,
facteur DAF ou CD-55).
Chaque DIP se caractrise par diverses complications infectieuses, auto-immunes, atopiques, lymphoprolifratives,
granulomateuses et noplasiques, qui en font leur spcicit. Schmatiquement, il existe dans la majorit des cas
des infections rptes qui sont lies des germes prfrentiellement associs chaque type de dcit. titre

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Manifestations dermatologiques des dcits immunitaires primitifs 56-3

Fig. 56.1 Candidose cutano-muqueuse persistante et dissmine au

cours dun dcit immunitaire combin svre

Manifestations dermatologiques des dcits

immunitaires primitifs
Elles peuvent schmatiquement tre regroupes en quatre
groupes :
les signes cutans des maladies infectieuses fungiques,
bactriennes et virales ;
la pathologie immunoallergique , avec au premier
plan les dermatites eczmatiformes, les rythrodermies nonatales, les granulomatoses cutanes et les
signes dermatologiques des maladies auto-immunes ;
la pathologie tumorale cutane secondaire aux DIP, en
particulier lymphomateuse (non aborde dans ce chapitre) ;
les signes cutans vocateurs ou pathognomoniques
dun phnotype de DIP complexes comme les cheveux gris argent au cours des syndromes de GriscelliPrunieras et de Chediak-Higashi ou les tlangiectasies
cutanes et conjonctivales de lataxie-tlangiectasie.
Infections cutanes
Plusieurs caractres particuliers dune dermatose infectieuse peuvent faire suspecter un DIP :
son caractre ncrosant, vgtant, volutif et extensif
malgr un traitement anti-infectieux thoriquement
adquat en termes de cible et de dure ;
lisolement dun agent infectieux reconnu comme peu
ou pas pathogne, saprophyte ou opportuniste ;
la modication de lexpression smiologique habituelle de cette dermatose responsable de dicults diagnostiques ;
la rptition des pisodes infectieux et/ou leur rsistance un traitement anti-infectieux bien conduit.
 DIP dcit immunitaire primitif

Coll. D. Bessis

dexemple, les dcits en IgG2 observs dans la plupart des

dcits humoraux se compliquent prfrentiellement dinfections germes encapsuls (pneumocoque, H. inuenzae).
Les manifestations cutanes sont frquentes, peuvent tre
svres et constituent parfois un des critres diagnostiques
des DIP.

Fig. 56.2 Paronychie et dystrophies unguales chroniques

candidosiques vocatrices dun syndrome APECED
Infections cutanes fungiques Les infections candidosiques cutanes et muqueuses peuvent constituer le signe
rvlateur ou vocateur dune forme particulire de DIP
(tableau 56.2). Elles peuvent tre rvles par une candidose
chronique ou extensive orale, cutano-muqueuse (g. 56.1),
priunguale type de paronychie avec des dystrophies
unguales associes (g. 56.2), granulomateuse ou rythrodermique. Parmi les autres infections fungiques rencontres, il faut mentionner la prdominance des aspergilloses cutanes au cours des granulomatoses septiques
chroniques, responsables de lsions nodulaires rythmateuses et violaces, parfois nodulaires purulentes et
ncrotiques. De nombreuses autres infections fungiques
cutanes supercielles peuvent tre observs : blastomycose, coccidiodomycose, cryptococcose, histoplasmose,
Tableau 56.2

Infections candidosiques cutanes et DIP

Symptmes cutano-muqueux

Dcit immunitaire primitif

Candidose cutano-muqueuse
persistante

Dcit immunitaire combin svre

Syndrome de DiGeorge
Syndrome hyper-IgE
Syndrome APECED (Autoimmune Poly
Endocrinopathy-Candidiasis-Ectoderma
Dystrophy)

Dystrophies unguales, plaques

granulomateuses dissmines

Syndrome APECED

rythrodermie

Dcits immunitaires lymphocytaires T

Dcits immunitaires primitifs

Coll. D. Bessis

56-4

Fig. 56.3 Verrues palmoplantaires profuses au cours dun dcit

immunitaire combin svre
paracoccidiodomycose, mucormycose ou sporotrichose.
Le diagnostic repose sur lidentication mycologique par
lexamen histologique standard dune biopsie cutane
(hmatoxyline-osine) complt de colorations spciales
(PAS, Gomori-Grocott), dune mise en culture et dventuelles techniques didentication par polymerase chain reaction (PCR) et hybridation in situ sur coupes paranes.
Infections cutanes bactriennes Elles sont le plus souvent secondaires Staphylococcus aureus. Leur prsentation clinique peut tre atypique type dabcs froids rcurrents uctuants non inammatoires et sans signes gnraux associs, comme au cours du syndrome hyper-IgE
et des granulomatoses septiques chroniques. Une pyoder-

mite bactrienne constitue le signe rvlateur des granulomatoses septiques dans 15 % des cas. Le dveloppement
de furoncles multiples et rcidivants est classique au cours
du syndrome hyper-IgE, mais peut galement tre observ
au cours du dcit en IgG et de dcits immunitaires communs variables . Au cours de lagammaglobulinmie, de
dcit dadhsion leucocytaire et du dcit en C3, des infections cutanes Staphylococcus aureus et Pseudomonas
aeruginosa sont classiques et lorigine dune symptomatologie dermatologique varie : retard de chute du cordon,
abcs cutans rcurrents, troubles de cicatrisation, ulcrations orales, ulcrations cutanes de type pyoderma gangrenosum. Le risque dinfections cutanes mycobactries
atypiques est augment non seulement au cours des DICS,
mais galement au cours des DIP associs des dcits en
cytokines et en rcepteurs aux cytokines (axe IFN-IL12).
Une raction anormale au BCG, persistante et extensive, cutane ou non (BCGite gnralise) peut tre observe avec
prdilection au cours des DICS, mais galement au cours
des granulomatoses chroniques septiques et du syndrome
de DiGeorge ,.
Infections cutanes virales Les infections Herpesviridae (cytomgalovirus, virus Epstein-Barr, virus Herpes simplex, virus varicelle-zona) sobservent avec prdilection au
cours des DIP lymphocytaires T quantitatifs ou qualitatifs,
et galement au cours des dcits des cellules NK. Les lsions sont vocatrices en cas de caractre persistant, svre et dissmin de linfection virale. En revanche, une
authentique rsistance herptique laciclovir au cours des
DIP reste rare. La survenue de verrues profuses (g. 56.3)
lie une infection papillomavirus humains (PVH) peut
constituer lun des marqueurs du syndrome WHIM (WartsHypoimmunoglobulinaemia-Infections-Myelokathexis) en association des infections rcurrentes bactriennes et une
neutropnie. En revanche, si lpidermodysplasie verruciforme (Lutz-Lewandowsky) prdispose slectivement des
infections cutanes profuses certains PVH potentiellement oncognes, elle nest classiquement pas accompagne
dune immunodcience gnrale. La survenue de molluscum contagiosum extensifs et persistants (g. 56.4) peut tre
observe au cours du syndrome hyper-IgE, du syndrome
de Wiskott-Aldrich ou dautres DIP non caractriss .
ruptions eczmatiformes
Les ruptions eczmatiformes sont frquentes au cours des
DIP (tableau 56.3) et pose le problme du diagnostic direntiel avec la dermatite atopique, dautant quelles peuvent
satisfaire dans certains cas aux critres diagnostiques de
la DA (Hanin et Rajka, UK Working Party). Le caractre
purpurique hmorragique voque un syndrome de WiskottAldrich en prsence galement de saignements de nez
et dune thrombopnie. Lruption eczmatiforme du syndrome hyper-IgE peut se distinguer de la DA classique par
latteinte prdilective des plis axillaires, du prine et du
cou tandis que les plis de exions tendent tre pargns.
De frquentes et rcurrentes surinfections Staphylococcus
aureus qui peut devenir rsistant la mthicilline sont galement classiques. La prcession de leczma en priode no-

 DA dermatite atopique DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif IFN interfron IL interleukine PCR polymerase chain reaction
PVH papillomavirus humain

Manifestations dermatologiques des dcits immunitaires primitifs 56-5

Coll. D. Bessis

Tableau 56.3

Fig. 56.4 Molluscum contagiosum profus et dissmins du tronc : un

signe possible de dcit immunitaire primitif
natale par une ruption papulopustuleuse touchant avec
prdilection le visage et le scalp (aspect dacn nonatale),
puis secondairement les paules, le thorax, les membres
suprieurs et les fesses est galement vocatrice .
rythrodermie du nouveau-n
Lrythrodermie nonatale et infantile est un mode de rvlation classique des DIP (30 % dune srie rtrospective
de 51 patients), en particulier du syndrome dOmenn et
du DICS, mais galement du syndrome de DiGeorge, du
syndrome de Wiskott-Aldrich, du dcit slectif en IgA .
Plusieurs arguments cliniques, bien que non spciques,
permettent dvoquer le diagnostic de DIP : dveloppement
retard de 4 6 semaines aprs la naissance la dirence
des ichtyoses congnitales, caractre prurigineux constant
et svre comme au cours de la DA (g. 56.5), palpation dune
induration cutane avec exagration des plis cutans, retentissement constant sur la croissance staturo-pondrale et
prsence inconstante dune diarrhe, rsistance un traitement standard par des dermocorticodes et des mollients.
La prsence dune alopcie du scalp associe une alopcie des sourcils et des cils est vocatrice dun syndrome
dOmenn ou dun autre DIP. Histologiquement, la prsence
de ncroses kratinocytaires, dimages dite de satellite cell

ruptions eczmatiformes et DIP

Dcit immunitaire primitif

Critres de DA *

Dcit slectif en IgA

Non test

Dcit immunitaire commun variable

Non test

Syndrome Wiskott-Aldrich

Prsence

Agamaglobulinmie lie lX

Non test

Syndrome hyper-IgE

Prsence

Syndrome dOmenn

Non test

* Critres de diagnostic de la dermatite atopique (DA) de lUK

Working Party
Le critre obligatoire est la dermatose prurigineuse, associ 3 ou plus des
critres suivants :
1. Antcdents personnels deczma des plis de exion (fosses antcubitales,
creux poplits, face antrieure des chevilles, cou) et/ou des joues chez les
enfants de moins de 10 ans
2. Antcdents personnels dasthme ou de rhume des foins (ou antcdents
dasthme, de dermatite atopique, ou de rhinite allergique chez un parent
au premier degr chez lenfant de moins de 4 ans)
3. Antcdents de peau sche gnralise (xrose) au cours de la dernire
anne
4. Eczma des grands plis ou eczma des joues, du front et des convexits
des membres chez lenfant au-dessous de 4 ans
5. Dbut des signes cutans avant lge de 2 ans (critre utilisable chez les
plus de 4 ans seulement)

necrosis par juxtaposition de lymphocytes et de kratinocytes ncrotiques et dinltrats osinophilique ou lymphocytaire signicatifs est galement vocatrice dun DIP, en
particulier dun syndrome dOmenn. Le mcanisme sousjacent sapparente une raction du greon contre lhte
materno-ftale.
Granulomatose cutane
Des lsions granulomateuses cutanes de cause indtermine sont occasionnellement rapportes au cours de certains DIP, prfrentiellement les dcits immunitaires communs variables, lataxie-tlangiectasie et les granulomatoses septiques chroniques. Les aspects cliniques sont variables : papules, plus rarement nodules plus ou moins profonds, de consistance plus ou moins ferme, parfois recouverts de squames, parfois atrophiques et plus ou moins ulcrs . Les localisations prfrentielles sont les membres et
le visage. Leur direnciation clinique avec les granulomes
annulaires ou les granulomes cutans dorigine infectieuse
est souvent dlicate. Ces lsions cutanes sont habituellement contingentes et non inaugurales. Lhistologie est celle
dun granulome, parfois caseux, dermo-hypodermique,
souvent privasculaire, comportant des lymphocytes, des
histiocytes et des cellules pithliodes. Ces lsions ne sont
pas spciques et la recherche dun agent infectieux causal
doit tre systmatique (biopsie avec examen direct aid de
colorations spciales, mise en culture, PCR).

 DA dermatite atopique DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif PCR polymerase chain reaction

56-6

Dcits immunitaires primitifs

Coll. D. Bessis

portante hypoplasie des organes lymphodes (amygdales,

ganglions). Les manifestations cutanes sont frquentes,
mais rarement au premier plan. Il sagit dinfections bactriennes le plus souvent Staphylococcus aureus et streptocoque du groupe A (furoncles, imptigos, cellulite), plus
rarement dinfections mycosiques. Des lsions deczma
type de dermatite atopique, souvent surinfectes, ont t
rapportes avec une frquence variable (jusqu 20 %) .
En revanche, la survenue de lsions granulomateuses cutanes (sarcodosique, avec ncrose caseuse, neutrophilique perforante) est exceptionnelle . Biologiquement, il
existe une hypogammaglobulinmie profonde (infrieure
1 g/l) ou une agammaglobulinmie et un taux eondr
de lymphocytes B circulants sanguins et mdullaires. La
rponse humorale aux antignes courants comme le vaccin
diphtrie-ttanos-coqueluche est absente. Le traitement
repose sur celui des infections. Les immunoglobulines par
perfusion intraveineuse (IgIV) toutes les 3 4 semaines
ou par injection sous-cutane (SC) toutes les semaines permettent de prvenir les rcidives infectieuses et les complications pulmonaires.

Fig. 56.5 rythrodermie desquamative nonatale rvlant une

dermatite atopique. Noter labsence dalopcie svre du scalp ou datteinte
des cils et sourcils

Dcits immunitaires primitifs humoraux

Ces dcits se caractrisent par une baisse globale (complte ou partielle) ou slective en immunoglobulines.
Agammaglobulinmie lie lX
Lagammaglobulinmie congnitale de Bruton constitue la
forme la plus caractristique des dcits en lymphocytes B.
Rare (1/200 000 naissances), elle est lie un dfaut de
maturation du lymphocyte B au stade pr-B, consquence
de la mutation du gne BKT situ sur le locus Xq21.3-Xq22
et codant pour une protine tyrosine-kinase btk (Brutons
tyrosine kinase) implique dans la signalisation des Ig de
membrane BCR (B Cell Receptor) . Elle touche les jeunes
garons partir de 6 mois en raison dune protection par
les anticorps maternels. La maladie se caractrise par des
infections prcoces et rcurrentes, essentiellement ORL
(sinusite, otite) et pulmonaires, parfois ostoarticulaires
bactriennes et entrovirus. Les infections respiratoires
sont svres et rcidivantes, rpondent mal aux antibiotiques et peuvent aboutir des dilatations des bronches
et une insusance respiratoire. Les infections virales
peuvent se compliquer de mningo-encphalites ou plus rarement dun tableau clinico-biologique de dermatomyosite,
parfois au dcours dinfections chovirus. Il existe une im DIP dcit immunitaire primitif

Dcits immunitaires de type commun variable

Les dcits immunitaires de type commun variable (DICV)
ou hypogammaglobulinmies expression variable sont
les DIP les plus frquents en Europe aprs les dcits slectifs en IgA. Leur prvalence est de 1/50 000 1/200 000.
Ils constituent un groupe htrogne de prs dune vingtaine daections gntiques ayant en commun une hypogammaglobulinmie portant en gnral sur au moins 2 des
5 classes dimmunoglobulines. Ils peuvent toucher aussi
frquemment les hommes que les femmes. Il sagit dune
aection de lenfant et de ladulte jeune (20 30 ans) . Ces
dcits semblent saggraver avec lge, ce qui explique quils
peuvent se rvler lge adulte (mme aprs 50 ans). Dans
la plupart des cas, il sagit de formes sporadiques, mais la
transmission peut tre autosomique rcessive, dominante
ou lie lX. Les manifestations cliniques sont htrognes
et il nexiste pas de corrlation entre le taux des gammaglobulines et les complications notamment infectieuses. Les
infections des voies ariennes suprieures et infrieures
respiratoires rcidivantes (otites, sinusites, angines, bronchites et pneumopathies) sont rvlatrices et prsentes
dans 70 100 % des cas. Les germes les plus frquemment
rencontrs sont Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae et Moraxella catarrhalis. Dautres manifestations
infectieuses sont possibles et peuvent toucher les articulations, lappareil urognital, le systme nerveux central
(mningites ou mningo-encphalites entrovirus) et le
tube digestif (diarrhes infectieuses ou non, avec ou sans
malabsorption). Ces dcits se caractrisent galement
par des manifestations auto-immunes cliniques et biologiques dans 20 25 % des cas et ce, principalement chez
les femmes (purpura thrombopnique idiopathique, anmie hmolytique auto-immune, maladie de Biermer, thyrodite auto-immune). Lincidence des cancers est leve :
lymphomes non hodgkiniens, lymphome de MALT, cancers gastriques et coliques. En revanche, les lymphomes

Dcits immunitaires primitifs humoraux 56-7

cutans B ou T sont exceptionnels. Lincidence des granulomatoses au cours des DICV varie entre 5 10 % et est
plus leve chez les patients ayant une lymphopnie CD4
et une splnomgalie. Les organes classiquement atteints
par la raction granulomateuse sont la rate, les ganglions,
le poumon, le foie, lil et la peau.
Les lsions granulomateuses cutanes sont peu spciques :
plaques rythmateuses plus ou moins inltres, papules
ou nodules, de couleur peau normale ou rythmateuse,
topographie acrale (visage et dos des mains) ou sigeant
sur les zones juxta-articulaires . Elles peuvent tre confondues avec des nodules rhumatodes. Des rgressions spontanes sont possibles, mais leur extension progressive est habituelle. Lhistologie cutane peut rvler des granulomes
pithlodes et giganto-cellulaires sans ncrose caseuse
(de type sarcodosique) ou avec ncrose caseuse (tuberculode), parfois un aspect histologique de ncrobiose lipodique (ncrobiotique) ou de nodule rhumatode (palissadique interstitiel) . Le traitement des formes cutanes
granulomateuses limites repose sur les dermocorticodes.
En cas datteinte plus tendue et/ou dassociation dautres
atteintes viscrales, lemploi des corticostrodes per os (1
2 mg/kg/j) ou des IgIV est indiqu . La dapsone et lhydroxychloroquine sont habituellement inecaces. De nombreuses autres manifestations dermatologiques ont t
rapportes au cours de DICV : verrues vulgaires multiples,
syndromes mains-pieds-bouche entrovirus rcidivant ,
pidermodysplasie verruciforme , rcurrence herptique
et zona , furonculose , imptigo, folliculite, vitiligo, pelade , lastome perforant serpigineux , pyoderma gangrenosum et lucite polymorphe ,. Lincidence des verrues et des zonas est leve au cours des DICV, tmoignant
dun certain degr de dcit immunitaire cellulaire. Des
lsions deczma sont observes chez 10 % des patients.
Lhypogammaglobulinmie initiale est souvent modre ne
touchant que les IgG (en particulier les sous-classes IgG2
et IgG4). Par la suite, les dcits touchent lensemble des
IgG et souvent les IgA tandis que le taux dIgM est souvent normal. Contrairement lagammaglobulinmie lie
lX, le taux de lymphocytes B circulants est normal. En
revanche, il ny a pas disohmaglutinines et la rponse aux
antignes vaccinaux est souvent inexistante. Ce diagnostic
nest retenu, surtout chez ladulte, quaprs exclusion des
autres causes dhypogammaglobulinmie (tableau 56.4). Depuis lemploi des IgIV, la survie 15 ans est de 85 % et
20 ans de 64 % pour les hommes et 67 % pour les femmes .
La mortalit est essentiellement lie aux noplasies et linsusance respiratoire. Ladministration des IgIV toutes les
3 4 semaines la dose de 300 600 mg/kg/cure permet de
maintenir un taux IgG > 8 g/l an de diminuer lincidence
des infections et les complications respiratoires prcoces
en particulier infectieuses. Les Ig administres par voie
sous-cutane toutes les semaines ont une ecacit comparable ; elles vitent les hospitalisations et amliorent la
qualit de vie . Les mesures associes sont le traitement
antibiotique des pisodes infectieux, la kinsithrapie respiratoire, les bronchodilatateurs et les corticodes inhals en
cas de bronchiectasies, lradication des foyers infectieux
 PVH papillomavirus humain

dentaires et sinusiens. Les vaccins vivants attnus sont

contre-indiqus. Linterleukine (IL)-2 pgyl a montr une
ecacit en diminuant le nombre dvnements infectieux
et une augmentation des rponses prolifratives T aux mitognes . Rcemment, les anti-TNF alpha (tanercept et
iniximab) ont montr une ecacit dans le traitement
des granulomatoses cutanes et systmiques ,.
Syndrome hyper-IgM autosomique rcessif
Ce syndrome rare (1/500 000 naissances) et de transmission autosomique rcessive regroupe direntes formes
daections gntiques : mutations du gne codant pour le
CD40 ligand (situ en Xq26) aboutissant labsence dexpression de cette molcule la surface du lymphocyte T
activ (HIGM1) ; anomalies gnomiques du gne AID (activator induced cytidine deaminase) (HIGM2) ou du gne UNG
(uracil-DNA glycosylase) ; mutations du gne codant pour
CD40 (HIGM3) ; dcit en CSR (class switch recombinaison)
ou mutations du gne NEMO . Il se caractrise par des
infections bactriennes rptes et svres de lappareil respiratoire et du tube digestif, de frquentes manifestations
auto-immunes (polyarthrites srongatives, nphropathie,
thrombopnie, anmie hmolytique). Les manifestations
dermatologiques observes sont des ulcrations cutanomuqueuses buccales et prianales, douloureuses, concomitantes dune neutropnie dans presque 90 % des cas. Elles
dbutent dans la premire anne de vie . Elles peuvent laisser place des lsions cicatricielles. Lexamen histologique
dune ulcration rvle une inammation non spcique .
Des granulomes cutans nodulaires ou papulo-nodulaires
de type sarcodosique topographie acrale ont galement
t rapports . On peut galement noter des verrues vulgaires rcalcitrantes et des infections svres et rcalcitrantes papillomavirus humains (PVH). Les lments biologiques caractristiques sont une lvation polyclonale
des IgM (10 30 g/l), parfois associe un taux lev dIgD,
et une baisse des IgG, des IgE et des IgA. Une neutropnie chronique ou cyclique est prsente chez deux tiers des
patients. Le traitement repose sur des perfusions dIgIV
(400 mg/kg) toutes les 3 4 semaines et une prophylaxie
infectieuse par le trimthoprime-sulfamthazole. Un traitement par G-CSF peut tre associ en cas de neutropnie.
Dcit slectif en IgA
Il sagit du plus frquent des dcits immunitaires (1/300
1/700 chez les Caucasiens et 1/5 000 chez les Asiatiques) .
La ou les anomalies gnomiques ne sont pas connues. Il
existe des formes familiales autosomiques rcessives, parfois dominantes. Le dcit slectif en IgA est asymptomatique dans trois quarts des cas, mais peut se compliquer
dasthmes, dinfections surtout digestives (Giardia Lamblia), ORL, ou broncho-pulmonaires, rarement de manifestations auto-immunes ou de noplasies. Les infections
respiratoires et gastro-intestinales sont plus svres si un
dcit en sous-classe IgG2-IgG4 ou IgG4 sassocie au dcit
en IgA. Les manifestations dermatologiques sont rarement
au premier plan : dermatoses infectieuses bactriennes (folliculites, furonculose, abcs sous-cutans) ou mycosiques

56-8

Dcits immunitaires primitifs

Tableau 56.4 Principales tiologies des hypogammaglobulinmies
Mdicamenteuses

Infectieuses

Antipaludens de synthse
Captopril
Carbamazpine
Corticodes
Chloramphnicol
D-pnicillamine
Sels dor
Phnytones
Mthotrexate
Sulfazaline
Immunosuppresseurs
(azathioprine,
cyclophosphamide...)
Radiothrapie

Rubole congnitale
Infection congnitale
CMV
Toxoplasmose congnitale
Infection chronique par le
VIH (enfant)
Infection chronique par
lEBV
Infection chronique
Paramyxovirus
Parasitoses chroniques

AR : autosomique rcessif

Malignes
Leucmie lymphode et
autres
lymphoprolifrations
chroniques
Thymome
Lymphomes non
hodgkiniens
Mylome
Leucmies

CMV : cytomgalovirus

Anomalies
chromosomiques
Syndrome 18qMonosomie 22
Trisomie 8
Trisomie 21

DICS : dcit immunitaire combin svre

buccale et/ou vaginale. Llment caractristique est un dcit profond en IgA srique (< 0,5 g/l) et scrtoire tandis
que les taux des autres Ig sont normaux ou parfois associs
une baisse en IgG2. Des dcits partiels en IgA ont t
dcrits au cours de la dermatite herptiforme .
Dcits slectifs en sous-classes IgG
Ces dcits sont souvent asymptomatiques, mais certains
dcits en IgG1 se compliquent dinfections bactriennes
ORL (sinusite, otite) et respiratoires, tandis les dcits
en IgG2 se manifestent surtout par des infections ORL et
broncho-pulmonaires germes encapsuls (pneumocoque,
Haemophilus ou pyocyanique). Il existe parfois des dcits
combins en IgG1-IgG3 ou en IgG2-IgG4, mais la notion
de dcit en IgG4 est controverse car prs de 25 % des sujets caucasiens adultes nont pas dIgG4 srique dtectable.
Il peut donc sagir dun dcit en 1, 2 ou plus exceptionnellement 3 sous-classes dIgG. Lors des dcits en IgG1,
des infections cutanes sobservent chez environ 8 % des
malades. Des associations de dcit en IgG1 avec dautres
manifestations dermatologiques ont pu tre rapportes :
vasculite, purpura rhumatode, pyoderma gangrenosum,
pemphigus, lichen. Prs de 12,5 % des patients dcients
en IgG2 dveloppent des vasculites cutanes et/ou viscrales comme des purpuras rhumatodes . Au cours des
dcits en IgG2, des verrues multiples rcalcitrantes, tmoins dinfections PVH, ont galement t rapportes .
Les patients atteints de dermatite atopique ayant un dcit
en IgG2 dveloppent un phnotype plus svre de la maladie atopique . Les patients avec un dcit en IgG3 ont
une frquence leve de rcurrence herptique . Une infection virale EBV chronique active avec des manifestations
dermatologiques (ulcrations gnitales et buccales rcurrentes, des papules ncrotiques avec un rythme indur
du tronc) a t dcrite au cours dun dcit en IgG3 . Des
inltrations nodulaires osinophiles peuvent sobserver
avec un dcit en IgG1-G3 et IgM .

