Validacin de Procesos
Temario
Requisitos Regulatorios Referencias de Validacin Definiciones Elementos de Validacin Tipos de Validacin Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
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Resumen Acrnimos Referencias
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Requisitos Regulatorios
Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico.
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Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.
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Requisitos Regulatorios
211.68 Equipo automtico, mecnico y electrnico 211.100 Procedimientos escritos; desviacin 211.165 Pruebas y autorizacin para la distribucin
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
La seccin 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prcticas de manufactura
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
La definicin de droga en el Acta incluye los ingredientes activos Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparacin de productos farmacuticos
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la gua oficial para la fabricacin de ingredientes activos No son requisitos legales
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
Los procesos de fabricacin de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacuticos
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Referencias de Validacin
Referencias de Validacin
Pauta en Principios Generales de Validacin de Proceso (FDA, Mayo 1987)*
Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validacin de proceso para la preparacin de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales
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Referencias de Validacin
Orientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^
Suministra gua sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulacin de dispositivos mdicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso.
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Definiciones
Definiciones
Calificacin de Instalacin (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones
Calificacin Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso y los niveles de accin que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Calificacin de Desempeo (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*
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Definiciones
Validacin de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Validacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
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Definiciones
Validacin Retrospectiva: Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.*
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Definiciones
Protocolo de Validacin: Un plan escrito que indica cmo la validacin ser conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.*
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Definiciones
Protocolo de validacin de proceso: Un documento que indica como se realizar la validacin, incluyendo parmetros de prueba, caractersticas de producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^
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Definiciones
El peor caso: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con condiciones ideales.*
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)
Calificacin de Diseo (DQ): verificacin documentada de que el diseo propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propsito intencionado
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)
Calificacin de Instalacin (IQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseo aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)
Calificacin Operacional (OQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a travs de los rangos de operacin anticipados
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)
Calificacin de Desempeo (PQ): verificacin documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y mtodo de proceso aprobado
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Elementos de Validacin
Elementos de Validacin
Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*
*Pauta de Validacin de FDA
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Elementos de Validacin
Los tres componentes de sta definicin incluyen:
Evidencia documentada Reproducibilidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminados
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Elementos de Validacin
Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y resultados analticos que apoyan la frmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricacin aprobado.
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Elementos de Validacin
Reproducibilidad
Se deben fabricar mltiples lotes (por lo menos tres) de tamao comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validacin cumplen con las especificaciones del producto?
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Ejemplo de Ensayo de Tabletas
Ejemplo de Ensayo de Tabletas
Ejemplo de Ensayo de Tabletas
Ejemplo de Ensayo de Tabletas
Ejemplo de Ensayo de Tabletas
Elementos de Validacin
Especificaciones y atributos de calidad predeterminados
Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto.
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Elementos de Validacin
Especificaciones y atributos de calidad predeterminados
Especificaciones, tales como dureza y tamao de partcula, deben establecerse previo a la validacin del proceso y deben incluirse en el protocolo de validacin. El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas.
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Elementos de Validacin
La validacin de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos.
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Elementos de Validacin
Esas actividades caen en tres fases:
1) una calificacin inicial del equipo usado y la disposicin de los servicios necesarios -tambin conocida como calificacin de instalacin (IQ);
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Elementos de Validacin
Esas actividades caen en tres fases:
2) una demostracin de que el proceso producir resultados aceptables y establecer limites (en el peor de los casos) de los parmetros del proceso tambin conocida como calificacin operacional (OQ); y
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Elementos de Validacin
Esas actividades caen en tres fases:
3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - tambin conocida como calificacin de desempeo (PQ).
