10-015-B-10

Syndrome de Cushing
A. Tabarin, M.-L. Nunes
Le syndrome de Cushing endogne regroupe lensemble des symptmes secondaires une scrtion
chronique de glucocorticodes. Il sagit dune maladie rare correspondant plusieurs tiologies. Le diagnostic du syndrome de Cushing sarticule en plusieurs tapes successives : dpistage, conrmation puis
diagnostic tiologique an de permettre un traitement adapt ltiologie causale. Le respect de cette
chronologie et lutilisation rationnelle des outils diagnostiques et thrapeutiques notre disposition sont
essentielles pour prendre en charge le syndrome de Cushing de manire optimale. Indpendamment de
son tiologie, le syndrome de Cushing est associ une surmortalit essentiellement dorigine cardiovasculaire, une morbidit svre et une altration de la qualit de vie. Si celles-ci samliorent habituellement
aprs la gurison de lhypercortisolisme, des travaux soulignent la frquence des squelles morbides au
long terme, ce qui souligne limportance dun diagnostic prcoce et la ncessit dun suivi prolong des
patients.
2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Cortisol ; Maladie de Cushing ; Scrtion ectopique dACTH ; Tumeur neuroendocrine ;

Tumeurs surrnaliennes ; Adnome hypophysaire ; Corticosurrnalome malin

Plan

Introduction

Diagnostic positif du syndrome de Cushing

Aspects cliniques du syndrome de Cushing
Diagnostic biologique

1
1
4

Diagnostic diffrentiel du syndrome de Cushing

Obsit
Hypercorticismes iatrognes
Syndrome de rsistance gnralise au cortisol
Pseudosyndrome de Cushing

5
5
5
6
6

Diagnostic tiologique du syndrome de Cushing

tude de la dpendance de lhypercorticisme vis--vis
de l adrenocorticotrophic hormone
Diagnostic tiologique du syndrome de Cushing
adrenocorticotrophic hormone -dpendant
Diagnostic tiologique du syndrome de Cushing
adrenocorticotrophic hormone -indpendant

lvocation du syndrome de Cushing sur des donnes cliniques ;

la conrmation biologique de lhypercortisolisme endogne et
autonome ;
le diagnostic diffrentiel liminant les hypercortisolismes fonctionnels et iatrognes ;
la dmonstration biologique de ladrenocorticotrophic hormone
(ACTH)-dpendance ou indpendance de lhypercortisolisme ;
la mise en vidence de la lsion lorigine du syndrome de
Cushing ;
la ralisation dun traitement adapt ltiologie du syndrome
de Cushing.

 Diagnostic positif du syndrome

de Cushing

Aspects cliniques du syndrome de Cushing

Particularits du syndrome de Cushing selon le terrain

Enfant
Femme enceinte

12
12
12

Traitement du syndrome de Cushing

Moyens thrapeutiques
Indications thrapeutiques

12
12
15

Le syndrome de Cushing partage de nombreux symptmes

non spciques avec le syndrome mtabolique (obsit viscrale,
hypertension artrielle [HTA], dyslipidmie, troubles de la glycorgulation). Dans cette situation, le clinicien doit rechercher
les symptmes cutans, musculaires et osseux, reets de lactivit
catabolique et anti-anabolique du cortisol sur le mtabolisme protidique qui sont les plus spciques et dont la prsence renforce
considrablement la probabilit a priori de syndrome de Cushing.

 Introduction

Smiologie clinique typique

La prise en charge du syndrome de Cushing comporte plusieurs

tapes successives :

Le tableau clinique classique est dcrit tel quil peut tre rencontr chez une femme dge moyen.

EMC - Endocrinologie-Nutrition
Volume 12 > n 3 > juillet 2015
[Link]

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

Figure 1. Facis typique dun syndrome de Cushing : obsit faciotronculaire, visage bouf, buffalo-neck au niveau de la nuque, comblement des creux
sus-claviculaires et rythrose faciale.
A. De face.
B. De prol.

A
Figure 2.

Anomalies morphologiques permettant dvoquer

le diagnostic ds linspection (Fig. 1, 2)
Ces anomalies sont acquises et peuvent tre diffrencies des
aspects Cushingodes constitutionnels par la comparaison avec
des photographies anciennes du patient.
Prise pondrale : le symptme le plus frquent. Elle survient
en labsence de modication des habitudes alimentaires et est peu
sensible la restriction calorique. Cette obsit a une topographie
faciotronculaire caractristique : le visage devient arrondi, bouf
avec un comblement des creux sus-claviculaires. Au niveau de
la nuque, laccumulation de tissu adipeux donne un aspect en
bosse de bison et, dans le territoire splanchnique, elle est responsable dune augmentation du tour de taille. Cette rpartition
singulire contraste avec une amyotrophie des ceintures. Aprs
la gurison du syndrome de Cushing, une diminution signicative du poids et de la masse grasse est gnralement observe en
quelques mois. Nanmoins, la persistance long terme dun excs
pathologique de graisse viscrale est frquente [1, 2] .
Symptmes cataboliques : les plus spciques du syndrome de Cushing.
Lamyotrophie prdomine au niveau des ceintures et de la
sangle abdominale. Elle est recherche par la palpation du
quadriceps crural et grce la manuvre du tabouret. Elle

Vergetures caractristiques abdominales (A) et axillaires (B) et typiques du syndrome de Cushing.

est responsable dune fatigabilit lors de la monte descaliers

et peut conner le patient au dcubitus. Laspect grle des
membres infrieurs contraste avec ladiposit faciotronculaire
et labdomen protubrant par relchement de la sangle abdominale ;
manifestations cutanes : la peau du visage est rythrosique
avec des tlangiectasies. Latrophie cutane est visible et palpable au niveau de la face dorsale des mains (en feuille de
papier cigarette ). Elle sassocie une fragilit cutanocapillaire, lenteur la cicatrisation et des ecchymoses survenant
pour des traumatismes minimes. Les vergetures sont caractristiques : larges, pourpres, de disposition horizontale sur les ancs
et la racine des membres ou radiaire en rgion mammaire et
priombilicale.
Autres manifestations cliniques
Ostopnie et ostoporose [3] . La prvalence de lostoporose
dans le syndrome de Cushing est mal connue faute dtude
systmatique. Lostodensitomtrie peut tre faussement rassurante du fait dun remaniement fragilisant de larchitecture
osseuse, indpendamment de sa densit minrale. Des fractures
vertbrales asymptomatiques seraient prsentes chez une majorit de patients. Des fractures pathologiques, costales ou des
EMC - Endocrinologie-Nutrition

Syndrome de Cushing  10-015-B-10

tassements vertbraux peuvent survenir quand lhypercortisolisme est intense ou prolong. Lvolution de lostoporose aprs
la gurison de lhypercortisolisme est gnralement favorable en
quelques annes, mais peut persister chez les sujets gs ou ayant
t victimes dun hypercortisolisme trs intense.
Troubles gonadiques fonctionnels [4] . Le degr de latteinte
gonadique fonctionnelle est proportionnel lintensit de
lhypercortisolisme. En cas dhypercortisolisme modr, une
infertilit et spaniomnorrhe lies un syndrome des ovaires
polykystiques sont frquentes. En cas dhypercortisolisme intense,
il existe gnralement chez lhomme une amnorrhe secondaire
ou impuissance avec atrophie testiculaire lie une hypogonadisme hypogonadotrope.
Hypertension artrielle [5] . Elle joue un rle majeur dans
laugmentation de la mortalit associe au syndrome de Cushing
et est prsente chez environ 70 % des patients. Lamlioration de
la pression artrielle et la diminution des besoins en traitement
antihypertenseur sont observes chez la majorit des patients
aprs gurison mais lHTA peut persister chez environ 25 % dentre
eux. Sa persistance est attribue un remodelage des microvaisseaux artriels ou la rmanence de ladiposit abdominale et de
linsulinorsistance. La dure de lexposition lexcs de cortisol
est un facteur dterminant de la rmanence de lHTA et constitue
un facteur prdictif de surmortalit. En cas dhypercortisolisme
intense, les capacits dinactivation du cortisol par lenzyme 11-hydroxystrode dshydrognase rnale qui mtabolise le cortisol
en cortisone sont dpasses et le cortisol peut activer le rcepteur
rnal des minralocorticodes entranant un syndrome dexcs
apparent de minralocorticodes avec HTA et hypokalimie par
fuite rnale.
Perturbations de la crase sanguine [6] . Elles associent une
hypercoagulabilit et une inhibition du systme brinolytique. Cet tat prdispose aux accidents thromboemboliques, en
particulier durant les semaines faisant suite une chirurgie transphnodale ou dans les hypercortisolismes intenses [7] .
Symptmes psychiatriques et cognitifs [5, 8] . Le syndrome de
Cushing est associ une prvalence leve de symptmes psychiatriques. Les symptmes dpressifs sont les plus frquents,
associs aux troubles du sommeil et du comportement alimentaire. Leur caractre uctuant dun jour lautre est caractristique
du syndrome de Cushing. Les symptmes danxit sont galement frquents mais les tableaux danxit gnralise et de
trouble de panique sont rares. Il en est de mme des tats psychotiques aigus qui sont plus volontiers rencontrs chez les patients
ayant une psychopathologie antrieure. Latteinte cognitive est
frquente et apparat pour lessentiel lie une atteinte hippocampique (mmoire verbale dclarative). Des atteintes varies
des fonctions cognitives et tmoignant dune atteinte frontale
ont galement t dcrites (capacit dapprentissage, performance intellectuelle) et suggrent que lexcs de cortisol aboutit
un vieillissement crbral prmatur. La gurison du syndrome de Cushing saccompagne dune amlioration franche
des symptmes psychopathologiques. Nanmoins, des tudes
menes long terme rvlent des squelles psychologiques aboutissant frquemment un tat relatif de mauvaise adaptation
lenvironnement professionnel ou social (asthnie, irritabilit,
anxit, tat affectif ngatif). Il en est de mme des troubles cognitifs, notamment de laltration des fonctions mmorielles [911] .
Ces donnes suggrent que le syndrome de Cushing puisse avoir
des effets irrversibles sur le systme nerveux central.
Troubles mtaboliques [5, 12] . Lintolrance aux hydrates de
carbone et le diabte sucr jouent un rle majeur dans le risque
cardiovasculaire associ au syndrome de Cushing. La prvalence
du diabte sucr rapporte dans la littrature (20 50 % des
patients) est vraisemblablement sous-estime car fonde sur la
mesure de la glycmie jeun. Lorsquune hyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) est ralise, la prvalence de diabte
sucr intresse plus de 50 % des patients. Des anomalies lipidiques caractristiques de linsulinorsistance sont associes chez
plus de 50 % des patients : hypertriglycridmie, diminution du
high density lipoprotein (HDL)-cholestrol et, un moindre degr,
augmentation du low density lipoprotein (LDL)-cholestrol [13] . Ces
anomalies mtaboliques samliorent en gnral aprs rmission
de lhypercortisolisme, mais la prvalence du diabte sucr et des
EMC - Endocrinologie-Nutrition

dyslipidmies demeure accru par rapport une population de

sujets apparis sur lge et lindice de masse corporelle (IMC).
Chez ces patients, la tolrance aux hydrates de carbone est inversement corrle au tour de taille, suggrant que la persistance
danomalies de la distribution des graisses joue un rle physiopathologique cl [2] . Quelques tudes suggrent que la persistance
de ces facteurs de risque cardiovasculaire est corrle la dure de
lhypercortisolisme.
Altration de la qualit de vie [1416] . Le dveloppement de
questionnaires de qualit de vie spciques de la maladie de
Cushing a confort des travaux antrieurs utilisant des questionnaires gnriques et dmontrant une atteinte de la qualit de
vie dans le syndrome de Cushing. Les rares tudes menes aprs
gurison du syndrome de Cushing sont concordantes avec la
rmanence de symptmes dpressifs et de squelles somatiques
et cognitives et concordent vers une amlioration globale de la
qualit de vie mais la persistance daltrations long terme.
Pronostic du syndrome de Cushing. Les patients souffrant
de syndrome de Cushing volutif ont un risque de surmortalit
multipli par quatre par rapport une population standard [5, 17] .
Cette mortalit prmature est essentiellement dorigine cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire crbral
[AVC], embolie pulmonaire), consquence des effets directs et
indirects de lhypercortisolisme sur le cur, les vaisseaux, les
facteurs de la coagulation, ladiposit et le mtabolisme. La plupart des tudes atteste que la gurison du syndrome de Cushing
saccompagne dune rduction signicative de la mortalit [17] .
Il existe nanmoins une controverse quant la persistance
dune surmortalit rsiduelle aprs gurison du syndrome de
Cushing [1719] . Ces donnes dfavorables sont compatibles avec
la persistance dadiposit viscrale, HTA et troubles de la glycorgulation chez les patients. Dans plusieurs tudes, la dure de
limprgnation excessive en cortisol, la persistance dHTA et dun
diabte sucr sont des facteurs associs la surmortalit cardiovasculaire. Leur valuation et leur traitement ventuel aprs gurison
du syndrome de Cushing est donc un volet important de la prise
en charge thrapeutique.