Aections gntiques

Aections diverses

DICS li lX et AR
Dcit immunitaire B
commun variable
Agamaglobulinmie lie
lX et AR
Syndromes hyper-IgM lis
lX et AR
Syndrome
lymphoprolifratif li
lEBV
Ataxie-tlangiectasie

Dcits en
transcobalamine II
Hypercatabolisme et perte
excessive des Ig
(syndrome nphrotique,
brlures tendues,
entropathies exsudatives,
lymphangiectasies...)
Malnutrition
protino-calorique
Asplnisme

EBV : Epstein-Barr virus

Ig : immunoglobulines

Dcits de limmunit cellulaire

Dcits immunitaires combins svres (DICS)
Les dcits immunitaires combins svres (DICS) constituent un groupe de DIP rares (de 1/50 000 1/500 000 naissances) caractris par une absence complte de lymphocytes T ou la prsence de lymphocytes T non fonctionnels
associe un dcit humoral dimportance variable et parfois un dcit en cellule NK (natural killer) . Trs svres,
ils touchent de jeunes enfants qui dcdent rapidement
dinfections multiples bactriennes, virales (adnovirus,
Herpesviridae, paramyxovirus), fongiques et parasitaires
(Pneumocystis carinii), en labsence dun diagnostic rapide
ou dun traitement adapt. Le dveloppement des organes
lymphodes secondaires (amygdales, ganglions) est le plus
souvent absent.
DICS li un dcit en adnosine daminase Il reprsente 10 20 % des DICS et son incidence est estime
1/106 naissances. Il est li des mutations-dltions du
gne de ladnosine daminase (ADA) situ en 20q13.2q13.11 codant pour une enzyme cellulaire intervenant
dans la voie des purines. Le dcit en ADA va provoquer
une accumulation de mtabolites mthyls particulirement toxiques dans les prcurseurs de lymphocytes T,
B et des cellules NK et tre lorigine dun dcit progressif des lymphocytes T et B et dune hypogammaglobulinmie, mais galement dune atteinte hpatique svre. Cest un dcit profond qui se caractrise aussi par
des complications squelettiques pseudorachitiques , des
signes neurologiques (dystonie, ccit corticale) et des infections opportunistes rcurrentes. La moiti des patients
atteints de ce dcit prsente un tableau clinique moins
svre, avec un dbut plus tardif et des diagnostics parfois ports entre 15 et 40 ans sur des insusances respiratoires chroniques provoques par les infections bronchopulmonaires rcidivantes. Ces formes attnues pourraient
correspondre des dcits partiels en ADA. Les injections

 DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus PVH papillomavirus humain

Dcits de limmunit cellulaire 56-9

intramusculaires de PEG-ADA hebdomadaires ou bihebdomadaires sont susantes pour normaliser les taux dATP et
de S-adnosylhomocystine hydrolase (AdoHcy) rythrocytaires et restaurer les fonctions immunitaires au bout
de quelques semaines. Cette thrapeutique permet aux patients dattendre une transplantation de cellules hmatopotiques. Des essais de thrapies gniques laissent entrevoir quelques espoirs ,.
DICS par dfaut de direnciation lymphocytaire T
et ventuellement NK (T B+ NK+ ou NK ) Ils reprsentent 50 % de lensemble des DICS. On distingue essentiellement 2 formes : lie lX (T B+ NK ) qui reprsente
la grande majorit des DICS, caractrise par des mutations
du gne codant pour la sous-unit gamma commune (-c)
des rcepteurs des interleukines (IL) 2, 4, 7, 9, 15 et 21.
Le gne incrimin est situ en Xq13. La chane gamma
commune est anormale dans deux tiers des cas ou absente
dans un tiers des cas. Cest le dfaut de linteraction entre
lIL-7 et son rcepteur qui est responsable de labsence de
lymphocytes T. Labsence de cellules NK est lie au dfaut
dinteraction entre lIL-15 et son rcepteur et les formes autosomiques rcessives lies des mutations du gne codant
pour JaK3 (Janus Kinase 3) qui est une tyrosine kinase couple la chane des rcepteurs aux interleukines 2, 4, 7, 9,
15 et 21. Le phnotype lymphocytaire rvle une baisse importante des T, un taux normal ou lev de B, une hypogammaglobulinmie et une diminution marque du nombre de
cellules NK. Des infections cutanes svres VHP (verrues, pidermodysplasies verruciformes), des noplasies
intrapithliales cervicales peuvent tre des complications
tardives dans les dcits en -c ou JaK3, parfois mme
aprs gree de cellules hmatopotiques .
DICS par anomalie de la recombinaison V(D)J (alymphocytose autosomique rcessive T B NK+ ) Ils reprsentent 20 % des DICS. Ils sont le plus souvent lis
une mutation des gnes RAG1 et RAG2 (Recombination Activating Gene) codant pour des enzymes rgulant le rarrangement des gnes des immunoglobulines et des rcepteurs
lantigne des lymphocytes T (TCR). Il existe une hypolymphocytose T, B et une hypogammaglobulinmie.
Le syndrome dOmenn est li des mutations faux-sens des
gnes RAG1 et RAG2 . La transmission est autosomique
rcessive. Ce dcit est le plus prcoce et le plus grave de
tous les DIP. Les signes cutans sont au premier plan et
inaugurent volontiers le tableau par une rythrodermie
congnitale desquamative, vocatrice par son caractre inltr et son association une alopcie du cuir chevelu, des
cils et des sourcils . Lhistologie cutane est vocatrice
lorsquelle rvle les caractristiques suivantes : hyperkratose, ncroses kratinocytaires, altrations localises de la
membrane basale, prsence de lymphocytes T4 et T8 pidermiques, inltrat privasculaire lymphohistiocytaire et osinophilique, marquage PS100 positif des cellules de Langerhans mais sans granule de Birbeck. Ce syndrome a par
ailleurs dautres signes cliniques frquemment associs permettant de le direncier des autres causes drythrodermie nonatale (dermatite atopique, dermite sborrhique,
psoriasis, ichtyoses...) : infections rcurrentes, diarrhes
 DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif IL interleukine

svres avec retard de croissance, hyperplasie lymphode

avec hpatosplnomgalie et adnopathies diuses. Biologiquement, il existe une hypolymphocytose T compose de
lymphocytes T activs et dune hyperosinophilie. Cette dernire anomalie est un des signes cardinaux du syndrome et
peut atteindre plus de 10 000 osinophiles/mm 3. Lhyperlymphocytose est compose de lymphocytes T-CD3, T-CD4
et T-CD8 surtout polyclonaux, prsentant des anomalies
fonctionnelles majeures. Le nombre de lymphocytes B est
souvent rduit se traduisant par un dcit humoral caractris par une absence dIgG, dIgM et dIgA contrastant avec
une importante hyper-IgE. Le pronostic de ce syndrome est
redoutable avec un risque de dcs au cours de la premire
anne de vie secondaire une dnutrition et des infections svres. Le traitement repose sur la gree de cellules
hmatopotiques permettant une amlioration clinique et
biologique et des survies prolonges de plusieurs annes.
Les DICS par mutations du gne Artemis sont rechercher
lorsque les mutations de RAG1 et RAG2 sont absentes. Il
existe une diminution des lymphocytes T et B et une hypogammaglobulinmie. Le phnotype est identique celui du
syndrome dOmenn avec une radio-sensibilit des patients
atteints .
DICS par anomalie lymphocytaire T isole Ils reprsentent prs de 10 % des DICS. Il a t dcrit une forme
autosomique rcessive chez deux patients lis des mutations de la chane du rcepteur de lIL 7. Le gne est situ
sur le chromosome 5p13. Dans cette forme, les cellules NK
sont normales et les lymphocytes T matures sont absents.
On note un taux normal ou lev des lymphocytes B avec
une hypogammaglobulinmie. Deux autres formes ont t
dcrites, lune lie un dcit en CD45, glycoprotine implique dans la signalisation des LT, et lautre lie un dfaut
du CD3 (sous-unit de CD3) avec le phnotype T B+ .
Dcits cellulaires lis un dfaut de prsentation de lantigne
Dcit en HLA de classe I Il est exceptionnel et secondaire une mutation des gnes codant pour TAP1 ou TAP2
(Transporter of Antigenic Peptides), molcules impliques
dans le transfert des peptides antigniques du cytoplasme
vers le rticulum o se fait lassemblage des molcules HLA
de classe I avant leur expression la membrane. Ce dcit
rare se traduit par des infections sino-pulmonaires bactriennes et virales parfois associes une vascularite diuse
ou des ulcrations cutanes profondes chroniques parfois
granulomateuses . Il existe souvent un dcit svre lymphocytaire T-CD8 exclusif. Les taux de 2 microglobuline,
de lymphocytes T CD4+ , de lymphocytes B et de gammaglobulines sriques sont normaux. Le diagnostic se pose par
labsence dexpression des molcules de classe I.
Dcit en HLA de classe II (bare lymphocyte syndrome)
Ce dcit autosomique rcessif est li des anomalies des
gnes de rgulation des molcules HLA de classe II . Il reprsente environ 5 % des dcits immunitaires combins
svres. Quatre groupes sont individualiss : mutation des
gnes CIITA (Class II Transactivator) (groupe A), mutation
du gne RFX-5 (promoteur des molcules HLA de classe II)
(groupe C), mutation du gne RFXANK (protine compl-

56-10

Dcits immunitaires primitifs

mentaire de RFX-5) (groupe B) et mutation du gne RFXAP (rgulateur des molcules HLA de classe II) (groupe D).
Ce dcit se caractrise par labsence de prsentation de
peptides antigniques et a pour consquence un dcit
de limmunit cellulaire, mais aussi un dcit de limmunit humorale. Il est lorigine dune extrme sensibilit
aux infections digestives (diarrhe chronique) et bronchopulmonaires, ds la premire anne de vie. Les germes souvent rencontrs sont pseudomonas aeruginosa, les salmonelles, les staphylocoques et streptocoques, lhaemophilus,
le protus et le cytomgalovirus. Les nourrissons dveloppent des infections svres et rcidivantes bactriennes,
virales, fongiques et parasitaires. Le dcs, li aux complications infectieuses, survient habituellement au cours
de la premire anne de vie (moyenne 4 5 mois), mais
quelques cas exceptionnels de survie prolonge ont t publis (jusqu 16 ans) . On observe une lymphopnie slectivement T CD4, mais aussi une hypogammaglobulinmie
touchant les IgG et les IgA. Le phnotypage conrme labsence totale dexpression de molcules HLA de classe II
la surface des monocytes et des lymphocytes T et B activs.
Le traitement repose sur les perfusions dIgIV et la prophylaxie contre la pneumocystose en attendant une gree de
cellules hmatopotiques.
Dcits immunitaires cellulaires par dfaut dactivation des
lymphocytes T
Lactivation lymphocytaire dbute par la reconnaissance
de peptides antigniques par le rcepteur antignique TCR
(T cell receptor). Cette xation induit une signalisation par
lintermdiaire du complexe CD3 qui va se traduire par une
cascade de phosphorylations lies des tyrosines kinases
aboutissant la transcription de nombreux gnes lymphocytaires. Plusieurs dcits peuvent altrer cette activation.
Dfaut dexpression du CD3 Il sagit dune forme trs
rare de DIP, transmission autosomique rcessive lie
des mutations des gnes codant pour une des chanes
du CD3 (CD3 et CD3) . Le phnotype du dcit est
T B+ NK+ avec une lymphopnie priphrique. Les patients dveloppent dans les premiers mois de vie des infections broncho-pulmonaires, des diarrhes, une cassure de
la courbe de poids, des hpatites virales, des candidoses
orales et des infections virales dissmines (CMV, adnovirus) svres aboutissant rapidement au dcs.
Dcit en ZAP 70 ZAP 70 est une protine activit tyrosine kinase implique dans lactivation des lymphocytes.
Le dcit en ZAP 70, autosomique rcessif, se traduit par
une lymphopnie T-CD8 et un dcit fonctionnel des lymphocytes T-CD4, en nombre normal, mais ne pouvant tre
activs par stimulation du TCR. Le diagnostic est conrm
par la mise en vidence de mutation du gne ZAP-70. Parfois, les mutations sont htrozygotes avec une mutation
dans le domaine kinase et lautre dans le domaine SH2
du gne ZAP-70. Dans ce cas, le phnotype clinique est
dirent avec notamment des signes cutans particuliers
secondaires linltration importante de la peau par des
lymphocytes T-CD4+ , mmoires et activs. En labsence de

 DIP dcit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus PVH papillomavirus humain

gree de cellules hmatopotiques, seul traitement ce

jour, lissue est fatale. Des tentatives de thrapie gnique
ont montr des rsultats encourageants .
Dcits quantitatifs slectifs en lymphocytes T
Seule la lymphopnie CD8 a un mcanisme connu li des
mutations du gne CD8. Des lymphopnies slectives portant surtout sur les lymphocytes CD4 et plus rarement
sur les lymphocytes CD7 ont t observes sans que lon
connaisse les mcanismes exacts de ces anomalies. La lymphopnie CD4 idiopathique est une entit rare et htrogne tant au plan clinique, qupidmiologique ou immunologique. Elle constitue un diagnostic dexclusion. Ses
critres diagnostiques associent un taux de lymphocytes
T-CD4 infrieur 300/mm 3 et/ou infrieur 20 % du total des lymphocytes T, plus dune dtermination, labsence dinfection VIH 1 et 2 ou dinfection HTLV-1 et 2,
et labsence dautre cause de dcit immunitaire ou de traitement immuno-suppresseur. Les manifestations dermatologiques sont prsentes dans prs d1 cas sur 2, parfois
isoles ou rvlatrices. Il sagit le plus souvent dinfections
cutanes virales profuses PVH, de molluscum contagiosum ruptifs, de dermite sborrhique svre extensive et
de tumeurs cutanes (maladie de Kaposi, maladie de Bowen,
carcinome pidermode) -.
Dcits isols en cellules NK
Ces dcits sont diviss en 3 groupes. Le dcit absolu en
cellules NK est caractris par labsence complte de cellules NK et de toute activit mdie par les cellules NK.
Les modes de rvlations sont principalement cutans et
infectieux, marqus par des infections svres, profuses
et parfois fatales lies au virus varicelle-zona (VZV) ,
(g. 56.6). Des infections mycobacterium avium intracellulare,
CMV ou EBV ont t dcrites. Les lymphocytes CD56 ou
CD16 sont absents et aucune activit cytotoxique in vitro
des cellules NK nest observe. Le dcit classique en cellules NK est marqu par labsence de cellules NK et des
fonctions NK tandis que les lymphocytes NK sont prsents.
Les patients nexpriment pas la glycoprotine NCAM (neural cell adhesion molecule ou CD56) et ont une faible anit
pour CD16 et CD3 mais avec un taux normal de lymphocytes NK CD56+ /CD3+ . Des infections PVH svres et
rcurrentes ainsi que des infections cutanes tendues
trichophyton ont t rapportes. Les dcits fonctionnels
des cellules NK sont probablement les plus frquents. Le
gne mut est le FCGR3A codant pour CD16 (Fc gammaRIIIa). Cliniquement, les patients prsentent des infections
broncho-pulmonaires et des infections virales rcurrentes
Herpesviridae (EBV, CMV, VZV et herpes virus simplex).

Dcits immunitaires complexes caractriss

Formes associes des dfauts thymiques
Syndrome de DiGeorge (SDG) Le SDG a une incidence
variable comprise entre 1/4 000 1/6 000 naissances et
se caractrise le plus souvent (35 90 %) par des microdltions htrozygotes de la rgion 22q11.2, non spci-

Fig. 56.6 Zona chez un nourrisson de 5 mois : un des modes de

rvlation des dcits isols en cellules NK
ques et galement observes au cours du syndrome vlocardio-facial (80-100 %) . Les formes compltes ou incompltes de SDG se distinguent en fonction de limportance
du dcit immunitaire. Au cours de la forme complte, rare
(< 1 % des patients porteurs de la dltion 22q11.2), il
existe une absence congnitale de thymus lorigine dun
dcit complet en lymphocytes T (mimant un DICS T
B+ ) et des glandes parathyrodiennes. Les taux de lymphocytes CD3+ circulants reprsentent moins de 1 2 % des
lymphocytes priphriques. Le dcs survient dans la premire anne de vie en labsence de gree de thymus ou de
cellules hmatopotiques. Les formes incompltes, plus
frquentes (75 %), sont caractrises par une lymphopnie T qui peut se corriger avec lge. La plupart des patients
avec un SDG incomplet ne dveloppent pas dinfections
opportunistes ou sino-pulmonaires rcidivantes. Le SDG
se caractrise principalement par des anomalies palatines
(69-100 %) et craniofaciales, cardiovasculaires (49-83 %)
surtout conotroncales et le plus souvent rvlatrices, rnales (un tiers des cas), psychiatriques (trois quarts des
cas) et une hypocalcmie (17-60 %).
Des calcications cutanes profondes en rapport une
hypoparathyrodie congnitale peuvent rvler un SDG .
Dans le SDG complet atypique , les enfants peuvent dvelopper une ruption eczmatiforme avec des lymphadnopathies . Les lymphocytes T inltrent la peau et le
foie, tandis que les lymphocytes T priphriques sont bas,
normaux ou levs et la rponse aux mitognes est normale ou diminue. Dans ces formes, la confusion est possible avec une dermatite atopique svre et le syndrome
dOmenn ,.
Syndrome WHN Le syndrome WHN (Winged-helix nude
deciency), li une mutation du gne WHN, est un dcit autosomique rcessif caractris par une atteinte de
lpithlium thymique. Le phnotype est caractris par
une alopcie et des dystrophies unguales . Il se prsente
souvent comme un DICS avec une lymphopnie T et une
hypogammaglobulinmie.
Syndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) Ce syndrome est
dni par une triade associant un eczma, un purpura
thrombopnique (avec microplaquettes) et des infections
 DA dermatite atopique DICS dcits immunitaires combins svres EBV Epstein-Barr virus

rptes. Lincidence varie de 1 10 patients par million

dindividus. Cette aection lie lX, transmission rcessive, est la consquence de mutations dun gne codant
pour la protine WASP (Wiskott-Aldrich Syndrom Protein),
situ sur Xp11-22, qui fait partie des GTPases responsables
de polymrisation de lactine. Ce gne WASP est surtout
exprim dans les lignes lymphocytaires et mgacaryocytaires . Son anomalie est lorigine dune dsorganisation
du cytosquelette avec une anomalie dexpression de certaines sialoglycoprotines de surface comme la sialoglycophorine ou CD43 lorigine dune perte de mobilit des
lymphocytes et dune incapacit produire de lIL-2 et des
granules cytotoxiques.
Le diagnostic est fond sur la prsence des 3 critres cliniques majeurs : dermatite eczmatiforme, thrombopnie et infections pyogniques rcurrentes. Les signes cutans sont parfois au premier plan et peuvent simuler
une dermatite atopique (DA) ds les premiers mois de
vie dautant quils peuvent rpondre aux critres diagnostiques classiques de la DA (Hanin et Rajka). Les manifestations lies la thrombopnie sont un purpura ptchial (g. 56.7) et des hmorragies extriorises (pistaxis,
rectorragies). Ce syndrome htrogne se complique frquemment (9 40 % des cas) de manifestations autoimmunes (anmie hmolytique, cytopnies, vascularites,
nphropathies, arthrites, entropathie inammatoire, dermatomyosite, angio-dme, uvites) et parfois daections malignes (gliome, carcinome testiculaire ou neurinome) et lymphoprolifratives souvent de pronostic dfavorable. Rcemment a t rapporte une lymphopathie
lie lEBV rvle par une ulcration cutane chez un
patient atteint dun SWA mise en rmission lors dun
traitement par anti-CD20 (rituximab) . Compte tenu
du dcit de limmunit cellulaire et humorale, les patients dveloppent des infections bactriennes ORL (sinusites, otites) ou broncho-pulmonaires rptitions, des
infections virales herps virus ou des infections opportunistes pneumocystis carinii. Les enfants lymphopniques doivent tre traits par une prophylaxie antipneu-

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Coll. D. Bessis

Dcits immunitaires complexes caractriss 56-11

Fig. 56.7 Lsions purpuriques du visage au cours du syndrome de

Wiskott-Aldrich

Dcits immunitaires primitifs

mocystose. Biologiquement, ce dcit cellulaire est marqu par une lymphopnie T dinstallation progressive avec
un taux de lymphocytes circulants normal jusqu lge
de 6-8 ans souvent associ un dcit en IgM contrastant avec des taux dIgA et dIgE srique augments et
un taux dIgG normal. La rponse vaccinale vis--vis des
antignes protiques (diphtrie, ttanos, Haemophilus inuenzae) est anormale, contrairement celle vis--vis des
virus. La prise en charge du SWA repose sur le traitement symptomatique des infections bactriennes ou virales par les antibiotiques et de leczma par des dermocorticodes. La thrombopnie ncessite des transfusions
plaquettaires, parfois une splnectomie. Des IgIV administres titre prophylactique (400 mg/kg pendant 3
4 semaines) sont utiles pour lutter contre les infections
rptitions. La gree de cellules hmatopotiques reste
le meilleur traitement lorsquun donneur compatible est
possible. Des essais de gnie thrapie ont t tents avec
succs .
Dcits immunitaires caractriss par un dfaut de rparation de
lADN
Ataxie-tlangiectasie (AT) Ce syndrome autosomique rcessif est li une mutation du gne ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated), situ sur le chromosome 11q22-23 et qui
code pour une protine Pi-3 kinase (phosphatidylinositol-3kinase) implique dans la rparation de lADN et le contrle
du cycle cellulaire. Son incidence est de 1 sur 300 000 naissances . LAT se caractrise par une ataxie crbelleuse
progressive (dgnrescence de cellules de Purkinje du cervelet) observe ds lge de la marche puis par lapparition
plus tardive vers lge de 4 6 ans de nes tlangiectasies
(lobe de loreille), dune conjonctivite et de tlangiectasies
conjonctivales (g. 56.8) . Parmi les autres signes dermatologiques rencontrs, on note des taches caf-au-lait, des
lsions dimptigo, une dermatite atopique, une dermatite sborrhique, un vitiligo, un vieillissement cutan prcoce, une poliose et une lipoatrophie . Des granulomes
cutans (papules, nodules, plaque rythmato-squameuse)
des membres ou du visage ont t rapports avec histologiquement la prsence dinltrats macrophagiques parfois ncrotiques et caseux compatibles avec une ncrobiose lipodique, un granulome tuberculode ou une sarcodose ,. Ces granulomes ont pu parfois rvler lAT . Les
patients atteints dveloppent prcocement des infections
sino-pulmonaires germes encapsuls (streptococcus pneumoniae, haemophilus inuenzae, pseudomonas aeruginosa)
parfois svres en raison du dcit de limmunit cellulaire
et humorale. Les infections pulmonaires rptes aboutissent des bronchiectasies et une insusance respiratoire chronique. Il existe une sensibilit particulire aux
radiations ionisantes, ce qui explique probablement la susceptibilit accrue aux cancers chez ces patients. Il semble
que le risque relatif de cancer du sein soit de 6,8 chez les
femmes htrozygotes atteintes dAT . Les sujets homozygotes pour la mutation du gne ATM, dveloppent des lymphomes (50 %), des leucmies lymphodes (30 %) ou des car-

 DICS dcits immunitaires combins svres

Coll. D. Bessis

56-12

Fig. 56.8 Tlangiectasies conjonctivales au cours du syndrome

ataxie-tlangiectasie
cinomes (20 %). Au plan cytogntique, le caryotype met
gnralement en vidence des translocations impliquant
les rgions 7, p14, 7q35, 14q12 et 14q32. Limmunit cellulaire est partiellement altre avec une lymphopnie T
progressive portant surtout sur les lymphocytes T-CD4 associe une baisse des immunoglobulines (IgG, IgA, IgE)
et un taux dIgM normal ou augment. On note galement
un taux lev dalphaftoprotine. La cause principale des
dcs est infectieuse et lesprance de vie nexcde habituellement pas 20 ans.
Syndrome de Nijmegen De transmission autosomique
rcessive, ce syndrome est li des mutations du gne NBF1
(Nibrin) impliqu dans la rparation de lADN. Il prsente
les mmes caractristiques cytogntiques que lAT mais
dire sur le plan clinique en labsence dataxie et en prsence dun important retard psychomoteur associ une
microcphalie et une dystrophie faciale . Les patients
sourent dinfections broncho-pulmonaires et ORL rptition aboutissant des bronchiectasies et une insusance respiratoire chronique souvent cause des dcs. Sur
le plan dermatologique la prsence de taches caf-au-lait,
dhypopigmentations vitiligineuses peuvent tre observes.
Il existe une sensibilit accrue aux radiations ionisantes et
des instabilits chromosomiques avec une prdisposition
leve aux lymphopathies, aux maladies auto-immunes et
aux granulomatoses.
Syndrome Artemis Il est responsable dun DICS et se
caractrise par une sensibilit aux radiations ionisantes.
Il existe deux phnotypes cliniques dirents. Lun est
proche du syndrome dOmenn associant une polyadnopathie, une hpatosplnomgalie, une rythrodermie, une
alopcie, une agammaglobulinmie (sauf en IgE) et une
lymphopnie T lorigine dinfections respiratoires et bactriennes rptition . Les biopsies cutanes rvlent
des aspects de ractions du greon contre lhte. Dans le
deuxime phnotype clinique, le dcit immunitaire (lymphopnie B, T et hypogammaglobulinmie) est dinstallation plus progressive de rvlation plus tardive. Il existe
des infections sino-pulmonaires et gastro-intestinales rci-

Dcits immunitaires complexes caractriss 56-13

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Syndrome avec hyper-IgE ou syndrome de Job-Buckley

Le syndrome hyper-IgE (HIE) est un dcit immunitaire
primitif rare avec une incidence de 1/10 6 . Il est li des
mutations du gne STAT3 ( signal transducer and activator
of transcription 3 ) dans sa forme autosomique dominante
et du gne TYK-2 ( Tyrosine Kinase 2 ) dans sa forme autosomique rcessive. Au cours de la forme autosomique dominante (AD-HIE) sont prsents les signes ostoarticulaires
et dentaires (absence de chute des premires dents). La
forme autosomique rcessive (AR-HIE), de description plus
rcente, semble tre associe des infections svres pulmonaires et abcdes, des infections virales rcurrentes
(plus frquentes que dans la forme AD-HIE), une importante hyperosinophilie, des complications neurologiques

(paralysie faciale, hmiplgie) et un dcs prcoce dans

lenfance (par infections pulmonaires fungiques ou Pseudomonas). En revanche, les manifestations squelettiques et
dentaires sont absentes dans la forme AR-HIE .
LHIE se caractrise par des abcs froids rcurrents, cutans (furoncles, cellulites, lymphangites ou paronychies),
pulmonaires, ORL, osseux ou articulaire staphylococcus
aureus et Candida survenant prcocement entre 2 mois
et 5 ans. Dautres germes sont parfois impliqus : haemophilus, pneumocoques, pseudomonas, Esterichia coli, des
agents fungiques (trichophyton, aspergillus), ainsi que des
virus (herps) et des mycobactries atypiques. Des infections svres et chroniques molluscipoxvirus (molluscum
contagiosum) sont dcrites et ont pu tre traites avec succs par IFN- . La dermatite eczmatiforme dbute dans
les premires semaines qui suivent la naissance et touche
avec prdilection les plis axillaires (g. 56.9), le prine et
le cou, tandis que les plis de exion sont pargns la diffrence de la DA ,. Les stigmates mineurs datopie (pli
palpbral de Dennie-Morgan, atteinte eczmatiforme rtroauriculaire) sont classiquement absents au cours de lHIE.
La biopsie cutane rvle frquemment la prsence dun
important inltrat dosinophiles classiquement absent au
cours de la DA. La prcession de leczma en priode no-

Fig. 56.9
hyper-IgE

Dermite eczmatiforme du pli axillaire au cours du syndrome

 DA dermatite atopique EBV Epstein-Barr virus IFN interfron

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

divantes, des cytopnies auto-immunes, ainsi quune susceptibilit dvelopper des lymphomes EBV+ .
Syndrome de Bloom Ce syndrome a une transmission
autosomique rcessive. Sa frquence est leve chez les
juifs ashkenases . Lanomalie gntique est une mutation
du gne BLM codant pour une hlicase (BLM RecQ hlicase). Le phnotype est caractris avec une petite taille,
un facis doiseau, une atteinte mdullaire et une hypersensibilit aux radiations. Les lsions cutanes se caractrisent par un rythme facial de type lupique, parfois bulleux ou croteux puis progressivement tlangiectasique .
On peut galement noter des hypo- et des hyperpigmentations sur le tronc. Compte tenu du dcit immunitaire,
les enfants dveloppent des infections bactriennes sinopulmonaires pouvant conduire des insusances respiratoires chroniques principales causes de dcs. Les patients
sont infertiles. Dix pour cent des patients dveloppent des
diabtes de type II vers lge de 25 ans. Ce syndrome caractris par une instabilit chromosomique peut se compliquer
de leucmies, de lymphomes et de carcinomes colique, cutan ou mammaire. Il existe des dcits en Ig, surtout en
IgM, IgA et moins communment en IgG et une rponse
immune normale post-vaccinale.

