CHAPITRE 15

Bases pharmacologiques du maniement des contraceptifs et des

antagonistes des oestrognes et de la progestrone.

Items ENC
Item 27 : Contraception
Item 28 : Interruption volontaire de grossesse
Item 55 : Mnopause et andropause
Item 56 : Ostoporose
Item 159 : Tumeurs du sein

Objectifs:
-

Connatre les effets biologiques des oestrognes et de la progestrone

Connatre les effets pharmacologiques de lthinylestradiol

Connatre la classification des contraceptifs oraux

Connatre les effets indsirables des oestro-progestatifs

Connatre et savoir expliquer les bases pharmacologiques qui permettent de bien choisir une
contraception pharmacologique

Connatre les antagonistes des rcepteurs des oestrognes et de la progestrone ainsi que leurs
indications

Plan
A. Les oestrognes et leurs antagonistes :
1. Classification des oestrognes
2. Mode daction des oestrognes : cas du 17 -oestradiol
3. Classification pharmacologique des ligands des rcepteurs des oestrognes
4. Tissus cibles des oestrognes Effets physiologiques
5. Caractristiques pharmacocintiques des oestrognes
6. Interactions mdicamenteuses de lthinylestradiol
7. Effets secondaires et complications de lthinylestradiol
8. Les anti-oestrognes
B. Les progestatifs et leurs antagonistes
1. Effets pharmacologiques des progestatifs
2. Effets tissulaires
3. Pharmacocintique
4. Les progestatifs en thrapeutique
5. Indications
6. Produits
7. La mifpristone Mifgyne* et lulipristal Ellaone*
C. La contraception hormonale oestroprogestative
1. Historique et considrations gnrales
2. Les oestroprogestatifs
3. Contraception progestative
ANNEXE : liste et classification des principaux contraceptifs oraux
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

Les strodes sexuels, leurs antagonistes et la contraception hormonale.

A. Les oestrognes et leurs antagonistes :
1. Classification des oestrognes : 3 classes.
a. Oestrognes naturels :
Les oestrognes naturels sont composs de 3 hormones principales : le 17 -oestradiol qui
constitue loestrogne de rfrence, lestrone et loestriol. Le principal strogne naturel
utilis en thrapeutique est le 17 -oestradiol comme traitement hormonal substitutif de la
mnopause (THS) et depuis peu comme contraceptif en association oestroprogestative.

b. Oestrognes de synthse :
On trouve des oestrognes synthtiques strodiens ou non-strodiens.
Les drivs strodiens :
Ces substances sont des drivs alkyls en position 17 de loestradiol. Les deux produits de
rfrence sont : lthinylestradiol et le mestranol. Le principal produit connatre est
lthinylestradiol qui entre dans la composition des contraceptifs oraux.
Les drivs non-strodiens :
Ces produits font partie de la famille des stilbnes avec pour prototype le ditylstilboestrol
Distilbne*. Ce compos est formellement contre-indiqu chez la femme et a pour seule
indication le cancer de la prostate. Il a t rendu responsable dinfertilits et de cancer du
vagin petites cellules chez des filles et petites filles de femmes layant pris pendant leur
grossesse.
2. Mode daction des oestrognes : cas du 17 -oestradiol
Le 17 -oestradiol circule dans le plasma sous forme trs lie (99%) un transporteur : la
SHBG (Sex Hormon Binding Globulin). Seule la forme libre est active. Lhormone rejoint
son rcepteur, localis dans le noyau, par simple diffusion passive au travers des membranes.
En absence dagoniste, ce rcepteur est constitutivement bloqu par une protine faisant partie
de la famille des protines induites par le stress thermique : les Heat Shock Protins ou
HSP, en particulier ici la HSP 90. Lors de la fixation du 17 -oestradiol, lHSP 90 va tre
chasse, permettant linteraction du complexe hormone/rcepteur sur lADN, au niveau de
structures promotrices dites en doigts de gants ou en doigts de zinc. Cette fixation va conduire
lexpression de gnes par activation de lARN polymrase et de nombreuses protines vont
ainsi se retrouver exprimes.
Parmi ces protines, peu sont spcifiques des effets de loestradiol mais, au contraire,
certaines ne sont induites que par lui comme le rcepteur de loestradiol lui-mme ainsi que
le rcepteur de la progestrone. Linduction oestrognique de la synthse du rcepteur de la
progestrone est tout fait fondamentale puisque leffet de la progestrone ne pourra se
manifester que suite une imprgnation oestrognique pralable permettant lexpression du
rcepteur de la progestrone. Cette notion est importante lorsquen thrapeutique on introduit
un traitement progestatif chez une femme mnopause. Celui-ci ne pourra tre actif que si on
y associe un strogne (en pralable ou de manire simultane).
De manire gnrale, on considre le -oestradiol comme une hormone de croissance et de
multiplication cellulaire.
3. Classification pharmacologique des ligands des rcepteurs des oestrognes :
v Les agonistes: leffet dun oestrogne dpend de paramtres
pharmacocintiques (mode dadministration, diffusion tissulaire, mtabolisme
etc) ainsi que de donnes pharmacodynamiques. Ces dernires dpendent
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