Formes cliniques
Formes paucisymptomatiques
La prvalence des tableaux cliniques historiques recule aux
dpens de formes paucisymptomatiques. Diffrentes tudes ont
soulev la question dun screening systmatique du syndrome
de Cushing devant certains tats morbides comme lobsit,
le diabte sucr, lHTA ou lostoporose en labsence dautres
symptmes vocateurs. Les donnes obtenues dans des cohortes
de patients obses ou hypertendus montrent la prvalence trs
faible du syndrome de Cushing (< 1 %). Plusieurs tudes ont en
revanche mis en vidence une prvalence inattendue de 1 9 %
de syndrome de Cushing occulte chez des patients diabtiques de
type 2 [20] . Le plus souvent, le syndrome de Cushing est li une
tumeur surrnalienne autonome responsable dun hypercortisolisme dintensit modre. Les performances diagnostiques des
outils biologiques dans ce contexte dhypercortisolisme a minima
sont un cueil majeur la mise en place dun dpistage systmatique (risque de faux positif lev). De plus, labsence de
dmonstration formelle que le traitement de lhypercortisolisme
a minima offre un bnce thrapeutique suprieur au traitement pharmacologique de la maladie mtabolique plaide contre
un dpistage systmatique de lhypercortisolisme devant tout diabtique de type 2 [20] . La prvalence du syndrome de Cushing
occulte serait la plus importante chez les patients diabtiques de
type 2 relativement jeunes avec un diabte difcile quilibrer
et associ une HTA svre. Une vigilance particulire quant
lexistence dun syndrome de Cushing est donc recommande
dans ce cas de gure [21] . Il convient galement de rechercher une
hyperscrtion autonome de cortisol devant toute tumeur surrnalienne dorigine corticale dcouverte fortuitement (adnome
cortisolique infraclinique) [22] .
Formes enrichies
Elles sont gnralement secondaires une hyperscrtion
dautres strodes. Lhyperandrognie lie une scrtion

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

excessive de dhydropiandrostrone (DHEA) est habituellement

dintensit limite et se limite un hirsutisme du visage associe
une sborrhe et des lsions acniques du visage. Les symptmes majeurs de virilisation (raucit de la voix, hypertrophie
clitoridienne, etc.) sont plus rares et orientent vers un carcinome
surrnalien. Une scrtion associe des estrognes peut tre responsable de gyncomastie et datrophie testiculaire chez lhomme
ou de mtrorragies chez les femmes mnopauses. La scrtion de
prcurseurs des hormones minralocorticodes (doxycorticostrone [DOC]) peut entraner une hypokalimie et des dmes des
membres infrieurs.
Une mlanodermie lie une scrtion excessive de peptides
corticotropes est parfois note dans les scrtions ectopiques
dACTH. Il convient de signaler, enn, les symptmes tumoraux,
variables selon ltiologie du syndrome de Cushing, lis un
volumineux adnome hypophysaire (cphales, amputations du
champ visuel), un carcinome surrnalien (pesanteur, douleurs
lombaires et abdominale, compression cave, phlbites, etc.) ou
une tumeur ACTH-scrtante ectopique (altration de ltat gnral).
Syndrome de Cushing comme urgence mdicale
Un hypercortisolisme chronique ignor ou un hypercortisolisme intense, volontiers rencontr chez les patients ayant une
scrtion ectopique dACTH ou un carcinome surrnalien, peut
menacer le pronostic vital court terme et constitue une situation durgence endocrinienne. Les symptmes mtaboliques et
cataboliques sont exacerbs connant le patient au dcubitus du
fait dune amyotrophie marque et de fractures vertbrales. Il sy
associe HTA svre, hypokalimie profonde, diabte sucr intense.
La dpression immunitaire engendre par lhypercortisolisme prdispose aux infections svres systmiques, en particulier aux
germes opportunistes et fongiques (Pneumocystis jirovecii, etc.).
Laugmentation du risque thromboembolique est lorigine de
phlbites et dembolies pulmonaires qui doivent tre activement recherches. Parmi les autres complications possibles, il
faut citer linsufsance cardiaque aigu, les pritonites lies des
perforations dorganes creux, les pancratites aigus et les tats
psychotiques aigus.
Syndrome de Cushing intermittent [23]
Parfois, les priodes dhypercorticisme alternent avec des
priodes deucortisolisme pouvant durer plusieurs semaines, voire
plusieurs mois. Lalternance de ces deux phases est intitule syndrome de Cushing cyclique . Il faut voquer cette possibilit
lorsque limpression clinique contraste avec une biologie normale (voire dinsufsance corticotrope transitoire) ou lorsque des
symptmes (prise de poids, diabte sucr, HTA) samendent spontanment puis rapparaissent.

Diagnostic biologique
Anomalies biologiques non spciques
En dehors des troubles mtaboliques voqus plus haut, une
hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles associe une
relative lympho- et osinopnie est classique. Lalcalose hypokalimique est le fait des hypercortisolismes intenses. Une
hypercalciurie isole peut galement tre rencontre. En dehors
de lhypogonadisme fonctionnel, il convient de citer diverses
anomalies endocriniennes engendres par lhypercortisolisme :
la diminution de la concentration de growth hormone (GH)
plasmatique en rponse aux stimuli de laxe somatotrope associe la concentration plasmatique dinsulin-like growth factor-1
(IGF-1) gnralement normale, mais dont la bioactivit est diminue, leuthyroid sick syndrome, qui associe, selon lintensit,
lhypercortisolisme une baisse isole de la concentration de T3
par inhibition de la 5 dsiodase priphrique ou une baisse des
concentrations de T3, T4 et thyroid stimulation hormone (TSH) par
inhibition centrale de laxe thyrotrope.

Anomalies biologiques spciques

Il nexiste pas dtalon standard biologique dot de performances diagnostiques absolues pour le syndrome de Cushing.

Celui-ci repose sur la confrontation des rsultats de plusieurs

investigations apprhendant des anomalies distinctes de la scrtion de cortisol caractristiques du syndrome de Cushing. Les
performances des tests dpendent troitement de la technique utilise, de lexpertise du laboratoire et de la prvalence a priori de la
maladie. Ainsi, les performances sont dautant meilleures que la
suspicion clinique de syndrome de Cushing est importante [20] . Un
autre lment essentiel caractristique du syndrome de Cushing
est la variabilit scrtoire dans le temps [24] . Il sagit l dun paramtre incontrlable qui impose prudence lors de linterprtation
des rsultats biologiques et de savoir les rpter en cas de normalit
si la conviction clinique est forte. Enn, lactivation physiologique de laxe corticotrope en rponse aux situations de stress
et affections intercurrentes peut engendrer un hypercortisolisme
fonctionnel aigu. Les investigations diagnostiques doivent donc
tre menes en dehors de ce contexte.
Mise en vidence dune scrtion excessive de cortisol
Cortisolmie. La cortisolmie matinale est peu informative
du fait de larges chevauchements entre les valeurs normales et
celles rencontres dans le syndrome de Cushing. En revanche, du
fait de la dcroissance physiologique de la cortisolmie durant
le nycthmre, la cortisolmie minuit est trs discriminative
et constitue un excellent test diagnostique [25] . Cette approche se
heurte nanmoins la difcult dobtention dun prlvement
vespral ambulatoire et ncessite donc une hospitalisation avec
pose dun cathter veineux.
Cortisol salivaire [26] . La concentration de cortisol salivaire
est troitement corrle la cortisolmie libre plasmatique. La
facilit du recueil de la salive est particulirement intressante et
la mesure du cortisol salivaire entre 23 h et 0 h est particulirement utile au dpistage ambulatoire du syndrome de Cushing.
Largement utilis dans certains pays [27] , ce dosage nest malheureusement pas enregistr en France et nest disponible que dans
quelques centres.
Cortisol libre urinaire [27] . Lexcrtion du cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures est corrle la quantit de cortisol
bioactif ayant circul durant le nycthmre. La capacit de
liaison de la transcortine est atteinte pour des concentrations
de cortisol telles quon les observe au rveil. De fait, en cas
dhypercortisolisme, le CLU saccrot de manire exponentielle
par rapport la cortisolmie. La mesure du CLU des 24 heures
doit tre ralise au moins deux reprises [24] et suft au diagnostic de syndrome de Cushing lorsquelle est suprieure quatre fois
la normale. Elle se heurte nanmoins plusieurs cueils :
lis au terrain : le CLU doit tre rapport la surface corporelle chez lenfant ou des normes tablies en fonction du
terme de la grossesse. Il peut tre modrment lev en cas de
stress et tats dpressifs ( pseudosyndrome de Cushing ) et est
ininterprtable en cas dinsufsance rnale ;
techniques : la spcicit des anticorps utiliss dans les trousses
de dosages est souvent imparfaite et responsable de faux positifs
(lvation modre). La mesure du CLU est ralise idalement
par spectromtrie de masse ou a minima aprs sparation dans
un laboratoire spcialis ;
difcult du recueil complet des urines des 24 heures. Il est
indispensable dexpliquer prcisment les modalits du recueil
aux patients et la mesure simultane de la cratininurie est
imprative pour valider lintgralit du recueil urinaire.
Rupture du rythme circadien de scrtion du cortisol
Lanalyse du rythme circadien du cortisol plasmatique est
une approche diagnostique qui se prte peu lexploration
ambulatoire. La modalit la plus classique consiste raliser
des prlvements sanguins toutes les quatre heures pendant
24 heures. Les performances de ltude du rythme circadien du
cortisol plasmatique ne sont pas ncessairement meilleures que
celles de la simple mesure de la cortisolmie 0 h. Nanmoins,
elle peut tre utile dans le diagnostic diffrentiel avec un pseudosyndrome de Cushing.
Perte du rtrocontrle des corticodes exognes
sur la scrtion surrnalienne
Modalits pratiques. Celle-ci est tudie grce la dexamthasone. Les protocoles de freinage les plus utiliss sont :
EMC - Endocrinologie-Nutrition

Syndrome de Cushing  10-015-B-10

Figure 3. Arbre dcisionnel. Algorithme de diagnostic positif

du syndrome de Cushing. CLU : cortisol libre urinaire ; CRH :
corticotropin-releasing hormone.

Suspicion clinique dun syndrome de Custing

liminer une prise exogne de corticodes

Effectuer l'un des trois tests suivants :

2 CLU des
24 heures

Freinage minute 1 mg
dexamthasone

2 cortisols salivaires
minuit

Rsultat anormal

liminer les causes physiologiques dhypercortisolisme

Freinage standard la dexamthasone
Rythme nycthmral du cortisol plasmatique ou salivaire
test desmopressine test dexamthasone-CRH

Rsultats discordants :
rpter les tests

Rsultats anormaux :
syndrome de Cushing

Rsultats normaux :
Cushing peu probable

le freinage minute (overnight des Anglo-Saxons) qui

comporte un dosage du cortisol plasmatique ou salivaire matinal aprs la prise de 1 mg de dexamthasone la veille vers 23 h.
Cette simplicit est compatible avec lexploration ambulatoire ;
le freinage faible de Liddle (appel freinage standard dans
lHexagone) : 0,5 mg de dexamthasone sont administrs toutes
les six heures pendant 48 heures, la premire prise dbutant
9 h. La mesure de la cortisolmie est ralise six heures aprs la
dernire prise de dexamthasone.
cueils mthodologiques.
La prise dinducteurs enzymatiques (rifampicine, phnobarbital, diphnylhydantone, primidone, carbamazpine) peut
tre lorigine de faux positifs du fait dune acclration du
mtabolisme hpatique de la dexamthasone. linverse, les
inhibiteurs du cytochrome P3A4 (CYP3A4) inhibent son mtabolisme (itraconazole, ritonavir, uoxtine) ;
lthinylestradiol augmente la synthse de la corticosteroidbinding globulin (CBG) et peut lever le cortisol plasmatique
(cortisolmie totale ). Les dosages urinaires et salivaires de
cortisol libre circonviennent cet artefact ;
la variabilit interindividuelle du mtabolisme de la dexamthasone qui explique la moindre spcicit du freinage
minute qui utilise de faibles doses par rapport au freinage
standard, plus robuste [21] ;
le seuil critique de cortisolmie pour analyser les rsultats
des tests de freinage est discut [27] . Il nexiste pas de valeur
universelle et celle-ci est un compromis entre sensibilit et
spcicit. Le seuil historique de 140 nmol/l manque vraisemblablement de sensibilit en regard de la distribution de
la cortisolmie laide des immunodosages actuels (cortisol
< 50 nmol/l chez la majorit des sujets sains). A contrario, une
cortisolmie suprieure 50 nmol/l peut tre rencontre chez
au moins 5 % des sujets sains et expose au risque de faux positif.
Linterprtation des rsultats nest pas dichotomique et la probabilit de syndrome de Cushing est dautant plus importante
que la cortisolmie post-test est leve ;
la possibilit dhypercortisolisme freinable chez 3 8 % des
maladies de Cushing [28] .
Un test de freinage ne peut donc sufre poser ou exclure le
diagnostic de syndrome de Cushing.
EMC - Endocrinologie-Nutrition