Fig. 56.10 Dysmorphie faciale associant un front prominent et un

largissement de lensellure nasale au cours du syndrome hyper-IgE

56-14

Dcits immunitaires primitifs

natale par une ruption papulopustuleuse touchant avec
prdilection le visage et le scalp (aspect dacn nonatale),
puis secondairement les paules, le thorax, les membres
suprieurs et les fesses est vocatrice . Une kratoconjonctivite, une dysmorphie faciale (g. 56.10) avec des troubles
dentaires, une langue scrotale sont galement classiques.
Le marqueur biologique caractristique est une hyper-IgE
polyclonale (souvent suprieur 5 000 UI/ml, pouvant aller jusqu 20 000 100 000 UI/ml) qui se corrige avec lge.
Il existe galement une hyperosinophilie (> 700/mm 3),
une augmentation des IgD et les IgE antistaphylococciques,
une altration du chimiotactisme des polynuclaires neutrophiles et une diminution de IL-12 et de la production
dIFN-. Le traitement du syndrome de Buckley est symptomatique et lutilisation dune antibiothrapie antistaphylococcique prventive est prconise. Les dermocorticodes
et les mollients permettent de traiter leczma. Lutilisation dIgIV a permis une rgression des signes cutans et
une diminution du taux dIgE . La ciclosporine a t utilise avec succs dans quelques cas, mais, linverse lIFN-,
sest avr inecace. La gree de cellules hmatopotiques
napporte pas toujours une amlioration.

Coll. D. Bessis

Dcits de la rgulation immunitaire

Dcits immunitaires caractriss par un dcit des voies
cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires)
Ces dcits se caractrisent par des anomalies de la mort cellulaire induite par les granules cytotoxiques produites par
les LT et les cellules NK. Ces syndromes ont la particularit
de pouvoir se manifester par des syndromes dhmophagocytose.
Dcits immunitaires avec troubles pigmentaires cutans La maladie de Chediak-Higashi est une aection autosomique rcessive lie des anomalies du gne LYST-CHS1
( lysosomal tracking regulator ) localis sur le chromosome 1 (1q42-1q43) . Ce gne rgule la production et
la migration des granules cytotoxiques. Lanomalie de fusion des membranes lysosomiales provoque la formation
de lysosomes gants dans toutes les cellules (dont les leucocytes). La maladie de Chediak-Higashi est caractrise par
une neutropnie et une susceptibilit aux infections bactriennes par dcit de la bactricidie des polynuclaires neutrophiles et des troubles pigmentaires cutans. Le terme
dalbinisme partiel est inadquat car lhypopigmentation
pilaire est secondaire un dfaut de transfert dendritique
de la mlanine vers les kratinocytes via les mlanosomes
et non labsence de mlanocytes. Le tableau hmatologique est svre avec une hmophagocytose (pancytopnie,
hypobrinmie, hypertriglycridmie), une organomgalie
fbrile et un syndrome mning. Il existe une photophobie et un nystagmus modr. Le diagnostic est voqu devant la constatation dinclusions gris vert ou azurophiles
gantes (0,5 4 m de diamtre) pathognomoniques dans
les polynuclaires neutrophiles et les lymphocytes. Lhypopigmentation est habituellement modre et prdominante sur les zones couvertes, contrastant avec une peau
 IFN interfron

Fig. 56.11 Macule hypopigmente du haut du dos au cours dun

syndrome de Griscelli-Prunieras
bronze persistante sur les zones photo-exposes. Les poils
(cheveux, sourcils, cils) ont des reets gris argent, avec
lexamen microscopique du cheveu de petits amas de pigments mlaniques irrguliers distribus rgulirement le
long des zones corticales et mdullaires de la tige pilaire.
Les enfants dcdent de lymphopathie au cours de la premire ou deuxime dcennie. Seuls 10 15 % des patients
atteignent lge adulte avec une symptomatologie neurologique (ataxie, neuropathie, dtrioration intellectuelle...)
saggravant progressivement. La gree allognique de cellules hmatopotiques est la seule alternative de traitement.
Le syndrome de Griscelli-Prunieras (SGP), rsulte de mutations du gne RAB27A (SGP2) qui code pour la protine
RAB27A indispensable la voie des granules cytotoxiques,
contenant granzymes et perforine, des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK. Cette protine participe aussi
au transport des mlanosomes le long du squelette dactine.
Deux autres gnes sont impliqus : MYO5A (SGP1) et mlanophiline Mlph (SGP3) . Le gne MYO5A code pour une
protine motrice Myo5a, appartenant la famille des myosines et est impliqu dans le transport des vsicules et la migration intracytoplasmique des organelles le long des bres
dactine. Le SGP se caractrise par un albinisme partiel, un
syndrome dhmophagocytose (vre, hpatosplnomgalie) et des signes neurologiques frquents et plus ou moins
svres (hypertension intracrnienne, spasticit, hmipa-

Coll. Dr R. Ballotti, Nice

Dcits de la rgulation immunitaire 56-15

Fig. 56.12 Pigmentation argente des cheveux et sourcils au cours dun

syndrome de Griscelli-Prunieras
rsie, paralysie faciale, syndrome crbelleux, hypotonie,
retard psychomoteur, encphalopathie...) . Le diagnostic
direntiel se pose avec le syndrome dElejalde associant
des troubles cutans similaires et un tableau neurologique
svre et prcoce, mais sans dcit immunitaire . Lhypomlanose est bien souvent discrte (g. 56.11). Les cheveux,
les cils et les sourcils ont une teinte argente (g. 56.12). Lexamen microscopique dun cheveu rvle des amas de mlanine de taille variable avec une rpartition irrgulire sur
la tige pilaire prdominant dans la mdulla (g. 56.13). La
biopsie cutane met en vidence en microscopie optique
un nombre normal de mlanocytes ovales et hyperpigments mais une distribution irrgulire des mlanosomes matures au sein de la couche basale et des kratinocytes adjacents pauvres en pigment (g. 56.14). En microscopie lectronique, on observe une disposition prinuclaire des mlanosomes dans les mlanocytes. Des lsions granulomateuses ncrosantes, pseudo-lupiques et mutilantes ont t
rapportes au cours du SGP. Il existe un dcit immunitaire
combin svre responsable dinfections bactriennes rcidivantes cutanes, ORL et respiratoires. Biologiquement, il
ny a pas danomalie quantitative des lymphocytes B, des Ig
et des lymphocytes T, mais un dcit fonctionnel des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK. Les patients
peuvent dvelopper des phases dacclration de la maladie, caractrises par des syndromes dhmophagocytose
associs des infections virales ou des lymphopathies et
rapidement fatales. Le traitement repose sur la gree de cellules hmatopotiques. defaut, lassociation dassauts de
mthylprednisolone et dtoposide, dimmunoglobulines
antithymocytes, de corticodes et de ciclosporine ou la combinaison mthotrexate intrathcal, cytosine arabinoside et

prednisolone ont permis dobtenir parfois des rmissions

longues mais demeurent des thrapies palliatives.
Lymphohistiocytoses hmophagocytiques familiales
(LHF) La forme principale, LHF2, autosomique rcessive,
est lie des mutations du gne PRF1 (10q22) codant pour
la perforine, dont la surexpression est lorigine dune altration de lactivit cytotoxique des lymphocytes T-CD8+
(CTL) et des cellules NK . Lincidence est de 1/50 000 naissances. La prvalence de LHF2 est multiplie par 3 en Amrique du Nord et en Italie par rapport la population gnrale. Il ny a pas danomalie quantitative des lymphocytes T,
des lymphocytes B et du taux dIg. Cette aection se caractrise par un syndrome dhmophagocytose (SAM) : vre en
plateau leve 39-40 C pendant plus de 7 jours, hpatosplnomgalie, bi- ou pancytopnie, hypertriglycridmie,
hypobrinognmie, hyperferritinmie et images dhmophagocytose cytologique. Ce SAM peut se dvelopper ds
lenfance, avant 1 an, ou parfois apparatre aprs 20 ans.
Les manifestations dermatologiques sont rapportes dans
6 65 % des cas . Il sagit habituellement dune ruption
rythmateuse maculo-papuleuse, mais un purpura vasculaire ou non, une rythrodermie, des ruptions morbilli-

Coll. Dr R. Ballotti, Nice

Coll. D. Bessis

Fig. 56.13 Rpartition irrgulire damas de mlanine le long de

la tige pilaire prdominant dans la mdulla au cours du syndrome de
Griscelli-Prunieras

Fig. 56.14 Distribution irrgulire des mlanosomes au sein de la

couche basale et des kratinocytes adjacents aux mlanocytes

56-16

Dcits immunitaires primitifs

formes, des nodules granulomateux ont t dcrits ,. Le
tableau biologique est celui dune expansion polyclonale
de lymphocytes T-CD8 cytotoxiques qui vont activer les
macrophages et provoquer lhmophagocytose mdullaire.
De grandes quantits de cytokines comme le TNF-, lIL1, lIL-6 et lIFN- sont libres. Les lymphocytes B sont
aussi activs anormalement. Une forme rare, LHF3, autosomique rcessive, a t identie. Elle est lie des mutations du gne MUNC 13-4. Les patients auraient une fonction cytotoxique rsiduelle. Une troisime forme LHF4 est
lie des mutations de la syntaxine 11, un membre de la
famille SNARE (soluble N-ethyl-maleimide-sensitive factor
attachment protein receptor) intervenant dans des phnomnes dexocytose. La LHF est rapidement fatale en labsence de traitement . Ce dernier repose sur lutilisation
de produits agissant par neutralisation des fonctions macrophagiques (toposide, corticodes, IgIV) et lymphocytaires T (corticodes, ciclosporine, immunoglobulines antithymocytes). La gree de cellules hmatopotiques reprsente la meilleure alternative de traitement. Des cas
isols decacit ont t rapports avec le Campath-1H
(anticorps monoclonal humanis anti-CD52) et labatacept.
Le traitement dune ventuelle infection sous-jacente documente doit tre associ. Le protocole HLH-94 associant
dexamthasone, etoposide et mthotrexate intrathcal
puis ciclosporine en traitement dentretien permet dobtenir 55 % de survie 3 ans.
Syndrome de Purtilo ou de Duncan ou syndrome lymphoprolifratif li lX (XLP : X linked lymphoprolifered
syndrome) Ce syndrome rare, touchant uniquement les
garons, se caractrise par une raction anormale au virus
dEpstein-Barr . Linfection dbute gnralement par une
mononuclose, fatale dans plus de la moiti des cas. Les
patients survivants dveloppent un dcit immunitaire global (T, B, NK) compliqu dun syndrome lymphoprolifratif
malin dans 30 % des cas et un frquent syndrome dhmophagocytose. Lincidence est value 1/1 000 000 avec
une volution constamment fatale avant lge de 40 ans.
Lanomalie gnomique se situe dans la rgion Xq26-27 correspondant des anomalies du gne SAP/SH2D1A. Ce gne
code pour une protine adaptatrice de la rgulation de la
signalisation intracellulaire lie 6 molcules de la famille
SLAM (signaling lymphocyte activator molecule) utilise par
les lymphocytes et les cellules NK . On note des hypoou des agammaglobulinmies, des cytopnies (3 %). Une
vascularite cutane a t dcrite associe une atteinte
neurologique comme rvlatrice dun syndrome de Purtilo
avec un aspect clinique de parapsoriasis varioliforme . Le
seul traitement curatif est la gree de cellules hmatopotiques.
Syndromes auto-immunit-lymphoprolifration (autoimmune
lymphoproliferative syndrome ou APLS)
Lapoptose, suicide programm cellulaire, est un mcanisme de protection contre les phnomnes dauto-immunisation et de cancrogense. La dcouverte des mcanismes
de rgulation de lapoptose a permis didentier direntes

 IFN interfron

aections immunogntiques originales. Le syndrome de

Canale-Smith ou syndrome auto-immunit et lymphoprolifration (APLS) est laection la plus connue ,. Il sagit
dun dcit gntique trs rare caractris par des mutations des gnes codant les protines Fas (aussi appel CD95
ou Apo-1), Fas-ligand (TNFSF6) ou caspases 8 et 10 impliques dans linduction de lapoptose. Ce syndrome se
traduit chez le jeune enfant par des cytopnies, des adnopathies et des auto-anticorps dirigs contre les globules
rouges et les plaquettes associs une hypergammaglobulinmie IgG et IgA. Il se complique aussi par lapparition dun
syndrome lymphoprolifratif T caractris par une double
population ngative (CD3+ , TCR /+ , CD4 , CD8 ) compos de lymphocytes polyclonaux qui rpondent mal aux
antignes et mitognes . Le diagnostic peut se faire par
un phnotypage lymphocytaire priphrique et par ltude
fonctionnelle et gnomique de la voie dapoptose de Fas-Fas
ligand. Ce dcit gntique a la particularit de se compliquer dun syndrome lymphoprolifratif, mais aussi dun
dcit immunitaire qui va se traduire par des infections,
en particulier un herps labial rcurrent et des pneumonies. Il peut galement se rvler par une urticaire et un
angio-dme . Biologiquement, il existe une lymphopnie surtout CD4, un dfaut des prolifrations T la
phyto-hmagglutinine et un dfaut de rponse aux pneumocoques sans dcit quantitatif en IgG, IgA et IgM.
Syndrome APECED
Ce syndrome rare se caractrise par un dfaut slectif de
limmunit cellulaire anti-Candida. Ce syndrome correspond la polyendocrinopathie auto-immune de type I
ou syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectoderma dystrophy). De transmission autosomique rcessive, il associe une atteinte polyendocrinienne
auto-immune familiale (insusance surrnale, ovarienne,
parathyrodienne), des dystrophies de lmail dentaire,
des ongles et parfois un vitiligo (8-13 %), une alopcie
(29-37 %) et une anmie de Biermer. Son diagnostic est
voqu sur la triade : candidose cutano-muqueuse, insufsance surrnalienne (5 %) et hypoparathyrodie (32 %
des cas). Les signes peuvent se dvelopper entre 2 mois
et 18 ans. On peut observer cliniquement dans un quart
des cas des hpatites, des kratoconjonctivites, des diarrhes chroniques, des ruptions cutanes priodiques avec
vre . Dautres symptmes viennent complter le tableau clinique avec lge : diabte, hypothyrodie, insusance testiculaire et tubulopathies interstitielles. Le principal signe dermatologique de ce syndrome est une candidose cutano-muqueuse chronique (g. 56.15), prsente dans
60 % des cas. Cette candidose est rcidivante et rsistante
aux traitements antifungiques. On peut galement observer des onychomycoses, des pelades en plaque (30 %). La
prsence dun vitiligo ou dune pelade semble tre un marqueur de svrit de laection . Lalopcie serait provoque par des auto-anticorps antikratinocytes des cuticules
et du cortex des follicules pileux. Il existerait galement
des anticorps antinuclaires des mlanocytes pouvant tre
lorigine du vitiligo. Une panniculite lupique a t rv-

Anomalies des cellules phagocytaires 56-17

le par des ulcrations ncrotiques des avant-bras chez
un patient atteint dun syndrome APECED. Ce syndrome
est caractris par une production excessive danticorps
anti-Candida malgr le dcit cellulaire spcique. Cette
aection est lie des mutations du gne AIRE (mutation
R257X) qui code pour un facteur de transcription exprim
par les cellules pithliales mdullaires thymiques ncessaires pour une tablir une tolrance thymique. Ce facteur
a la capacit de rguler lexpression thymique de multiples
antignes tissulaires ectopiques (insuline, thyroglobuline,
antignes rtiniens, protine basique de la myline) ,.
Syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy and X linked inheritance)
Ce syndrome, transmission li lX, est secondaire
des mutations du gne FOXP3 (Forkhead box P3 ; Xp11.23q13.3) . Ce gne code pour un rpresseur transcriptionnel particulirement exprim dans une sous-population
de lymphocytes T rgulateurs (CD4+ , CD25+ ). Le tableau
clinique associe des signes dauto-immunit (entropathie,
diabte de type I, thyrodite et cytopnies auto-immunes)
associs des auto-anticorps et des infections (pneumopathies, arthrites, hpatites). Les symptmes apparaissent
squentiellement plutt que simultanment. Lentropa-

thie est svre avec des diarrhes et une symptomatologie

proche de celle dune maladie cliaque. Le syndrome de malabsorption avec cachexie et cassure de la courbe de poids
ncessite une nutrition parentrale et est souvent lorigine du dcs. Le diabte de type I est li labsence congnitale dlots de Langerhans. Une atteinte rnale est possible
dans ce syndrome, et il peut sagir dune protinurie, dune
nphropathie tubulo-interstitielle ou de glomrulopathies
membraneuses aboutissant parfois une insusance rnale . On note parfois une hyperosinophilie transitoire
avec une hyper-IgE et une hyper-IgA. Les manifestations
dermatologiques sont proches de celles du syndrome de
Wiskott-Aldrich. Il a t galement dcrit des eczmas parfois nummulaires et des lsions bulleuses avec des clivages
sous-pidermiques associs des dpts de C3 et dIgG
sur la jonction dermo-pidermique, mimant cliniquement
des pemphigodes ou des prurigos nodulaires . Des lsions psoriasiformes, des alopcies, des urticaires (allergie
alimentaire) et des trachyonychies sont galement rapportes. Des infections rptitives Sarcoptes scabeii et des
formes de gale norvgienne peuvent parfois rvler ce syndrome . Les garons, en labsence de gree, dcdent au
cours de la premire anne de vie dentropathie avec syndrome de malabsorption, dinfections ou de complications
du diabte.

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Anomalies des cellules phagocytaires

Fig. 56.15

Candidose cutano-muqueuse chronique

Neutropnies congnitales
Ces neutropnies se caractrisent par des infections bactriennes (ORL, gingivales, pulmonaires et cutanes) rptes. La neutropnie sassocie parfois une thrombocytose
et une hypergammaglobulinmie polyclonale.
Neutropnie cyclique Elle est caractrise par une anomalie de la production mdullaire des polynuclaires neutrophiles qui varie de 0 des valeurs proches de la normale.
Cette neutropnie hrditaire semble lie une anomalie
gnomique situe sur le chromosome 1 (1q) correspondant
au gne ELA2. Des vnements infectieux concomitants
dune neutropnie se rptent par cycle de 21 28 jours et
durent 3 5 jours.
Maladie de Kostman De transmission autosomique rcessive, elle est lie un dfaut de prolifration granulocytaire. Une mutation du gne HAX1 (protine antiapoptotique) serait lorigine du syndrome. Dautres gnes
impliqus dans les neutropnies congnitales sont identis : ELA2, HAX1, GFI-1, AP3B1, WAS, TAZ1, MAPBPIP,
G-CSFR . Il existe un blocage de la maturation de la mylopose au stade promylocytes/mylocytes. Le taux de polynuclaires neutrophiles (PNN) est infrieur 0,2 10 9/l.
Les manifestations cliniques se caractrisent par des vres,
des infections cutanes, des ulcrations buccales et des gingivites. Les enfants dcdent habituellement dinfections
au cours de la premire anne de vie. Lutilisation du G-CSF
permet dobtenir des taux normaux de PNN (> 1 10 9/l)
et de diminuer les risques dinfection. Les patients ne rpondant pas aux injections de G-CSF ont une mutation du
rcepteur au G-CSF (GSF3R). Ils augmentent cependant le

56-18

Dcits immunitaires primitifs

risque de dvelopper des leucmies. Le seul traitement est
la gree de cellules hmatopotiques.
Syndrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, recurrent
bacterial infectious and myelokathexis)
Ce dcit congnital du trac leucocytaire se traduit par
une neutropnie avec des aspects de mylokathexis (ou
dfaut de libration des neutrophiles par la moelle), une
hypogammaglobulinmie, de nombreuses verrues et des
infections sino-pulmonaires rptes (otite, sinusite, adnite, infections urinaires, entrite, mningite) . De transmission autosomique dominante, il est li des anomalies
gnomiques du CXCR4 (2q21), rcepteur de chemokine
qui participe lhmatopose, langiogense, la cardiogense et la neurogense . Il est aussi not une lymphopnie B. Les manifestations dermatologiques sont marques par des verrues profuses cutanes et/ou gnitales
en raison dun dcit immunitaire slectif vis--vis du
PVH.
Anomalies du chimiotactisme et de ladhrence des granulocytes
Dfaut en adhsines leucocytaires Les dcits dadhrence leucocytaire (leucocyte adhesion defect ou LAD) correspondent un dfaut dexpression des molcules dadhrence 2 intgrine (CD11a-b-c/CD18 : LAD 1) ou siasyl
Lewis x (siasyl CD15 : LAD 2) lorigine dun dfaut de migration et daccumulation des polynuclaires neutrophiles
au site infect . Le type 3 (LAD 3) autosomique rcessif,
trs rare, pourrait tre li une mutation du gne RAP1
(activateur des intgrines). Ces aections, de transmission
autosomique rcessive, se caractrisent ds les premiers
jours de la vie par un retard de chute du cordon, une omphalite puis des infections bactriennes svres sans pus ,
un aspect n et dysplasique des cicatrices cutanes, une
priodontite et des lsions cutanes ulcres prinales.
La seule anomalie biologique est une polynuclose (30
100 000 PNN/mm 3).
Syndrome de Shwachman-Diamond Il est li dans 90 %
des cas des mutations du gne SBDS (Shwachman-BodianDiamond syndrome), situ sur le chromosome 7q11 et impliqu dans le processing de lARN . Il existerait une augmentation de lapoptose des progniteurs hmatopotiques
secondaire une hyperactivation de Fas. Lincidence de
ce syndrome est estime 1/75 000 naissances et le ratio
homme/femme est de 1,6/1. Ce syndrome autosomique
rcessif se caractrise par une insusance pancratique
exocrine, une neutropnie (98 %), parfois une hypoplasie
mdullaire, des anomalies du squelette (50 %) et des infections rptes (pneumonie, otite, abcs) . On peut
observer chez ces enfants une dermatose eczmatiforme
svre rpondant au traitement de linsusance pancratique et des infections cutanes svres. La neutropnie
(< 500 PNN/mm 3), associe une anmie (42 % des patients, avec une hmoglobine F [80 %]), une thrombopnie (34 %) ou une pancytopnie (19 %), est intermittente
chez deux tiers des patients et constante chez un tiers. Des
taux bas de trypsinogne et de lisoamylase sont dtects

 PVH papillomavirus humain

dans 90 % des cas. Une lvation des transaminases, parfois transitoire, peut sobserver dans 60 % des cas. Il existe
des dcits fonctionnels en lymphocyte T et B, avec une
hypoIgG. Lincidence des leucmies aigus myloblastiques
ou lymphoblastiques est leve chez les patients atteints de
ce syndrome et atteint 15 % selon les sries. Le diagnostic
repose depuis 2002 sur des critres cliniques et biologiques
tablis . Le traitement repose sur le traitement des infections et des pisodes hmorragiques. Lapport denzyme
pancratique permet le traitement de linsusance pancratique, bien que la statorrhe se corrige spontanment
vers lge de 5 10 ans permettant larrt du traitement
substitutif. Lanmie semble rpondre la prednisolone.
La neutropnie sera corrige par lapport de G-CSF si les
infections rptes sont svres. La transplantation de cellules hmatopotiques est le traitement de choix, mais
est raliser avec prudence chez des patients avec des dysfonctionnements dorgane responsables de complications
post-gree .
Syndrome de Papillon-Lefvre (SPL) Il est li des mutations du gne CTSC (CaThepsin activator of Serine Protease)
lorigine dun dcit enzymatique en protase lysosomale
(dipeptidyl peptidase I) . La prvalence de ce syndrome
est de 1 cas sur 4 millions dhabitants et une consanguinit est retrouve chez un tiers des patients. La maladie
dbute entre 6 mois et 4 ans. Ce syndrome, transmission autosomique rcessif, se caractrise par une perte prcoce (entre 3 et 5 ans) des dents primitives et dnitives
(vers 13-16 ans) et une hyperkratose palmo-plantaire. Latteinte dentaire est lie une grave priodontopathie infectieuse (Actinobacillus acinomycetenicomitans, Capnocytophaga species, Fusobacterium nudeatum et Eikenella corrodens). Il peut sagir dinfections gingivales, dabcs, de perte
de los alvolaire et de destruction du ligament priodontal.
Latteinte cutane dbute au cours de la premire anne de
vie par un rythme palmaire et plantaire bien dmarqu
laissant place une kratodermie. Les lsions, initialement
localises aux plantes et aux paumes, stendent aux faces
dorsales des mains et des pieds (transgrediens) remontant
parfois jusquaux tendons dAchille. La kratodermie palmoplantaire saggrave en hiver et lors des pousses dentaires
inammatoires. Une amlioration spontane peut sobserver la pubert aprs la chute de toutes les dents dnitives.
Lhistologie cutane est peu spcique et montre une hyperkratose avec une parakratose, une acanthose et un
inltrat inammatoire modr privasculaire. Des lsions
psoriasiformes sobservent sur les coudes et les genoux
des patients adultes. Les traitements locaux (kratolytique
avec 6 10 % dacide salicylique, dure ou dacide lactique,
dermocorticodes avec acide salicylique et puvathrapie)
sont habituellement dcevants. Une hyperhidrose, des dystrophies unguales (onychogryphose, arachnodactylie) et
des kratoses folliculaires sont parfois notes. Des infections pyognes de la peau et dautres organes ont t
dcrites au cours de ce syndrome chez prs de 25 % des
patients. Il existe aussi un retard mental lger et des calcications de la dure-mre et/ou de la faux du cerveau. Les
patients atteints de ce syndrome prsentent des anomalies

fonctionnelles (chimiotactisme et phagocytose) des polynuclaires neutrophiles.