troitement de laffinit de lstrogne pour son rcepteur. Plus laffinit est

forte, plus le temps de dissociation est long et donc plus le rcepteur interagit
avec lADN, induisant donc un effet plus prolong. Ainsi plus laffinit de
lagoniste est forte pour le rcepteur plus le temps de rtention nuclaire et
donc le temps de leffet biologique va tre prolong. On peut donc ainsi
distinguer en fonction du temps de rtention nuclaire :
o des oestrognes forts dont le temps de rtention nuclaire est
spcialement prolong, le prototype en tant lthinylestradiol.
o les oestrognes faibles dont le temps de rtention nuclaire est
trop faible pour pouvoir induire une synthse protique significative.
Mais, ils occupent nanmoins le rcepteur et empchent laction
du 17 -oestradiol lui-mme. Ceci explique des effets parfois
paradoxaux obtenus en oestrognothrapie :
administration forte dose et rpte dun oestrogne
faible : induction dun effet oestrognique.
administration dose plus faible et moins rpte dun
oestrogne faible: obtention dun effet antagoniste par
blocage des effets du 17 -oestradiol. Ceci reprsente en
particulier le cas du tamoxifne qui se comporte comme un
oestrogne faible dans le tractus gnital et comme un
antagoniste dans dautres tissus comme le sein, on considre
quil sagit dun agoniste partiel.
v les antagonistes :
Les antagonistes sont des bloqueurs comptitifs de la liaison du 17 -oestradiol sur son
rcepteur : cest en particulier le cas du clomifne (Cf plus loin).
4. Tissus cibles des oestrognes - Effets physiologiques
a. Effets priphriques gnitaux :
v muqueuse vaginale : augmentation de la prolifration de la muqueuse avec
amlioration de la trophicit.
v muqueuse utrine : effet prolifratif
v muqueuse vsicale : importance dune oestrognothrapie de lincontinence
urinaire par action sur le trigone vsical du 17 -oestradiol.
v col utrin : ouverture de lexocol. Augmentation de scrtion de la glaire qui
cristallise dune faon particulire appele la cristallisation en feuille de
fougre caractristique de la glaire cervicale pr-ovulatoire.
v glande mammaire : le 17 -oestradiol induit le dveloppement des seins la
pubert et la prolifration des canaux galactophoriques avec dveloppement
du tissu glandulaire.
v rle trophique sur lensemble du tractus gnital : effets sur les petites lvres,
lurtre, les glandes de Bartholin, les ovaires et le myomtre.
v diminution de la scrtion des glandes sbaces en opposition des effets induits
par les andrognes.
b. Effets priphriques extra-gnitaux :
v effets sur le mtabolisme osseux : le 17E-oestradiol favorise deux types
dactions :
o il favorise laction de la calcitonine et de la parathormone (effet
indirect)
o il prsente un effet direct en stimulant les ostoblastes.
v Mtabolisme lipidique : le 17 -oestradiol modifie de manire importante le
profil lipidique vers un profil anti-athromateux. En particulier, il diminue le
cholestrol total en augmentant le rapport HDL/LDL. Le 17 -oestradiol
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

diminue aussi les concentrations plasmatiques des triglycrides, de mme

quil augmente la rsistance des LDL loxydation. Au contraire
lthinylestradiol prsente des effets opposs et pro-athrognes.
v 17 -oestradiol et protection cardiovasculaire : le risque daccident
cardiovasculaire est plus faible chez la femme que chez lhomme avant la
mnopause alors que lon assiste une augmentation de ce risque aprs.
Cette observation a constitu une des bases pour proposer lintroduction
dune hormonothrapie de substitution de la mnopause (THS). Il existe
de nombreux dbats mais le THS napparait pas justifi comme traitement
de prvention primaire et encore moins secondaire des accidents coronariens.
Il semblerait mme que si loestrognothrapie est dbute plus de 10 ans
aprs le dbut de la mnopause, elle pourrait provoquer une augmentation
du risque coronarien. De plus, le THS expose une majoration du risque
daccident vasculaire crbral et veineux thrombo-embolique. Pour pouvoir
bnficier des effets sur les symptmes associs la mnopause et rduire
le risque dostoporose, il semblerait que les voies transcutanes soient
aussi efficaces et moins dangereuses que la voie orale.
5. Caractristiques pharmacocintiques des oestrognes :
v Le 17 -oestradiol. Par voie orale (Estrofem*, Progynova*, Estreva*) le 17 oestradiol subit un effet de premier passage hpatique extrmement important, il est de
plus mtabolis directement dans la lumire intestinale. Il est donc difficile de
contrler sa pharmacocintique et donc le degr dimprgnation de la patiente. Pour
rsoudre ce problme, des voies parentrales ont t dveloppes. On peut utiliser le
17 -oestradiol par voie percutane (patch : Dermestril* Estrapatch*, Femsept*
Climara* Oesclim* Thas* Vivelledot*; gel ou crme: Dlidose* Estreva* Oestrogel*;
locale vaginale contenant un analogue du 17 -oestradiol, le promestrine
Colpotrophine*).
v Lthinylestradiol: lthinylestradiol a une activit oestrognique 50x suprieure
celle du 17 -oestradiol aprs administration orale. Ce produit a une trs forte affinit
pour lalbumine, ce qui explique que son catabolisme soit relativement lent. Il nexiste
pas pour lthinylestradiol de mtabolisme intestinal. Sa dure daction dpasse 24h
permettant une monoprise quotidienne. Lthinylestradiol est trs fortement fix dans
les microsomes hpatiques, sa prsence est donc prolonge dans le foie o il pourra
induire lactivation de nombreux systmes enzymatiques. Cette action est responsable
des principaux effets indsirables de lthinylestradiol.
6. Interactions mdicamenteuses de lthinylestradiol :
v Modification de sa biodisponibilit. Les interactions qui rduisent la biodisponibilit de
cette substance peuvent en rduire lefficacit contraceptive. Cette notion est
particulirement importante pour les pilules faiblement doses en thinylestradiol.
Lthinylestradiol est un puissant inducteur enzymatique qui acclre son catabolisme
ainsi que le catabolisme dautres substances comme la rifampicine, les
antipileptiques et les barbituriques. Rciproquement, ces mmes produits peuvent
induire le catabolisme de lthinylestradiol. Certains mdicaments peuvent perturber
son cycle entrohpatique: pnicillines A, ttracyclines, chloramphnicol. Certains
mdicaments peuvent diminuer sa rsorption, noter le cas de la colestyramine
Questran*.
v Certains produits majorent la toxicit hpatique de lthinylestradiol. Il sagit des
antidpresseurs tricycliques, des inhibiteurs de monoamines oxydases et de l-mthyl
dopa.
7. Effets secondaires et complications avec lthinylestradiol:
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