Synthse et stratgie diagnostique (Fig. 3)

Dans une dmarche diagnostique courante, il convient
dorganiser les explorations en deux tapes successives, une premire de dpistage (de prfrence peu dispendieuse et ralisable
en ambulatoire) et une seconde tape de conrmation [27] . Pour
le dpistage, les performances diagnostiques du CLU, du cortisol salivaire 0 h et du test de freinage minute sont globalement
quivalentes [29] . Le choix entre ces diffrentes techniques dpend
donc de leur disponibilit, des performances du laboratoire qui
les ralise et des ventuelles sources derreurs techniques propres
au patient. Ltape de conrmation multiplie les investigations
biologiques en privilgiant celles nayant pas t ralises lors
de lpreuve de dpistage et est ralise en milieu spcialis.
En cas de suspicion de syndrome de Cushing intermittent, les
phases dhypercortisolisme peuvent tre mises en vidence
laide du cortisol salivaire en demandant au patient de recueillir
de manire rpte leur salive au coucher pendant plusieurs
semaines [30] .

 Diagnostic diffrentiel
du syndrome de Cushing
Obsit
Labsence de signes cataboliques cutans et musculaires permet souvent de faire la diffrence avec le syndrome de Cushing
ds lexamen clinique. Le CLU des 24 heures est le plus souvent
normal et nest discrtement lev quen cas dobsit massive.

Hypercorticismes iatrognes
Lors de la corticothrapie exogne, laspect clinique contraste
avec le prol biologique dinsufsance corticotrope par freinage
de laxe corticotrope (cortisol plasmatique et urinaire, ACTH
plasmatique effondrs). Si la corticothrapie est le plus souvent gnrale, des syndromes de Cushing iatrognes ont t
dcrits avec lutilisation chronique de corticodes locaux, notamment par voie transcutane ou sprays pour le traitement de

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

lasthme, notamment lorsque ceux-ci sont associs des mdicaments qui diminuent le catabolisme des corticodes par inhibition
du CYP3A4 [31] . Dans les cas de prise de corticodes inavoue,
lanalyse des urines par spectromtrie de masse permet le
diagnostic.

Syndrome de rsistance gnralise

au cortisol [32]
Ce syndrome rare est secondaire une mutation inactivatrice
du gne du rcepteur aux glucocorticodes. Du fait de la relative rsistance hypothalamohypophysaire au cortisol, lactivit
de laxe corticotrope est dsinhibe et entrane un hypercortisolisme biologique avec des concentrations plasmatiques dACTH
normales ou leves, une rsistance partielle au freinage par la
dexamthasone et qui contraste avec labsence de signes cliniques
dhypercortisolisme. La stimulation surrnalienne chronique par
lACTH est lorigine dune hyperandrognie clinique par scrtion excessive de DHEA associe une HTA par scrtion excessive
de DOC et saturation de lenzyme 11--hydroxystrode dshydrognase rnale par le cortisol. Lenqute familiale et lanalyse
gnomique vont permettre le diagnostic.

Pseudosyndrome de Cushing
Un stress chronique ou une dysrgulation des mcanismes
dadaptation au stress entranent une activation du systme nerveux sympathique et de laxe corticotrope induisant
un hypercorticisme fonctionnel corticotropin-releasing hormone
(CRH)-dpendant. Le tableau biologique associe de manire
variable une lvation du CLU et une rsistance relative au
freinage par la dexamthasone. La concentration plasmatique
dACTH suit les mmes uctuations que celles du cortisol selon
un rythme nycthmral gnralement conserv un niveau lev.
En pratique, ces anomalies prtent surtout confusion chez les
patients dpressifs ou thyliques (notamment en sevrage) et qui
prsentent des symptmes cliniques non spciques (obsit,
HTA, diabte). Le diagnostic diffrentiel entre pseudosyndrome
de Cushing et maladie de Cushing dintensit modre peut alors
tre dlicat. Dans certains cas, seule lpreuve du temps et/ou la
rtrocession des anomalies biologiques avec la cure de lanomalie
causale (sevrage thylique, traitement antidpresseur adapt) permettent de retenir, in ne, le diagnostic. Le plus souvent, cette
distinction repose sur un faisceau darguments qui plaident en
faveur du pseudosyndrome :
labsence de signes cliniques cataboliques ;
lantcdent dthylisme ou la svrit de la dpression ;
lintensit faible de lhypercortisolisme biologique (CLU et cortisolmie minuit). Si lchappement au freinage minute
par la dexamthasone est classique, la rsistance au freinage
standard est moins frquente ;
le rythme nycthmral du cortisol plasmatique est gnralement respect un niveau absolu plus lev que la normale ;
le test la desmopressine, qui est un agoniste puissant
des rcepteurs rnaux V2 de la vasopressine et un agoniste
faible des rcepteurs V3 hypophysaires. Ainsi, son administration ninuence pas lactivit corticotrope des individus
sains et des sujets prsentant un pseudosyndrome de Cushing.
En revanche, une lvation franche de lACTH plasmatique
(> 6 pmol/l) oriente fortement vers une maladie de Cushing du
fait dune expression accrue des rcepteurs V3 et V2 dans les
adnomes corticotropes [33] ;
test coupl dexamthasone-CRH, qui consiste raliser un test
au CRH au dcours dun freinage standard la dexamthasone et qui vise potentialiser deux singularits de la maladie
de Cushing : lexagration de la rponse au CRH et la relative
rsistance au rtrocontrle par les corticodes. Une augmentation franche de la cortisolmie aprs linjection de CRH est
vocatrice de la maladie de Cushing. Les performances de ce
test complexe ne sont toutefois pas suprieures celles de la
simple mesure de la cortisolmie minuit ou test la desmopressine [33, 34] .

 Diagnostic tiologique
du syndrome de Cushing
Le syndrome de Cushing endogne rpond deux grands cadres
physiopathologiques :
un hypercortisolisme ACTH-indpendant dans environ 20 %
des cas : la scrtion surrnalienne est autonome et supprime
la scrtion dACTH. Lhypercortisolisme est en rapport avec
une tumeur surrnalienne unilatrale bnigne (adnome cortisolique) dans environ 70 % des cas, maligne (carcinome primitif
ou corticosurrnalome malin) dans environ 30 % des cas et,
dans moins de 5 % des cas, les deux surrnales scrtent en excs
le cortisol (hyperplasie macronodulaire ou dysplasie micronodulaire) ;
un hypercortisolisme ACTH-dpendant dans environ 80 % des
cas : les surrnales sont stimules par une scrtion inapproprie
dACTH. Dans environ 90 % des cas, lACTH est dorigine eutopique et scrte par un adnome hypophysaire corticotrope,
cest la maladie de Cushing. Dans environ 10 % des cas, lACTH
est dorigine ectopique, produit par une tumeur neuroendocrine extrahypophysaire. Cette scrtion ectopique dACTH est
responsable dun syndrome de Cushing paranoplasique. Le
syndrome de Cushing paranoplasique par scrtion ectopique
exclusive de CRH est exceptionnel.
La premire tape du diagnostic tiologique du syndrome de
Cushing vise donc tablir lACTH-dpendance ou indpendance
du syndrome.

tude de la dpendance de lhypercorticisme

vis--vis de l adrenocorticotrophic
hormone
Cette enqute repose exclusivement sur la biologie et non
lexploration morphologique. En effet, la maladie de Cushing
peut tre associe des nodules surrnaliens, parfois unilatraux,
pouvant simuler un adnome cortisolique, certaines tiologies de
syndrome de Cushing ACTH-indpendant ne saccompagnent pas
danomalies morphologiques surrnaliennes et environ 10 % des
sujets indemnes de maladie de Cushing prsentent des anomalies hypophysaires limagerie par rsonance magntique (IRM)
compatibles avec un microadnome [35, 36] .
Cette tape repose sur le limmunodosage de lACTH plasmatique [27] . Il implique des prcautions pranalytiques particulires
lies linstabilit de la molcule dACTH (tubes contenant
de lacide thylne diamine ttra-actique [EDTA], maintient
4 C, sparation rapide du plasma, conglation en cas de dosage
diffr). Plusieurs prlvements pour le dosage du cortisol et
de lACTH sont raliss. Un taux dACTH infrieur 5 pg/ml
signe lACTH-indpendance et un taux suprieur 15 pg/ml
signe lACTH-dpendance du syndrome. En cas de concentrations dACTH intermdiaires, la rptition des dosages et la
ralisation dun test au CRH sont utiles, un pic dACTH infrieur 15 pg/ml lors du test signant lACTH-indpendance de
lhypercorticisme.

Diagnostic tiologique du syndrome

de Cushing adrenocorticotrophic
hormone -dpendant
Cette tape consiste diffrencier la maladie de Cushing des
scrtions ectopiques dACTH.

Caractristiques des tumeurs

adrenocorticotrophic hormone -scrtantes
Les adnomes corticotropes de la maladie de Cushing sont,
dans 90 % des cas, des microadnomes parfois de trs petite taille
(< 1 mm). Les cellules tumorales prsentent certaines caractristiques du phnotype corticotrope qui sont mises prot lors
des investigations biologiques : elles expriment les CRH receptor 1
(CRHR1), les rcepteurs V2 et V3 de la vasopressine et sont donc
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Syndrome de Cushing  10-015-B-10

stimulables par les agonistes pharmacologiques de ces rcepteurs ;

elles sont quipes de rcepteurs aux glucocorticodes fonctionnels et leur scrtion peut tre partiellement freine par de fortes
doses de dexamthasone.
Les tumeurs ectopiques ACTH-scrtantes se dveloppent partir de nombreux organes. Leur sige est donc variable [3739] mais,
dans prs de la moiti des cas, les tumeurs sont bronchiques.
Ces tumeurs sont toutefois htrognes avec un degr de diffrenciation neuroendocrine variable qui est inversement corrl
lagressivit tumorale et lexpression du phnotype corticotrope.
Ainsi, les tumeurs neuroendocrines bronchiques bien diffrencies ( carcinodes typiques) ont une volution lente, peuvent
tre occultes radiologiquement dans environ 20 % des cas lors
de la prsentation des patients et peuvent le demeurer pendant
plusieurs annes [3739] . Les cellules tumorales peuvent tre quipes de rcepteurs V3 ou aux corticodes, ce qui explique les cas
de rponses ladministration danalogues vasopressinergiques
ou de dexamthasone in vivo et in vitro pouvant mimer celles
observes dans la maladie de Cushing. Un phnotype inverse est
observ dans les tumeurs endocrines peu ou moyennement diffrencies tels que les cancers bronchiques petites cellules et qui
posent peu de problme de diagnostic diffrentiel avec la maladie
de Cushing.
Il faut citer les exceptionnels cas de tumeurs ectopiques scrtant de la CRH. Ces tumeurs scrtent gnralement de manire
prfrentielle de lACTH mais des rares cas o la physiopathologie
du syndrome de Cushing tait lie la scrtion prdominante de
CRH ont t dcrits et prsentent des difcults diagnostiques qui
ne sont pas envisages ici [40] .
Une noplasie endocrinienne multiple de type 1 est rarement
lorigine dun syndrome de Cushing ACTH-dpendant li un
adnome hypophysaire, une scrtion ectopique dACTH ou
une tumeur surrnalienne. Nanmoins, lorsque le tableau survient chez un sujet jeune, quil existe un contexte familial ou des
comorbidits vocatrices, lanalyse gntique peut tre justie.
Les mutations du gne AIP ont t exceptionnellement retrouves dans les cas des maladies de Cushing survenant chez lenfant
ou les adolescents [41] .