Lutilisation de rtinodes oraux semble amliorer la kratodermie palmoplantaire, mais ninuence pas lvolution
de la chute dentaire sauf si, selon certains auteurs, lintroduction de ces derniers est ralise avant le dbut de lapparition des dents dnitives avant 5 ans . Divers traitements antibiotiques des priondontopathies ont montr
des rsultats variables : ttracycline 28 jours puis rythromycine 28 jours, ttracycline intermittente 2 4 semaines
sur 4 ans, mtronidazole 250 mg/j sur 5 jours pendant les
pousses inammatoires, amoxicilline/acide clavulanique
1 g/j 10 jours tous les 6 mois, amoxicilline et mtronidazole 250 mg 2 fois/jour durant 10 jours ou 6 semaines
tous les 3 4 mois. Une hygine bucco-dentaire est ncessaire auquelle est associe une antibioprophylaxie trimestrielle de 8 jours associant amoxicilline/acide clavulanique
20-50 mg/kg/j en cas de dentition dciduale ou amoxicilline (20-50 mg/kg/j) et mtronidazole (15-35 mg/kg/j) en
cas de dents dnitives . Un dbut plus tardif (vers la
troisime dcennie) dun phnotype moins svre sans mutation du gne CTSC tendrait prouver lexistence dun
autre dfect gntique . De mme, la description rcente
de lassociation du SPL avec un albinisme oculo-cutan de
type I suggre dautres mutations .
Syndrome de Haim-Munk Il sagit dune gnodermatose autosomique rcessive rare, proche du syndrome de
Papillon-Lefevre, caractrise par une hyperkratose palmoplantaire, une destruction du tissu priodontal avec dchaussement dentaire prcoce, mais galement une acroostolyse avec dformation des doigts et atrophie des
ongles, ainsi que par des infections cutanes rptitions
lies des pyognes. Ltude dun patient atteint de ce syndrome a montr la prsence dune mutation homozygote
du gne codant pour la cathepsine C, conrmant que le syndrome de Haim-Munk et le syndrome de Papillon-Lefevre
sont allliques, sous-tendus dans les deux cas par des mutations du gne codant pour la cathepsine C ,.

Coll. Pr J.-F. Stalder, Nantes

Anomalies des cellules phagocytaires 56-19

Fig. 56.16 Infection bactrienne rcurrente de loreille au cours dune

granulomatose septique

Ces aections de transmission rcessive li lX (10-25 %

de transmission autosomique rcessive) se dnissent par
des infections granulomateuses rptes (peau, poumons,
foie, os) Staphylococcus aureus (plus de 50 % des cas) et
Staphylococcus epidermidis, ainsi qu bacilles Gram ngatif (protus, E. coli, etc.) et Aspergillus . Lincidence de
la GSC est de 1 sur 250 000 naissances. Ces dcits sont
lis des mutations des gnes du systme de la NADPH
(nicotinamide dinucleotide phosphate) oxydase devenue incapable de gnrer des radicaux libres (O
2 ) ncessaires
la destruction de germes (bactricidie) intracellulaires.
Quatre formes molculaires direntes sont individualises : gp91-phox (li lX ; deux tiers des cas), p47-phox et
p67-phox (un tiers des cas), p22-phox (< 5 %) . La plupart
des symptmes cliniques surviennent en priode nonatale avant lge dun an dans 70 % des cas et avant 5 ans

Fig. 56.17 Dermatite eczmatiforme proche de la dermite sborrhique

au cours dune granulomatose septique

Coll. Pr J.-F. Stalder, Nantes

Anomalies de la bactricidie des granulocytes ou granulomatoses

septiques chroniques (GSC)

dans 95 % des cas. La maladie est lorigine dinfections

bactriennes et fongiques prcoces, svres et rcidivantes :
aspergillose pulmonaire, abcs hpatique (30-70 %), diarrhes salmonelles, adnite suppure, ostomylites, septicmies, mningites, staphylococcie cutane. Les infections
sont majoritairement pulmonaires (80 %) mycobactries
ou aspergillaires et sont lorigine des dcs. Le deuxime
site infect est lymphatique ganglionnaire (73 %) avec des

Dcits immunitaires primitifs

Coll. Pr D. Lipsker, Strasbourg

56-20

Coll. Pr J.-F. Stalder, Nantes

Fig. 56.19

Fig. 56.18 ruption pseudolupique du visage et de lavant-bras chez

une jeune lle porteuse htrozygote de la granulomatose septique lie
lX
adnites suppures dvolution torpide, rcidivantes, stulises et volontiers rsistantes aux traitements et justiant une exrse chirugicale. Ces infections peuvent se
compliquer de manifestations auto-immunes dissmines
(lupus, arthrites). Les manifestations dermatologiques frquentes (60-70 %) sont rarement rvlatrices de la GSC,
mais peuvent tre une aide au diagnostic dans les formes
rvlation tardive de meilleur pronostic ( ladolescence
ou deuxime dcennie) . Il sagit de dermatoses infectieuses bactriennes rcurrentes : folliculites, furoncles, anthrax, imptigo, pyodermite (g. 56.16) ou abcs multiples.
Des dermites eczmatiformes du visage, en particulier des
zones prioricielles, mais galement du cuir chevelu et
des plis rtro-auriculaires, proche des aspects de dermite
sborrhique (g. 56.17), ont t dcrites. Il est parfois difcile de distinguer ces atteintes dune dermatite atopique,
dautant que lassociation de cette dernire et de la GSC a
t rapporte. Des lsions vsiculo-pustuleuses et des ac IFN interfron

ruption lupique au cours dun dcit congnital en C1q

ns svres sont galement dcrites. Plusieurs publications

font tat druption pseudo-lupique du visage (g. 56.18), de
photosensibilit et dulcrations orales rcidivantes chez
les mres denfants atteints de GSC, porteuse htrozygote
de la forme lie lX . Le diagnostic de GSC est possible en
tudiant la rduction du nitrobleu de ttrazolium sur une
faible quantit de sang priphrique et par le test la rhodamine. Une chimioprophylaxie associant litraconazole
et le trimthoprime-sulfamthoxazole diminue le nombre
dpisodes infectieux. LIFN- recombinant a galement pu
tre utilis.

Dcits de limmunit inne

Dcits en protines du complment
Les dcits en composs plasmatiques et membranaires du
systme du complment se compliquent dinfections et/ou
de maladies complexes immuns. Il sagit habituellement
de dcits de synthse complets ou partiels, plus rarement
de dcits fonctionnels lis la synthse dune molcule
anormale ou incomplte dpourvue dactivit biologique.
Dcits en composs de la voie classique (C1q, C2, C4)
Les dcits partiels en C2 et C4 sont de loin les anomalies
les plus frquentes. En eet, seuls 50 60 % des sujets expriment les quatre gnes du C4 alors que 30 % ont trois
gnes fonctionnels et 5 10 % seulement deux gnes fonctionnels . En consquence, la dcouverte dau moins un
allle nul ou silencieux appel C4AQ0 ou C4BQ0 (Q0 = quantitativement nul) est frquent et not dans 10 20 % de la
population caucasienne. En revanche, les dcits complets
en C4 (4 allles nuls) sont exceptionnels. Il en est de mme
pour le C2 pour lequel, contrairement au C4, il nexiste que
deux allles. En revanche, le dcit en C1q est exceptionnel.

Ces dcits en composs de la voie classique se manifestent

surtout par des anomalies de la solubilisation des immuns
complexes, se traduisant par lapparition de syndromes lupiques (g. 56.19) ou dautres maladies auto-immunes . Il
est intressant dobserver que les allles du C2 (C2AQO)
et du C4 (C4AQ0 et C4BQ0) font souvent partie de lhaplotype HLA associ aux maladies auto-immunes (A1, CW7,
B8, C2C, BfS, C4AQ0, C4, B1, DR3). Les patients ayant un
dcit en C2 ou en C4 ont respectivement 20 % et 75 % de
risque de dvelopper un lupus rythmateux systmique
(LES).
Le dcit en C4 est 7 fois plus frquent chez la femme que
chez lhomme. Les symptmes cliniques dbutent prcocement par des manifestations cutanes lupiques. La moiti
des patients dveloppe une atteinte rnale plus modre
que celle que lon observe au cours des dcits en C1q. Les
anticorps antinuclaires sont positifs dans 75 % des cas
avec une spcicit anti-SSA et/ou anti-SSB.
Les dcits en C2 touchent 1/10 000 20 000 individus
et sont transmis selon un mode autosomique rcessif. Les
LES surviennent chez 10 30 % des patients ayant un dcit homozygote en C2. Les atteintes cutanes sont prcoces
avec une photosensibilit trs marque et des pisodes fbriles, des arthrites et une frquence leve de positivit
danti-SSA. Les patients prsentent galement des vascularites, des infections rcurrentes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae, Neisseria meningitidis) et des
maladies auto-immunes dans plus de 60 % des cas. Les patients htrozygotes (1 2 % de la population gnrale)
nont pas daugmentation du risque de dveloppement de
LES. Cependant, des dcits htrozygotes en C2 sont associs des pathologies auto-immunes dans 13 % des cas
des LED, des polyarthrites juvniles ou rhumatodes, des
glomrulonphrites, des dermatomyosites, des sclrodermies systmiques (type syndrome CREST), des dcits immunitaires communs variables, des syndromes de Sharp,
des syndromes de Gougerot-Sjgren, des syndromes des
antiphospholipides et des thrombopnies auto-immunes.
Les manifestations dermatologiques observes au cours
des dcits htrozygotes en C2 sont des angidmes,
des lupus cutans discodes, des urticaires chroniques et
des syndromes de Raynaud. Diverses autres manifestations cutano-muqueuses sont rapportes : rythmes malaires isols, ruptions maculopapuleuses diuses, plaques
rythmato-squameuses annulaires, purpuras vasculaires,
papules ncrotiques, alopcies diuses, pokilodermies et
ulcrations digitales, orales ou gnitales ,. La dapsone
peut tre une alternative dans le traitement des lsions
cutanes de lupus subaig associ des dcits en C2 .
Dans une observation, lutilisation de plasma frais congel
a permis la rgression des symptmes cutans et systmiques en 2 semaines avec un contrle de la maladie pendant 6 8 semaines .
Dcit en inhibiteur de la C1 estrase. Angio-dme hrditaire Ldme angioneurotique hrditaire rsulte
dun dcit en inhibiteur de la C1 estrase, inhibiteur de
protases apartenant la famille des serpines . Sa prvalence est estime 1/50 000. Il est lorigine de crises

Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne

Dcits de limmunit inne 56-21

Fig. 56.20 Angio-dme du dos de la main au cours de langio-dme

hrditaire de type 1
dangidme cutane, digestive et des voies ariennes suprieures avec un risque vital. Sa transmission est autosomique dominante et le gne localis en 11q11-13.1. La
mutation survient de novo dans 10 25 % des cas. Plus
de 100 mutations de ce gne ont t dcrites, sans nette
corrlation phnotype-gnotype. La maladie est exceptionnellement asymptomatique et de nature et de gravit trs
variable lintrieur dune famille.
Le dbut des crises dangio-dme se fait souvent ladolescence. Les circonstances de la crise sont varies, allant du
stress physique (traumatisme, exercice sportif, chirurgie
notamment ORL et dentaire) au stress psychologique, mais
survenant aussi au cours dpisodes infectieux ou rythmes
par les menstruations, la prise de pilule contraceptive et la
grossesse. Les crises peuvent galement tre dclenches
ou aggraves par des mdicaments comme les inhibiteurs
denzyme de conversion de langiotensine, eux-mmes potentiellement responsables dangio-dme. Le rythme des
crises est trs irrgulier et souvent imprvisible, variant de
1 2 fois par semaine, mois ou anne. Elles sont parfois
prcdes dun malaise, dune asthnie de 24 48 heures,
dune ruption rythmateuse gure, serpigineuse, vocatrice. Elles sont suivies dune priode rfractaire de 2
4 jours pouvant tre mise prot pour un geste chirurgical, dentaire par exemple. Ldme angioneurotique hrditaire cutan touche surtout le visage, les extrmits
suprieurs (dos des mains) (g. 56.20) et infrieurs et les organes gnitaux externes. Ldme est blanc, profond, non
prurigineux et indolore. Il se dveloppe en 12 36 heures
et cde en 2 5 jours. La crise abdominale est inconstante
et parfois isole, voire rvlatrice. Elle est trs douloureuse,
accompagne de vomissements, dune diarrhe acqueuse,
pouvant se compliquer dune dshydratation. Ldme intestinal et pelvien en crise peut tre visualis lchographie abdomino-pelvienne, permettant dliminer dautres
urgences abdominales. Ldme laryng, le plus grave, a
autrefois t responsable de dcs en labsence de trachotomie en urgence. Son dbut est trs brutal et asphyxiant,
et peut tre suivi dun dme pulmonaire. Diverses formes
cliniques dangio-dme hrditaires sont notes. Chez

56-22

Dcits immunitaires primitifs

lenfant, le diagnostic est souvent mconnu en labsence de
cas familiaux. Les douleurs abdominales prsentes parfois
ds lge dun an sont souvent banalises . Des crises larynges peuvent survenir. Linuence de la grossesse sur
ldme angioneurotique hrditaire nest pas univoque :
aggravation inconstante, risque de prmaturit, crises du
post-partum.
Le diagnostic doit tre recherch si possible en crise an
de dceler les anomalies biologiques en labsence de traitement. La varit de type I (85 %) correspond un dcit
quantitatif pondral en inhibiteur de la C1 estrase. Le
complment hmolytique total (CH50) est abaiss, ainsi
que la fraction C4 (de sensibilit et valeur prdictive ngatives 100 %) et linhibiteur de la C1 estrase (taux rduit
entre 20 50 % de la norme). En dehors des crises, ces
taux peuvent se normaliser. Les formes pdiatriques de
lenfant et du nourrisson sont de diagnostic dicile et un
taux normal du CH50, de la fraction C4 et de linhibiteur
de la C1 estrase nlimine pas le diagnostic. La varit de
type II (15 %) est un dcit fonctionnel de linhibiteur de
la C1 estrase dont la recherche doit tre systmatique en
labsence de dcit pondral. Le type III, exceptionnel et
de description rcente, est exclusivement fminin, gntiquement li lX sur un mode dominant, et ne comporte
pas danomalie du complment et de linhibiteur de la C1
estrase.
Le traitement prophylactique de langio-dme hrditaire
repose sur le danatrol (Danazol) la dose de 50 200 mg/j
ou le stanozolol la dose de 2 mg/j, mais ce dernier nest
pas distribu en France. Le danatrol permet une synthse
accrue hpatocytaire de linhibiteur de la C1 estrase. Sous
surveillance rgulire, notamment hpatique, il est bien
support chez lhomme. En revanche, il a une tolrance
mdiocre chez la femme et est contre-indiqu durant la
grossesse en raison du risque de virilisation ftale. Lacide
tranexamique (Exacyl) et lacide epsilon-aminocaproque
(Hmocaprol) par voie orale sont galement proposs. En
cas de csarienne, on vitera lintubation au prot dune
analgsie rgionale et la perfusion de concentr dinhibiteur de C1 estrase est recommande avant laccouchement.
Les strognes notamment contraceptifs seront contreindiqus ultrieurement.
Le traitement de la crise dangio-dme est symptomatique : repos, rhydratation, antalgiques au cours des crises
abdominales et intubation au cours des crises larynges. Le
concentr dinhibiteur de la C1 estrase (esterasine relaye
par Berinert en 2005) est rapidement ecace en perfusion,
permettant une sdation en moins dune heure. Il peut tre
utilis prventivement lors de traumatismes, de chirurgie
notamment de la sphre ORL. Sa distribution actuelle se
fait en autorisation temporaire dutilisation (ATU) de cohorte. Il a remplac le plasma frais congel, ecace, mais
prsentant un risque de transmission dagents pathognes
notamment viraux.
Dcit en MBL (Mannose Binding Lectin) Il est li des
mutations des gnes MBL situs sur le chromosome 10
(q11.2-q21-24) : MBL1 (pseudo-gne) et MBL2 (codant
pour la protine). Il favorise les infections bactriennes

( germes pyognes), virales, fongiques et parasitaires .

linverse, il semble protger vis--vis des germes intracellulaires : mycobactrie atypique, tuberculose, lpre ou leishmaniose. Ce dcit est lorigine dune augmentation du
risque dinfection aprs transplantation de cellules hmatopotiques, aprs chimiothrapie, au cours de linfection
VIH ou la mucoviscidose. Les patients atteints du dcit en
MBL ont un risque lev de complications cardiovasculaires.
La combinaison dun dcit en C4 et en MBL prdisposerait au LED. Le dcit en MBL prdispose au LED dans les
populations caucasienne et chinoise. Les patients lupiques
ayant un dcit en MBL ont un risque accru de dvelopper
des infections respiratoires et des thromboses artrielles.
Dcits en C3 Trs rares, ils se traduisent par des infections pyogniques rcurrentes bacilles Gram ngatif
(Neisseria meningitidis, Enterobacter aerogenes, Haemophilus
inuenzae, Escherichia coli) mais aussi Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus. Celles-ci dbutent tt,
le plus souvent au cours de la premire anne de vie. Elles
sont lorigine datteintes des voies respiratoires et ORL (sinusite, bronchite, pneumonie), de mningites, darthrites,
dinfections cutanes et parfois de septicmies. Prs dun
tiers des patients avec un dcit homozygote en C3 prsentent une atteinte rnale (glomrulopathie membranoprolifrative). Les signes dermatologiques sont proches des
vascularites hypocomplmentmiques et des syndromes
lupus-like ,. La colchicine a t essaye avec succs dans
les vascularites cutanes dans ce type de dcit.
Dcits en composs du complexe terminal (C5 C9)
Trs rares, ils prdisposent des infections chroniques mningocoques ( localisation mninge), conjonctivales, nphrologiques, rtiniennes et cardiaques . Soixante pour
cent des patients dveloppent des infections aigus mningocoques avec des taux de rcurrences atteignant 45 %.
Le srogroupe le plus frquemment retrouv est le srogroupe Y. Lge du premier pisode infectieux mningocoques est plus tardif dans 56 % des cas que dans la population gnrale : 17 ans versus 3 ans. Le taux de mortalit li
ce type dinfections est 5 10 fois moins lev que dans
la population gnrale. Les gnes codant pour C5, C6 et
C7 sont situs sur le chromosome 5p13 et le gne codant
pour C8A et C8B est localis sur le chromosome 1p32. Cliniquement, les enfants prsentent des pisodes de lupus
rythmateux systmiques-like marqus par des vres rcurrentes associes des ruptions touchant le tronc et
les membres, des arthrites ou des arthralgies. Les pisodes
durent en moyenne 7 semaines (1 40 semaines). Il est
classique dobserver un eondrement du complment total
avec des taux normaux des fractions initiales.
Autres dcits primitifs de limmunit inne
Dysplasies ectodermiques de type hypohidrotique avec
dcit immunitaire Il sagit daections lies des anomalies gnomiques de la voie NF-B, par mutations du
gne NEMO (forme lie lX) et du gne IKBA (forme autosomique dominante. Les anomalies observes associent
des manifestations dysmorphiques dentaires et faciales,
de lhypo- ou de latrichose (cheveux, cils et sourcils) et de

Coll. Dr B. Michel, Nmes

Dmarche diagnostique en cas de suspicion de DIP 56-23

Fig. 56.21

Hypotrichose, dystrophies dentaires et unguales au cours dune dysplasie ectodermique de type hypohidrotique avec dcit immunitaire

lanhidrose (responsable dune intolrance la chaleur)

(g. 56.21). Il existe un dfaut de rponse anticorps aux antignes polysaccharides et un risque de dveloppement accru
de direntes infections mycobactries, virales (cytomgalovirus, herps simplex virus), fongiques et germes pyognes (Haemophilus inuenzae, Streptococcus pneumoniae ou
Staphylococcus aureus). Les sites infects sont multiples, priphriques (peau, respiratoires ou digestifs) ou profonds
(hpatique, osseux, articulaire, ganglionnaire).
Dcits de la voie de linterleukine 1 et des Toll-like rcepteurs (TLR) Des complications infectieuses ont t
identies dans un dcit, transmission autosomique
rcessive, lies des mutations du gne IRAK-4 (interleukine receptor associated kinase-4) . Les infections se dveloppent tt en priode nonatale avec des septicmies, des
mningites, et des arthrites, le plus souvent streptococcus
pneumoniae. Il existe un risque de furoncles et de dermohypodermites rcurrentes staphylocoques.
pidermodysplasie verruciforme de Lutz et Lewandowsky Ce syndrome transmission autosomique rcessive
est li des mutations des gnes adjacents EVER1 et EVER2
(17q25). La fonction exacte de ces gnes reste inconnue.
Les protines EVER sont impliques dans la permissivit
des kratinocytes linfection par les PVH ou dans la mise
en place de la rponse immunitaire inne qui pourrait
conduire lradication des lsions induites par ces virus.
Lpidermodysplasie verruciforme de Lutz et Lewandowsky
se caractrise par une susceptibilit anormale aux PVH de
gnotype 1-3, dont certains ont un potentiel oncogne
(PVH 5 essentiellement, mais galement PVH 8, 14, 17, 20,
47). Les lsions cliniques dbutent au cours de lenfance
sur le dos des mains et le front, puis stendent progressi DIP dcit immunitaire primitif PVH papillomavirus humain

vement aux membres, au cou et au tronc (g. 56.22 et 56.23).

Leur nombre varie de quelques lsions parses des formes
dissmines. La forme typique associe des lsions papuleuses verruqueuses planes et des macules hyper- et/ou
hypopigmentes similaires celles du pityriasis versicolor.
Des lsions type de verrues vulgaires sont parfois notes.
En revanche, des condylomes ano-gnitaux sont exceptionnels . Cette aection est marque par le risque tardif de
dvelopper des carcinomes cutans pidermodes lge
adulte. En revanche, il nexiste pas daugmentation de prvalence des infections bactriennes, fungiques ou virales
(hors PVH) et limmunit humorale est normale.

Dmarche diagnostique en cas de suspicion

de DIP
Interrogatoire et examen du carnet de sant
Chez lenfant, cette tape est trs importante car elle permet dapprcier la nature et la frquence des pisodes infectieux et de rechercher une rponse vaccinale anormale (par
exemple une raction neurologique aprs une vaccination
de type poliomylique orale ou une raction gnralise
aprs un BCG).
Enqute familiale
Lenqute familiale est galement une tape fondamentale
dans les formes non sporadiques de DIP : recherche de
consanguinit, tude du mode de transmission. Lenqute
peut tre complte par un bilan immunitaire simple chez
les autres membres de la famille, en particulier quand on
suspecte un dcit humoral (dosage pondral des immu-

Dcits immunitaires primitifs

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

56-24

Fig. 56.22 Macules hypopigmentes (aspect de pityriasis versicolor) au

cours dune pidermodysplasie verruciforme
noglobulines). La normalit de lenqute familiale nexclut
pas le diagnostic de DIP.

Fig. 56.23 Verrues planes multiples du creux axillaire au cours dune

pidermodysplasie verruciforme

Examen clinique
Lexamen clinique a pour objectif de dtecter les signes
cliniques dorientation dcrits dans les paragraphes prcdents : ge de survenue, retard staturo-pondral, diarrhe
chronique, autres signes associs. Chez lenfant, llment
cl est ltude des organes lymphodes et du thymus.

dtecter un dcit humoral quantitatif. Nanmoins, ce dosage nest pas interprtable avant lge de 3 6 mois en
raison de la circulation dimmunoglobulines maternelles.
Par la suite, il doit tre interprt en fonction de lge de
lenfant. Le dosage des dirents isotypes permet ainsi de
dtecter les dcits slectifs en IgA, mais aussi les formes caractrises par une hyper-IgM (syndrome dhyper-IgM, syndrome de Wiskott-Aldrich) ou une hyper-IgE (syndrome
dOmenn, syndrome de Job-Buckley).
Lexploration globale du systme immunitaire cellulaire
peut tre eectue par une simple intradermoraction la
tuberculine et la candidine. Un test positif permet dliminer un dcit profond de limmunit cellulaire.
Le dosage de lactivit du complment total et des fractions C3, C4 permet une exploration globale du systme
du complment. Le dosage du CH50 est un dosage fonctionnel global qui doit tre ralis dans de bonnes conditions techniques (en moins de 24 heures) pour viter une
baisse artfactuelle lie lactivation du complment dans
le tube. Ce dosage rete lactivit globale du systme ce
qui explique quil soit normal dans les dcits partiels.
Une radiographie thoracique est utile pour rechercher
les complications infectieuses broncho-pulmonaires et labsence du thymus. La radiographie peut tre avantageusement remplace par un scanner.
Une radiographie des sinus va rechercher une sinusite
chronique infectieuse.