v Effets mtaboliques: lthinylestradiol prsente de nombreux effets mtaboliques dont

nous avons vu quils taient dus sa fixation intense dans les microsomes hpatiques.
Ces effets hpatiques constituent en laugmentation de la synthse de protines
impliques dans le mtabolisme lipidique (induction dune volution de ce profil vers
un profil athrogne), augmentation de la synthse dangiotensinogne (risque dHTA),
augmentation de la synthse de facteurs de coagulation (I, II VII IX X) (risque de
thrombose veineuse), diminution de la tolrance glucidique avec les oestrognes
artificiels (inverse avec le 17 -oestradiol).
v Effets vasculaires : risque thromboembolique, paississement de lintima et prolifration
de lendothlium. On peut retrouver des anticorps anti-thinylestradiol chez 30% des
utilisatrices de contraceptifs oraux contenant cette substance et, chez 90% des
utilisatrices ayant prsent une thrombose vasculaire en labsence de tout autre facteur
de risque.
v Complications hpato-biliaires : augmentation de lincidence des lithiases biliaires et
risque accru dadnome hpatique, aprs plus de 60 mois dutilisation
dthinylestradiol.
v Effets carcinognes: les oestrognes ont des effets prolifratifs endomtriaux qui sont
limits par une association avec un progestatif. Il est donc ncessaire dassocier ces
deux substances dans tous les cas. Il nest pas dmontr lheure actuelle un risque
dinduction de noplasme mammaire mais par contre lutilisation doestrognes va
stimuler la croissance dun noplasme prexistant.
v Syndrome lupique : peut tre dclench ou rvl par lthinylestradiol.
v Chloasma (masque de grossesse) peut tre observ avec tous les oestrognes.
8. Les antioestrognes :
a. Modes daction des anti-oestrognes:
Ces produits sont des antagonistes non-strodiens des rcepteurs des oestrognes.
Le mode daction de ces produits est complexe dpendant largement du tissu considr. On
peut ainsi observer des :
v Effets-antioestrognes : diminution de la prolifration des cellules cancreuses
mammaires, flush vasomoteur (bouffes de chaleur), diminution de la densit
osseuse. Ces effets sont classiquement qualifis dantagonistes.
v Effets oestrogniques : induction de la prolifration des cellules endomtriales avec
apparition dhyperplasie ou de polypes de lendomtre. Ici, le produit reproduit un effet
de type oestrognique et donc constituerait un agoniste.
v ni lun, ni lautre : en particulier, les antioestrognes nont pas deffet sur le
mtabolisme lipidique.
Ainsi, en fonction du tissu considr, ces produits peuvent se comporter comme des agonistes,
des agonistes partiels ou des antagonistes (pas dactivit intrinsque). Lorigine de ces effets
provient de la fixation possible sur diffrents sites du rcepteur du 17 -oestradiol. Lorsque le

DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

produit se fixe sur le site de liaison physiologique de cette hormone, il se comporte

comme un antagoniste comptitif, limitant la fixation du mdiateur endogne.
Le produit peut aussi se lier sur un site diffrent du site agoniste physiologique et y
induire une activation faible du rcepteur ; cest leffet agoniste partiel, visible en particulier
pour le tamoxifne dans lendomtre.

b. Indications thrapeutiques et produits:

Il existe actuellement 5 antagonistes des oestrognes sur le march dont les AMM ont
restreint les indications. Il faudra donc bien respecter ces AMM lors du choix des produits.
v Le clomifne Clomid* Pergotime*. Stimulation de lovulation dans le traitement de
certaines infertilits fminines (exploitation de leffet antagoniste). Cet effet est obtenu
par blocage du rtrocontrle ngatif exerc par les oestrognes sur la libration de FSH
et de LH. Ce rtrocontrle est surtout bloqu dans lhypophyse et un degr moindre
dans lhypothalamus. On observe une augmentation de lamplitude des pics de LH et de
FSH sans rpercussion sur leur frquence.
v Le tamoxifne Nolvadex* Tamoxifne*, le tormifne Fareston* et le fulvestrant
Faslodex*. Traitement des cancers du sein, mtastass ou non (exploitation de leffet
antagoniste). Lefficacit est maximale en prsence de rcepteurs du 17 -oestradiol
dans la tumeur mais on a aussi pu mettre des activits antitumorales en labsence de
rcepteurs laissant prsager deffets antitumoraux complexes. Ils sont nanmoins
prconiss uniquement en cas de tumeur exprimant des rcepteurs oestrogniques.
v Le raloxifne Evista* Optruma* Raloxifne*. Hormonothrapie substitutive de la
mnopause (exploitation de leffet agoniste partiel dans los). Le raloxifne est utilis
dans le traitement et la prvention de lostoporose chez la femme mnopause. Il a
dmontr son efficacit sur la prvention des fractures vertbrales mais pas du col du
fmur.
B. Les progestatifs et leurs antagonistes :
Une substance progestative est, par dfinition, un compos capable de maintenir la gestation.
Cette proprit est dailleurs value chez lanimal par le test du maintien de la gestation chez
la femelle gestante et castre (implantation embryonnaire suivie dun maintien hormonal).
Nanmoins, la plupart des progestatifs synthtiques utiliss en thrapeutique ont perdu cette
proprit.
1. Effets pharmacologiques des progestatifs
o Stimulation de rcepteurs : rcepteur de la progestrone, de la testostrone
et du rcepteur GABAA dans le systme nerveux central.
o Blocage comptitif du rcepteur de laldostrone. Cet effet aboutit une
augmentation de la diurse.
o Inhibition de la 5 -rductase qui convertit la testostrone en sa forme
biologiquement active, la dihydrotestostrone (DHT). Cette action explique
les effets antiandrogniques de produits drivs de la progestrone comme
lactate de cyprotrone Androcur*.
o Inhibition de la libration de LH (do son effet contraceptif)
2. Effets tissulaires
a. Priphriques :
Un pralable capital laction priphrique des progestatifs est lexistence dune imprgnation
oestrognique, linverse ntant pas vrai. En effet, seuls les oestrognes sont capables
dinduire la synthse et lexpression des rcepteurs de la progestrone. Dans ces
conditions, la progestrone va pouvoir exercer ses effets anti-oestrognes ainsi que ses
activits propres :
o effets antioestrognes : effets antiprolifratifs et constitution dun
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

endomtre scrtoire avant dinduire la desquamation de la muqueuse

utrine
o diminution de la production de la glaire cervicale qui devient paisse et
hostile au passage des spermatozoides
o relaxation du corps utrin avec contraction de listhme
o induction dune prolifration alvolo-acineuse mammaire pour la
progestrone naturelle. Les drivs synthtiques ont plutt leffet inverse.
b. Centraux :
o rajustement du thermostat interne hypothalamique avec augmentation de
la temprature centrale de lordre de 3 5 diximes de degrs
o effet sdatif voire anesthsique (progestatifs anesthsiques).
c. Mtaboliques:
La progestrone a trs peu deffets mtaboliques qui sont essentiellement dus au blocage
comptitif du rcepteur des minralocorticodes.
3. Pharmacocintique
Trois facteurs doivent tre pris en compte pour pouvoir envisager la pharmacocintique des
progestatifs : la nature de la molcule, la voie dadministration et les traitements associs
a. Nature de la molcule
o Transformation hpatique : elle est trs forte pour la progestrone. Certains
drivs de la progestrone constituent des prodrogues qui requirent un
mtabolisme hpatique pour devenir actives : lynestrnol, thynodiol,
northistrone.
o Transport sanguin : la progestrone circule dans le plasma sous forme lie
lalbumine et la transcortine.
b. Voie dadministration
o voie orale : la progestrone peut tre administre par cette voie sous
forme de capsules micronises La biodisponibilit est faible et la demi-vie
dlimination brve.
o Voie intramusculaire : certains progestatifs peuvent tre mis en suspension
dans des supports microcristallins ou huileux qui en augmentent la
dure de libration et donc daction jusqu quelques mois (Cf contraception
progestative effet retard).
o Voie sous cutane : il existe des implants utiliss comme contraceptifs et
dont la dure daction peut tre de plusieurs annes.
o Voie percutane pour lobtention deffets locaux dans le traitement de
certaines mastoses (Progestogel*).
c. Interactions mdicamenteuses
Les progestatifs sont inactivs par de nombreux inducteurs enzymatiques hpatiques au rang
desquels il faut citer les barbituriques, les hydantones et la rifampicine.
4. Les progestatifs en thrapeutique
Les objectifs qui ont conduit llaboration des progestatifs synthtiques taient initialement
daugmenter leur dure daction ainsi que dobtenir des substances plus actives aprs
administration orale. Mais, en ralisant ces modifications structurales, la plupart des
progestatifs de synthse ont perdu ce qui fait la dfinition des progestatifs : le maintien de la
gestation. Par contre, ils gardent les effets inhibiteurs de lovulation ainsi que leurs actions
endomtriales. Certains progestatifs prsentent des proprits anti-androgniques (actate de
cyprotrone Androcur*). Les produits les plus puissants sur lendomtre ainsi que pour
inhiber lovulation sont utiliss comme contraceptifs oraux. Ces derniers ont t classs en
fonction de leur date dapparition en 4 gnrations ou en fonction de leur indication :
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

Gnration
Premire
Deuxime
Troisime
Quatrime ou

Progestatifs
northistrrone
lvonorgestrel,
gestodne, dsogestrel, norgestimate
drospirnone

nouveaux progestatifs

Traitement
antiacnique

actate de cyprotrone, actate de chlormadinone

La distinction en gnrations na que peu dintrts sauf pour mentionner que les progestatifs
de troisime et de quatrime gnration sont connus pour favoriser la maladie veineuse
thrombo-embolique, particulirement chez des sujets risque. Ils ont t dvelopps car
possdent une trs forte puissance progestronique et ont donc permis de rduire la dose
dthinylestradiol. Ils ne doivent pas tre stopps chez des femmes qui sont en traitement
depuis plus dun an et qui nont pas prsent dvnement veineux thrombo-embolique, en
absence de facteurs de risques. Par contre, ils doivent tre vits chez des femmes ayant un
terrain risque et on peut prconiser des pilules contenant un progestatif de deuxime
gnration lors de linstauration dun nouveau traitement.