Aspects gnraux
Typiquement, la maladie de Cushing intresse des femmes dge
moyen et les manifestations cliniques sinstallent sur plusieurs
annes. linverse, les scrtions ectopiques dACTH intressent
part gale hommes et femmes et lge mdian des patients est
plus avanc. Le tableau historique de syndrome de Cushing
paranoplasique (li un carcinome bronchique petites cellules) ne prte pas confusion avec la maladie de Cushing. Il
est rapidement volutif, les symptmes cataboliques sont marqus et lhypercortisolisme est intense. En revanche, le tableau
clinique et biologique des tumeurs ectopiques bien diffrencies
et lintensit des anomalies peut simuler celui de la maladie de
Cushing [3739] .
Lanalyse de paramtres biologiques simples couple aux
donnes cliniques est dune grande utilit pour lorientation diagnostique. Ainsi, la probabilit a priori de maladie de Cushing est
de lordre de 90 % chez une femme dge moyen chez laquelle le
syndrome de Cushing sest install progressivement, que la kalimie est normale et que le CLU et lACTH plasmatique ne sont que
modrment levs. Le corollaire de cette approche est que, pour
tre rellement discriminants, les outils utiliss pour le diagnostic
tiologique du syndrome de Cushing doivent possder une acuit
diagnostique franchement suprieure 90 % [42] .

Aspects biologiques
Tests de freinage fort par la dexamthasone
Cest la procdure la plus anciennement utilise pour diffrencier les scrtions ectopiques dACTH de la maladie de Cushing.
Une diminution franche de lhypercortisolisme est attendue dans
la maladie de Cushing contrairement aux scrtions ectopiques
dACTH. Quels que soient la modalit prcise du test et le seuil
de freination retenu, son interprtation est difcile et plusieurs
tudes objectivent un chevauchement complet des valeurs de
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Figure 4. Imagerie par rsonance magntique hypophysaire. Microadnome corticotrope caractristique : petite taille (4,2 mm) (astrisque)
et visible surtout aprs injection de produit de contraste.

cortisol ou CLU entre les deux groupes de patients [42] . Si ce test

historique aux performances mdiocres est ralis, il ne saurait
rsumer lexploration biologique.
Test de stimulation hypophysaire par la corticolibrine
Typiquement, un accroissement exagr de la concentration
plasmatique dACTH et de cortisol est observ dans la maladie
de Cushing aprs injection de CRH alors que la rponse est faible
ou nulle dans les scrtions ectopiques dACTH. Il est ncessaire
que le test soit ralis en phase dhypercortisolisme, un traitement
pralable par anticortisoliques peut laisser persister une scrtion
rsiduelle des cellules corticotropes saines qui vont rpondre
la stimulation par le CRF. La spcicit de ce test est excellente
(> 90 %). Une rponse rend trs vraisemblable le diagnostic de
maladie de Cushing, dautant plus que la rponse est intense [43] .
En revanche, la sensibilit du test est moins satisfaisante (de
lordre de 80 %) et labsence de rponse la CRH ne permet pas
de conclure. Plusieurs groupes ont insist sur les performances de
lanalyse combinatoire des tests de freinage la dexamthasone
et la CRH [27] .
Recherche de marqueurs tumoraux
Lorsque lorigine paranoplasique est suspecte, lenqute
biologique comporte un dosage de la calcitonine, des mtanphrines la recherche dun carcinome mdullaire de la
thyrode et dun phochromocytome. Lutilit de la mesure
dautres marqueurs tumoraux circulants (chromogranine A, sousunit alpha, alphaftoprotine, antigne carcinoembryonnaire,
neuron-specic-enolase, -human chorionic gonadotrophin [hCG],
etc.) lorsque la source de scrtion dACTH est occulte et peu
rentable.

Aspects radiologiques
Imagerie hypophysaire (Fig. 4)
Elle repose sur lIRM. Elle comporte la ralisation de coupes
coronales nes de moins de 3 mm dpaisseur sans solution de
continuit, de coupes sagittales, squences T1 et T2 ainsi que
linjection de gadolinium. Le choix des squences utilises est
variable mais la plupart des quipes ont recours des squences
en cho de spin et des squences dynamiques avec injection de
gadolinium qui augmente la sensibilit de lIRM pour leur visualisation [44] . ce jour, laugmentation des champs magntiques
3 teslas na pas fait la preuve dun apport diagnostique sensible.
La petite taille des microadnomes et la frquence des lsions
hypophysaires non adnomateuses ou non scrtantes millimtriques rendent dlicate lidentication radiologique des
adnomes corticotropes [36] . Globalement, la sensibilit de lIRM
pour la dtection des adnomes hypophysaires corticotrope varie
de 50 70 % et est entache de 10 20 % de faux positifs [45, 46] .
La prvalence de ces derniers est dautant plus importante que la

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

1
2

4
5

Per.

SPID

SPIG

0 min

68

695

91

2 min

90

10105

441

5 min

120

2714

208

Figure 5. Cathtrisme des sinus ptreux.

A. Angiographie ralise lors du cathtrisme. 1. Sinus caverneux gauche ; 2. sinus ptreux infrieur gauche ; 3. veine jugulaire gauche ; 4. sinus caverneux
droit ; 5. sinus ptreux infrieur droit ; 6. veine jugulaire droite.
B. Rsultats du dosage de ladrenocorticotrophic hormone (ACTH) (pg/ml) dans une veine antbrachiale (Per.) et dans les sinus ptreux infrieur droit (SPID) et
sinus ptreux infrieur gauche (SPIG) avant, deux et cinq minutes aprs linjection de corticotropin-releasing hormone (CRH). Un gradient centropriphrique
dACTH dans le SPID est vident avant et exacerb aprs linjection de CRH tmoignant de lorigine hypophysaire de sa scrtion.

taille de limage est rduite. La ngativit de limagerie hypophysaire nexclut donc pas le diagnostic de maladie de Cushing et,
linverse, on ne retient comme plausible le diagnostic de maladie de Cushing lIRM quen cas de lsion de taille suprieure ou
gale 6 mm [27] .

des cas dans la srie la plus importante publie ce jour et retant lexprience dune quipe particulirement entrane [46] . La
prdiction de la localisation des microadnomes corticotropes est
particulirement pnalise lorsque le drainage ptreux est franchement asymtrique [51] .

Cathtrisme des sinus ptreux infrieurs (Fig. 5)

Cet examen consiste mettre en vidence un gradient
de concentration dACTH entre les sinus ptreux infrieurs
(SPI), premiers relais du drainage veineux hypophysaire et une
veine priphrique signant la sortie hypophysaire dACTH.
linverse, labsence de gradient signe une scrtion dACTH ectopique. Le cathtrisme des SPI (CSPI) est couple linjection de
CRH ou de desmopressine an de stimuler la scrtion des adnomes corticotropes au moment de linvestigation [47, 48] . Aprs
la publication de travaux ayant suggr que le drainage veineux
de chaque hmihypophyse, droite et gauche, seffectuait dans le
sinus ptreux homolatral, lanalyse du gradient dACTH entre les
deux SPI a t propose pour prdire la localisation des adnomes
corticotropes au sein de lhypophyse.
Le CSPI doit tre ralis par une quipe entrane pour garantir ses performances diagnostiques [49] . Les variations anatomiques
du systme veineux de drainage hypophysaire et le bon positionnement des cathters conditionnent galement les rsultats de la
procdure. Il sagit dun examen invasif mais dont la tolrance est
acceptable, la prvalence des effets indsirables neurologiques est
nettement infrieure 0,5 % [50] . Un gradient dACTH centropriphrique suprieur ou gale 2 sur les prlvements de base ou
suprieur ou gale 3 aprs stimulation pharmacologique signe
la maladie de Cushing. Les sensibilit et spcicit du CSPI sont
de lordre de 95 % [45] . Il constitue donc ltalon or pour le diagnostic tiologique du syndrome de Cushing ACTH-dpendant. Les
faux du CSPI sont gnralement des faux ngatifs (gradient peu
lev dans la maladie de Cushing) lis un positionnement imparfait des cathters. Lutilisation du dosage de la prolactine dans
lchantillon veineux a t propose an de corriger les asymtries
de ux veineux grce au calcul de gradient dACTH/prolactine. Les
faux positifs du CSPI sont rarement rencontrs chez les patients
avec une scrtion ectopique dACTH et rsultent dune suppression incomplte de la scrtion dACTH. Il est donc fondamental
que le cathtrisme soit ralis en situation dhypercortisolisme
chronique.
Lanalyse du gradient dACTH entre les deux SPI a donc t propose an daider le chirurgien dans lexploration de lhypophyse,
voire de le guider dans la ralisation dune hmihypophysectomie
en cas dexploration ngative. Les rsultats de cette approche restent trs controverss, la localisation prdite tant en accord avec
les constatations opratoires et anatomopathologiques dans 69 %

Mise en vidence radiologique des tumeurs ectopiques (Fig. 6)

Les tumeurs endocrines peu diffrencies, les cancers mdullaires de la thyrode, les phochromocytomes, les carcinomes
pancratiques et thymiques sont aisment identiables radiologiquement. Nanmoins, dans environ 20 % des cas, la source de
scrtion dACTH est occulte lors de la prsentation des patients.
Il sagit alors gnralement de tumeurs neuroendocrines bien
diffrencies bronchiques [3739] . Du fait de leur petite taille, de
leur situation proximale dans le tiers moyen des champs pulmonaires et dun signal scanographique proche de celui des
vaisseaux pulmonaires, les carcinodes bronchiques requirent
une technique dimagerie irrprochable. Lutilisation de la scintigraphie des analogues marqus de la somatostatine (octroscan)
est fonde sur le constat quun grand nombre de tumeurs neuroendocrines exprime des rcepteurs pour cette hormone. La
sensibilit de loctroscan est de lordre de 50 % et lexamen
met rarement en vidence des tumeurs rellement occultes en
imagerie conventionnelle mais peut orienter vers des lsions ignores au scanner [52] . Par ailleurs, loctroscan nest pas spcique
des tumeurs ectopiques ACTH-scrtantes et peut rvler des
tumeurs non endocrines ainsi que des lsions inammatoires et
granulomateuses. Rcemment, la tomographie par mission de
positrons (TEP)-scan au uorodsoxyglucose (FDG) et celle la
uororine-dihydroxyphnylalanine (F-DOPA) ont t utilises [53] .
Leur sensibilit, nettement infrieure limagerie de coupe, est
de lordre de 50 %. En revanche, la spcicit de la TEP la FDOPA parat intressante avec une valeur prdictive positive de
lordre de 100 %. En pratique, la stratgie optimale pour dtecter
ces lsions repose en premire intention sur le couple scanner/IRM
et octroscan [27] .

Synthse du diagnostic tiologique

de lhypercorticisme adrenocorticotrophic
hormone -dpendant (Fig. 7)
Il nexiste pas ce jour dalgorithme diagnostique faisant
lunanimit, ni dtude cot/efcacit . Nanmoins, le CSPI
nest pas indiqu chez un patient prsentant une lsion trs vocatrice dadnome hypophysaire lIRM ( 6 mm) et des rponses
dynamiques la CRH et la dexamthasone concordantes. Chez
des patients ayant une IRM hypophysaire normale ou douteuse,
il est raisonnable dutiliser dans un premier temps des tests non
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Syndrome de Cushing  10-015-B-10

A
Figure 6.
(B).