Examens complmentaires de premire intention

Ces examens doivent tre rpts en cas de normalit.
Lhmogramme permet de dtecter une lymphopnie
dans les dcits immunitaires cellulaires, une thrombopnie (avec micro-plaquettes) dans le syndrome de WiskottAldrich, une hyperosinophilie dans le syndrome dOmenn
et une neutropnie dans le syndrome hyper-IgE.
Les isoagglutinines A et B prsentes chez plus de 90 %
des sujets normaux sont indtectables en cas danomalie
de limmunit humorale.
Les anticorps vaccinaux (ttanos, poliomylite, diphtrie,
pneumocoques, virus de lhpatite A ou B) permettent dvaluer le fonctionnement global du systme immunitaire. Parfois, le dfaut de rponse vaccinal semble concerner plus
spciquement les antignes polysaccharidiques comme
dans les dcits humoraux ou le syndrome de WiskottAldrich. Ce dfaut de rponse peut alors studier en analysant la rponse vaccinale antipneumococcique et antiHaemophilus.
Le dosage pondral des immunoglobulines permet de
 DIP dcit immunitaire primitif

Dmarche diagnostique en cas de suspicion de DIP 56-25

Une chographie abdominale permet de rechercher des
adnopathies et dvaluer la rate et le foie.
Examens complmentaires de deuxime intention
Le bilan de deuxime intention permet de prciser les caractristiques dun dcit apparemment primitif.
Dcits humoraux
Lexamen cl est le dosage pondral des dirents isotypes dimmunoglobulines, mais il peut tre complt
par un dosage des sous-classes dIgG (aprs lge de
18 mois) pour dpister un dcit. Ce dosage est parfois dicile interprter en raison danomalies des
sous-classes (en particulier des IgG4) chez les sujets
asymptomatiques.
Le phnotypage lymphocytaire permet de savoir sil
existe des lymphocytes B circulants, absents dans les
agammaglobulinmies comme la malade de Bruton
mais prsents de faon souvent normale dans dautres
dcits humoraux comme dans le dcit de type commun variable. Ce phnotypage seectue en cytomtrie
de ux (immunouorescence) avec des marqueurs spciques de lymphocytes B (CD19, CD20).
Dans tout dcit immunitaire humoral, il faut rechercher des anomalies de limmunit cellulaire pouvant
voquer un dcit immunitaire combin ou une autre
forme (ataxie-tlangiectasie, Wiskott-Aldrich...).
Ltude tissulaire (ganglions, moelle osseuse, thymus,
tube digestif, peau) a un intrt dans les dcits humoraux car la plupart sassocient une hypoplasie lymphode des amygdales et des ganglions. Nanmoins, ces
dcits peuvent aussi se compliquer dune hyperplasie
lymphode (surtout digestive et pulmonaire) et plus
rarement dauthentiques lymphomes.
Dcits de limmunit cellulaire
Lexamen cl est la numration formule sanguine qui
permet assez souvent de dtecter une lymphopnie
dimportance variable. Ces valeurs doivent tre interprtes en fonction de lge car il existe une hyperlymphocytose physiologique du jeune enfant parfois lie
la circulation de lymphocytes maternels. Tous les dcits cellulaires ne sont pas marqus par une lymphopnie globale, notamment les dcits lis un dfaut
de prsentation de lantigne (dcit en HLA) et les
dcits dactivation des lymphocytes T.
Le phnotypage lymphocytaire est une tape fondamentale qui permet de dtecter une lymphopnie plus slective (T CD4 ou T CD8). titre dexemple, on observe
une lymphopnie CD4 dans le dcit dexpression de
molcules HLA de classe II, et une lymphopnie CD8
dans le dcit dexpression des molcules classe I et le
dcit en ZAP 70. Elle permet aussi deectuer une
analyse quantitative des cellules NK (CD3 , CD56+ ,
CD16+ ). Ce phnotypage peut tre fauss par la circulation de lymphocytes maternels parfois en quantit
importante chez les enfants atteints de dcits combins svres qui nont pas de capacit de rejet. Dans ces
cas, seul le phnotypage des antignes HLA des lymphocytes permet de direncier lorigine maternelle et
 DIP dcit immunitaire primitif IFN interfron

ftale de ces cellules.

Limmunophnotypage des lymphocytes va permettre
aussi didentier directement une anomalie, en particulier quand il existe un dfaut dexpression des protines membranaires comme dans le dcit en HLA de
classe I, de classe II ou du rcepteur lantigne TCRCD3. Dans ce cas, lanalyse doit tre demande en fonction de lorientation clinique.
Les tests de lymphoprolifration permettent de complter lexploration fonctionnelle de limmunit cellulaire.
Il sagit de tests de transformation lymphoblastique
qui dmontrent lincapacit de prolifration lymphocytaire en prsence de mitognes et dantignes. Ces tests
seectuent en analysant lincorporation de thymidine
radioactive et ventuellement la scrtion dinterleukines dans le milieu de culture (IL-2, IFN ). Les mitognes les plus utiliss en labsence dimmunisations
pralables sont la phytohmagglutinine (PHA), la concanavaline A (Con A), le pokweed mitogen (PKW) et les
anticorps monoclonaux anti-CD3. Les antignes utiliss justient une immunisation pralable soit vaccinale
(anatoxine, ttanique, tuberculine, poliomylite), soit
par des antcdents dinfection (herps virus, varicelle
zona, Candida). Les tests utilisant des antignes vaccinaux ne sont interprtables que dans lanne qui suit la
vaccination, au-del un rappel vaccinal est ncessaire.
Au total, ces dirents tests de lymphoprolifrations
permettront une valuation globale de limmunit cellulaire sans permettre de diagnostic tiologique prcis.
Dans tout dcit immunitaire cellulaire, une valuation
de limmunit humorale par un dosage pondral des immunoglobulines et lanalyse des srologies vaccinales
est ncessaire.
Un caryotype est ncessaire chez lenfant pour liminer un dcit dorigine cytogntique (tableau ??) et
pour rechercher des lments en faveur dune ataxietlangiectasie et dun syndrome de DiGeorge.
Dans les dcits lis une anomalie enzymatique (en
ADA ou en PNP), le diagnostic peut tre fait par le dosage enzymatique.
Dans toutes les situations o cela est possible, cest-dire quand lanomalie gnomique est connue, le diagnostic prnatal et lidentication des porteurs peuvent
tre envisags.
Dcits de la phagocytose
Dans les neutropnies congnitales, lexamen cl est
lhmogramme qui, par dnition, doit tre rpt rgulirement pour dtecter une neutropnie cyclique
(cycle de 21 28 jours).
Les fonctions des polynuclaires peuvent tre values
de direntes faons :
le chimiotactisme des polynuclaires est tudi in
vitro en prsence de substances chimio-attractantes
comme le FMLP (formyl-methionyl-leucylphenyl
alanine) ;
la capacit de production de radicaux libres (ions superoxides) peut tre rvle de plusieurs manires :
test de rduction du nitro bleu ttrazolium (NBT),

56-26

Dcits immunitaires primitifs

chimiluminescence et mesure directe des anions
superoxides, ou plus rcemment tude du mtabolisme oxydatif. Cette dernire tude peut se faire
par une cytomtrie de ux qui analyse la conversion dun compos non uorescent (le diactate
de dichlorouorescine) en composs uorescents
(dichlorouorocine) au cours de loxydation. Ces
dirents tests permettent donc de distinguer des
anomalies fonctionnelles des polynuclaires qui
touchent le chimiotactisme (LAD) ou leur capacit
oxidative (granulomatose septique chronique).
Le LAD est souvent associ une hyperleucocytose
importante qui est un lment diagnostique cl. Ce
diagnostic est conrm par la mise en vidence du dfaut dexpression des intgrines leucocytaires (CD11A,
CD11B, CD11C, CD18). Cette anomalie peut sanalyser
par un immunomarquage spcique.
Dans la granulomatose septique chronique, les immunomarquages utilisant des anticorps monoclonaux spciques ou des techniques de Western-Blot permettent
didentier le dcit en protines du complexe NADPH
oxydase.
Quand lanomalie gnomique est connue, cette dtection
est possible par des techniques de biologie molculaire spcialises.
Dcits en complment Lidentication prcise dune
anomalie repose sur ltude des voies du complment par le
dosage spcique de chaque fraction. Dans ldme angioneurotique hrditaire, qui est voqu quand on observe
une baisse du taux de C4 chez un sujet ayant des dmes
de Quincke rptition, la conrmation de ce dcit se fait
par le dosage de linhibiteur du C1 par des tests fonctionnels et une tude familiale.

Traitements des dcits immunitaires

primitifs
Ces traitements reposent sur deux objectifs :
la correction et la substitution du dcit immunitaire
quand cela est possible ;
la prvention et le traitement des complications en particulier infectieuses.
Dcits immunitaires humoraux
Le traitement substitutif est la perfusion dimmunoglobulines intraveineuses dans les agammaglobulinmies, les
hypogammaglobulinmies de type commun variable et les
dcits slectifs compliqus dinfections rptes. Ces perfusions seectuent toutes les 3 4 semaines avec une dose
qui permet de maintenir un taux rsiduel dIgG suprieur
8 g/l. Chez les sujets dpourvus dIgA, le risque majeur
est lapparition danticorps anti-IgA responsables de vritables ractions anaphylactiques survenant pendant la perfusion dimmunoglobulines, mais aussi lors de ladministration dautres produits drivs du sang contenant des IgA
(plasma, globules rouges). En pratique, le bilan initial et
la surveillance des dcits humoraux justie le dpistage
 DIP dcit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus

des sujets avec un dcit complet en IgA et la recherche

rgulire danticorps anti-IgA. Chez ces sujets, seuls les
produits totalement dpourvus dIgA sont autoriss.
Avec les nouvelles prparations des IgIV et lutilisation
croissante de la voie sous-cutane, les autres manifestations sont rares et mineures : tachycardie, cphales, lombalgies, douleurs thoraciques, anomalies transitoires de la
fonction rnale.
Dans les dcits immunitaires de type communs variables,
il y a quelques tentatives dimmunomodulation utilisant
des cytokines comme IL-2 et IL-10 couples au polythylenglycol.
Dcits immunitaires cellulaires
Le traitement cl est une reconstitution immunologique
par une gree de cellules hmatopotiques allogniques.
Ce traitement a t utilis avec succs dans de nombreux
DIP (syndrome de Wiskott-Aldrich, dcit en HLA de
classe II). La survie globale est de 40 60 % 5 ans malgr
la frquence des lymphoprolifrations lies lEBV. Lun
des problmes majeurs est labsence de greons HLA identiques dans plus de deux tiers des cas. Dans cette situation,
il est possible dutiliser des greons mdullaires HLA semicompatibles dplts en lymphocytes T. Dans ces cas la
gree peut tre ralise in utero ( 16-18 semaines de gestation) car limmaturit du systme immunitaire du ftus
permet une reconstitution mdullaire sans traitement immunosuppresseur complmentaire. Quoi quil en soit, cette
approche permet gnralement de corriger le dcit lymphocytaire T, mais plus de la moiti des malades garde un
dcit lymphocytaire B, justiant un traitement substitutif
par IgIV.
Un registre europen incluant 37 centres dans 18 pays a
collig 1 080 transplantations chez 919 patients atteints
de dcit combin svre ou dautres dcits immunitaires
primitifs. La survie 3 ans chez les enfants atteints de
dcits immunitaires combins svres est de 77 % en cas
de gree HLA identique et de 54 % en cas de gree HLA non
identique. Un des facteurs les plus importants permettant
dexpliquer lamlioration de la survie est une meilleure
prvention de la raction du greon contre lhte dans les
grees HLA non identiques .
Dans le syndrome de DiGeorge, des grees de thymus prnatal et post-natal permettent de corriger, parfois de faon
durable, la thymopose. Douze enfants atteints de syndrome de DiGeorge complet ont t traits par la transplantation de cellules thymiques ftales allogniques. Parmi
ces 12 enfants, 7 sont en vie 15 mois 8 ans aprs la transplantation. Les autres sont dcds suite des problmes
congnitaux. Globalement, la gree est bien tolre, mme
si, au cours des trois premiers mois, direntes manifestations ont t observes : adnopathies, lsions cutanes et
pathologie inammatoire pulmonaire .
La thrapie cellulaire de remplacement enzymatique a eu
lune de ses premires applications dans la dcit en ADA
(dcits immunitaires combins svres). Le gne ADA
peut tre transfect dans les lymphocytes par des vecteurs
rtroviraux, mais le problme majeur reste la stabilit des

Rfrences 56-27
cellules transfec
f tes. Lquipe dA
lain Fischer (Paris, Hpital Necker) mne depuis de nombreuses annes des essais thrapeutiques an dvaluer lintrt de la thrapie gnique dans les dcits immunitaires combins svres. Cet
essai av
a ait t suspendu en 2002 la suite des observations
de lymphoprolifrations T clonales qui sexpliquent par une
modication du gnome du patient. Le vecteur rtroviral
a insr le transgne dans lintron dun gne du chromo1 Sibilia J, Goetz J. Dcits immunitaires primitifs : manifestations cliniques, anomalies immunologiques et gnomiques. In : Khan MF,
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some 11 appell LMO-2, donc le produit est crucial pour la

rgulation de lhmatopose. Cependant, LMO-2 est aussi
un oncogne exprim de fa
f on aberrante dans les leucmies lymphoblastiques aigus de lenfan
f t. la suite de la
notication dun deuxime cas, il a t dcid de suspendre
momentanment tous les essais de thrapie gnique fon
f ds sur lutilisation de vecteurs rtroviraux quelle que soit
la maladie cible .

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Sparsa A, Sibilia J, Bessis D. Dcits immunitaires primitifs. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 :
Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 56.1-56.30.

57

Maladie du greon contre lhte

Anne-Marie Mohty, Marie-Aleth Richard

Dnitions. Mcanismes 57-1
Maladie aigu du greon contre lhte 57-1
Physiopathologie 57-1
Facteurs de risque 57-1
Manifestations cliniques 57-2
Aspects histologiques 57-3
Diagnostic direntiel 57-3
volution et pronostic 57-3
Maladie chronique du greon contre lhte 57-3

Dnitions. Mcanismes
Le terme de maladie du greon contre lhte (ou GVHD
pour graft-versus-host disease) regroupe un ensemble de
manifestations systmiques inammatoires et dysimmunitaires propres qui peuvent survenir des temps variables
dans les suites dune gree allognique.
La GHVD reprsente la principale complication aprs gree
allognique de cellules souches hmatopotiques. Plus rarement, elle peut tre observe aprs transplantation cardiaque, hpatique ou transfusion de culots globulaires non
irradis ou non dleucocyts chez des sujets immunodprims. Elle constitue un modle unique dtude de nombreuses pathologies auto-immunes et des relations entre le
systme immunitaire et le contrle leucmique. Au cours de
cette raction, les cellules immunitaires du greon, notamment les lymphocytes T, dclenchent une rponse immune
dirige contre les cellules normales (GVHD), mais galement contre les cellules tumorales du receveur. Dans ce dernier cas, la reconnaissance et lradication des cellules tumorales constitue leet graft-versus-leukemia (eet GVL) ou
raction du greon contre la tumeur, responsable au long
cours du pouvoir curatif de lallogree de cellules souches
hmatopotiques. Leet GVL et la GVHD peuvent tre
des phnomnes distincts et indpendants, des quipes
ayant rapport de bonnes rponses thrapeutiques sans
phnomne de GVHD .
La peau est la cible tissulaire principale de la GVHD , les
autres organes atteints tant le foie (canalicules biliaires)
et le tube digestif. On direntie gnralement deux tableaux cliniques : la GVHD aigu qui survient dans les trois
premiers mois qui suivent la gree et la GVHD chronique
 GVHD graft-versus-host disease GVL graft-versus-leukemia

Physiopathologie 57-3
Facteurs de risque 57-4
Manifestations cliniques 57-5
Aspects histologiques 57-7
volution et pronostic 57-7
Traitement 57-8
Maladie chronique du greon contre lhte 57-8
Conclusion 57-8
Rfrences 57-8

qui regroupe lensemble des manifestations dveloppes

aprs le troisime mois post-gree.

Maladie aigu du greon contre lhte

Elle se caractrise par une atteinte inammatoire exclusivement localise aux pithliums et sa dure volutive est
brve.
Physiopathologie
Les expriences de dpltion en lymphocytes T du greffon ont permis de mettre en vidence le rle de limmunit cellulaire et des eecteurs immuns du donneur dans
linduction de ce phnomne - aprs reconnaissance et
interaction avec des antignes spciques de lhte. Des
cellules T auxiliaires ou cytotoxiques du donneur et spciques dantignes du receveur sont ainsi dtectes dans le
sang circulant des patients atteints de GVHD ,. Ce sont
cependant les cellules prsentatrices de lantigne issues
du receveur, et non du donneur, qui prsentent les dterminants antigniques aux eecteurs issus du donneur . La
cible antignique des eecteurs cellulaires correspond
des peptides impliqus dans la reconnaissance tissulaire :
des peptides HLA du complexe majeur dhistocompatibilit
lorsquil existe une disparit dans ce systme, mais aussi
dautres peptides situs sur des locus dits mineurs , dont
certains sont ports par les chromosomes sexuels.
Facteurs de risque
Le principal facteur de risque identi intervenant dans
la frquence et la gravit de la GVHD aigu est la prsence
dune disparit HLA entre donneur et receveur. Les autres

Maladie du greon contre lhte

Coll. D. Bessis

57-2

facteurs de risque identis par les analyses multivaries

sont : lge lev du receveur, une dirence de sexe entre
le donneur et le receveur avec un risque plus important
de GVHD aigu pour une femme donneuse (en particulier
multipare ou transfuse) et un receveur mle, un conditionnement prgree par irradiation corporelle totale forte
dose, ou encore un dosage insusant dimmunosuppresseur. Une tude rcente rtrospective rapporte galement
une incidence accrue de GVHD aigu chez les patients prsentant une leucmie mylode chronique .
Manifestations cliniques
Lincidence de la GVHD aigu peut varier entre 6 et 90 %
selon les tudes, la frquence moyenne de survenue tant
de lordre de 35 % des patients transplants .
Latteinte cutane est quasi constante en cas de GVHD aigu. Elle survient gnralement lors de la reconstitution
hmatopotique la sortie daplasie soit en moyenne
entre le 7 e et le 21 e jour post-allogree . Nanmoins,
des formes plus prcoces sont dcrites, ralisant des tableaux dits suraigus. Elles se traduisent par un exanthme
maculo-papuleux douloureux, souvent prifolliculaire au
dbut et voluant vers un tableau morbiliforme. Les lsions sont caractristiques par leurs localisations : le visage (atteinte rtro-auriculaire ou des joues ), les rgions palmo-plantaires (g. 57.1). Les autres lsions prdominent aux ancs, la racine des membres, mais la totalit du revtement cutan peut tre concerne par le
rash qui est typiquement prurigineux et associ des phnomnes de brlures au niveau des paumes, des plantes
et des doigts (g. 57.2). Les conjonctives, les lvres, les organes gnitaux externes sont galement le sige dune r GVHD graft-versus-host disease

Coll. D. Bessis

Fig. 57.1 Exanthme du visage et du cou au cours dune maladie aigu

du greon contre lhte

Fig. 57.2 Exanthme dius du dos au cours dune maladie aigu du

greon contre lhte
action inammatoire intense et des rosions buccales sont
frquentes. Des bulles par ncrose pidermique peuvent
apparatre, voluant parfois (5 %) vers un tableau drythrodermie avec dcollement cutan dius . Lvolution
est variable : lruption est souvent uctuante, mais typiquement, dans les formes les plus svres, succdent
au rash une desquamation intense et des lsions hyperpigmentes. Les lsions peuvent disparatre ou progresser dun seul tenant en une forme chronique (formes subaigus).
Latteinte hpatique se traduit par un ictre avec peu ou pas
dhpatomgalie et, sur le plan biologique, par une hpatite cytolytique puis cholestasique mais sans syndrome ni
clinique ni biologique dinsusance hpatocellulaire.
Latteinte du tube digestif se caractrise par des douleurs
abdominales et de la diarrhe parfois cholriforme et/ou
hmorragique ou avec malabsorption, des vomissements,
un syndrome douloureux recto-sigmodien, voire une ascite ou un ilus dans les formes les plus svres.
Latteinte de ltat gnral est habituelle dans les formes svres, parfois lie une recrudescence des infections dans
cette priode.
La svrit de la GVHD aigu a t tablie selon le degr datteinte des principaux organes cibles et a permis dtablir

Maladie chronique du greon contre lhte 57-3

Tableau 57.1

Stades et grades cliniques de la GVHD aigu

Stades cliniques

Intestin

Peau
ruption maculo-papuleuse

+
++
+++
++++

Adulte
Enfant
< 25 % de la surface
Diarrhe > 500 ml/j ou nauses,
Diarrhe > 7-14 ml/kg
corporelle (S.C.)
anorexie ou vomissements *
25-50 % S.C.
Diarrhe > 1 000 ml/j
14-21
> 50 % S.C.
Diarrhe > 1 500 ml/j
21-28
Diarrhe > 1 500 ml/j et
rythrodermie gnralise
> 28
douleurs abdominales ilus
Bulles, desquamation
* Conrmation histolologique pour GVHD du tube digestif haut

Grades cliniques
Peau
Foie
Tube digestif

I
12+
0
0

II
13+
1
1

III
23+
23+
23+

Foie : bilirubine
m/l
mg/dl
34-50

2-3,5

51-102
103-255

3,5-7,9
8-15

> 255

> 15

IV
24+
24+
24+

un systme de gravit
a
et de classication (stade et grade
cliniques) (tableau 57.1).

Diagnostic direntiel
Labsence de spcicit des signes tant sur le plan clinique
que sur le plan histologique rend parfo
f is dicile le diagnostic. En ee
t, chez ces patients fo
f rtement immunodprims et polymdicaments, des ruptions virales (herps
virus de type 6 par exemple) ou des toxidermies peuvent
raliser un tableau similaire celui de la GVHD aigu ,.
Lexistence dune atteinte extracutane hpatique et/ou digestive peut tre un lment diagnostique important, mais
elle nest pas constante, en particulier dans les fo
f rmes peu
svres.
volution et pronostic
Les surinfec
f tions sont frquentes, en raison dun dcit
immunitaire svre multifac
f toriel : modications immunologiques induites par la GVHD, immunosuppression iatrogne. Ces infec
f tions sont diverses : septicmies staphylo GVHD graft-versus-host disease

piderme
Corps de ncrose

Lymphocytes
lymphocytes

Kratinocyte
kratinocyte
ncrotique
Derme

Coll. Dr V. Rigau, Montpellier

Aspects histologiques
La biopsie cutane, quand elle est ralise, manque de spcicit, car, aux stades prcoces, les lsions peuvent tre
confondues
f
avec des lsions toxiques (conscutives au processus de conditionnement ou par toxidermie) ou infec
f tieuses. Les principales lsions histologiques sont constitues de foyers de ncroses kratinocytaires, avec vacuolisation des cellules basales pidermiques pouvant aboutir
un clivage dermopidermique et un inltrat lymphocytaire dermique superciel . Une image dite de satellite
cell necros
r is correspondant la juxtaposition dun lymphocyte et dun kratinocyte ncrotique et qui illustre linteraction dun lymphocyte du donneur avec une cellule du receveur est classique (g. 57.3). Linltrat cellulaire dermique
est maj
a oritairement lymphocytaire T, av
a ec des proportions
variables de lymphocytes CD4+ et CD8+ . Limmunouorescence directe dtecte parfo
f is des dpts granuleux de
C3 et/ou dIgM le long des vaisseaux.

Fig. 57.3 Image dite de satellite cell necrosis au cours dune maladie
aigu du greon contre lhte : juxtaposition de lymphocytes et de
kratinocytes ncrotiques
coques ou bacilles Gram ngatif, infec
f tions fong
f
iques
(candidose, aspergillose...) et virales (en particulier cytomgalovirus). Les atteintes digestives saccompagnent de
troubles lectrolytiques et nutritionnels pouvant aggrav
a er
le pronostic des patients. De plus, lemploi de certains immunosupppresseurs utiliss pour le traitement de la GVHD
aigu, principalement le srum antilymphocytaire, fa
favorise
la survenue de syndrome lymphoprolifratif induits par le
virus Epstein-Barr.
Le pronostic dpend du grade clinique ; le taux de mortalit
dpasse les 90 % dans les grades IV au cours desquels le
risque infec
f tieux est maj
a eur, mais nexcde pas les 10 %
pour les grades I.