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Elementos de Validacin
Formar equipo multi-funcional
Aseguramiento de calidad Ingeniera Fabricacin Laboratorio Servicios tcnicos
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Elementos de Validacin
Formar equipo multi-funcional
Investigacin y desarrollo Asuntos regulatorios Ingeniera clnica Compras / planeacin
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Elementos de Validacin
Planear el enfoque y definir los requerimientos
Plan de Validacin Maestro
procesos que se van a validar el programa de las validaciones las interrelaciones entre los procesos que se van a validar el tiempo para las revalidaciones
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Elementos de Validacin
Desarrollar el protocolo de validacin
Identificacin del proceso que se va a validar Identificacin de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validacin exitosa Longitud y duracin de la validacin
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Elementos de Validacin
Desarrollar el protocolo de validacin
Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Identificacin de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Identificacin de los operadores y calificacin del operador requerido Descripcin completa del proceso
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Elementos de Validacin
Desarrollar el protocolo de validacin
Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricacin, etc. Cualquier control o condicin especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validacin
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Elementos de Validacin
Desarrollar el protocolo de validacin
Parmetros de proceso que se van a monitorear, y mtodos para controlar y monitorear Caractersticas de producto que se van a monitorear y mtodos para monitorear Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto
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Elementos de Validacin
Desarrollar el protocolo de validacin
Definicin de lo que constituye nocumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos Mtodos estadsticos para recoleccin y anlisis de datos Consideracin del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricacin Criterios para revalidacin
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Elementos de Validacin
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
Determinar qu se debe verificar / medir Determinar cmo se debe verificar / medir Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadstica Determinar cuando verificar / medir
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Elementos de Validacin
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
Definir los criterios de aceptacin / rechazo Definir la documentacin requerida Resolucin de discrepancias
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Elementos de Validacin
Calificacin de Instalacin (IQ)
Est instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? Son estables los sistemas auxiliares?
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Elementos de Validacin
Calificacin de Instalacin (IQ)
Se afecta el desempeo del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? Debe estar nivelado el equipo? Se afecta el desempeo del proceso por vibracin del equipo? Afectan las condiciones ambientales el desempeo del proceso?
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Elementos de Validacin
Calificacin de Instalacin (IQ)
Consideraciones importantes
Caractersticas de diseo del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construccin, etc.) Condiciones de instalacin (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) Calibracin, mantenimiento preventivo, programa de limpieza
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Elementos de Validacin
Calificacin de Instalacin (IQ)
Consideraciones importantes
Caractersticas de seguridad Documentacin del suplidor, dibujos y manuales Documentacin del software Lista de repuestos Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
En esta fase los parmetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarn en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricacin anticipadas, incluyendo el peor de los casos.
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Durante la produccin de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parmetros de proceso y/o caractersticas de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricacin en varios niveles de accin y mantener un estado de control.
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Esos niveles de accin deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validacin del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos.
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Cuando se comienza el proceso, opera el equipo como se requiere? Conectan y desconectan los relevadores (relays) cuando se alcanzan los valores establecidos? Abren y cierran las vlvulas a los valores especificados?
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Estn el agua de enfriamiento u otros fludos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeo especificado? Suenan las alarmas a los valores establecidos? Se conocen los parmetros de control?
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Estn los instrumentos que miden los parmetros calibrados? Es el desempeo del equipo estable? Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeo adecuado a largo plazo?
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
En resumen: Opera el proceso dentro de los lmites establecidos?
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Consideraciones importantes
Lmites de control de proceso (tiempo, temperatura, presin, condiciones de configuracin, etc..) Parmetros de software Especificaciones de materia prima Procedimientos de operacin de proce Requerimientos de manejo de material
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Consideraciones importantes
Control de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) Modos de falla potencial, niveles de accin y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y anlisis de efectos (FMEA), anlisis de rbol de fallas (FTA))
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Consideraciones importantes
Entrenamiento El uso de tcnicas estadsticamente vlidas tales como experimentos de muestreo para establecer parmetros claves del proceso y experimentos diseados estadsticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.
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Elementos de Validacin
Calificacin Operacional (OQ)
Prueba en el peor de los casos
Los parmetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darn como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricacin.
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Elementos de Validacin
Prueba en el peor de los casos
Cules son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? Analizar cmo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren Identificar seales cuando esas condiciones ocurren
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Elementos de Validacin
Prueba en el peor de los casos
Entender reaccin del proceso cuando se dan esas condiciones Incluir informacin acerca de el peor de los casos en el plan y los mtodos de control del proceso No se ejecuta para determinar reproduciblidad
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Elementos de Validacin
Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo)
Diseo de Experimentos
Lmites operacionales Lmites ambientales Cambios en lotes de material Cambio de operadores Movimiento de equipo de fabricacin Otros
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Elementos de Validacin
Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)
Fuentes de tensin
Lmites ambientales (comodidad, factores ergonmicos) Fatiga Tareas repetitivas Otros
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Elementos de Validacin
Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)
Desempeo bajo condiciones de estrs
Carga mxima que se puede utilizar
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Elementos de Validacin
Calificacin de Desempeo (PQ)
En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producir de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operacin.
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Elementos de Validacin
Calificacin de Desempeo (PQ)
Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarn durante la fabricacin real. Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de accin permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ.
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Elementos de Validacin
Calificacin de Desempeo (PQ)
Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variacin para el proceso.