Volumineuse tumeur bronchique scrtant de ladrenocorticotrophic hormone au scanner (A) et xant intensment le traceur lors de loctroscan

Syndrome de Cushing

Dterminer ACTH dpendance

ACTH plasmatique
+/ Test au CRH

ACTH-dpendant

ACTH-indpendant

Maladie de
Cushing

Scrtion
ectopique

Freinage fort
dexamthasone

Gnralement
positif

Gnralement
ngatif

Test au CRH

Positif dans
85 % des cas

Ngatif

Ngatifs

Parfois positifs

Positif dans 50
70 % des cas

Incidentalomes
(faux positifs dans
10 % des cas)

Scanner thoracoabdominal

Ngatif

Positif dans 50
70 % des cas

Octroscan

Ngatif

Positif dans 50
60 % des cas

Marqueurs
tumoraux
IRM
hypophysaire

Gradient
Absence de
Cathtrisme des
centropriphrique
gradient
sinus ptreux
dACTH (plus de centropriphrique
infrieurs
95 % des cas)
dACTH

Adnome corticosurrnalien
- Hypercortisolisme
- Scanner surrnalien : image typique
(70 % des cas)
Corticosurrnalome
- Scrtions strodiennes multiples
- Scanner surrnalien
- TEP-FDG : fixation
Hyperplasie macronodulaire des surrnales
- Scanner surrnalien
- Rcepteurs illgitimes
- tudes gntiques ?
Dysplasie micronodulaire des surrnales
- Signes associs complexe de Carney
- Discrtes anomalies morphologiques au
scanner surrnalien
- Test de freinage fort la dexamthasone
- tude gntique
Syndrome de McCune-Albright
- Signes cliniques associs

Figure 7. Outils du diagnostic tiologique du syndrome de Cushing : adrenocorticotrophic hormone (ACTH)-dpendance, ACTH plasmatique plus ou
moins test au corticotropin-releasing hormone (CRH). IRM : imagerie par rsonance magntique ; TEP-FDG : tomographie par mission de positrons au
uorodsoxyglucose.

invasifs, les patients ayant des rponses la fois au test au CRH

et au test fort la dexamthasone ayant trs probablement une
maladie de Cushing. Il est toutefois ncessaire de raliser un CSPI
avant de coner le patient au chirurgien. En cas de suspicion de
scrtion ectopique dACTH, il peut tre indiqu de raliser au
pralable une imagerie de coupe, en particulier thoracique (scanner/IRM), an de tenter de mettre en vidence la tumeur avant de
raliser un cathtrisme des sinus ptreux.
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Diagnostic tiologique du syndrome

de Cushing adrenocorticotrophic
hormone -indpendant
La premire tape dans ce cas de gure est de dterminer grce
limagerie conventionnelle lexistence de lsions surrnaliennes
uni- ou bilatrales.

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

Imagerie surrnalienne : aspects mthodologiques

Le scanner est lexamen de choix, il analyse dabord la densit
spontane du tissu surrnalien puis la cintique dapparition et
de disparition (wash-out) de produit de contraste. LIRM surrnalienne autorise la ralisation de squences en opposition de phase,
permettant dapprcier le contenu graisseux de la masse surrnalienne, mais elle apporte peu de renseignements supplmentaires
par rapport au scanner et son protocole est moins codi [22] .
Actuellement, la scintigraphie au noriodocholestrol, qui fournit
des informations sur la fonctionnalit des lsions surrnaliennes,
a des indications rduites.

Tumeurs surrnaliennes unilatrales

Les tumeurs unilatrales sont rencontres dans environ 95 %
des syndromes de Cushing ACTH-indpendants. Elles correspondent pour les deux tiers des cas un adnome bnin dont
la pathognie molculaire jusquici inconnue vient rcemment
dtre apprhende pour environ un tiers dentre eux (mutations
activatrices de la protine kinase A) [54] . La diffrenciation avec
un carcinome primitif surrnalien (corticosurrnalome) repose sur
certains arguments.
Clinique
En cas de carcinome surrnalien, le syndrome de Cushing peut
tre enrichi avec des manifestations lies lexcs de production
dautres strodes (andrognes, estrognes, minralocorticodes)
ou la masse tumorale (pesanteur abdominale, lombalgie, dme
des membres infrieurs par envahissement de la veine cave).
Biologie
Le bilan hormonal du corticosurrnalome peut mettre en vidence des scrtions additionnelles voques ci-dessus (compos
S, 17-hydroxyprogestrone [17-OHP], delta-4-androstnedione,
hypokalimie avec taux de rnine effondr, doxycorticostrone
[DOC], sulfate de DHEA [SDHEA], testostrone), le couple le plus
vocateur associant une hyperandrognie lhypercortisolisme.
Si, classiquement, environ 50 % des corticosurrnalomes malins
apparaissent scrtants [55] , des tudes par spectromtrie de masse
ont mis en vidence des prols dexcrtion particulire de strodes non doss en pratique clinique et ralisant une signature
caractristique chez la plupart des corticosurrnalomes [56] .
Imagerie (Fig. 8)
Au scanner, les adnomes ont une taille gnralement infrieure
4 cm, du fait dun fort contenu en lipides, leur densit spontane
est faible (< 10 UH) et il existe un wash-out rapide du produit de
contraste [22] . Les carcinomes sont classiquement de grande taille
et de densit leve. La TEP-scan au FDG a prouv son utilit dans
le diagnostic de malignit des lsions corticosurrnaliennes [57, 58] .
Un hypersignal est fortement vocateur, mme si cette anomalie
nest pas spcique (xation courante des phochromocytomes,
faux positif de quelques adnomes surrnaliens). Lexamen a une
forte valeur dexclusion, une tumeur surrnalienne sans hypersignal ayant une trs faible probabilit dtre maligne.
Biopsie et anatomopathologie surrnalienne
Lutilisation de la ponction biopsie surrnalienne radioguide
peut tre utile en labsence de syndrome de Cushing pour distinguer une masse primitivement surrnalienne dune autre origine.
Cet examen, en revanche, na gure dindication dans le contexte
dune tumeur surrnalienne unilatrale responsable dun syndrome de Cushing ACTH-indpendant. Au nal, cest lanalyse
histologique de la tumeur et lanalyse du score de Weiss qui
emporte la conviction. Des tudes ont mis en vidence la variabilit inter-observateur dans lanalyse de ce score, en particulier pour
des lsions borderline, et limportance que celle-ci soit ralise par
une quipe experte [59] .

Atteinte surrnalienne bilatrale

Hyperplasie macronodulaire bilatrale [60, 61]
Celle-ci correspond des lsions bilatrales volumineuses et
bnignes associes un cortex internodulaire non atrophique.
Lge de survenue est typiquement partir de 50 ans. Le plus

10

souvent, lhyperplasie macronodulaire est dcouverte fortuitement et les patients prsentent un syndrome de Cushing attnu
(dit infraclinique ) avec des valeurs de CLU normales ou
modestement leves. Chez ces patients, lhypercortisolisme a
minima peut tre mis en vidence par la rsistance au test de
freinage la dexamthasone. De rares cas associant une scrtion daldostrone et de ses prcurseurs ou destrognes ont t
dcrits.
Dans la plupart des cas, les lsions surrnaliennes expriment
des rcepteurs hormonaux illgitimes sept domaines transmembranaires normalement absents du cortex surrnalien. Ainsi, ont
t dcrits lexpression aberrante de rcepteurs au gastric inhibitory
peptide (GIP) (hormone intestinale scrte lors du repas), de rcepteurs bta-adrnergiques, de rcepteurs la luteinizing hormone
(LH)/hCG, la surexpression de rcepteurs vasopressinergiques et
de rcepteurs lhistamine (5-HT). Souvent cette expression illgitime concerne simultanment plusieurs rcepteurs. Le ligand
des rcepteurs illgitimes stimule la strodogense surrnalienne
en utilisant les mmes relais intracellulaires que lACTH (voie de
ladnyl monophophaste cyclique [AMPc]).
Ces anomalies molculaires sont responsables de traits phnotypiques particuliers du syndrome de Cushing qui peuvent tre
recherchs in vivo lors de diffrents tests et pouvant dboucher
sur des traitements physiopathologiques spciques. Lors de
lexpression des rcepteurs au GIP, la scrtion de cortisol est rythme par lalimentation et caractrise par des taux de cortisol bas
jeun et augmentant aprs la prise dun repas. Les analogues de la
somatostatine peuvent aider au contrle de lhypercortisolisme
en inhibant de manire non spcique la scrtion du GIP.
Lexpression aberrante de rcepteurs la LH peut tre responsable
dun syndrome de Cushing survenant aprs la mnopause chez
la femme ou durant la grossesse. Ladministration dun agoniste
du gonadotrophin releasing hormone (GnRH), qui supprime la scrtion endogne de LH, peut contrler lhypercortisolisme. Lors de
la surexpression de rcepteurs vasopressinergiques, la scrtion de
cortisol est habituellement stimule par lorthostatisme. Lors de
lexpression aberrante de rcepteurs bta-adrnergiques, la cortisolmie peut slever lors de lorthostatisme et tre contrle par
des btabloquants. Lexpression aberrante de rcepteurs diffrents
de la srotonine peut tre dmasque par une augmentation de
la scrtion de cortisol aprs ladministration de cisapride ou de
mtoclopramide.
Les connaissances dans cette entit ont trs rcemment volu
avec deux travaux mens par des quipes francaises. Le premier de nature physiopathologique concerne la mise en vidence
dune production dACTH par des groupes cellulaires au sein des
nodules hyperplasiques [62] . Lactivation des rcepteurs aberrants
stimule cette scrtion locale dACTH et, in vitro, les antagonistes
du rcepteur de lACTH inhibent la scrtion de cortisol stimule par lactivation des rcepteurs. Cela suggre un mcanisme
trs particulier dhypercortisolisme ACTH-indpendant au niveau
systmique mais mdi de manire paracrine par de lACTH produit au sein des macronodules. Le second concerne la gntique
des hyperplasies macronodulaires bilatrales. Plusieurs familles
atteintes de cette affection ont t dcrites avec une prsentation
suggrant une transmission autosomale dominante. En labsence
dtude systmatique, la prvalence de ces cas familiaux est inconnue mais certains auteurs [60] recommandent un screening des
ascendants au premier degr gs de plus de 30 ans. Trs rcemment, des mutations germinales inactivatrices du gne ARMC5,
un anti-oncogne, ont t mises en vidence chez environ la moiti des 33 patients prsentant une hyperplasie macronodulaire
bilatrale, cependant que les nodules hyperplasiques contenaient
une seconde mutation gntique rpondant donc au modle du
second-hit de Knudson [63] . Mme si cette cohorte de patients
est rduite, elle suggre que lhyperplasie macronodulaire bilatrale familiale soit beaucoup plus frquente quil ny paraisse.
Lidentication de ce gne pourrait amener modier la stratgie
denqute gntique pour cette pathologie rare.
Des rares cas dhyperplasie macronodulaire bilatrale associe
un syndrome de Cushing ont galement t dcrits dans dautres
maladies gntiques familiales comme la noplasie endocrinienne
multiple de type 1, la polypose colique familiale et mutation des
gnes fumarate hydratase.
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Syndrome de Cushing  10-015-B-10

Figure 8. Scanners surrnaliens.

A. Adnome surrnalien droit de faible densit spontane (che).
B, C. Volumineux corticosurrnalome malin gauche (ches) avec hyperxation tomographie par mission de positrons-tomodensitomtrie au uorodsoxyglucose.
D. Aspect caractristique de perle enle dune hyperplasie micronodulaire pigmente des surrnales (ches).

Hyperplasie micronodulaire bilatrale [64] (Fig. 8D)

Lhyperplasie micronodulaire bilatrale (primary pigmented
nodular adrenocortical disease [PPNAD]) est caractrise par des
nodules corticaux, de couleur brne, associs une atrophie du
cortex surrnalien internodulaire. Limagerie surrnalienne met
typiquement en vidence des surrnales micronodulaires ralisant un aspect en perle enle . Parfois, elles apparaissent
normales ou discrtement hypertrophies. Il sagit dune maladie rare et pouvant survenir de manire sporadique ou familiale,
tre isole ou sintgrant dans le cadre dun syndrome appel
complexe de Carney. Le PPNAD survient volontiers avant lge de
30 ans, les symptmes dhypercortisolisme sont souvent modrs
et se dveloppent progressivement lexception de lostoporose
qui est frquente et souvent intense. Lhypercortisolisme peut
tre cyclique alternant des priodes dactivit avec des priodes
de rmission. Une caractristique biologique du PPNAD est
lexistence dune rponse paradoxale du cortisol au cours du test
de freinage fort par la dexamthasone caractrise par une augmentation dexcrtion de CLU.
Le PPNAD peut sintgrer dans le cadre du syndrome de Carney,
une affection hrditaire autosomique dominante dont le diagnostic repose sur lidentication dau moins deux manifestations
majeures. Celles-ci incluent en dehors du PPNAD des lentigines
EMC - Endocrinologie-Nutrition

pigmentes et des naevi bleus de la face du cou et du tronc, des

tumeurs endocrines (tumeur sertolienne calcie testiculaire, adnome hypophysaire somato- et lactotrope, adnome et carcinome
thyrodien) ; des tumeurs non endocriniennes, parmi lesquelles
les myxomes cardiaques, sont les plus proccupantes et peuvent
tre responsables de mort subite. Trois gnes ont t identis
comme tant lorigine du PPNAD et du complexe de Carney :
PRKAR1A, PDE11A, PDE8B. Les mutations de PRKAR1A sont les
plus frquentes et concernent un gne suppresseur de tumeur
(sous-unit rgulatrice R1A de la protine kinase A). En cas de
mutation inactivatrice, la protine kinase A est active et la voie de
lAMPc stimule. Les mutations de PRKAR1A sont prsentes chez
environ 70 % des cas de complexe de Carney. Les patients porteurs de la mutation semblent avoir une survenue de la maladie
plus prcoce et une maladie plus svre.
Syndrome de McCune-Albright
Ce syndrome sporadique rare est li une mutation somatique ARGE 201-6 ou ARGE 201-10 au niveau du gne codant
pour la sous-unit alpha de la protine Gs couple ladnylate
cyclase. Selon le pourcentage de cellules mutes au sein des tissus,
divers tableaux cliniques peuvent tre rencontrs. Le syndrome
de Cushing est caractris par un aspect morphologique normal

11

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

Os

Hypophyse
antrieure

Muscle lisse

CY
CY
P1
7

D2R

B1
11
YP
C

ACTH

P1
1A
1

Surrnale

GR

Cortisol

Figure 9. Cibles thrapeutiques pour le traitement mdical de la maladie de Cushing

ACTH :
adrenocorticotrophic
(daprs [86] ).
hormone ; GR : glucocorticoid receptor ; CYP :
cytochrome.