Maladie chronique du greon contre lhte

Physiopathologie
Contrairement la fo
f rme aigu, la GVHD chronique est essentiellement une pathologie dysimmunitaire de type auto-

Maladie du greon contre lhte

Coll. D. Bessis

57-4

immun ou plutt allo-immun caractrise par une production dauto-anticorps, en rapport avec une reconnaissance
par les cellules immunocomptentes du greon de certains
antignes du receveur . Ainsi, les lymphocytes CD4+ du
greon sont activs par les cellules prsentatrices de lantigne du receveur exprimant certains antignes quils reconnaissent comme trangers . L orage cytokinique qui
en rsulte stimule les lymphocytes B du receveur, qui prolifrent et scrtent des auto-anticorps. la dirence de la
GVHD aigu, la forme chronique est donc caractrise par
un prol de scrtion cytokinique qui serait de type Th2
avec une augmentation de la production de lIL-2 et de
lIL-10 . Les cibles antigniques reconnues ne sont pas
clairement identies. Il existe une frquence leve danticorps dirigs contre les cellules du donneur (anticorps antiplaquettes et antilymphocytes), ou contre des antignes
communs au donneur et au receveur (anticorps antithyrodiens, antinuclaires)... -.
Au niveau cutan, la cible cellulaire est le kratinocyte,
mais certains auteurs ont galement voqu la possibilit
dune atteinte des mlanocytes, en raison de lexistence
de formes leucodermiques de GVHD -. Cette hypothse
est en outre conforte par la diminution signicative du
nombre de nvus chez les patients atteints de GVHD chronique par rapport des sujets tmoins apparis pour le
 GVHD graft-versus-host disease IL interleukine

Coll. D. Bessis

Fig. 57.4 Macules et papules rythmato-squameuses coalescentes des

paumes et des plantes de type lichnode au cours dune maladie chronique
du greon contre lhte

Fig. 57.5 rythrodermie et hyperpigmentation htrogne au cours

dune maladie chronique du greon contre lhte
phototype, lge et le sexe . Le rle pathologique des autoanticorps produits est attest par la prsence de dpts dermopidermique dimmunoglobuline sur des prlvements
cutans de patients atteints de GVHD chronique . Dans
une tude, la frquence de positivit de limmunouorescence directe cutane atteint 86 % . De mme, Saurat et al.
ont mis en vidence la prsence danticorps antimembrane
basale au cours de 2 cas de GVHD .
Facteurs de risque
Les lments associs un risque de GVHD chronique sont
en premier lieux un antcdent de GVHD aigu avec une
augmentation de frquence selon le grade de GVHD aigu.

Coll. D. Bessis

Maladie chronique du greon contre lhte 57-5

Fig. 57.6 Placard sclrodermiforme bruntre et mal limit de

labdomen, stendant partiellement sur le anc au cours dune maladie
chronique du greon contre lhte
Ceux mis en vidence dans les formes de novo par les analyses multivaries sont lge avanc du receveur, une femme
donneuse (notamment transfuse ou multipare) et labsence de dpltion T du greon. Cette dernire technique
consistait appauvrir le greon en lymphocytes T par lutilisation danticorps murins ou humains reconnaissants des
dterminants antigniques exprims uniquement ou principalement par les lymphocytes T an de diminuer le risque
de survenue de GVHD. Quand ces trois facteurs sont prsents, le risque de dvelopper une GVHD chronique est de
55 % 3 ans .
Manifestations cliniques
Le dlai moyen de survenue de la GVHD chronique est de
4 mois . Elle peut tre prcde dune GVHD aigu ou
peut apparatre de novo. La frquence de la GHVD chronique est estime entre 18 et 50 % des patients survivant
long terme aprs allogree de cellules souches . Une atteinte cutane est prsente dans 100 % des cas , soit de
survenue spontane, soit prcipite par divers vnements
intercurrents (infections, radiothrapie, traumatismes...).
Dautres organes peuvent tre concerns.
Latteinte cutane se prsente sous deux formes principales,
lichnode et sclrodermiforme, qui peuvent coexister ou
se succder chez un mme patient.
Les lsions lichnodes sont les plus frquentes ; elles
touchent 25 40 % des patients allogres survivant
long terme avec ou sans GVHD chronique . Il sagit de pa GVHD graft-versus-host disease

pules ou de plaques rythmato-violaces, surface discrtement squameuse qui voluent vers une hyperpigmentation rsiduelle et dont les localisations prfrentielles sont
la rgion priorbitaire, les paumes et les plantes (g. 57.4), les
oreilles . Des atteintes diuses quasi rythrodermiques
(g. 57.5) sont possibles, ainsi que des formes bulleuses -.
Les lsions sclrodermiformes sont plus rares, et ne sobservent de faon exclusive que chez 4 % des patients allogres survivant long terme . Elles sont classiquement plus tardives que les lsions lichnodes auxquelles
elles peuvent succder ,,, ou avec lesquelles elles
peuvent coexister. Il sagit de plaques sclreuses, indures,
contours mal limits (g. 57.6), de sige variable, parfois
trs tendues, certaines pouvant prendre un aspect de
white spot disease (g. 57.7).
Les lsions peuvent adhrer aux plans profonds, aboutissant ainsi des ulcrations mcaniques diciles cicatriser. Les membres infrieurs sont frquemment atteints par
cette sclrose (g. 57.8) qui peut parfois conduire un engainement breux des terminaisons nerveuses sous-jacentes,

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

Fig. 57.7 Lsions sclrodermiformes porcelaines en gouttes (white spot

disease), groupes en plaques mal limites du dos au cours dune maladie
chronique du greon contre lhte

Fig. 57.8 Sclrose dmateuse des jambes et des chevilles de type

fasciite de Shulman au cours dune maladie chronique du greon contre
lhte

Maladie du greon contre lhte

Fig. 57.9 Hyperpigmentation en confettis et rticule au cours dune

maladie chronique du greon contre lhte

Coll. D. Bessis

responsable dune neuropathie priphrique axonale trs

invalidante , ou des atteintes tendineuses et articulaires
avec un fort retentissement fonctionnel. La fasciite constitue une forme rare mais grave de GVHD ; sa smiologie
est proche de la fasciite de Schulman et elle volue vers linduration et la rtraction. Les localisations prfrentielles
sont les ancs et la partie proximale des membres. Des
manifestations extracutanes, similaires celles prsentes
au cours des vritables sclrodermies peuvent sobserver :
syndrome de Raynaud, dysphagie .
Les troubles pigmentaires viennent complter ce tableau.
Lhyperpigmentation est frquente ,, souvent en confettis ou rticule (g. 57.9), sigeant en regard des plaques de
brose , parfois associe des zones leucodermiques ou
des aspects pokilodermiques et tlangiectasiques. Des

Fig. 57.10 Pigmentation priorbitaire au cours dune maladie chronique

du greon contre lhte
 GVHD graft-versus-host disease

pigmentations localises priorbitaires sont galement rapportes (g. 57.10). Des formes leucodermiques sont plus
rares : leucodermie totale , vitiligo-like, lsion de type hypomlanose en gouttes .
Lextension des lsions est trs variable selon les patients :
formes diuses ou gnralises, localises un hmicorps
ou de rpartition blaskode ,, survenue de lsions sur
cicatrice de zona - ou sur zones de radiothrapie .
Les atteintes muqueuses (buccale, gnitale, oculaire) compltent le tableau et sont quasi constantes. Des lsions
endobuccales sont ainsi observes chez 80 90 % des patients ,, associant rseau lichnien, rythme, atrophie,
dpapillation du dos de la langue, rosions et ulcrations
parfois trs invalidantes. Les localisations habituelles sont
les joues (g. 57.11), le palais dur et les lvres (g. 57.12). La
svrit des lsions rosives et le degr histologique dinltration lymphocytaire des glandes salivaires accessoires
qui voquent les lsions du syndrome de Gougerot-Sjgren
sont corrls la svrit de la GVHD chronique . Les patients dveloppent parfois un syndrome sec buccal responsable de surinfections candidosiques trs handicapantes.
Les atteintes gnitales peuvent entraner un phimosis chez
lhomme et un phnomne de diaphragme vaginal chez la
femme , du fait des brides et des remaniements inammatoires.
Latteinte des phanres est frquente. Des lsions unguales sont prsentes dans 30 40 % des cas , sous di-

Coll. D. Bessis

Coll. D. Bessis

57-6

Fig. 57.11 Lsions muqueuses endojuguales associant un rythme,

des rosions et un rseau lichnien leucokratosique au cours dune
maladie chronique du greon contre lhte

Coll. D. Bessis

Maladie chronique du greon contre lhte 57-7

Coll. D. Bessis

verses formes (g. 57.13) : ptrygion, onychoatrophie ,,

dystrophie, trachyonychie, onycholyse, rythme priungual , qui peuvent parfois constituer lunique manifestation de la GVHD . Une alopcie partielle ou totale de
type cicatricielle, qui peut stendre aux rgions pubiennes
ou axillaires, est frquente dans le contexte de GVHD sclrodermiforme, les troubles de la pigmentation associs sexprimant sous la forme de canitie prcoce (g. 57.14).
Latteinte hpatique : elle est frquente sur le plan biologique : les anomalies tant biologiques (cholestase et ou cytolyse) quhistologiques sont trs proches de celles observes
au cours de la cirrhose biliaire primitive.
Latteinte des autres organes est variable dans sa frquence
et sa svrit : atteinte digestive avec malabsorption beaucoup plus rare que dans la GVHD aigu, atteintes respiratoires ( type de bronchiolite oblitrante), polymyosite.
On notera, la dirence des nombreuses maladies autoimmunes et en particulier de la sclrodermie, la raret de

Fig. 57.13 Atteinte unguale lichnienne au cours dune maladie

chronique du greon contre lhte : bauche de ptrygion, onychoatrophie,
dystrophie feuillete et stries longitudinales de la tablette
 GVHD graft-versus-host disease

Coll. D. Bessis

Fig. 57.12 Atteinte linguale rythmateuse et leucokratosique

rticule au cours dune maladie chronique du greon contre lhte

Fig. 57.14 Alopcie partielle et canitie au cours dune maladie

chronique du greon contre lhte
latteinte rnale et des muscles lisses en particulier sophagiens.
Aspects histologiques
Lhistologie nest pas indispensable au diagnostic en raison
de son absence de spcicit. Les anomalies visualises
au cours de la GVHD chronique sont en eet trs proches
de celles observes au cours des aections cutanes primitives dont elle mime la smiologie, savoir lichen plan et
sclrodermie ,. En cas de lsion lichnode, limage dite
de satellite cell necrosis cite prcdemment est parfois
prsente.
volution et pronostic
On ne dispose pas de donnes ables et portant sur de
grandes sries prcisant le devenir du tableau de GVHD au
cours du temps. Schmatiquement, les lsions, au moins cutanes, nont aucune tendance la rgression et imposent
un traitement immunosuppresseur prolong.
Le taux de mortalit li la GVHD chronique est estim
entre 20 et 40 % . Il est essentiellement li aux complications infectieuses favorises par un dcit immunitaire
chronique. Ce dernier est li la GVHD chronique ellemme, notamment la lymphopnie CD4 et lhypogammaglobulinmie accompagnant les formes svres, et au traitement immunosuppresseur au long cours. De plus, les
rosions cutanes et muqueuses reprsentant une porte
dentre infectieuse majeure.
Plusieurs cas de carcinomes pidermodes, favoriss par

57-8 Maladie du greon contre lhte

les traitements immunosuppresseurs et la photothrapie,
et dvelopps sur des lsions de GVHD cutane ou muqueuse -, ont t rapports, venant aussi alourdir le pronostic de la GVHD. Les carcinomes pidermodes de la cavit buccale sont principalement localiss sur la langue ;
les tumeurs cutanes surviennent sur des ulcrations chroniques.
Enn, le retentissement sur la qualit de vie est trs important du fa
f it des direntes atteintes cutanes et muqueuses dcrites prcdemment et de leurs rpercussions
esthtiques et fonctionnelles.

Traitement
Le traitement prventif de la GVHD aigu repose sur les
immunosuppresseurs par voie gnrale qui permettent de
rduire lincidence des GVHD aigus. Lirradiation des produits sanguins est systmatique.
Le traitement curatif est indiqu dans les GVHD aigus de
grade suprieur au grade I. Les produits les plus frquemment utiliss sont les corticodes intrav
a eineux, et la ciclosporine A, parfo
f is le tacrolimus, le mycophnolate moftil,
les anticorps anti-TNF-alpha, les anticorps anti-CD20, les
anticorps antircepteur lIL-2 ou le mthotrexate... .
Le traitement symptomatique est primordial. Les mesures
associes de ranimation, de nutrition, de dcontamination digestive et de prophylaxie antivirale sont essentielles
ce stade de la maladie du fa
f it du risque maj
a eur dinfec
f tions
opportunistes qui grvent le pronostic (cytomgalovirus).
Lutilisation des topiques cutans (mollients, corticodes
locaux) se limite aux fo
f rmes cutanes isoles et peu tendues ou en association aux traitements dcrits prcdemment -.
Maladie chronique du greon contre lhte
Le traitement de rfrence repose sur une association dimmunosuppresseurs de type corticodes-ciclosporine.
Dans les fo
f rmes cortico-rsistantes et tendues, la photothrapie (puvathrapie ou photothrapie UVB TL01 dit
spectre troit) peut tre ecace, tous les grades de la maladie -, bien que les formes lichnodes prdominantes
(y compris les atteintes rosives muqueuses) rpondraient
mieux au traitement que les formes sclrodermiformes .
Plus rcemment, la photothrapie par UVA
V 1 a t propose principalement pour les fo
f rmes sclrodermifo
f rmes -.
Les ultravi
a olets agissent en inhibant les fonc
f tions des cellules de Langerhans et en augmentant lactivit de mtalloprotinases (collagnase, glatinase, stromlysine), par le

1 Ringden O, Labopin M, Gorin NC et al. Is

there a graft-versus-leukaemia eect in the absence of graft-versus-host disease in patients
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2 Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM et al.

biais dune photo-induction de la scrtion dIL-6 par les

broblastes -.
Le thalidomide serait galement ecace la fo
f is sur les atteintes cutanes rfractaires et sur les rosions muqueuses
rsistantes -. Il agit par le biais dune down-regu
r lation
de lexpression des molcules HLA de classe II, perturbant
ainsi une tape prcoce du processus de reconnaissance
et dactivation des lymphocytes T du greon
. En outre, il
induit galement lexpansion de cellules dites T suppressives, pouvant inhiber le dveloppement deecteurs cytotoxiques -. Cependant, ses multiples ee
ts secondaires
(neuropathie priphrique, somnolence, constipation...)
limitent son utilisation.
Une amlioration signicative de ltat cutan dans une
petite srie de malades prsentant une GVHD sclrodermifo
f rme a galement t rapporte aprs un traitement
par rtinodes. Les rtinodes agiraient par un mcanisme
immunomodulateur en interfrant av
a ec la synthse de diverses cytokines.
La photophrse, ou photothrapie extracorporelle, serait
ecace la fois sur les lsions cutanes et viscrales de la
GVHD -. Le taux de rponses semble tre corrl la prsence dun clone lymphocytaire T circulant, il varie de 48
67 % selon les sries -. La photothrapie extracorporelle
agit en bloquant le renouvellement des lymphocytes. Le
mthoxypsoralne sintercale entre les bases dADN, aboutissant, aprs irradiation UVA
V , la fo
f rmation de dimres
de pyrimidine, bloquant ainsi la division cellulaire.
Divers traitements locaux ont t proposs comme traitements exclusifs des formes limites de GVHD. Les dermocorticodes sont utiliss en premire intention, mais aussi,
plus rcemment, les formes topiques des inhibiteurs de la
calcineurine dans les fo
f rmes lichnodes rsistantes aux dermocorticodes : tacrolimus, et pimcrolimus... La ciclosporine A en bain de bouche donnerait de bons rsultats dans
le traitement des rosions buccales cortico-rsistantes .

Conclusion
Les manifes
f tations cutanes de la maladie du greon

contre lhte sont prpondrantes et impliques dans le

pronostic la fo
f is fonc
f tionnel mais aussi vital des patients,
et elles sont directement responsables du dcs dans 12
20 % des cas . La modication rcente des protocoles de
conditionnement lallogree
(conditionnements dits non
myloablatif ou intensit rduite), visant rduire la morbidit de cette thrapeutique, pourrait lavenir modier
les aspects cliniques de la GVHD .

Graft-versus-leukemia eec
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Mohty AM, Richard MA. Maladie du greon contre lhte. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 :
Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 57.1-57.10.

58

Carcinomes basocellulaires

Michel Dandurand
pidmiologie 58-1
Facteurs tiologiques 58-2
Soleil 58-2
Rayons X 58-2
Immunodpression 58-2
Arsenic 58-2
Tabac 58-2
Gntique 58-2
Formes cliniques et histologiques 58-3
Formes cliniques 58-3
Formes histologiques 58-4
Aspect particulier de la composante pithliale 58-5
volution et pronostic 58-6
Extension locale 58-6
Carcinomes basocellulaires mtastatiques 58-6
Autres formes cliniques 58-7
Nvomatose basocellulaire 58-7
Syndrome de Bazex-Dupr-Christol 58-8
Syndrome de Rombo 58-8
Carcinome basocellulaire avec grains de millium de la face,
cheveux et poils pars et drus 58-8

e carcinome basocellulaire cutan (CBC) est la tumeur

maligne la plus frquente chez lhomme. Il reprsente
un tiers des cancers dans les pays occidentaux. Cest une
tumeur pithliale dveloppe aux dpens du tissu pidermique, survenant le plus souvent de novo, localise uniquement la peau et de malignit locale. La plupart des CBC
sont guries ds le traitement initial, le plus souvent chirurgical, mais un traitement incomplet conduit la persistance de rsidus tumoraux qui peuvent entraner une croissance tumorale continue source de morbidit (squelles
esthtiques et fonctionnelles, cot) et exceptionnellement
de mortalit.

pidmiologie
Lincidence relle des CBC est dicile prciser. Ils sont
en eet rarement inclus dans les statistiques des registres
des cancers o ils sont parfois regroups avec lensemble
des carcinomes cutans non mlaniques. En France, le taux
dincidence standardise par rapport la population mon CBC carcinome basocellulaire cutan

Xeroderma pigmentosum 58-8

Syndrome de Muir et Torre 58-8
Hamartome basocellulaire linaire unilatral 58-8
Hamartome sbac de Jadassohn 58-9
Dermatobrome 58-9
Facteurs pronostiques 58-9
Diagnostic 58-9
Traitement 58-9
Chirurgie 58-9
Cryochirurgie 58-10
Curetage-lectrocoagulation 58-11
Radiothrapie 58-11
Autres traitements 58-11
Prise en charge thrapeutique 58-12
Formes primaires 58-12
Formes rcidives 58-12
Cas particuliers 58-12
Suivi des malades ayant un carcinome basocellulaire et
prvention 58-12
Rfrences 58-13

diale issue du registre des cancers du Haut-Rhin en 1999

est de 81,8/100 000 chez les hommes et de 67,6/100 000
chez les femmes. Ainsi, dans le Haut-Rhin, 1 homme sur 11
et 1 femme sur 15 risquent de dvelopper un CBC avant
75 ans. Une augmentation de lincidence annuelle du CBC
est gnralement admise au cours des dernires dcennies.
Lincidence des carcinomes cutans aux tats-Unis, au Canada, en Europe et en Australie aurait augment de 4 8 %
par an en moyenne durant les deux dernires dcennies.
Cette augmentation est essentiellement lie aux modications des habitudes de vie. Le CBC est rare avant 40 ans,
mais lincidence crot de manire linaire aprs lge de
40 ans. Le CBC est le plus frquent des cancers chez la
femme de plus de 85 ans et il est le deuxime cancer, chez
lhomme, aprs le cancer de la prostate.
Lincidence est fortement variable en fonction du lieu
gographique et maximum dans certaines zones trs ensoleilles des tats-Unis (200/100 000) ou dAustralie
(788/100 000). Dans une mme rgion gographique, lincidence est nettement suprieure pour les sujets de phototype clair ayant des phlides et ne bronzant pas ou peu .

58-2

Carcinomes basocellulaires
Les CBC sont rares chez le Noir. Il ny a pas de prdominance de sexe.
La mortalit est peu tudie, mais elle est faible, 31 dcs
sur 7 830 CBC dans une srie suisse .

Facteurs tiologiques
Soleil
Les rayons ultraviolets jouent sans doute un rle important dans la survenue de CBC. Lincidence des CBC est corrle avec la latitude ; la migration des sujets peau claire,
dans les pays ensoleills comme lAustralie, a conrm ces
donnes en montrant une multiplication des CBC par 10.
Les CBC se localisent de faon prfrentielle dans les rgions de la tte et du cou et notamment de la face. Le
taux dincidence augmente avec lge et est trs bas dans
les populations de peau pigmente. Les tudes pidmiologiques tendent dmontrer le rle prpondrant des
expositions solaires intermittentes, courtes, rptes et
intenses (coups de soleil), observes au cours de lexposition de loisirs, notamment dans la petite enfance . La
PUVA thrapie augmente le risque de CBC mais de faon
beaucoup moins importante que pour les carcinomes pidermodes . Leet nfaste de la PUVA thrapie est potentialis par dautres facteurs co-carcinognes. Le rle de la
diminution de la couche dozone dans laugmentation de
lirradiation UVB au sol et la survenue de CBC nest pas
clairement tabli. Le rle nfaste des rayonnements ultraviolets non solaires (lampes bronzer, clairage uorescent,
lumire de photocopieuses, lampes souder) nest pas dmontr.
Rayons X
Les irradiations par rayons X, aprs radiothrapie ou examens radiologiques rpts, en particulier thoraciques et
chez lenfant, sont responsables de CBC qui surviennent
dans un dlai moyen de plus de 20 ans .
Immunodpression
Le rle de limmunodpresssion a t essentiellement tudi au cours des grees cardiaques ou rnales. Le risque de
CBC augmente alors : il est multipli par 16 par rapport la
population gnrale dans une cohorte de malades irlandais.
Lincidence augmente avec la dure de survie post-gree.
Les CBC se dveloppent prcocement dans les deux premires annes chez les sujets gs de 50 ans ou plus, et plus
tardivement chez les sujets plus jeunes avec un risque qui
peut, alors, tre trs important : multipli par 130 aprs
12 ans . Les facteurs de risque individuels et environnementaux sont les mmes que chez les sujets non transplants . Le risque de CBC nest toutefois pas aussi important
que celui de carcinome pidermode.
Le risque de survenue dun CBC serait augment au cours
du SIDA. Par rapport la population gnrale, les CBC surviennent chez des sujets plus jeunes, sont plus souvent
localiss au tronc, multiples et de type superciel ,. Des
formes multiples ou agressives, voire mtastatiques sont
cependant rapportes.
 CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire UV ultraviolets

Aections gntiques associes la survenue de CBC

Nvomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin)
Syndrome de Bazex-Dupr-Christol
Syndrome de Rombo
Syndrome carcinomes basocellulaires, millium, cheveux et poils pars
et drus
Xeroderma pigmentosum

58.A
Arsenic
Lexposition larsenic est un facteur de risque de CBC reconnu depuis longtemps : dveloppement de CBC aprs intoxication thrapeutique, ou aprs contamination par leau
de boisson dans certaines rgions (Amrique latine, Inde,
Bengladesh, Taiwan) . Le rle dautres facteurs chimiques
carcinognes nest pas dmontr.
Tabac
Son rle nest pas tabli de mme que celui de lalimentation.
Gntique
Certaines maladies ou syndromes gntiques sont susceptibles de se compliquer de CBC multiples (encadr 58.A).
Les anomalies gntiques des CBC sont les suivantes.
Voie patched sonic hedgehog Cette voie de signalisation,
implique dans le contrle du dveloppement embryonnaire et de la prolifration cellulaire, apparat capitale dans
loncogense des CBC. Une mutation somatique du gne patched-1, gne immunosuppresseur de tumeur localis sur le
chromosome 9, a t mise en vidence au cours de la nvomatose basocellulaire (NBC), et des mutations somatiques
sont retrouves dans 30 40 % des cas de CBC sporadiques.
Ces mutations aboutissent une activation de la voie sonic hedgehog et une prolifration cellulaire par activation
de la voie nale Gli-1. Des mutations du gne patched ont
t mises en vidence au cours dautres tumeurs : mdulloblastomes, cancer du sein, mningiomes, et sur une ligne
cellulaire de cancer du clon.
Gne p53 Des mutations de p53 sont retrouves avec une
frquence variable de 0 60 % au cours des CBC. De mme,
des mutations du gne RAS sont trs inconstantes.
Rle des ultraviolets Les irradiations par ultraviolets
(UV) entranent des dgts spciques sur lADN avec la prsence de mutations spciques UV-induites (transition C
[cytosine] > T [thymre] des sites dipyridimiques, ou mutations en tandem CC > TT). Les mutations observes sur
les gnes patched ou p53 sont de type UV induits dans environ la moiti des cas, au cours des direntes aections :
CBC sporadiques, CBC dans le cadre de la NBC, ou CBC au
cours du xeroderma pigmentosum. Ces faits conrment le
rle essentiel des UV dans la tumorogense des CBC.
Gnes de susceptibilit La susceptibilit aux CBC semble
dtermine par une interaction complexe entre la dure et
lintensit des expositions UV et les caractres gntiques.
Des gnes de susceptibilit ont t identis pour le dveloppement de CBC (cytochrome P-450 CYP2D6, glutathione S-transferase GSTT1) et pour le nombre de CBC

Formes cliniques et histologiques

(rcepteur la vitamine D et tumour necrosis factor) dans
certaines formes cliniques avec CBC multiples de la tte et
du cou et CBC multiples du tronc .
Origine cellulaire Les cellules carcinomateuses driveraient de kratinocytes pluripotentiels incompltement
direncis et immatures, dorigine pidermique ou annexielle folliculaire. Une direnciation variable pilaire ou
glandulaire explique la diversit histologique des CBC. Le
CBC est trs probablement une tumeur unifocale.

Fig. 58.2 Carcinome basocellulaire nodulaire du menton constitu dune

succession de petits nodules lisses surmonts de tlangiectasies

Fig. 58.1 Carcinome basocellulaire dbutant : grains ross et

tlangiectasiques en surface
 CBC carcinome basocellulaire cutan

Coll. D. Bessis

Une ulcration centrale conduisant un aspect ombiliqu

et des hmorragies rcidivantes est possible. Frquemment, le CBC se ramollit devenant dpressible du fait dune
dsintgration pseudo-kystique. La forme en plaque dextension, trs progressive sur des mois ou des annes,
centre squameux ou atrophocicatriciel et bordure perle
appele CBC plan cicatriciel , constitue une varit de
CBC nodulaire avec extension centrifuge (g. 58.3).
Carcinome basocellulaire superciel Il est localis essentiellement sur le tronc ou les membres. Cest une plaque
rouge plane, bien limite, extension trs lentement centrifuge. Elle est parfois recouverte de petites squames ou
de crotes. Les perles caractristiques ne sont, en rgle gnrale, pas visibles lil nu (g. 58.4). Le CBC superciel
peut tre multiple demble. Il prdomine en zone de peau
couverte.
Carcinome basocellulaire sclrodermiforme Il sagit
dune forme rare, localise prs des orices du visage. Cest
une plaque dure, brillante, mal limite et dprime, souvent dicile voir en labsence dulcration et qui ressemble une cicatrice blanche. Elle volue lentement de
faon centrifuge. Les limites de la tumeur sont trs diciles
prciser. Cette lsion peut rester longtemps mconnue
et nir par tre trs tendue et sulcrer.