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Elementos de Validacin
Calificacin de Desempeo (PQ)
Conocer la variacin normal del proceso es importante para determinar si est operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado especfico de manera consistente
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Elementos de Validacin
Calificacin de Desempeo (PQ)
Consideraciones importantes
Parmetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ Aceptabilidad del producto Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo
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Elementos de Validacin
Resultados de OQ y PQ
Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variacin debida a causas controlables.
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Elementos de Validacin
Causas controlables de variacin
Temperatura Humedad Variaciones de suministro elctrico Vibracin Contaminantes ambientales Pureza del agua usada en el proceso
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Elementos de Validacin
Causas controlables de variacin
Luz Factores humanos (entrenamiento, factores econmicos, tensin, etc.) Variabilidad de los materiales Desgaste del equipo
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Elementos de Validacin
Informe final
Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validacin del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validacin y la administracin
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Elementos de Validacin
Mantenimiento de un estado de validacin
Monitoreo y control
Investigar causa de tendencias negativas Tomar accin correctiva/preventiva Considerar revalidacin
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Elementos de Validacin
Mantenimiento de un estado de validacin
Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensin de revalidacin considerada
Procedimientos Equipo Personal
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Elementos de Validacin
Mantenimiento de un estado de validacin
Cambios en materia prima
Ingrediente activo Excipientes
Referirse a guas SUPAC de FDA para ver ejemplos de clasificacin de cambios
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Elementos de Validacin
Mantenimiento de un estado de validacin
Estado de control continuado
Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilizacin). La revalidacin peridica se debe considerar para ese tipo de proceso.
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Elementos de Validacin
Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros
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Elementos de Validacin
Revalidacin
Puede no ser tan extensa como la validacin inicial Ejemplos para discusin
Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima
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Elementos de Validacin
Ejemplos de razones para revalidar
Cambios en el proceso Cambios en el diseo de producto que afectan el proceso Tendencias negativas en indicadores de calidad Transferencia de procesos desde una instalacin a otra
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Elementos de Validacin
Productos farmacuticos
Validar todos los pasos de fabricacin, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado
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APIs
Validar los pasos de fabricacin crticos que pueden afectar la calidad y pureza del API
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Elementos de Validacin
Formas Slidas Orales
Elementos de Validacin
Formas Slidas Orales
21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas slidas orales
Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Describe los procedimientos para:
Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina
No establece requisitos legales
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Describe los procedimientos para:
Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina
No establece requisitos legales
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Muestreo estratificado
Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos especficamente determinados durante las operaciones de compresin o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de anlisis extremadamente altos o bajos.
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Los resultados de anlisis del muestreo estratificado se utilizan para:
Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Provee recomendaciones sobre cmo:
Conducir muestreo y anlisis de muestras Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas slidas orales en-proceso y evaluacin de resultados Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Provee recomendaciones sobre cmo:
Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezcla Evaluar la uniformidad de la mezcla Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido
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Elementos de Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales
Provee recomendaciones sobre cmo:
Probar los lotes de exhibicin y de validacin para adecuacidad de la mezcla Probar y evaluar los lotes de fabricacin rutinaria Informar del uso de muestreo en la aplicacin de droga nueva (NDA, ANDA)
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Tipos de Validacin
Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los ltimos 7 a 8 aos, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricacin.*
Pauta para Inspeccin de Formas Slidas Orales, Enero 1994
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Tipos de Validacin
Prospectiva
La validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.*
ICH Q7A, Agosto 2001
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Tipos de Validacin
Prospectiva (ICH Q7A)
En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica tambin a la validacin concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mtodos ms cientficos para validar los procesos
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aos sin suficiente validacin prospectiva Puede tambin ser til para aumentar la validacin prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricacin debe ser especfico y el mismo cada vez que se fabrica un lote
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Especificaciones de materia prima (incluyendo tamao de partcula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso Caractersticas operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parmetros de equipo)
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Instrucciones de fabricacin Resultados de prueba
Deben ser resultados numricos
En caso de fallos de lotes atribudos al proceso, se debe concluir que el proceso no est validado y no es adecuado.
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Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Excepcin para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en:
Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricacin
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Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Se puede usar cuando:
Los atributos crticos de calidad y los parmetros crticos de proceso se han identificado Se han establecido criterios y controles de aceptacin de producto en-proceso adecuados
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Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Se puede usar cuando:
Fallos de proceso/producto son atribubles mayormente a errores de operador o fallos espordicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente
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Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Los lotes de API deben ser:
Representativos
de todos los lotes producidos durante el perodo de revisin, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en nmero para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)
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Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Se pueden analizar muestras de retencin para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso.