Fole

17-20 lyase

sst5

Analogues de
somatostatine
Agonistes
dopaminergiques
(acide rtinoque)
Radiothrapie

Ktoconazole
tomidate
Mtyrapone
Mitotane
LCI699
Surrnalectomie
bilatrale

Tissu adipeux

Antagonistes
rcepteurs
glucocorticodes
(mifopristone)

des glandes surrnales et lassociation aux autres manifestations

du syndrome (dysplasie des os plats, taches cutanes de type caf
au lait, pseudopubert prcoce isosexuelle, etc.).

 Particularits du syndrome
de Cushing selon le terrain
Enfant [65]
Le syndrome de Cushing chez lenfant et ladolescent est trs
rare. Les tiologies ACTH-indpendantes prdominent dans les
cinq premires annes de la vie puis la maladie de Cushing et
les lsions surrnaliennes sont prpondrantes chez lenfant et
ladolescent. La prpondrance fminine de la maladie de Cushing
note chez ladulte disparat chez lenfant avec un sex-ratio
denviron 50 %. Lhypothse dune scrtion ectopique dACTH
ne doit pas tre exclue chez ladolescent, mais elle est exceptionnelle chez lenfant [66] . Llment clinique du syndrome de
Cushing le plus vocateur est le contraste entre une prise pondrale excessive et un ralentissement de la croissance staturale,
cette dernire caractristique permettant de faire la distinction
avec une obsit banale. Si le retard de croissance statural est
constant, il nen est pas de mme de la maturation osseuse qui
peut tre synchrone lge civil du fait de la scrtion andrognique associe la maladie de Cushing. Cette dissociation entre la
croissance staturale et la maturation du cartilage de conjugaison
associe une insufsance somatotrope fonctionnelle, souvent
rmanente pendant plusieurs mois aprs la gurison du syndrome
de Cushing, sont responsables dun pronostic de taille dnitif
gnralement dfavorable et infrieur la taille cible. Dans le
cas particulier de lenfant et de ladolescent, les indications larges
du traitement par hormone de croissance se poursuivant aprs
la gurison du syndrome de Cushing, voire dun blocage de la
pubert et de la maturation de conjugaison chez lenfant prpubre grce lutilisation dagonistes du GnRH et/ou dinhibiteurs
de laromatase sont discutes [67] .

Femme enceinte [68]

Il sagit dune entit rare du fait de linfertilit induite par
lhypercortisolisme, mais qui mrite dtre reconnue prcocement
car elle sassocie une morbidit maternelle particulire domine
par lHTA, le diabte gestationnel et la prclampsie. La morbidit
ftale est domine par la prmaturit et lavortement spontan.
Llvation du CLU doit tre interprte prudemment du fait
dune augmentation physiologique de la production du cortisol, en particulier lors des deuxime et troisime trimestres. De
mme, la freination par la dexamthasone est amoindrie durant
la grossesse, ce qui peut tre lorigine de faux positifs, en

12

particulier pour le test de freinage minute. De manire singulire, les tiologies du syndrome de Cushing de la femme
enceinte se partagent de manire quivalente entre les tumeurs
surrnaliennes et la maladie de Cushing. Au sein des tumeurs surrnaliennes, la prvalence du corticosurrnalome malin semble
accrue dans les cas rvls durant la grossesse.

 Traitement du syndrome
de Cushing
Moyens thrapeutiques (Fig. 9)
Traitement neurochirurgical de la maladie
de Cushing
Aspects techniques [69]
Les microadnomes tant la rgle en matire de maladie de
Cushing, la voie transsphnodale est habituellement indique.
Lexploration du contenu sellaire doit tre complte et minutieuse
quels que soient les rsultats de limagerie propratoire an de
dcouvrir un adnome ignor par limagerie ou de ne pas se laisser
abuser par le leurre dun incidentalome hypophysaire associ.
Idalement, une adnomectomie slective associe lablation
dune collerette de tissu hypophysaire adjacent sont ralises.
Lorsque aucun adnome nest dcouvert, lhypophysectomie subtotale, rsquant environ 80 % de lhypophyse et laissant en place
un moignon pituitaire attach la tige hypophysaire, a la faveur
de nombreuses quipes. Le succs et la morbidit de la chirurgie
dpendent troitement de lexprience du chirurgien.
Rsultats
Lanalyse prcise des rsultats de la chirurgie hypophysaire dans
la maladie de Cushing est difcile du fait de labsence de standardisation des critres utiliss pour afrmer la gurison. Il convient en
effet de diffrencier rmission transitoire et gurison dnitive
de la maladie [70, 71] . Globalement, le pourcentage de rmission
immdiate dnie par une cessation de lhypercortisolisme est de
lordre de 70 85 %. Celle-ci est plus volontiers observe lorsquun
adnome est identiable en peropratoire et conrm lanalyse
anatomopathologique, mme si une gurison peut tre obtenue
en labsence de lsion identiable (minuscules adnomes aspirs
lors de lintervention). Linuence pronostique de la visualisation propratoire dune image compatible avec un adnome est
discute. Lorsque lattitude chirurgicale adopte est une hypophysectomie subtotale en labsence de lsion indentiable en
peropratoire, le taux de gurison court et moyen termes nest
pas diffrent selon quune lsion hypophysaire ait t identie
ou non lIRM propratoire [72] . Enn, les macroadnomes et les
adnomes envahissant la paroi du sinus caverneux ou le plancher
sellaire sont une source dchec chirurgical.
EMC - Endocrinologie-Nutrition

Syndrome de Cushing  10-015-B-10

Malgr une rmission immdiate, la maladie de Cushing rcidive chez 10 25 % des patients dans un dlai denviron dix
ans [71, 7375] . Les rcidives sont rares aprs 15 ans de suivi [75] . La
frquence des rcidives implique donc un suivi prolong des
patients en rmission postopratoire. Lactivit de laxe corticotrope en postopratoire immdiat est un paramtre pronostique
fondamental. Lobtention dune insufsance corticotrope rete par des concentrations de cortisol matinal effondres est un
argument robuste en faveur dune rmission prolonge de la
maladie et celle-ci est dautant plus probable que le dcit corticotrope est profond et prolong [73] . Les patients ayant prsent
une insufsance corticotrope postopratoire prolonge peuvent
nanmoins faire lobjet dune rcidive de la maladie [74] . La valeur
pronostique du test la desmopressine en postopratoire immdiat apparat mdiocre [76] . En pratique, il nexiste pas de modalit
consensuelle pour lexploration postopratoire des patients oprs de maladie de Cushing. Nanmoins, la plupart des socits
savantes saccorde sur limportance de la dtermination de la
cortisolmie huit heures en postopratoire immdiat [70] . Des
rmissions peuvent survenir de manire lgrement diffres et
cest parfois le bilan trois mois qui permet dvaluer prcisment le statut cortisolique [75, 77] . Les modalits du suivi ultrieur
chez les patients en rmission doivent reposer avant tout sur
les donnes cliniques et biologiques et non limagerie hypophysaire. Lhistoire naturelle des rcidives de la maladie de Cushing
est mal connue mais plusieurs travaux rcents ont voqu le
caractre progressif de ces rcidives avec une augmentation tardive du CLU. La mesure du cortisol salivaire minuit, ltude du
rythme nycthmral du cortisol et de lACTH et un test coupl
associant freinage la dexamthasone suivi dun test la desmopressine pourraient permettre didentier la rcidive un stade
prcoce [78, 79] .
Malgr une substitution physiologique en glucocorticode,
de nombreux patients en hypocortisolisme postopratoire
prsentent lquivalent dun syndrome de sevrage aux glucocorticodes : symptmes gnraux type danorexie, nauses, asthnie,
chute de poids ainsi que symptmes non spciques tels que
myalgies, arthralgies et troubles dpressifs. Cet tat peut perdurer
plusieurs mois, voire plus dune anne. Il nexiste pas de thrapeutique consensuelle pour attnuer ce syndrome et la majoration de
la posologie de lhydrocortisone des doses lgrement supraphysiologiques a des effets souvent modestes.
Effets indsirables
La frquence des complications dpend galement de
lexprience du chirurgien [80] . La mortalit priopratoire
(infarctus myocardique, embolie pulmonaire) intresse 0 2 %
des patients et pourrait tre plus importante quaprs une intervention pour dautres varits dadnomes hypophysaires [69] . Les
effets indsirables non endocriniens les plus frquents sont les
rhinorrhes, mningites et surtout phlbites et embolies pulmonaires. Une prophylaxie des vnements thromboemboliques
est recommande [7] . Lincidence des insufsances anthypophysaires et diabte insipide est variable et vraisemblablement
proportionnelle ltendue de la rsection ralise.

Radiothrapie hypophysaire
La radiothrapie conventionnelle fractionne multifaisceaux
dlivrant une dose de 45 50 grays sur lensemble de la selle turcique ou conformationnelle sur la totalit des macroadnomes
est la plus utilise. Son efcacit est encore imprcise du fait,
dune part, de lvolution des techniques utilises depuis les
annes 1980 (modication de la source dnergie, augmentation du nombre de champs dirradiation, systmes de contention
permettant une reproductibilit satisfaisante du traitement) et,
dautre part, de la variabilit des critres utiliss pour juger de
la rponse thrapeutique. La radiothrapie hypophysaire ralise
en seconde intention aprs chec de la chirurgie aurait des rsultats meilleurs que lorsquelle est ralise en premire intention [81] .
Une rmission de lhypercortisolisme (juge sur la normalisation
de lexcrtion urinaire du cortisol) est obtenue dans 55 85 %
des cas [81] . La possibilit que le traitement soit plus efcace chez
lenfant que chez ladulte a t voque [65] . Le rsultat thrapeutique est obtenu dans la majorit des cas dans un dlai de lordre
EMC - Endocrinologie-Nutrition

de trois ans (mdiane denviron 18 mois), ce qui implique un traitement associ par anticortisoliques en attendant les rsultats de
la radiothrapie.
La survenue de nouveaux dcits scrtoires hypophysaires est
la complication la plus frquente et survient chez 30 70 % des
patients plus volontiers durant les dix premires annes suivant
la radiothrapie [81] . Le risque accru dAVC induit par la radiothrapie conventionnelle reste un sujet dbattu mais na pas t
discut prcisment dans le contexte du syndrome de Cushing. En
revanche, la supplmentation en GH doit tre mene de manire
prudente chez les patients irradis pour maladie de Cushing du
fait dun risque accru de troubles mtaboliques et vnements
cardiovasculaires [82] .
Le principe de la radiochirurgie est dadministrer une dose
dirradiation leve la tumeur en une seule sance. Cela suppose
un reprage prcis du volume lsionnel et une contention strotaxique prcise an dpargner les structures saines avoisinantes.
La radiothrapie est dautant plus efcace que le volume de la cible
est faible [83] . La cible doit galement tre distance du chiasma
dau moins 5 mm en raison du risque de nvrite optique conscutive ladministration dune dose unique forte. Les rsultats de
la radiochirurgie ont t prciss dans quelques tudes rcentes.
Lefcacit antiscrtoire et le dlai dobtention de celle-ci sont
globalement quivalents ceux de la radiothrapie conventionnelle, le risque dhypopituitarisme est un peu moindre mais reste
de lordre de 30 %, enn, les rcidives aprs gurison apparente
et pouvant ncessiter une seconde irradiation semblent plus frquentes en cas de radiochirurgie.