Coll. D. Bessis

Formes cliniques ,
Les CBC peuvent prendre dirents aspects cliniques dont
trois principaux peuvent tre retenus. Ils prdominent au
visage, lexception de la forme supercielle qui est plus
frquente sur le tronc. Le nez est la localisation la plus frquente ; les autres localisations sont les joues, le front, les
rgions priorbitaires. Le CBC peut nanmoins siger sur
tout le tgument, il est rare sur la vulve ou le scrotum et
rarissime dans les zones dpourvues de follicules pilosbacs comme les paumes et les plantes. Il ne touche jamais
les muqueuses.
Formes de dbut Le CBC survient sur une peau apparemment saine, sans lsion prexistante, le plus souvent chez
des sujets peau claire en zones photo-exposes. Laspect
des lsions de petite taille est variable : grains saillants
consistance ferme rose ou gristre avec parfois des tlangiectasies, rosion en coup dongle supercielle (g. 58.1), lsion rythmateuse, squameuse ou kratosique parfois rode et discrtement hmorragique. Le diagnostic clinique
de ces lsions dbutantes est dicile et cest leur persistance pendant plusieurs mois qui conduit la biopsie
titre diagnostique.
Carcinome basocellulaire nodulaire Il se prsente comme
une papule ou un nodule lisse, translucide, gristre et tlangiectasique constituant la lsion lmentaire ou perle. La
lsion crot progressivement et atteint une taille variable
avec une priphrie faite dune succession de perles (g. 58.2).

Coll. D. Bessis

Formes cliniques et histologiques

Fig. 58.3 Carcinomes basocellulaires de type plan cicatriciel : plaque

carcinomateuse dextension progressive centre atrophique et cicatriciel

58-3

Carcinomes basocellulaires

Coll. D. Bessis

58-4

Fig. 58.4 Carcinome basocellulaire superciel (pagtode) : plaque

rouge, plane, bien limite, borde dun n liser perl
Tumeur bro-pithliale de Pinkus Cette tumeur est
considre par certains comme une variante rare de CBC
habituellement localise sur le bas du dos. Elle se prsente
typiquement comme un nodule unique ou multiple, discrtement rythmateux, lisse, relativement ferme et parfois
pdicul (g. 58.5). Elle volue lentement vers un CBC plus
typique. Elle peut survenir plusieurs annes aprs une radiothrapie.
Les trois sous-types cliniques principaux : nodulaires, superciels et sclrodermiformes, peuvent se pigmenter
(CBC tatou) et/ou sulcrer (CBC ulcr). Lulcration peut
survenir demble avec un potentiel extensif et destructeur
avec envahissement des tissus sous-jacents (ulcus rodens,
ulcus terebrans) (g. 58.6 et 58.7).

Fig. 58.5 Tumeur bro-pithliale de Pinkus : nodule lombaire unique,

rythmateux et lisse
 CBC carcinome basocellulaire cutan

Coll. Pr B. Guillot, Montpellier

Coll. Dr C. Ribeyre, Rodez

Formes histologiques ,-
Les CBC ont des caractres cytologiques et architecturaux
assez typiques. La tumeur est dermique, constitue de cellules basalodes agences de faon variable, en traves, en
lobules ou en nodules, avec une disposition pallissadique

des noyaux en priphrie. Les cellules tumorales ont un

aspect uniforme avec un noyau dassez grande taille trs
basophile. Il nexiste habituellement pas datypie cellulaire.
La rtraction des cellules tumorales cre articiellement
une dlimitation nette entre la tumeur et le stroma sous
la forme dun croissant clair appel artfact de rtraction.
Sa prsence est plus ou moins marque selon le type histologique. Des formes ou sous-type histologiques multiples
ont t dcrites.
Carcinome basocellulaire nodulaire Il est dni par la
prsence, dans le derme, dun ou de plusieurs massifs ou
lobules larges et bien circonscrits, constitus de cellules
basalodes dont les noyaux sont agencs en palissade en
priphrie. Des artfacts de rtraction sont habituellement
prsents. La taille des nodules tumoraux doit tre value
(g. 58.8).
Carcinome basocellulaire superciel Il est dni par la
prsence dun nid tumoral appendu lpiderme et/ou aux
follicules pileux. Ce foyer tumoral est constitu de cellules
basalodes dont les noyaux sont agencs en palissade en
priphrie. Des artfacts de rtraction sont habituellement
prsents et sparent les cellules tumorales du stroma. Le
plus souvent, les foyers tumoraux paraissent multiples, spars par des intervalles de peau normale (g. 58.9). Le CBC
superciel est aussi appel CBC pagtode . Cette terminologie doit cependant tre abandonne.
Carcinome basocellulaire inltrant Il est recommand
de limiter ce terme aux CBC trabculaire ou micronodulaire.
Dans sa forme trabculaire, il est dni par la prsence
de foyers tumoraux de petite taille, mal limits, intradermiques ou parfois dermo-hypodermiques. Ces foyers, peu
cellulaires, ont une architecture varie, en lots irrguliers
ou en traves. Lagencement palissadique des noyaux priphriques est souvent discret ou absent. La prolifration

Fig. 58.6

Carcinome basocellulaire ulcr de laile du nez : ulcus rodens

Coll. D. Bessis

Formes cliniques et histologiques 58-5

Fig. 58.7 Carcinome basocellulaire nasal potentiel extensif et

destructeur des tissus mous sous-jacents : ulcus terebrans
tumorale stend dans le derme av
a ec des limites oues selon un mode trs inltrant. Dans sa fo
f rme micronodulaire,
f yers tumoraux
il est caractris par une multitude de fo
de petite taille fo
f rmant des lobules bien limits. Aucune
limite chire valide na pu tre retenue pour dnir la
taille de ces fo
f yers, mais certains retiennent une taille infrieure 15 m. Lagencement palissadique des noyaux en
priphrie est parfois discret.
Carcinome basocellulaire sclrodermifo
f rme Les fo
f yers
tumoraux sont des cordons els, parfo
f is reprsents par
une seule assise cellulaire. Les cellules tumorales sont peu
direncies et lagencement palissadique priphrique est

absent. La tumeur inltre un stroma tumoral trs sclreux.

Les lments tumoraux occupent habituellement toute la
hauteur du derme, et stendent parfois lhypoderme.
Tumeur bropithliale de Pinkus Les cellules tumorales sont regroupes en cordons anastomoss appendus
lpiderme, ralisant un rseau. Le stroma est lche. La
tumeur est souvent assez supercielle, bien dlimite en
profondeur.
Des formes histologiques particulires sont galement individualises.
Carcinome basocellulaire mtatypique Il est dni comme
un CBC comportant une direnciation malpighienne carcinomateuse. Lexistence de cette lsion comme un sous-type
histologique de CBC ou comme une forme transitionnelle
avec le carcinome pidermode reste controverse.
Carcinome basocellulaire mixte ou composite Il est dni par lassociation dun CBC et dun carcinome pidermode, chaque composante tant clairement identiable.
Ces dirents sous-types histologiques peuvent sassocier.
Le sous-type de la composante de plus mauvais pronostic
doit alors tre retenu. Ils peuvent comporter des aspects
histologiques supplmentaires qui concernent la composante pithliale et/ou stromale.
Aspect particulier de la composante pithliale
Forme adnode Les cellules tumorales sont agences en
cordons anastomoss et ralisent parfo
f is des structures
glandulaires. Ces cellules ont parfo
f is un aspect scrtoire,
et la lumire peut tre partiellement occupe par une substance collode. Le stroma a un aspect mucode.
Forme kratinisante ou pilaire Certains fo
f yers tumoraux sont le sige damas de kratine, sans direnciation
malpighienne ou carcinomateuse.
Forme kystique Certains fo
f yers tumoraux sont kystiques
contenu mucineux.

$FMMVMFT
CBTBMPEFT

Fig. 58.8 Carcinome basocellulaire nodulaire. Prsence dans le derme de massifs et de lobules tumoraux larges et bien circonscrits. Les cellules
basalodes ont un agencement palissadique priphrique

 CBC carcinome basocellulaire cutan

Coll. Dr D. Bessis et Dr V. Rigau, Montpellier

-PCVMFT
UVNPSBVY

58-6 Carcinomes basocellulaires

QJEFSNF

3USBDUJPO

EV
EFSNF
FO
QSJQISJF
%FSNF

*OmMUSBU
MZNQIPQMBTNPDZUBJSF

Coll. Dr D. Bessis et Dr V. Rigau, Montpellier

$FMMVMFT
CBTBMPEFT

EJTQPTJUJPO
QBMJTTBEJRVF

Fig. 58.9 Carcinome basocellulaire superciel. Les nids tumoraux sont appendus lpiderme et constitus de cellules basalodes dont les noyaux sont
agencs en palissade en priphrie
Forme pigmente ou tatoue La pigmentation est lie
laccumulation de mlanine dans les mlanocytes, les kratinocytes ou les macrophages dermiques.
Forme avec direnciation annexielle Tous
T
les CBC
peuvent av
a oir une direnciation fo
f lliculaire, sbace ou
sudorale.
V riantes cytologiques Occasionnellement, des variantes
Va
cytologiques sont responsables de dicults diagnostiques
sur des prlvements biopsiques de petite taille : cellules
tumorales atypiques, de grande taille ou multinucles,
cellules claires, fusiformes ou schwaniennes, granuleuses,
mucoscrtantes, ou aavec une direnciation myopithliale ou neuro-endocrine.
Aspect particulier du stroma Laspect particulier du
stroma peut aider au diagnostic du sous-type histologique
pour les CBC sclrodermifo
f rmes, mais il en est souvent
indpendant : stroma inammatoire, mucineux, amylode,
calci avec de la mtaplasie osseuse.

volution et pronostic
Les CBC ont une croissance et une extension continue dans
le temps. Ils sont lorigine, en labsence de traitement,
dune extension locale avec envahissement et destruction
des structures voisines osseuses ou viscrales. Ils peuvent
alors tre lorigine de dicults thrapeutiques avec possibilit des squelles fonc
f tionnelles et esthtiques, voire
de dcs. Les mtastases ganglionnaires ou viscrales sont
exceptionnelles.
Extension locale
Le CBC stend progressivement dans les tissus adj
d a-

 CBC carcinome basocellulaire cutan

cents : derme, fasc

f ia, prioste (minences malaires, tempes,
conduit auditif externe, moiti suprieure du nez et canthus interne) prichondre (cartilage du nez et de loreille),
gaines nerveuses. Lextension dermique est infraclinique et
se fait, de plus, de faon asymtrique. Elle est particulirement importante dans les fo
f rmes histologiques inltrantes
et sclrodermifo
f rmes. Une extension plus profonde
f
cartilagineuse, osseuse ou sous-jacente peut aboutir une chirurgie craniofac
f iale extensive, mutilante. Une progression
concentrique prinerveuse, rare, peut tre lorigine de neuropathie (dysesthsies, nvralgie du trijumeau, paralysie
f iale...) et dune progression par saut tendue (atteinte
fac
intracrnienne).
Certaines hypothses sont proposes pour le rle pronostique de certaines localisations. Les dicults chirurgicales,
lextension tumorale en profondeu
f
r dans les fo
f llicules pileux et la notion de plans de fus
f ion embryonnaires de
moindre rsistance, localises dans certaines zones pr- et
rtro-auriculaires, paranasales, ou au niveau du canthus
interne, ffaavoriseraient lextension tumorale, notamment
de fa
f on perpendiculaire. La richesse de ces zones en nerfs
f ,
la proximit du prichondre ou du prioste, ainsi que la
richesse en glandes sbaces et la nature conservatrice du
traitement pourraient expliquer, elles seules, la progression tumorale et les taux de rcidives.
Carcinomes basocellulaires mtastatiques
La survenue de mtastases au cours du CBC est exceptionnelle, voire discute : un peu moins de 300 cas rapports
dans la littrature ; 0,002 8 0,1 % des CBC. Le diagnostic ne peut tre retenu que sur des critres prcis : tumeur
primitive localise la peau et non sur une muqueuse, mtastases distance du site cutan et sans contigut, CBC de

Autres formes cliniques 58-7

Coll. D. Bessis

sous-type histologique identique pour la tumeur primitive

et les mtastases. Les principales caractristiques des CBC
mtastatiques sont : la longue dure dvolution suprieure
10 ans, lge jeune au dbut du CBC, la grande taille du
CBC suprieure 11 cm 2, lextension locale agressive, les
rcidives multiples, la ngligence du malade, lhistologie
de la tumeur primitive de type inltrant ou sclrodermiforme, ou avec inltration prineurale. Lextension se fait
par voie lymphatique ou hmatogne. Les principaux sites
mtastatiques extraganglionnaires sont le poumon et los,
plus rarement la peau, le rein, la rate, voire dautres organes.
La contamination directe pulmonaire a t dcrite aprs
atteinte pharynge par extension locale. La dure de survie des CBC avec mtastases est de 8 mois en moyenne.
Lextrme raret des mtastases sexpliquerait par lorigine
de la cellule cancreuse pithliale pluripotente dont le dveloppement ncessite des interactions avec la jonction
dermo-pidermique et le stroma sous-jacent. Des CBC mtastatiques ont t dcrits aprs exposition aux rayons X,
au cours de la nvomatose basocellulaire et du SIDA.

Autres formes cliniques

 CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire

Fig. 58.10 Nvomatose basocellulaire : carcinomes basocellulaires

multiples de type pagtode du dos chez une jeune femme
(calcication de la faux du cerveau, mningiomes, mdulloblastomes, agnsie du corps calleux), des signes oculaires
(strabisme, cataracte, hypertlorisme, dystopie des canthus), troubles sexuels divers, pseudo-hypoparathyrodie.
Une dysmorphie faciale est frquente (macrocphalie, hypertlorisme, prognatisme, bosse frontale, bosse bitemporale, racine du nez large, fentes labiales ou palatines). Cette
aection est lie des mutations du gne patched du chromosome 9. Ces mutations sont en gnral situes sur des
zones particulires ( hot-spots ) spcialement recherches
lors du diagnostic gntique. Tous les malades atteints de
NBC nont de mutation identie de Patched-1, ce qui tmoigne dune htrognit gntique avec existence dun

Coll. D. Bessis

Nvomatose basocellulaire
La nvomatose basocellulaire (NBC) ou syndrome des hamartomes basocellulaires ou syndrome de Gorlin est une
aection autosomique dominante de forte pntrance caractrise par le dveloppement rapide, tt dans la vie, de
nombreux CBC. La plupart des individus, blancs, atteints
de NBC ont un CBC lge de 20 ans, et certains auront
entre 1 et 100 CBC (mdiane 8) (g. 58.10). La NBC associe des signes cutans, osseux, nerveux, oculaires et endocriniens. Les hamartomes basocellulaires sont caractristiques : ils apparaissent en gnral la pubert. Ils ralisent typiquement des petites tumeurs hmisphriques
translucides, surface lisse et tlangiectasique, fermes, ressemblant des CBC nodulaires. Les lsions sigent la
face dans les rgions centrofaciales, priorbitaires, palpbrales, labiales suprieures. Ces lsions se multiplient
partir de la pubert et voluent lge adulte vers des CBC
vrais, extensifs et invasifs type dulcus rodens dans les
zones prioricielles. La localisation aux paumes et aux
plantes ralise un aspect caractristique de trous ponctiformes fond ros (pits) (g. 58.11). Ils prennent parfois la
forme de molluscum pendulum (acrochordons) localiss
au cou ou au prine. Des formes unilatrales et linaires
sont dcrites. Les autres signes cutans sont : des comdons, des kystes pidermodes, des grains de milium, et
des taches caf au lait . Les signes extracutans sont :
des kystes maxillaires dpists prcocement par la radiographie, et source de complications locorgionales (dformation faciale, douleurs, infections, malpositions dentaires),
des fractures, des anomalies osseuses frquentes : costales
(bidit, synostose, cte cervicale rudimentaire, agnsie
partielle), vertbrales (scoliose, spina bida occulte, fusion, hmivertbres) et mtacarpophalangiennes (brivet
du quatrime mtacarpien, polysyndactylie, kystes souscorticaux) ; des anomalies neuro-endocriniennes plus rares

Fig. 58.11 Puits palmaires (pits) au cours dune nvomatose

basocellulaire

58-8

Carcinomes basocellulaires
autre mcanisme molculaire. Le diagnostic repose sur lassociation de dirents critres (encadr 58.B). Le traitement
prcoce des hamartomes basocellulaires et des CBC est indispensable, surtout dans les zones centrofaciales et prioricielles pour viter une volution destructrice et mutilante malgr tout possible. Toutes les techniques thrapeutiques peuvent tre utiles, notamment la photothrapie
dynamique pour le traitement de CBC multiples et de petite taille. La radiothrapie, qui peut tre responsable de
lvolution cancreuse des hamartomes, doit tre proscrite.
Des CBC multiples sont dcrits aprs radiothrapie mdullaire pour mdulloblastome au cours de la NBC.

Carcinome basocellulaire avec grains de millium de la face,

cheveux et poils pars et drus

Syndrome de Bazex-Dupr-Christol
Il comporte lassociation de CBC multiples, dune atrophodermie folliculaire : dpressions ponctues (en pics glace)
du dos des mains et des pieds, dune hypotrichose et dune
hypohydrose. Il sagit dune aection probablement autosomique dominante lie lX.

Syndrome de Muir et Torre

Le syndrome de Muir et Torre associe des tumeurs sbaces
multiples, des kratoacanthomes et des cancers viscraux
de faible malignit : essentiellement colo-rectaux et urognitaux. Outre les adnomes sbacs, on peut rencontrer
dauthentiques carcinomes sbacs et des CBC direnciation sbace. Leur prsence doit faire rechercher un cancer
et faire pratiquer une enqute familiale pour cette aection
qui peut tre autosomique dominante. Elle est parfois en
rapport avec une mutation sur des gnes de rparation des
erreurs dappariement des bases dADN (gnes hMSH2 et
hMLH1). Le diagnostic peut reposer sur la mise en vidence
dune instabilit microsatellite par immunohistochimie sur
les tumeurs (perte dexpression protique), et sur lanalyse
gntique.

Syndrome de Rombo
Il associe une cyanose priphrique avec vasodilatation,
une atrophodermie vermicule des joues, et des trichopithliomes de la face partir desquels peuvent se dvelopper
des CBC.

Une famille atteinte sur quatre gnrations et comportant

cette association a t dcrite.
Xeroderma pigmentosum
Il sagit dune maladie autosomique rcessive lie un dcit gntique dans les enzymes de rparation de lADN et
associant : une photosensibilit, des cancers cutans multiples dont des CBC qui surviennent au cours des dix premires annes de la vie.

Hamartome basocellulaire linaire unilatral

Il sagit dune ruption trs rare, congnitale, non hrditaire caractrise par des CBC habituellement prsents ds
la naissance et disposs de faon linaire ou zostriforme.
Ces CBC sont associs des comdons, des kystes pidermiques et direntes tumeurs annexielles bnignes. Il peut
y avoir des zones linaires datrophie. Des cas isols de scoliose, de maladie cardiaque, dostomes cutans, danodon-

Critres diagnostiques de la NBC

Signes majeurs
CBC multiples
Puits palmaires et plantaires
Kystes odontogniques
Calcications (faux du cerveau)
Signes mineurs
Anomalies du dveloppement et du squelette
Bosse frontale
Macrocphalie
Strabisme
Fentes palatines
Ctes bides
Calcications ectopiques
Tumeurs
Mdulloblastome
Fibrome ovarien
Retard mental

Facteurs de rcidive des CBC

Diagnostic de NBC

Au moins 2 signes majeurs

ou
1 signe majeur et un parent au premier degr atteint
ou
2 signes mineurs et un parent au premier degr atteint
ou
CBC multiples de lenfance

58.B
 CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire

Facteurs cliniques
Localisation
 Zone haut risque : nez et zones prioricielles cphaliques
 Zone risque intermdiaire : front, joues, menton, cuir
chevelu et cou
 Zone bas risque : tronc et membres
Taille
 Suprieure 1 cm sur les zones haut risque
 Suprieure 2 cm sur les zones risque intermdiaire et
bas risque
Formes mal limites ou sclrodermiformes
Formes rcidives
Facteurs histologiques
Formes histologiques agressives
 Sous-type histologique inltrant : trabculaire et micronodulaire
 Sous-type histologique sclrodermiforme
 Formes mtatypiques

58.C

Coll. D. Bessis

Coll. Dr M. Dandurand, Nmes

Diagnostic 58-9

Fig. 58.12 Hamartome sbac (Jadassohn) du scalp. Plaque alopcique

mamelonne congnitale
tie unilatrale, et de troubles de la minralisation osseuse
associs ont t rapports. Les zones de CBC nont pas de
tendance volutive au cours du temps.
Hamartome sbac de Jadassohn
Cest un hamartome complexe, le plus souvent congnital
associant une hyperplasie pidermique et des malformations sbaces et apocrines volutives. Cette tumeur sige
au cuir chevelu ou la face. Elle se traduit ds la naissance
ou tt dans lenfance par une plaque alopcique (g. 58.12).
la pubert, la surface devient mamelonne, verruqueuse
ou comdonienne ; lge adulte, des tumeurs bnignes
(trichoblastome, syringo-cystadnome apocrine) et plus
rarement des CBC se dveloppent.
Dermatobrome
Le dermatobrome (DF) est une tumeur bnigne, acquise,
qui sige habituellement aux membres infrieurs. Le DF
est caractris par une prolifration de cellules fusiformes,
dhistiocytes et de vaisseaux sanguins. Il peut, de faon
exceptionnelle, se transformer en CBC.

Facteurs pronostiques ,
Le critre objectif dvaluation du pronostic des CBC est
le risque de rcidive. Il doit tre complt par lvaluation
du risque denvahissement local et la dicult de prise en
charge thrapeutique en cas de rcidive.
Les facteurs qui conditionnent le risque de rcidive sont
cliniques et histologiques. Ces facteurs sont rsums dans
lencadr 58.C. Ils permettent de dnir trois groupes pronostiques auxquels sera adapte la prise en charge thrapeutique (encadr 58.D). Les critres cliniques sont la localisation
lextrmit cphalique et notamment sur le nez et les
zones prioricielles (g. 58.13), la taille suprieure 1 ou
2 cm dans le plus grand axe de la tumeur, et le caractre mal
limit ou sclrodermiforme. Lge, le sexe, la dure dvolution ne sont pas retenus comme des facteurs de risque.
Il en est de mme pour la notion de radiothrapie ant CBC carcinome basocellulaire cutan

Fig. 58.13 Localisations centrofaciale et prioricielle des CBC haut

risque de rcidive
rieure et dimmunodpression (donnes insusantes). Les
facteurs histologiques sont les formes agressives dnies
comme les sous-types sclrodermiformes, inltrants et mtatypiques. Linvasion prinerveuse est probablement un
critre prendre en compte mais elle est trs exceptionnelle
dans les CBC, contrairement aux carcinomes pidermodes
(encadr 58.C).

Diagnostic
Le diagnostic de CBC est facile dans les formes typiques.
Les lments essentiels du diagnostic sont la xit des
lsions, la bordure perle et les tlangiectasies. Les diagnostics direntiels sont nombreux : tumeurs bnignes
annexielles, nvi, cancers annexiels, carcinomes pidermodes, broxanthomes atypiques, carcinomes neuro-endocrines, cicatrices... Les trichopithliomes sont des tumeurs bnignes le plus souvent indistinguables cliniquement des CBC. Le diagnostic de cancer est histologique et
une biopsie doit tre ralise lorsque le diagnostic clinique
est incertain et ds lors quun traitement non chirurgical
est propos.

Traitement
Le traitement des CBC doit tre avant tout carcinologique
an dviter les rcidives. Pour les CBC primaires, le taux
de rcidives par analyse de survie 5 ans est de lordre
de 1 % avec la chirurgie micrographique de Mohs et la chirurgie dexrse classique avec examen extemporan, de
lordre de 5-10 % avec la chirurgie dexrse classique, la
radiothrapie et la cryochirurgie et de lordre de 7-13 %
pour le curetage-lectrocoagulation. Pour les tumeurs rcidivantes, il est de lordre de 5 % avec la chirurgie micrographique de Mohs, de lordre de 10-20 % avec la chirurgie
dexrse classique et la radiothrapie, de lordre de 40 %
avec le curetage-lectrocoagulation .
Chirurgie ,-
La chirurgie est le traitement de choix de la quasi-totalit
des CBC. Elle permet un taux lev de gurisons.
Marges cliniques dexrse Le but de la chirurgie est

58-10

Carcinomes basocellulaires
Indications de la chirurgie micrographique de Mohs

Groupes pronostiques des CBC

Groupe de mauvais pronostic

Formes cliniques sclrodermiformes ou mal limites et/ou
formes histologiques agressives
Formes rcidives
CBC nodulaires de la zone haut risque et de taille suprieure
1 cm
Groupe de bon pronostic
CBC superciels primaires et la tumeur de Pinkus
CBC bien limits de moins de 1 cm sur la zone risque intermdiaire et de moins de 2 cm sur la zone bas risque
Groupe de pronostic intermdiaire
CBC superciels rcidivs
CBC nodulaires infrieurs 1 cm sur la zone haut risque,
suprieurs 1 cm sur la zone risque intermdiaire, et suprieurs 2 cm sur la zone bas risque.