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Tipos de Validacin
Concurrente
Distribucin comercial de producto concurrente con la aprobacin de cada lote de validacin Puede ser aceptable para:
Medicamentos hurfanos Productos con vida til muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacuticos)
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Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
La justificacin de la compaa para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validacin (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)
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Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribucin, y que proveen para la evaluacin adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validacin
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Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El programa de la compaa para monitorear los lotes distribudos y provisiones para una respuesta rpida a informacin que sugiera que el proceso no est bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de produccin relacionados al diseo o desempeo de equipo, querellas, etc.)
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Tipos de Validacin
Concurrente (ICH Q7A)
Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de produccin replicadas
Nmero limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuencia Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado
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Tipos de Validacin
Concurrente (ICH Q7A)
Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricacin de productos farmacuticos para distribucin comercial basndose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API
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Tipos de Validacin
Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo
Utilizando ciencias farmacuticas avanzadas, principios de ingeniera y tecnologas de control de fabricacin (Tecnologas Analticas de Proceso, conocidas por sus siglas en ingls PAT)
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Tipos de Validacin
Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo
Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podra no ser necesario fabricar mltiples lotes de validacin antes de distribuir comercialmente el producto
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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
Diseo de Experimentos (DOE)
Un experimento diseado involucra cambiar a propsito una o ms entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o ms salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parmetros crticos de control
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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
Pruebas de Hiptesis
Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin
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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
Estudio de Capacidad
Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo
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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
Refirase al documento Orientacin de Validacin de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionales
Los mtodos discutidos son comnmente usados por la industria de dispositivos mdicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacutica.
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Resumen
Resumen
Actividades de Validacin
Formar un equipo multi-funcional para validacin Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parmetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validacin
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Resumen
Actividades de Validacin
Seleccionar los mtodos y herramientas para validacin Crear protocolos de validacin Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos
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Resumen
Actividades de Validacin
Preparar el informe final y asegurar la aprobacin de la administracin Controlar el proceso de manera continua
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Resumen
Mantener un estado de validacin
Monitorear y controlar el proceso de manera continua Revalidar segn sea apropiado
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Acrnimos
Acrnimos
FDA siglas en ingls para la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en ingls para el Cdigo Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations)
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Acrnimos
API siglas en ingls para ingredientes farmacuticos activos (Active Pharmaceutical Ingredients) GHTF siglas en ingls para el Grupo de Trabajo para la Harmonizacin Global (Global Harmonization Task Force)
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Acrnimos
DQ siglas en ingls para Calificacin de Diseo (Design Qualification) IQ - siglas en ingls para Calificacin de Instalacin (Installation Qualification) OQ - siglas en ingls para Calificacin Operacional (Operational Qualification)
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Acrnimos
PQ - siglas en ingls para Calificacin de Desempeo (Performance Qualification) FMEA - siglas en ingls para Modo de Falla y Anlisis de Efectos (Failure Mode and Effects Analysis) FTA - siglas en ingls para Anlisis de Arbol de Fallas (Fault Tree Analysis)
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Acrnimos
PAT - siglas en ingls para Tecnologas Analticas de Proceso (Process Analytical Technologies) FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosmticos del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act)
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Acrnimos
ICH siglas en ingls para la Conferencia Internacional de Harmonizacin (International Conference of Harmonization) SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes
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Acrnimos
NDA siglas en ingls para Aplicacin de Droga Nueva (New Drug Application) ANDA - siglas en ingls para Aplicacin Abreviada de Droga Nueva (Abbreviated New Drug Application)
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Acrnimos
DOE siglas en ingls para Diseo de Experimentos (Design of Experiments)
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Referencias
Referencias
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987
[Link]
Orientacin de Validacin de Proceso, GHTF, Junio 29, 1999
[Link]
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Referencias
Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
[Link] cpg/cpgdrg/[Link]
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Referencias
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003
[Link] [Link]
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Referencias
GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994
[Link] [Link]
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Referencias
GUA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIN CGMPR, FDA, Octubre 1993
[Link] [Link]
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Referencias
Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001
[Link] pdf
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Referencias
Pautas del Centro de Drogas, FDA (en ingls)
[Link]
Pautas de FDA en Espaol [Link] [Link]#Spanish
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Referencias
Pgina de Internet de PAT de FDA
[Link]
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