Traitements mdicaux [8486] (Fig. 9)

Du fait de la raret du syndrome de Cushing, la plupart des
tudes dimpact des traitements mdicaux sont mthodologiquement imparfaites : rtrospectives, comportant peu de patients,
utilisant des critres de jugement variables, sans groupe contrle,
ni traitement de rfrence. Il convient de rappeler que tous les
traitements voqus ci-dessous sont susceptibles dentraner une
insufsance surrnalienne, tmoin parfois souhait de lefcacit
du traitement et dont la recherche doit faire partie de la surveillance de tout patient.
Drogues agissant au niveau des adnomes corticotropes
Les analogues du sous-type 2 des rcepteurs de la somatostatine (octrotide, lanrotide) ne sont pas actifs dans la maladie
de Cushing du fait dune faible expression de leur rcepteur
cible dans les adnomes corticotropes. Le rcepteur de sous-type 5
est, en revanche, plus frquemment exprim et les analogues de
ces rcepteurs inhibent signicativement la scrtion dACTH in
vitro [87] . Le pasirotide est un panagoniste des rcepteurs de la
somatostatine avec une afnit marque pour le sous-type 5.
la posologie de 600 ou 900 g deux fois par jour par voie souscutane, le pasirotide permet de normaliser le CLU et damliorer
les manifestations cliniques de lhypercortisolisme (poids, pression artrielle, etc.) chez environ un quart des patients [88] . Le
nadir de CLU est gnralement atteint en deux mois, ce qui permet une identication rapide des patients rpondeurs . Une
diminution de taille des adnomes corticotropes mesurables a
galement t constate. Les effets indsirables de cette thrapeutique sont lintolrance digestive, gnralement rgressive, et
lhyperglycmie lie une inhibition de la scrtion dinsuline
et dincrtines qui survient chez environ 75 % des patients.
Lexistence dun diabte ou dune intolrance au glucose pralablement la mise en route du traitement augmente le risque
dhyperglycmie. Une vigilance toute particulire incluant ducation du patient et surveillance glycmique est indispensable
si ce traitement est entrepris [89] . Le pasirotide a galement pu
permettre le contrle de lhypercortisolisme chez des patients en
association la cabergoline ou ktoconazole [90] .
La cabergoline est un agoniste dopaminergique D2 utilis dans
le traitement de lhyperprolactinmie. La plupart des adnomes
corticotropes expriment des rcepteurs D2 et la normalisation du
CLU au bout de quelques mois de traitement de cabergoline a t
dcrite chez 25 50 % des patients prsentant une maladie de
Cushing [85, 87] . Un chappement secondaire au traitement peut

13

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

survenir chez 20 % des patients initialement contrls. long

terme, 30 40 % des patients ont un CLU normalis. La dose
mdiane de cabergoline est signicativement plus leve que pour
le traitement des macroprolactinomes. Une rduction du volume
de ladnome corticotrope a t parfois dcrite.
Drogues agissant au niveau des tumeurs ectopique scrtant
de l adrenocorticotrophic hormone
Les tumeurs ectopiques ACTH-scrtantes peuvent tre riches
en analogues du sous-type 2 des rcepteurs de la somatostatine
et leur scrtion in vivo peut tre inhibe de manire signicative par loctrotide et le lanrotide [87] . Un chappement au
traitement est souvent observ et il est exceptionnel que cette
seule approche thrapeutique puisse contrler lhypercorticisme
des scrtions ectopiques dACTH. Quelques cas ont fait tat de
contrle de lhypercortisolisme avec la cabergoline.
Drogues action priphrique
La mifpristone ou RU486 entre en comptition avec le cortisol
au niveau de son rcepteur et possde une activit antiglucocorticode priphrique. La mifpristone a surtout fait lobjet
de cas cliniques dans diffrentes tiologies responsables du syndrome de Cushing. Ils tmoignent de lefcacit de ce traitement
qui amliore rapidement les manifestations cliniques du syndrome de Cushing dtiologies diverses chez 75 90 % des
patients [91] . Dans une tude prospective mene chez 50 patients
dont 43 prsentaient une maladie de Cushing, une amlioration
de lintolrance aux hydrates de carbone et de lHTA a t obtenue
chez respectivement 60 et 38 % des patients [92] . Le traitement par
la mifpristone qui a obtenu lautorisation de mise sur le march
(AMM) aux tats-Unis comporte nanmoins de nombreux inconvnients. Du fait du blocage du rcepteur aux glucocorticodes, il
existe une dfreination de laxe corticotrope induisant une augmentation de la scrtion dACTH et du cortisol. Les paramtres
hormonaux sont donc inutilisables pour le monitoring du traitement et celui-ci repose exclusivement sur la symptomatologie
clinique. La majoration des concentrations circulantes de cortisol est susceptible dactiver le rcepteur des minralocorticodes
et dtre lorigine dun excs apparent de minralocorticodes
associant dtrioration de la pression artrielle et hypokalimie.
Du fait de linhibition du rcepteur de la progestrone, une hyperplasie endomtriale est galement possible. Globalement, environ
80 % des patients prsentent un effet indsirable li au traitement
justiant une interruption transitoire ou une rduction de la dose
chez 40 % dentre eux [92] . La difcult du monitoring en fait un
traitement rserv aux situations durgence ou non contrlables
par dautres approches.
Drogues action surrnalienne
Deux types de traitement sont considrer : les inhibiteurs de
strodogense et les drogues adrnolytiques.
Les inhibiteurs de la strodogense, utilisables dans le traitement du syndrome de Cushing, sont la Mtopirone , le
ktoconazole et ltomidate. Ils partagent des caractristiques
communes, savoir lobtention trs rapide en quelques heures
quelques jours de la normalisation quantitative de scrtion
du cortisol, mais ils ne rtablissent pas le rythme circadien de
scrtion. Les cibles daction enzymatiques sont variables selon
les drogues, ce qui offre la possibilit dassociation complmentaire pour inhiber la strodogense. Deux stratgies peuvent tre
utilises pour leur utilisation : la titration visant adapter les doses
aux valeurs de la cortisolmie ou cortisolurie ou une stratgie block
and replace consistant donner une posologie forte dinhibiteur
de la strodogense de manire tarir la scrtion de cortisol et
raliser secondairement une substitution par hydrocortisone.
Une tude rtrospective rcente incluant 200 patients traits par
ktoconazole sur le territoire francais [93] rvle quen monothrapie, des doses de 400 1200 mg par jour, le ktoconazole
permet la normalisation du CLU et une amlioration clinique
parallle chez environ 50 % des patients. Quinze 20 % des
patients arrtent le traitement pour intolrance. Parmi les effets
indsirables, il convient de mentionner lhypogonadisme mle
et la gyncomastie lie linhibition de la strodogense testiculaire. Leffet le plus redout est lhpatite toxique qui survient
chez moins de 15 % des patients et souvent la forme dune

14

lvation modre des transaminases. Celles-ci doivent tre surveilles rgulirement, en particulier dans les premires semaines
du traitement. Pour tre actif, le ktoconazole ncessite lacidit
gastrique et lutilisation dinhibiteurs de la pompe protons (IPP)
rduit considrablement son efcacit. Le ktoconazole interfre
avec le CYP450 et modie la pharmacocintique de nombreux
mdicaments, et notamment des antivitaminiques K. Le ktoconazole a galement t utilis avec succs en monothrapie ou en
association dans le cadre de syndrome de Cushing par scrtion
ectopique dACTH ou de tumeurs surrnaliennes.
La Mtopirone est un inhibiteur de la 11-bta-hydroxylase
qui rduit la synthse du cortisol trs rapidement avec nadir
de cortisolmie environ deux heures aprs la prise du mdicament. Malgr lanciennet de ce traitement et son utilisation
large, en particulier dans les pays anglo-saxons, une seule tude
rtrospective denvergure est disponible pour juger de son efcacit et de sa tolrance [94] . Dans celle-ci, 75 % des patients
prsentant une maladie de Cushing ont un contrle du CLU
pour des doses mdianes de 2250 mg/j. Une fois le contrle
de lhypercortisolisme obtenu, les phnomnes dchappement
la Mtopirone sont rares. Le traitement peut tre utilis
long terme, notamment en attendant lefcacit de la radiothrapie hypophysaire. Les donnes sont plus parcellaires en cas de
tumeurs corticosurrnaliennes et augurent dune efcacit identique des doses mdianes un peu plus faibles. Dans les scrtions
ectopiques dACTH, la Mtopirone en monothrapie permettrait de contrler lhypercortisolisme denviron 70 % des patients
des doses toutefois plus importantes (mdiane 4000 mg par
jour). Un lment essentiel dans la surveillance du traitement
par Mtopirone tient llvation majeure du 11-doxycortisol
plasmatique et urinaire qui fait suite linhibition de lenzyme 11bta-hydroxylase. Du fait dune ractivit croise avec le dosage
du cortisol, des valeurs faussement leves de cortisolurie peuvent
tre mesures chez les patients recevant de la Mtopirone . Donc,
il convient de privilgier les dosages spciques aprs sparation
chromatographique ou le dosage du cortisol par spectromtrie. La
tolrance de la Mtopirone en monothrapie apparat acceptable
domine par les troubles digestifs, la survenue dune hyperandrognie chez la femme tient laugmentation de la testostrone
sous leffet du blocage enzymatique induit par la Mtopirone .
La Mtopirone peut tre associe avec succs au ktoconazole.
LCI699 [95] : il sagit dune nouvelle drogue en dveloppement
qui, comme la Mtopirone , agit en inhibant puissamment la
11-bta-hydroxylase. Une tude proof of concept fait tat de son
efcacit des posologies relativement faibles dans le contrle de
la cortisolurie.
tomidate [96] : il inhibe la strodogense en 24 heures des
doses non hypnotiques plus faibles que celles utilises en anesthsie. Du fait de cette demi-vie courte, le mdicament doit tre
administr en perfusion continue intraveineuse des posologies dau plus 0,1 mg/kg par heure. Une surveillance rgulire
de la cortisolmie doit tre ralise et des auteurs ont propos
lassociation une perfusion dhydrocortisone intraveineuse de
manire maintenir les niveaux de cortisolmie proches de la
normale (< 500 nmol/l). Il sagit donc dun traitement complexe
dans sa surveillance et son monitoring qui doit tre ralis en
milieu spcialis et rserv aux situations durgence.
Le mitotane (opDDD) est une drogue cytotoxique pour le
cortex surrnalien via son action sur le mtabolisme mitochondrial et qui est essentiellement utilise dans le traitement des
carcinomes surrnaliens. Il inhibe galement la strodogense
au niveau de lenzyme P450 side chain cleavage enzyme (SSC)
et rduit la disponibilit du cholestrol pour la conversion en
prgnnolone. Lattitude communment adopte en France est
une stratgie block and replace mettant prot leffet adrnolytique du mitotane [97] . En utilisant cette stratgie, un contrle de
lhypercortisolisme est observ chez environ 80 % des patients,
que ce soit en premire intention ou aprs chec de la chirurgie. Contrairement aux autres inhibiteurs de la strodogense,
la normalisation du CLU se fait de manire tardive aprs une
mdiane denviron six mois, ce qui implique lutilisation en
association dautres traitements pharmacologiques. La posologie
ncessaire pour contrler lhypercortisolisme est plus faible que
celle utilise dans le traitement des corticosurrnalomes malins.
EMC - Endocrinologie-Nutrition

Syndrome de Cushing  10-015-B-10

Le mitotane augmente la production de CBG et la mesure de la

cortisolmie totale plasmatique est augmente articiellement et
non utilisable pour le monitoring du traitement. Celle-ci repose
essentiellement sur la mesure du CLU ou du cortisol salivaire. Le
contrle de lhypercortisolisme est obtenu dans cette stratgie au
prix dune insufsance surrnalienne qui justie un traitement
substitutif par hydrocortisone. Le mitotane active le CYP450 3A4
qui augmente la clairance mtabolique de lhydrocortisone [98] .
Il est donc ncessaire daugmenter la posologie de solution de
lhydrocortisone dau moins un tiers. Du fait de son caractre lipophile, le mitotane est stock dans le tissu adipeux et induit une
insufsance surrnalienne prolonge. Cependant, en labsence
dirradiation hypophysaire, lhypercortisolisme rcidive chez la
plupart des patients plusieurs mois plusieurs annes aprs larrt
du mitotane. Lintrt de ce traitement est limit par ses nombreux
effets indsirables et sa tolrance mdiocre. Les plus frquents sont
lintolrance digestive, lasthnie, une sensation brieuse et des
troubles de la mmoire qui surviennent chez plus de la moiti
des patients. La gyncomastie et un hypogonadisme sont rencontrs chez 20 50 % des hommes [98] . Il faut noter galement
llvation quasi constante des gamma-glutamyltranspeptidases
(GGT), mme si lhpatite toxique clinique est trs rare et
lhypercholestrolmie lie linhibition de lhydroxy-3-mthyl
glutaryl coenzyme A rductase (HMG co-A rductase). Le traitement doit tre arrt chez environ 30 % des patients du fait deffets
indsirables. Le mitotane est tratogne et ses effets persistent
pendant des mois aprs larrt du traitement, interdisant toute
grossesse pendant plusieurs annes aprs larrt de celui-ci. Le
mitotane permet de contrler lhypercortisolisme chez la majorit des patients traits pour une scrtion ectopique dACTH [99] .
L galement, du fait du dlai dans lobtention du contrle de la
cortisolmie, lassociation un traitement inhibiteur de la strodogense pendant quelques semaines ou mois est indispensable.