5. Indications
a. Carences progestroniques
o troubles menstruels et syndrome prmenstruel
o troubles primnopausiques : mno-mtrorrhagies, mastopathies bnignes
o traitement substitutif de la mnopause en association avec un strogne
o grossesse : la progestrone micronise orale est prconise dans le maintien
des grossesses chez des patientes risque de fausse couche spontane. Sa
biodisponibilit est mdiocre et, compte tenu des concentrations plasmatiques
leves de cette hormone en dbut de grossesse, son efficacit relle (en
dehors dun effet placebo) est probablement trs faible.
o
b. Contraception (Cf plus loin)
c. Endomtriose
d. Acn et hirsutisme : pour les composs effets antiandrogniques
e. Pubert prcoce
f. Cancrologie : cancer de lendomtre, cancer du sein mtastas, cancer de la prostate
7. Produits (progestatif seul)
Progestrone naturelle (ou assimile)
Utilisation en traitement hormonal substitutif de la mnopause et prmnopause, syndrome
prmenstruel, mastopathies bnignes, irrgularits menstruelles. La dydrogestrone peut tre
employe pour traiter lendomtriose, certaines mnomtrorragies
Voie orale : dydrogestrone Duphaston*, progestrone Estima* Menaelle* Progestan*
Progestrone* Utrogestan*
Voie vaginale essentiellement pour pallier aux insuffisances lutales : progestrone Estima*
Progestrone* Utrogestan*
Voie percutane : progestrone Progestogel* pour les mastodynies et le traitement dappoint
de mastopathies bnignes
Voie injectable : Progestrone Retard* (indications gyncologiques classiques quand dautres
voies sont inutilisables & menace daccouchement prmatur par insuffisance lutale ou
hypermotilit utrine)
Traitement de lendomtriose et des mnomtrorragies par progestatif synthtique
Mdrogestone Colprone*
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

Chlormadinone Chlormadinone* Lutran*

Nomgestrol Nomegestrol* Lutnyl* Surgestone*
Contraception durgence par progestatif seul
Lvonorgestrel* Norlevo* (accessible en automdication et efficace jusqu 72h aprs le
rapport sexuel)
Contraception par progestatif seul
Le dveloppement de progestatifs haut pouvoir antiovulatoire a permis de mettre sur le
march des mthodes contraceptives par progestatif seul. Ainsi on dispose de :
implant sous-cutan : tonogestrel (mtabolite actif du dsogestrel) Nexplanon* dlivr
par un implant non biodgradable plac en sous cutan et qui peut tre laiss 3 ans.
Progestatif injectable : mdroxyprogestrone Dpo-Provera* (actif 3 mois aprs
injection intramusculaire)
Progestatifs microdoss en continu : dsogestrel Crazette*, lvonorgestrel Microval*

Progestatif associ un dispositif intra-utrin (strilet)

Mirna* est un strilet au cuivre qui dlivre du lvonorgestrel en continu. Il savre trs
efficace dans les mnorragies.

7. La mifpristone (RU486) Mifgyne* et lulipristal Ellaone*

a. Proprits pharmacologiques et effets obtenus
La mifpristone et lulipristal sont des antagonistes du rcepteur de la progestrone qui agissent
en stabilisant le complexe rcepteur/HSP90. Ils sont extrmement proches sur le plan structural
et possdent donc les mmes proprits pharmacologiques. Ces deux substances sont aussi
antagonistes du rcepteur des glucocorticodes.
Lorsquelles sont administres pendant la grossesse, elles dcollent le blastocyste. Cet effet va
conduire la production de prostaglandines qui contractent le myomtre et permettent
lexpulsion de lembryon. Cette action est potentialise par ladjonction dune prostaglandine
exogne, le misoprostol (PGE1) Gymiso* (noter que le misoprostol est aussi utilis en
prvention de la toxicit gastrique des anti-inflammatoires non strodiens, seul sous le nom de
Cytotec* et en association avec le diclofnac Artotec*). En dehors de la grossesse ces produits
vont provoquer une inhibition ou un retard de lovulation. Cependant les choix de
dveloppement ont conduit des indications thrapeutiques un peu diffrentes.
Leffet antagoniste de la mifpristone et de lulipristal sur le rcepteur des glucocorticodes
conduit une inhibition du rtrocontrle ngatif exerc par le cortisol se traduisant par une
augmentation des concentrations plasmatiques dACTH et de cortisol. Cet effet est
probablement responsable des principaux effets indsirables de ces molcules : cphales,
nauses et douleurs abdominales.
b. Indications
Mifpristone : interruption de grossesse (IVG ou ITG). Celle-ci survient dans les 24 48
heures qui suivent la prise.
Ulipristal : contraception durgence dans les 120 heures (5 jours) suivant un rapport sexuel non
protg ou en cas dchec dune mthode contraceptive non mdicamenteuse. A noter que ce
produit nest accessible que sur prescription mdicale.
c. Risques (mifpristone)
o Principal : accident cardiaque ischmique qui a t attribu lassociation une
prostaglandine. La prvention de ce risque passe par larrt obligatoire dune
consommation tabagique avant et pendant la procdure.
o Mtrorragies associes des douleurs abdominales
o Persistance de restes ovulaires : vrifier dans les 8 12 jours qui suivent
linterruption.

DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013


C. La contraception hormonale oestroprogestative:

1. Historique et considrations gnrales:

Au dbut du 20me sicle, Bard, Prenant et Loeb dcrivent pour la premire fois que la
grossesse aboutit une suppression complte de lovulation. Ils mettent lhypothse selon
laquelle le corps jaune fabriquerait une substance bloquant la maturation folliculaire. Ce
concept est repris en 1927 par le physiologiste autrichien Haberlandt qui ralise des
expriences de strilisation temporaire chez des lapines nourries avec des extraits ovariens et
placentaires. La progestrone est ensuite purifie.
1937 : la progestrone bloque lovulation chez la lapine (Makepeace et coll.)
1939 : la progestrone bloque lovulation chez le rat (Astwood et Fevold)
1957 : premire tude clinique. Pincus, Garcia et Rock montrent quun traitement par la
progestrone ou par un 19 norpregnane bloque lovulation chez la femme. Ils montrent aussi
que son association un oestrogne (le mestranol) rduit le volume des menstruations.
1959 : Pincus, Garcia, Rock et coll. ralisent un vaste essai clinique Haiti et Puerto
Rico et dmontrent lefficacit contraceptive de lassociation mestranol + northinodrel. Cette
association est mise sur le march dans la mme anne sous le nom dENOVID*. Elle est
suivie en 1962 par lassociation mestranol + northindrone ORTHO-NOVUM*.
1966 : on dmontre lefficacit contraceptive prolonge des implants de progestatifs.
1980-82 : apparition des oestroprogestatifs mini doss, bi et triphasiques.
La contraception : considrations gnrales
1. Les produits sont extrmement actifs
2. Il existe un large choix : composs, mode dadministration, doses
3. Ces mdicaments sont utiliss chez des femmes jeunes et en bonne sant. Les effets
secondaires sont donc trs mal accepts et un choix raisonn doit permettre de les rduire au
maximum.
4. Ces produits sont utiliss de manire prolonge, un effet bnfique pour la sant
serait donc un plus.
5. Compte tenu des diffrences de doses, de produits, de voies dadministration, il
nest pas possible dextrapoler les effets obtenus lors dun traitement contraceptif ce qui
peut tre observ pour une hormonothrapie de substitution de la mnopause (et
rciproquement).
2. Les oestroprogestatifs:
a. Mode daction
v Effet principal : inhibition centrale de lovulation
o Progestatif : il exerce un effet hypothalamique (diminution de la frquence
des pics de LHRH) et un effet hypophysaire (inhibition du pic de LH
provulatoire induit par les oestrognes).
o Oestrogne : il bloque la libration de FSH conduisant une inhibition de
la croissance folliculaire.
v Effets additionnels apports par le progestatif: diminution de la vitesse de transfert
tubaire et modification de la qualit de la glaire cervicale qui devient dfavorable au
passage des spermatozodes.
b. Caractristiques qui dfinissent un oestroprogestatif
Lutilisation dune oestroprogestatif repose sur une double ncessit :
o Bloquer lovulation
o Contrler lendomtre pour viter les troubles des menstruations que toute
perturbation de lovulation induit.
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

10

Il nexistait plus de mthode squentielle utilisant un oestrogne seul suivit dune association
oestroprogestative jusqu lapparition du premier contraceptif oral utilisant lestradiol
comme strogne. Ainsi la Qlaira* est une pilule squentielle utilisant le valrate
destradiol seul pendant 4 jours/28 et une association avec le dinogest pendant 22 jours le
tout dans des squences variables.
Nanmoins, la majorit des contraceptifs oraux actuels utilisent le principe de la mthode
combine qui consiste en lutilisation simultane de loestrogne et du progestatif.
o Avantages : lassociation des deux composs permet dobtenir un effet
synergique et donc den rduire les doses. De plus, le progestatif ralise le
verrou de scurit priphrique.
o Inconvnient : la stimulation oestroprogestative permanente de lendomtre
peut conduire un mauvais contrle endomtrial susceptible dinduire des
accidents tels que spotting , amnorrhe, mtrorragies. On va essayer de
compenser ce problme en faisant varier le rapport oestrogne/progestatif au
cours du cycle do les combinaisons bi- et triphasiques.

On a donc trois types de contraceptifs oraux combines :