58.D
dobtenir demble une exrse complte de la lsion avec
un contrle histologique des marges profondes et latrales.
Les marges cliniques dexrse initiale doivent tre susantes pour cet objectif. Elles varient en fonction du pronostic de la tumeur :
pour les tumeurs de bon pronostic : une marge latrale de
3-4 mm est ncessaire ;
pour les tumeurs de pronostic intermdiaire : une marge
latrale stricte de 4 mm est recommande ;
pour les tumeurs de pronostic dfavorable : les marges latrales peuvent varier de 5 mm pour des tumeurs bien
limites, 10 mm ou plus pour certains CBC rcidivs et pour certains CBC sclrodermiformes. Si, pour
des raisons fonctionnelles ou esthtiques, ces marges
ne peuvent pas tre respectes, il est possible de pratiquer un examen extemporan ou une chirurgie en
deux temps. Ces marges prconises sont celles qui permettent dobtenir statistiquement un taux dexrses
compltes de 95 % ;
dans tous les cas, les marges profondes sont situes dans
le tissu graisseux sous-cutan et doivent atteindre en
les respectant (sauf sils sont envahis) laponvrose
(front), le prichondre (oreille et nez), ou le prioste
(cuir chevelu). Pour les CBC superciels, elles peuvent
tre moins profondes.
Ces marges chirurgicales proposes pour les tumeurs de
mauvais pronostic peuvent tre insusantes, mais aussi
trop importantes et source de squelles. Cest pourquoi il
peut tre propos des alternatives la chirurgie dexrse
classique. Ces alternatives visent amliorer le contrle
histologique pour tendre vers lexhaustivit. On peut alors
faire appel trois techniques : le contrle extemporan, la
chirurgie micrographique de Mohs et la chirurgie en deux
temps.
Place de lexamen extemporan Le contrle extemporan ralis par conglation doit toujours tre complt
par une tude postopratoire complmentaire en parane.
Il a une bonne valeur sil est orient par le chirurgien sur
une ou plusieurs zones risque denvahissement et ralis
 CBC carcinome basocellulaire cutan CMM chirurgie micrographique de Mohs

Tumeurs rcidives
Tumeurs primaires
histologie agressive
zones haut risque : taille > 1 cm
mal limites
Tumeurs localises dans des zones o lpargne tissulaire est importante (pointe et aile du nez, lvres, paupires, doigts, orteils,
organes gnitaux)

58.E
de faon la plus exhaustive possible sur ces zones (coupes
multiples, tangentielles) ,. Dans les autres cas, il est rappel quil ne permet lexamen que dun faible pourcentage
des marges.
Place des techniques de fermeture en plusieurs temps
La chirurgie dexrse en deux temps constitue une alternative la ralisation dun examen extemporan, car elle permet un contrle en parane des marges avant fermeture et
reconstruction. La morphologie tissulaire est mieux conserve sur les coupes en parane, mais, comme pour lexamen
extemporan, lexamen histologique doit tre orient par
le chirurgien sur une ou plusieurs zones risque denvahissement et ralis de manire la plus exhaustive possible sur
ces zones. Cette technique est particulirement indique
en cas de fermeture ncessitant une gree ou un lambeau
sur des zones, rendant dicile la reprise chirurgicale .
Place de la chirurgie de Mohs Le principe de la chirurgie
micrographique (CMM) est de permettre ltude de 100 %
des marges chirurgicales, latrales et profondes, et de prciser au mieux le caractre complet de lexrse lsionnelle.
Le but est de permettre lexrse minimale susante sans
exposer au risque de rcidive, tout en vitant le sacrice
inutile de peau saine. Elle se distingue dune exrse chirurgicale classique pour laquelle la mthode dtude microscopique sur pice xe ne permet quun examen partiel des
marges (1 % avec la ralisation de coupes perpendiculaires
au grand axe de la pice opratoire).
La technique combine lacte chirurgical sous anesthsie locale et lexamen microscopique extemporan sur coupes
congeles. La CMM est la technique pour laquelle les taux
de rcidives les plus faibles sont rapports, particulirement pour les CBC de mauvais pronostic. Elle ncessite une
quipe spcialise et une bonne coordination permettant la
ralisation conjointe du geste chirurgical, de la prparation
des lames et leur lecture. Seuls quelques centres proposent
cette technique en France. Elle doit tre rserve aux CBC
de pronostic dfavorable. Direntes variantes de la CMM
sont dcrites (chirurgie en trois dimensions) (encadr 58.E).
Cryochirurgie
La cryothrapie ou cryochirurgie est une technique de destruction tissulaire par le froid, le plus souvent lazote liquide. La destruction des cellules tumorales de CBC est
acquise pour une temprature tissulaire de 50 C. Lapplication du froid peut tre ralise par vaporisation laide
de sprays ou par application de cryodes fermes. Le geste
peut tre prcd par un curetage et le cycle conglation-

Traitement 58-11
dconglation tissulaire peut tre rpt deux fois. Un
contrle de la temprature au moyen daiguilles, par thermocouple ou par impdancemtrie, est possible. La technique donne des bons rsultats en termes de rcidives dans
des conditions optimales de pratique et en slectionnant
de faon rigoureuse les indications : 99 % de gurison
5 ans sur une srie de 628 patients . Cest une alternative
la chirurgie pour les CBC superciels localiss dans les
zones faible risque, et pour les CBC nodulaires bien limits dune taille infrieure 1 cm quelle que soit la localisation. Les rsultats esthtiques sont globalement bons, mais
une hypopigmentation squellaire durable voire dnitive
est la rgle. La cryochirurgie est une bonne technique pour
les CBC localiss sur le nez et pour certains auteurs sur le
canthus interne (cryorsistance du canal lacrymal). Cest
une technique dont le cot est faible, qui peut tre ralise
chez des sujets gs peu cooprants et sous anticoagulants.
Linconvnient principal est la ncessit de soins locaux
prolongs sur plusieurs semaines.
Curetage-lectrocoagulation
Le curetage-lectrocoagulation est une technique de destruction fonde sur la dirence de consistance entre le
tissu tumoral et le tissu sain. Elle ncessite un oprateur
entran. Elle est actuellement peu pratique et ne peut
tre envisage que pour des CBC nodulaires de petite taille
(< 1 cm) et des CBC superciels localiss sur des zones
faible risque de rcidive.
Radiothrapie
La radiothrapie (RT) est une technique qui donne de
bons rsultats en termes de contrle local dans de nombreuses formes cliniques et histologiques de CBC. La radiothrapie peut faire appel aux rayons X de basse nergie (dite de contact), la curiethrapie ou la RT de
haute nergie (photons ou lectrons) en fonction de la
prsentation clinique. Les doses recommandes sont de
40 plus de 60 Gy en fonction de la taille de la tumeur. La RT est contre-indique en cas de syndromes
gntiques prdisposant aux cancers de type NBC et
xeroderma pigmentosum. Les eets secondaires aigus
(pidermite), tardifs irrversibles et volutifs (atrophie,
troubles de la pigmentation, tlangiectasies, brose, voire
ulcrations), ainsi que les dicults chirurgicales en cas
de rcidive en limitent les indications. La RT est rserve aux cas ou la chirurgie nest pas possible (contreindication et dicults chirurgicales, refus du malade).
Dans ce cadre, les meilleures indications retenues sont :
les CBC avec exrse incomplte, les CBC rcidivs, les
CBC dune taille infrieure 2 cm de lextrmit cphalique, les CBC avec envahissement osseux ou cartilagineux . La RT nest pas recommande chez les sujets de
moins de 60 ans, comme traitement des CBC sclrodermiformes et sur certaines zones : oreilles, mains, pieds,
jambes, organes gnitaux. Les rsultats cosmtiques obtenus avec la RT sont moins bons quavec la chirurgie pour
des CBC dune taille infrieure 4 cm et localiss sur la
face .

Autres traitements
Photothrapie dynamique topique Le principe de la
photothrapie dynamique repose sur ladministration dun
produit photosensibilisant pntration cutane locale,
dont lactivation par une source lumineuse de longueur
donde approprie conduit la production de substances
phototoxiques (radicaux oxygns et principalement oxygne singulet) responsables dune destruction tumorale.
Le produit utilis est un driv de lacide aminolvulinique
mtabolis prfrentiellement au sein du tissu tumoral en
protoporphyrines IX. La photothrapie dynamique est indique surtout dans le traitement des CBC superciels et
ventuellement de certains CBC nodulaires de petite taille
et peu pais, essentiellement dans les formes multiples
(NBC). Son utilisation dans dautres formes de CBC ncessite des amliorations techniques (curetage, rptition des
cycles...). Cest une thrapeutique relativement facile dutilisation, bien tolre et dont les rsultats cosmtiques sont
bons. Les taux de rmissions compltes restent infrieurs
ceux de la chirurgie.
Imiquimod Limiquimod est une molcule immunomodulatrice qui induit la synthse de cytokines intervenant
dans la rgulation de limmunit mdiation cellulaire, notamment les interfrons , , et lIL-12. Limiquimod est
indique dans le traitement des CBC superciels de taille
< 2 cm 2 en application locale, sous forme de crme 5 %,
5 7 jours par semaine pendant 6 12 semaines. Les taux
de rmissions restent infrieurs ceux de la chirurgie. Sa
place dans le traitement des CBC nodulaires doit tre prcise. Le curetage pralable permettrait daugmenter les taux
de rmissions compltes. Les eets secondaires locaux
type dirritation sont toujours prsents mais restent modrs : dme, rythme, ulcrations, vsicules ,.
5-uoro-uracile Le 5-uoro-uracile (5-FU) est un agent
de chimiothrapie utilis par voie topique dans les kratoses actiniques. Une tude a montr un taux de rcidives
5 ans de 21 % au cours du CBC peu pais, rduit 6 % en
cas de curetage pralable . En pratique, seules les tumeurs
supercielles multiples peuvent tre traites par 5-FU, avec
une surveillance attentive du fait du risque dvolution
bas bruit sous une forme agressive.
Interfrons Les interfrons, outre leurs proprits antivirales, ont des proprits antitumorales, antiprolifratives
et immunomodulatrices. Les IFN- 2a et 2b sont ecaces
dans le traitement des CBC superciels ou nodulaires de
la face et du tronc. Une tude rtrospective portant sur
98 CBC (44 CBC superciels et 51 CBC nodulaires) suivis
pendant 10 ans et traits par IFN- a montr un taux de
gurisons de 96 % , conrmant les bons rsultats initiaux
enregistrs avec ce traitement . La posologie habituelle
est de 1,5 million dunits, 3 fois par semaine, pendant
9 semaines. Les contraintes du traitement (injections prilsionnelles multiples), les eets secondaires constants
et le cot limitent les indications de ce type de traitement
qui ne peut tre quexceptionnel.
Prise en charge diagnostique Lanalyse histologique afrme le diagnostic de CBC. La biopsie est ralise au punch
ou par incision. Elle doit tre susamment profonde pour

 CBC carcinome basocellulaire cutan IFN interfron IL interleukine NBC nvomatose basocellulaire RT radiothrapie

58-12

Carcinomes basocellulaires
inclure le derme rticulaire an de dpister une composante inltrante, et de prciser au mieux le type histologique. Le sous-type de moins bon pronostic doit tre retenu
dans la conclusion du compte rendu anatomopathologique.
Une exrse demble, sans geste de reconstruction important, peut tre ralise pour les CBC de bon pronostic, dont
le diagnostic clinique est trs probable, en respectant les
marges de scurit prconises (3 ou 4 mm). Le compte
rendu anatomopathologique doit prciser, en cas dexrse,
si celle-ci est en tissu sain, en tissu tumoral ou au ras de la
tumeur pour les marges latrales et profondes.

Prise en charge thrapeutique

La dcision thrapeutique sappuie sur le pronostic de la
tumeur ,. Certains lments de dcision non lis la tumeur peuvent galement intervenir dans le choix de la mthode thrapeutique : avis du malade, pronostic esthtique
et fonctionnel, tat gnral et esprance de vie, traitements
et pathologies associes, disponibilit des techniques, comptence du praticien. Lge du malade lui seul ne doit pas
dispenser dun traitement carcinologique.
Formes primaires
On distingue :
les CBC de pronostic favorable :
premire intention : chirurgie avec une marge de
3 4 mm sans analyse extemporane,
deuxime intention : cryochirurgie ou radiothrapie,
troisime intention : curetage-lectrocoagulation ;
les CBC de pronostic dfavorable ; premire intention :
chirurgie classique avec une marge de 5 10 mm ou
plus, ou CMM ou chirurgie avec contrle extemporan
des marges ou chirurgie en deux temps ;
les CBC de pronostic intermdiaire :
premire intention : chirurgie avec marge stricte de
4 mm au minimum. Si la marge ne peut pas tre
respecte, CMM ou chirurgie avec examen extemporan ou chirurgie en deux temps,
deuxime intention : radiothrapie ou cryochirurgie.
Formes rcidives
Le traitement fait appel en :
premire intention : la CMM ou chirurgie avec examen extemporan ou chirurgie en deux temps. Pour les
CBC superciels, le recours la chirurgie classique avec
une marge de 4 mm est considr comme susant ;
deuxime intention : la radiothrapie. Il est prfrable
de ne pas avoir recours aux techniques de curetagelectrocoagulation ou de cryochirurgie pour les CBC
rcidivs, sauf pour les formes supercielles.
Cas particuliers
Carcinomes basocellulaires avec exrse incomplte Le
taux de rcidives des CBC avec exrse incomplte est denviron 50 % et le pronostic des formes rcidives est moins

favorable que celui des formes primaires.

Devant lexrse incomplte dun CBC de pronostic dfavorable, les traitements complmentaires recommands
sont : la chirurgie avec analyse extemporane des marges,
la chirurgie dexrse en deux temps ou la CMM. La radiothrapie nest recommande quen deuxime intention si
la chirurgie nest pas possible ,,.
Devant lexrse incomplte dun CBC de bon pronostic ou
de pronostic intermdiaire, le traitement peut faire appel
la chirurgie sans examen extemporan. La radiothrapie
nest utilise quen deuxime intention si la chirurgie nest
pas possible. Pour les formes de pronostic favorable, une
surveillance clinique, si elle est ralisable, est acceptable .
Carcinomes basocellulaires avec envahissement prinerveux Lengainement prinerveux (EPN) est dni par la
prsence, lexamen histologique, de cellules tumorales le
long ou lintrieur des lets nerveux. Son incidence est
estime dans une tude 1 % sur une srie de 1 686 CBC .
La frquence de lEPN est sous-estime par les coupes verticales. Elle est plus leve au cours des CBC avec sous-type
histologique agressif (3 %), et se rencontre surtout au cours
de CBC rcidivs . Le risque de rcidive des CBC avec EPN
semble, aprs traitement par CMM, suprieur celui des
CBC sans EPN (7,2 versus 2,4 %) . Certains auteurs prconisent un traitement de ces CBC par CMM et/ou RT.
Cette inltration prinerveuse doit tre mentionne dans
le compte rendu anatomopathologique.
Carcinomes basocellulaires gants et mtastatiques Le
pronostic des CBC avec mtastases est mauvais avec une
survie moyenne de 8 10 mois aprs le diagnostic. La chimiothrapie est considre comme peu ecace. Le cysplatinium a permis dobtenir dans quelques cas des rmissions.
Il parat intressant pour les CBC avancs de grande taille,
en traitement noadjuvant dune chirurgie ou dune RT.
Six cures mensuelles sont proposes en cas de rponse favorable aprs la deuxime cure. Le paclitaxel, seul ou associ
au cysplatinium, a permis dobtenir dans quelques cas des
rmissions durables pour des formes invasives ou mtastatiques dans le cadre de CBC sporadiques ou de NBC .

Suivi des malades ayant un carcinome

basocellulaire et prvention
Le risque de rcidive dun CBC survient essentiellement
au cours des cinq premires annes de suivi (80 %), mais
reste possible pendant 10 ans ,. Le risque de survenue
dun autre CBC est lui aussi lev : prs de 50 % 3 ans.
Ce risque est dautant plus lev que le nombre de CBC
dans les antcdents est important. La survenue dun carcinome pidermode est plus rare, elle est estime entre
3 et 20 % . Le risque relatif de mlanome serait, quant
lui, multipli par 2 . Ce risque de second cancer cutan est plus important pour les sujets gs de moins de
40 ans. Il est donc licite de proposer au malade une surveillance annuelle en cas de CBC pendant 5 10 ans, voire
vie dans certaines circonstances comme les CBC multiples et la NBC. Linformation et lducation du malade

 CBC carcinome basocellulaire cutan CMM chirurgie micrographique de Mohs NBC nvomatose basocellulaire RT radiothrapie

Rfrences 58-13
pour un auto-examen rgulier et les mesures de protection solaire sont indispensables. Il est conseill aux malades ayant eu un CBC, surtout sils sont jeunes, de rduire leur exposition aux UV, de se protger notamment
au niveau du visage (chapeau larges bords) et dappliquer
en cas dexposition un cran solaire. Cette protection par
cran ne doit pas inciter les malades prolonger les expositions.
Les rtinodes (isotrtinone et trtinate) nont quune action mineure sur les CBC avr
a
s, mme doses leves. Ces
deux molcules se sont rvles ecaces en prvention sur
la survenue de nouvelles lsions au cours de la NBC et du

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susceptibilit individuelle. La rcidive larrt impose un
traitement dentretien (0,5 0,75 mg/kg/j pour ltrtinate,
0,5 mg/kg/j pour lisotrtinone). Une dose minimale ecace pour chaque individu doit tre recherche. Enn un
rebond rapide larrt thrapeutique est possible. Comptetenu des ee
ts secondaires, ces lments limitent en pratique la prescription. Les malades ayant un CBC seraient
plus exposs au risque de cancers primaires extracutans
(glandes salivaires, lvres, intestin nez, pharynx) .

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Dandurand M. Carcinomes basocellulaires. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 58.1-58.14.

59

Carcinomes pidermodes

Nicole Basset, Catherine Renaud-Vilmer

Donnes pidmiologiques 59-1
Facteurs tiologiques 59-1
Soleil 59-1
Virus 59-2
Immunodpression 59-2
Plaies chroniques 59-2
Lichen sclroatrophique 59-2
Tabac 59-3
Substances chimiques 59-3
Gntique et carcinome pidermode 59-3
Clinique 59-3
Kratoses actiniques 59-3
Carcinome in situ ou maladie de Bowen 59-4
Carcinomes pidermodes invasifs 59-4
Histopathologie 59-4
Formes cliniques particulires 59-4
Carcinome verruqueux 59-4

es carcinomes cutans sont les cancers les plus frquents de ladulte et se divisent globalement en carcinomes basocellulaires (CBC) (trois quarts) et en carcinomes
pidermodes (CE) (un quart). Les CE sont des tumeurs volontiers agressives et peuvent menacer le pronostic vital
par leur capacit mtastaser. Les CE se dveloppent souvent sur des lsions prcancreuses do limportance de la
surveillance et des traitements prventifs ce stade. Les
CE touchent la peau et les muqueuses o leur volution
agressive est souvent plus marque. Les CE sont plus frquents chez les sujets immunodprims chez qui le rapport
CE/CBC est invers.

Donnes pidmiologiques
Les donnes sont partielles puisque ces tumeurs ne sont
pas rpertories dans les registres du cancer dans la majorit des cas. En France et dans les pays europens, lincidence standardise (par rapport la population mondiale)
est de 10 20/100 000 habitants chez lhomme et de 5
10/100 000 habitants chez la femme. Cette incidence na
pas cess daugmenter ces trente dernires annes. Aux
tats-Unis, lincidence est de 100 150/100 000 habitants
dans la population blanche et ce chire double dans la po CBC carcinome basocellulaire cutan CE carcinome pidermode

Carcinomes priunguaux 59-4

Carcinomes pidermodes muqueux ou des demi-muqueuses
59-5
Carcinomes pidermodes des organes gnitaux externes
59-5
Pronostic et volution 59-6
Diagnostic direntiel 59-7
Traitement 59-7
Traitement curatif 59-7
Traitement chirurgical 59-7
Autres traitements 59-7
Autres alternatives thrapeutiques 59-8
Traitement des aires ganglionnaires 59-8
Cas particuliers 59-8
Traitement prventif et surveillance 59-9
Rfrences 59-9

pulation de plus de 75 ans. Le nombre annuel de dcs aux

tats-Unis est denviron 2 000.
Lincidence des CE crot avec la latitude et double lorsque
cette dernire diminue de 8 10 . Ainsi, en Australie, elle
tait estime 250/100 000 habitants en 1990 et pouvait
atteindre des chires jusqu 1/100 chez les personnes dorigine europenne nes en Australie et vivant prs de lquateur. Lincidence chez lhomme est de 2 3 fois celle de
la femme. Il ny a pas daugmentation dincidence des cancers viscraux par rapport la population gnrale chez les
patients porteurs dun CE .

Facteurs tiologiques
Soleil
Le facteur tiologique principal des CE cutans est lexposition solaire chronique. En eet, ces tumeurs sont plus
frquentes sur les zones photo-exposes comme les mains
et le visage, leur incidence augmente dans les pays fortement ensoleills. Elles surviennent plus volontiers chez
les sujets peau claire et chez les sujets gs du fait de
laccumulation dexpositions rptes.
Ces donnes sont confortes par les donnes dpidmiologie molculaire qui attestent dune plus grande prva-

Carcinomes pidermodes
lence de mutations induites par les ultraviolets (UV) sur
des gnes-cls de la cancrogense comme le gne p53,
un rgulateur du cycle cellulaire . Laction conjointe des
UVB, qui entranent des lsions directement sur lADN, et
des UVA,qui ne sont pas mutagnes directement mais entranent des ractions oxydatives qui, elles, le sont, est
maintenant admise. Le pouvoir cancrigne suprieur des
UVB est mis en balance avec des quantits beaucoup plus
importantes ( 1 000) dUVA qui arrivent la surface de la
peau. Ainsi, les systmes de protection mis en place dans
les stratgies de prvention doivent intresser les UVB et
les UVA. Les modles animaux comme la souris hairless reproduisent bien la situation observe en clinique humaine
quil sagisse dirradiation en UVB seul (qui aboutit surtout
au dveloppement de CE) ou dirradiation par un simulateur solaire mlangeant UVB et UVA qui aboutit galement
des CE, mais aussi des lsions prcancreuses proches
des kratoses actiniques, ce qui illustre laction conjointe
de ces deux longueurs donde dans la photocarcinogense.
La puvathrapie augmente le risque de dveloppement de
CE surtout doses cumulatives leves chez les sujets prdisposs do limportance du contrle mdical de son utilisation .
Virus
Papillomavirus humain (PVH) Sur les muqueuses gnitales ou les zones non photo-exposes des sujets immunocomptents, linfection par des papillomavirus oncognes
joue un rle important dans ltiopathognie des CE. La responsabilit de ces PVH oncognes se retrouve dans la quasitotalit des CE muqueux du col de lutrus ou de lanus et
dans un certain pourcentage des CE des organes gnitaux
externes (vulve ou pnis). Une origine sexuelle est aussi
voque pour un certain nombre de maladies de Bowen
cutanes et les CE dvelopps sur ces lsions, en particulier pour les localisations priunguales au sein desquelles
certains PVH muqueux ont galement t retrouvs .
Chez les sujets immunodprims, qui ont une incidence
leve de cancers cutans (65 250 fois suprieure la population gnrale) dont surtout des CE, le rle de cofacteur
du PVH est galement soulev. Il sagit le plus souvent de
papillomavirus du groupe PVH associs lpidermodysplasie verruciforme (ou PVH-EV), une maladie gntique
prdisposant aux carcinomes cutans.
Herps virus Son rle est trs controvers.
Immunodpression
Laugmentation considrable de lincidence des carcinomes
cutans chez les patients immunodprims transplants
dorgane montre limportance de limmunosurveillance
dans la progression tumorale, en particulier des CE. En
eet, chez les patients transplants, le rapport CBC/CE est
invers et ces tumeurs sont volontiers agressives. Chez ces
patients, un ensemble de cofacteurs de risque sassocient
pour expliquer laugmentation de lincidence des CE : le
phototype clair des patients, la localisation des tumeurs
volontiers sur des zones photo-exposes, laugmentation
de leur incidence selon le lieu dhabitation du transplant

dorgane (fonction de lensoleillement et de la latitude), du

degr et du temps dimmunosuppression (ce qui tend
samliorer avec les changements de protocoles dimmunosuppression), la prsence et de la rplication des virus PVH
oncognes dans les lsions ,.
Plaies chroniques
Une des complications graves des ulcres de jambes est la
transformation en CE. Elle doit tre suspecte devant toute
lsion qui ne gurit pas malgr un traitement bien men,
qui devient douloureuse et saignotante et a fortiori bourgeonnante et doit imposer la biopsie, voire des biopsies
multiples la moindre suspicion. Dautres situations de
plaies chroniques peuvent se transformer en CE comme
les hidrosadnites suppuratives chroniques (rares) et les
pidermolyses bulleuses congnitales dystrophiques pour
lesquelles elles sont une cause frquente de dcs. rapprocher des plaies chroniques, le dveloppement de CE sur
des brlures ou des zones radiothrapes.
Lichen sclroatrophique (LS)
Le LS est une maladie inammatoire chronique des muqueuses et demi-muqueuses. Il est la premire cause des
CE des organes gnitaux externes (vulve, pnis) aprs les infections PVH oncognes dans les pays dEurope du Nord
et de lOuest et en Amrique du Nord. Lorigine de la maladie et les facteurs carcinognes associs ne sont pas encore
identis.

Coll. D. Bessis

59-2

Fig. 59.1 Multiples verrues planes coalescentes et lsions de type

pityriasis versicolor du front au cours dune pidermodysplasie verruciforme

 CBC carcinome basocellulaire cutan CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain UV ultraviolets

Clinique 59-3
Tabac
Le tabac est une des causes importantes des CE de la lvre
infrieure chez les fumeurs. La notion dun contexte tabagique et a fortiori alcoolo-tabagique doit imposer un bilan
pulmonaire et ORL la recherche dun deuxime foyer.

 CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain

Fig. 59.3

Corne cutane dune joue

de gnes modicateurs dans les gnodermatoses car ils

peuvent aggraver le risque des maladies monogniques si
les malades sont porteurs de variants dltres .

Clinique
Kratoses actiniques
Les CE surviennent volontiers sur une lsion prcancreuse, en particulier les kratoses actiniques (KA). Les KA
ralisent des petites plaques rythmateuses ou pigmentes, squameuses ou rugueuses au toucher, parfois plus
palpables que visibles, et prdominant sur les zones photoexposes des sujets peau claire (g. 59.2). Les KA peuvent

Coll. D. Bessis

Gntique et carcinome pidermode

Plusieurs gnodermatoses prdisposent aux CE :
la plus frquente : le xeroderma pigmentosum, maladie
autosomique rcessive lie un dcit gntique dans
les enzymes de rparation de lADN et associant volontiers une grande photosensibilit et le dveloppement
de multiples cancers cutans dont des CE ;
lpidermodysplasie verruciforme associant des verrues
planes (g. 59.1), des lsions pityriasis versicolor-like, des
CE sur les zones photo-exposes toutes fortement associes la prsence de PVH de type 5 ou apparents,
et des trouble