Surrnalectomie
La chirurgie surrnalienne dans le syndrome de Cushing,
quelle soit unilatrale ou bilatrale, est le plus souvent ralise
par laparoscopie qui permet un abord trans- ou rtropritonal,
minimisant les problmes de cicatrisation postopratoire qui sont
importants dans un contexte dimprgnation cortisolique. Pour
des raisons carcinologiques, un abord large ciel ouvert, permettant une rsection en bloc de la tumeur, du rein et des organes
adjacents, est ralis en cas de corticosurrnalome malin tendu
(stades III ou IV). Le choix de la voie dabord en cas de corticosurrnalome malin, a priori sans extension rgionale (stades I et II),
reste particulirement polmique [100] .
La mortalit et morbidit priopratoire antrieurement dcrite
sest considrablement rduite du fait des progrs de la ranimation et de la prparation des patients lintervention laide des
anticortisoliques [101] . En cas de surrnalectomie unilatrale pour
tumeur surrnalienne, une insufsance corticotrope fonctionnelle est la rgle pendant plusieurs semaines ou mois et oblige
un traitement substitutif. Dans le cadre de la maladie de Cushing,
la surrnalectomie est bilatrale et lorigine dune insufsance
surrnalienne dnitive. Le risque le plus redout est la croissance
volumtrique dun adnome corticotrope hypophysaire laiss en
place (anciennement dcrite sous le terme de syndrome de Nelson). La prvalence du syndrome de Nelson est variable selon les
sries de 8 30 % et culmine 50 % dans une srie francaise trs
documente [102] . Le dlai de survenue aprs surrnalectomie est
variable mais semble maximal durant les sept premires annes
suivant la surrnalectomie. Aucun paramtre clinique, biologique
ou radiologique ne peut tre utilis en pratique lchelon individuel pour prdire le risque de syndrome de Nelson avant la
surrnalectomie et slectionner les patients candidats pour cette
option thrapeutique. On est nanmoins particulirement vigilant chez les sujets jeunes ou lorsquun adnome hypophysaire est
identiable au moment de la surrnalectomie [102] . En labsence de
critre prdictif, il faut surtout insister sur les possibilits de surveillance actuelle par IRM qui permet un dpistage prcoce de la
croissance des adnomes. La possibilit de prvention par la radiothrapie hypophysaire prcdant ou faisant immdiatement suite
la surrnalectomie bilatrale a t soutenue dans certaines sries
EMC - Endocrinologie-Nutrition

mais inrme dans dautres. Son indication est donc discutable au

regard des possibilits actuelles de surveillance prcise par IRM. La
cabergoline et le pasirotide ont t utiliss dans quelques cas avec
succs dans cette indication.

Traitements symptomatiques et des squelles

Comme voqu dans la description des manifestations cliniques du syndrome de Cushing, la gurison clinique nest pas
ncessairement associe la gurison biochimique et la restitutio ad integrum nest pas la rgle dans le syndrome de Cushing.
Ainsi en est-il de la persistance de lobsit viscrale, du syndrome
mtabolique, de lHTA, des troubles cognitifs et de la qualit de vie
qui justient une prise en charge symptomatique associe an de
ne pas grever le pronostic vital des patients. Chez lenfant, la maladie de Cushing ou les thrapeutiques diriges vers lhypophyse
peuvent tre lorigine dune carence scrtoire prolonge en hormone de croissance aprs la gurison du syndrome de Cushing.
Une valuation somatotrope doit donc tre systmatique aprs
gurison chez lenfant an de permettre un traitement suppltif
par hormone de croissance, seul gage dune amlioration de la
taille dnitive.

Indications thrapeutiques
Le syndrome de Cushing comme une urgence
mdicale
Lhypercortisolisme intense menace le pronostic vital court
terme. Le traitement tiopathognique nest pas toujours possible (dangerosit dune anesthsie gnrale, tumeur ectopique
ou surrnalienne non rscable, etc.). Dans ce cas, le traitement
doit combiner la fois un traitement non spcique des comorbidits (insulinothrapie intensive, supplmentation potassique
intraveineuse, prophylaxie des affections opportunistes, anticoagulation, etc.) et lobtention rapide dune rduction des taux de
cortisol ou de leur effet. La surrnalectomie bilatrale dans la
maladie de Cushing ou les scrtions ectopiques dACTH peuvent
tre dangereuses en urgence et greves dune morbidit peropratoire importante. Lassociation de fortes doses de ktoconazole
et de Mtopirone peut rduire la cortisolurie de manire trs
rapide jusqu des valeurs proches de la normale en 48 heures [103] .
Associ un traitement par mitotane, ce cocktail peut ventuellement tre arrt au bout de quelques mois une fois leffet
cytotoxique du mitotane ayant pris le relais. Dans cette situation, la mifpristone a galement t utilise avec succs des
doses allant de 400 1200 mg chez des patients chez lesquels les
drogues anticortisoliques taient inefcaces ou mal tolres [91] .
Ladministration parentrale dtomidate peut galement tre une
solution court terme en cas dchec des autres stratgies ou
dimpossibilit dutilisation de la voie orale [96] .

Maladie de Cushing
Chirurgie hypophysaire
Lobjectif du traitement est de faire disparatre les manifestations cliniques, de restaurer un fonctionnement normal de laxe
corticotrope tout en prservant la fonction anthypophysaire. La
chirurgie hypophysaire est le seul moyen daccder cet objectif
et a, par ailleurs, fait la preuve de lamlioration de lesprance de
vie des patients guris de maladie de Cushing et a donc des indications larges [70] . linstar de plusieurs quipes, la chirurgie est
ralise lorsque lIRM est ngative, mais lorsque lorigine hypophysaire du syndrome de Cushing est afrme par le CSPI [72] . La
prparation propratoire des patients par des agents anticortisoliques nest pas habituelle et rserve gnralement aux patients
prsentant un hypercortisolisme intense.
Alternatives la chirurgie hypophysaire
En cas dIRM hypophysaire ngative, quelques groupes prfrent surseoir lintervention et proposent un traitement
par anticortisoliques tout en surveillant radiologiquement
lhypophyse an dintervenir ds quun adnome devient clairement identiable. Un traitement anticortisolique seul par
ktoconazole a galement t propos chez les sujets trs gs [93] .

15

10-015-B-10  Syndrome de Cushing

La radiothrapie en premire intention a peu dadeptes mais est

parfois discute en cas de mauvais tat gnral, lorsquil existe
un macroadnome invasif lvidence inaccessible une cure
chirurgicale et nentranant pas de retentissement sur les voies
optiques. La surrnalectomie bilatrale en premire intention a
peu dindications.
Traitement des checs de la chirurgie hypophysaire [70, 71, 84]
En cas dchec de la chirurgie, il nexiste aucun consensus sur
la stratgie adopter. Toutes les stratgies prsentant avantages et
inconvnients distincts et doivent tre discutes au cas par cas de
manire pluridisciplinaire dans une quipe experte et, idalement,
avec le patient. Il convient de citer :
la rintervention hypophysaire dont le succs est moindre
quen premire intention ;
les drogues action surrnalienne au long cours associes une
surveillance hypophysaire rgulire par IRM avec rintervention en cas de croissance adnomateuse ;
le traitement prolong par pasirotide ou cabergoline ;
la radiothrapie hypophysaire associe des anticortisoliques
en attendant quelle soit efcace ;
la surrnalectomie bilatrale.
Cas particuliers
Enfant et adolescent. La plupart des quipes utilisent un
algorithme thrapeutique identique celui de ladulte et privilgiant la chirurgie en premire intention [65] . Les rsultats de
la chirurgie semblent pour certains moins satisfaisants que chez
ladulte. Certaines sries font tat dexcellentes performances de
la radiothrapie hypophysaire dans les checs de la chirurgie
mais ses consquences cognitives long terme ne sont pas bien
connues.
Femme enceinte [68] . La chirurgie transsphnodale a t pratique sans complications particulires dans ce contexte et doit
tre envisage en premire intention sauf en n de terme. La
Mtopirone , voire le ktoconazole ont t utiliss avec succs
sans tratognicit. Le mitotane est strictement contre-indiqu.

Scrtion ectopique d adrenocorticotrophic

hormone
Le traitement de choix est lablation chirurgicale de la source
dACTH. Cet objectif peut ne pas tre ralisable (tumeur occulte ou
inextirpable). Dans tous les cas de gure, il est ncessaire dans un
premier temps de contrler mdicalement lhypercortisolisme qui
est souvent intense. Parmi les diffrents agents utilisables, le ktoconazole et la Mtopirone , ventuellement associs au mitotane,
sont les plus documents et permettent souvent dviter le recours
la surrnalectomie bilatrale [38, 39] . En cas de tumeur occulte, une
surveillance morphologique, en particulier thoracique, est ralise tous les six mois environ la recherche de la source dACTH
et an de raliser son exrse diffre. On ne tombera pas dans
le pige dune hypertrophie thymique rebond pouvant simuler une tumeur lors de la cessation de lhypercortisolisme [104] . En
cas de tumeur ACTH-scrtante vidente mais non extirpable, le
traitement palliatif fait appel, selon sa nature, la chimiothrapie
et/ou la radiothrapie. Le pronostic est corrl au stade tumor,
node, metastasis (TNM) et degr de diffrenciation de la tumeur
avec un pronostic satisfaisant pour les tumeurs occultes et les
carcinodes bronchiques bien diffrencis [38, 39] .

Syndrome de Cushing adrenocorticotrophic

hormone -indpendant
Adnome cortisolique
Il relve de la surrnalectomie unilatrale. Une insufsance corticotrope secondaire de dure variable est la rgle, obligeant une
supplmentation par hydrocortisone.
Carcinome surrnalien [100]
Le pronostic est trs sombre et dpend essentiellement du
stade initial qui conditionne les capacits dexrse chirurgicale
et des indices histologiques de prolifration (index mitotique,
KI-67). Lassociation un syndrome de Cushing est un facteur
de mauvais pronostic [55] . En dehors de la chirurgie dexrse, le

16

traitement du syndrome de Cushing est assur par le mitotane

galement prescrit vise oncologique et de fortes doses. En cas
dhypercortisolisme persistant, on prescrit volontiers des inhibiteurs de la strodogense en association.
Hyperplasie macronodulaire bilatrale
La mise en vidence de lexpression illgitime dans lhyperplasie
macronodulaire ouvre des perspectives pour le traitement du
syndrome de Cushing (cf. supra). Mme sil est lgitime de
proposer un traitement pharmacologique selon les donnes
de lexploration in vivo, les traitements pharmacologiques
physiopathologiques ont un impact souvent transitoire ou
incomplet sur le syndrome de Cushing et ne permettent pas
la rgression des nodules surrnaliens [60] . En cas de contrle
imparfait de lhypercortisolisme, la surrnalectomie bilatrale est
classiquement recommande mais la surrnalectomie unilatrale
du ct de la tumeur prdominante permet parfois un contrle
prolong de lhypercortisolisme.
Hyperplasie micronodulaire bilatrale et syndrome
de McCune-Albright
Le traitement de choix est la surrnalectomie bilatrale. Nanmoins, des alternatives peuvent tre discutes au cas par cas
dans ces situations rares pour viter le caractre dnitif de
linsufsance surrnalienne. La prescription dun inhibiteur de
la strodogense peut permettre de contrler lhypercortisolisme
quand celui-ci est intermittent et la surrnalectomie unilatrale
tre discute en cas dhypercortisolisme dintensit modre.

Dclaration dintrts : A. Tabarin a fait partie de boards dexperts et particip

des essais cliniques mens par les laboratoires Novartis, Ipsen et HRA pharma.

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A. Tabarin, Professeur ([Link]@[Link]).

M.-L. Nunes, Docteur.
Service dendocrinologie, diabtologie et nutrition, Unit de soins normaliss (USN), hpital de Haut-Lvque, CHU de Bordeaux, avenue de Magellan, 33604
Pessac, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Tabarin A, Nunes ML. Syndrome de Cushing. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2015;12(3):1-19 [Article
10-015-B-10].

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