v Mthode combine monophasique : association oestroprogestative posologie fixe
Ex 1: larrive des progestatif de troisime gnration a sign le grand retour des contraceptif
oraux combins monophasiques alors que la mode tait aux triphasiques. Par exemple,
Mlodia* combine de lthinyloestradiol (15g/j) et du gestodne (60g/j).
Ex 2 : certains produits utiliss comme traitement antiacnique sont aussi contraceptifs mais
nont pas lAMM dans cette indication. Cest par exemple le cas de la Diane 35* qui est un
oestroprogestatif combin monophasique utilisant comme progestatif un puissant antagoniste
du rcepteur de la testostrone: thinylestradiol (EE) (35g/j) + actate de cyprotrone (2mg/j)
pendant 21j (mme chose pour Evepar*, Holgyme*, Lumalia*, Minerva*).
Ex 3 : Zoely* est un contraceptif oral combin monophasique dont lstrogne est lestradiol
naturel combin de lactate de nomegestrel comme progestatif.
v Mthode combine biphasique : on fait varier le rapport oestrogne/progestatif en
deux phases.
Ex : Adpal* :
Phase 1 : J1 J7 : EE (30g/j) + lvonorgestrel (0,15mg/j)
Phase 2 : J8 J21 : EE (40g/j) + lvonorgestrel (0,20mg/j)
La tolrance clinique est voisine de celle obtenue avec une pilule monophasique mais le
contrle endomtrial est meilleur.
v Mthode combine triphasique: on fait varier le rapport oestrogne/progestatif en trois
phases.
Ex : Triella*:
Phase 1 : J1 J7 : EE (35g/j) + northistrone (0,5mg/j)
Phase 2 : J8 J14 : EE (35g/j) + northistrone (0,75mg/j)
Phase 3 : J15 J21 : EE (35g/j) + northistrone (1mg/j)
Dans ce cas, on voit le climat progestatif augmenter tout au long du cycle comme lors dun
cycle normal. Ces pilules sont doses entre 30 et 35g/j dEE. On en trouve actuellement de
nombreuses : Daily*, Perleane*, Tri Minulet*, Triafemi*, Tricilest*, Triella*, Trinordiol*.

La discussion sur la notion de phase des contraceptifs oraux a t rcemment balaye par
lapparition des contraceptifs contenant un progestatif de troisime gnration (dsogestrel,
gestodne, norgestimate) o ce dernier exerce un effet antigonadotrope tellement puissant
quil permet de rduire la dose dEE. On a ainsi assist au retour des pilules combines
monophasiques o la posologie quotidienne dEE a t rduite moins de 30g/j.
Ex: Mlodia*: EE (15g/j) + gestodne (0.60mg/j) de J1 J21.
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

11

Contraceptifs oestroprogestatifs particuliers :

v Oestroprogestatifs contenant un progestatif antiandrognique :
o Belara* qui contient de la chlormadinone (progestatif antagoniste du rcepteur
de la testostrone)
o Evepar*, Holgyne*, Lumalia*, Minerva*, Climne*, Diane 35* contenant de
lactate de cyprotrone
v Oestroprogestatifs contenant un progestatif antiandrognique et minralocortocode :
Jasmine*, Jasminelle* qui contiennent de la drospirnone.
v Oestroprogestatifs en dispositif transdermique (patch) : Evra* (1 patch/semaine
pendant 3 semaines et pour chaque cycle). Il est noter que le patch peut tre coll sur
nimporte quelle partie du corps lexception des seins.
v Oestroprogestatifs en dispositif intravaginal: Nuvaring*. Ce dispositif est plac
pendant 3 semaines par cycle et dlivre 15g dEE par jour et de ltonogestrel. En
dpit de ce placement local , les effets contraceptifs rsultent dune action
systmique comme pour tous les oestroprogestatifs. La zone de positionnement du
dispositif na donc aucune importance la condition que sa prsence soit
rgulirement vrifie.
Comme vous avez pu le voir, la dose dEE change dun contraceptif lautre et le choix dune
pilule plutt que dune autre va devoir reposer sur la slection dun climat hormonal adapt
chaque patiente.
Le climat dun oestroprogestatif
Le climat des oestroprogestatifs a t dfini avec des pilules contenant 50g/j
dthinylestradiol comme la Stdiril*. Il est donc difficile dextrapoler compltement ces
donnes aux pilules plus faiblement doses. On peut nanmoins retenir les signes cliniques
associs aux climats suivants :
o Climat oestrognique : mastodynies, irritabilit, troubles digestifs, rgles abondantes.
o Climat progestatif : tendance dpressive, hypomnorrhe, prise de poids.
Pour les pilules faiblement doses, le climat hormonal gnral va dpendre de la pilule mais
aussi de la patiente elle-mme car :
o La baisse des posologies aboutit de fortes rpercussions en cas de petites
variations de la biodisponibilit.
o Les posologies faibles laissent persister une activit ovarienne rsiduelle qui va interfrer
avec les hormones dlivres par la pilule. Dans ce cas, on peut observer des problmes
de petits saignements inter-menstruels ( spotting ) qui peuvent ncessiter de passer
un contraceptif plus fortement dos en EE.
v

v
v

v
v

c. Effets secondaires et leurs consquences pratiques

Troubles digestifs (nauses) : leur incidence est de 10 20% lors du premier cycle puis
passe aux alentours de 1 6%. La persistance de cet effet peut laisser augurer dun
climat oestrognique prdominant et doit inciter proposer une pilule moins dose en
thinylestradiol.
Mastodynies : 1 15% lors du premier cycle puis diminution
Prise de poids : les mcanismes qui conduisent la prise de poids sont complexes. Elle
peut provenir de lhyperinsulinisme li loestrogne ou leffet anabolisant du
progestatif. On doit changer de compos en fonction du mcanisme suppos. Si la
prise de poids excde 4 5kg, la ralisation dune hyperglycmie provoque doit tre
propose.
Cphales : leur survenue peut attester dun climat oestrognique prdominant. En cas
dapparition des vraies migraines, il faut stopper les oestroprogestatifs.
Saignements intermenstruels ( spotting ) : indique un mauvais contrle endomtrial.

DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

12

On peut changer de compos en augmentant le climat progestatif.

v Modifications de la dure et de labondance de lhmorragie de privation : diminution
des rgles (augmenter le climat oestrognique), augmentation des rgles (augmenter le
climat progestatif).
v Mucorrhes : lies aux pilules climat trop oestrognique. Il faut donc voluer vers un
climat progestatif ou mixte.
v Hypertension artrielle : ce phnomne est, au moins en partie, li linduction de la
synthse hpatique dangiotensinogne par loestrogne. Il faut suspendre le
traitement.
v Ictre : rare et impose larrt du traitement.
v Problmes cutano-phanriens
v Acn : ce problme devrait tre amlior par lthinylestradiol en vitant de lassocier
un progestatif effet andrognique. Un progestatif antiandrognique peut tre
propos.
v Hypertrichose : rare avec les produits actuels
v Chloasma (masque de grossesse) : possible avec les progestatifs macrodoss.
v Syndrome prmenstruel : modifier le climat.
v Troubles de la libido (diminution): ils peuvent tre lis un climat trop peu
oestrognique. Il faut nanmoins savoir que ce symptme rvl loccasion de la
prescription dun contraceptif oral peut indiquer un problme dinadaptation sexuelle ou
un conflit conjugal latent.
3. Contraception progestative:
a. Progestatifs macrodoss en discontinu (J5 J25)
v Mode daction :
Les progestatifs macrodoss en discontinu bloquent lovulation dans 70 80% des cycles en
rduisant la frquence et lamplitude des pics de LHRH. Cet effet est principalement
hypothalamique. Lefficacit contraceptive est heureusement suprieure (96 98%) grce aux
verrous priphriques mis en place (Cf plus haut).
Produits utiliss : promgestone Surgestone*
v Intrts (2)
On les utilise quand loestroprogestatif est contre-indiqu ou quand il y a une ncessit
thrapeutique : mastodynies avec ou sans mastose, fibromes, endomtriose
v Inconvnients (2)
o Mtaboliques : prise de poids, sensation de gonflement
o Endomtriaux: cette mthode ncessite une imprgnation oestrognique
endogne suffisante. Sans cette imprgnation on sexpose des risques de
saignements intercycliques et une amnorrhe par atrophie endomtriale
progressive.
b. Progestatifs microdoss en continu
v Mode daction : il est complexe, rsultant dune modification sans blocage complet de
lovulation associe une altration de la glaire cervicale et des effets endomtriaux
trs variables. A noter que la Crazette* contient un progestatif de troisime gnration
(dsogestrel) dont on peut attendre un meilleur effet antigonadotrope central.
v Intrts : on peut avoir recours cette mthode en cas dintolrance ou de contreindication lutilisation dun oestroprogestatif, dautant plus que la tolrance clinique
et biologique est excellente. On peut conseiller ce type de contraception aux femmes en
post-partum et qui allaitent.
v Inconvnients : cette mthode est moins efficace que la mthode oestroprogestative et
peut induire un spotting mais surtout un allongement de la dure des cycles. Ce dernier
point peut poser des problmes psychologiques compte tenu de la moindre scurit de la
mthode.
v Produits Cf progestatifs ci-dessus
DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

13

c. Progestatifs effets prolongs

Il existe maintenant des systmes de contraception progestative de longue dure (Cf
progestatifs ci-dessus)

DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

14

ANNEXE : liste et classification des principaux contraceptifs oraux

Contraceptifs contenant un progestatif de premire gnration
Nom commercial
Oestrogne
Progestatif
Triphasique
Triella*
thynilestradiol
northistrone
Progestatif seul
Milligynon*
northistrone
Contraceptifs contenant un progestatif de deuxime gnration
Nom commercial
Oestrogne
Monophasique
Minidril* Ludal* Zikiale*
thynilestradiol
Leeloo* Lovavulo*
Optilova*
Stdiril*
thynilestradiol
Biphasique
Adpal* Pacillia*
thynilestradiol
Triphasique
Trinordiol* Daily*
thynilestradiol
Amarance* Evanecia*
Progestatif seul
Microval*
Contraceptifs contenant un progestatif de troisime gnration
Nom commercial
Oestrogne
Monophasique
Mlodia* Minesse*
thynilestradiol
Edenelle* Optinesse*
Mliane* Harmonet*,
Carlin* Efezial* Felixita*
Moneva* Minulet*
Varnoline* Mercilon*
thynilestradiol
Cilest* Effiprev*
Triphasique
Phaeva* Tri-Minulet*
thynilestradiol
Perlane*
Triafmi* Tricilest*
thynilestradiol
Progestatif seul
Crazette* Dsogestrel*

Progestatif
lvonorgestrel
norgestrel
lvonorgestrel
lvonorgestrel
lvonorgestrel
Progestatif
gestodne

dsogestrel
norgestimate
gestodne
norgestimate
dsogestrel

Contraceptifs contenant un progestatif de quatrime gnration

Nom commercial
Oestrogne
Progestatif
Monophasique
Jasmine* Convuline*
thynilestradiol
drospirnone
Drospibel* Jasminelle*
Belanette* Yaz* Rimendial*

DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

15

Antiacniques mais aussi contraceptifs (effet contraceptif hors AMM)

Nom commercial
Oestrogne
Progestatif
Monophasique
Diane 35* Holgyme*
thynilestradiol
actate de cyprotrone
Lumalia* Evpar* Minerva*
Belara*
thynilestradiol
actate de chlormadinone
Contraceptifs contenant un strogne naturel
Nom commercial
Oestrogne
Squentiel
Qlaira*
valrate destradiol
Monophasique
Zoely*
estradiol

Progestatif
dienogest
nomegestrel

DCEM3. Module E04 Pharmacologie Clinique Pr. Laurent Monassier Version Janvier 2013

16