HISTAMINA Y

ANTIHISTAMÍNICOS
Ciclo II 2024
Universidad De Oriente
Docente: Dr. Jaime Roberto Hernández Ventura
Medico Internista
INTRODUCCIÓN
La Histamina
• Es un mediador importante de la inflamación,
anafilaxia y secreción de ácido gástrico; además, la
histamina desempeña la función de neurotransmisor.

• Los péptidos bradicinina y calidina, liberados después

de la activación del sistema calicreína-cinina

• Tienen efectos cardiovasculares similares a los de la

histamina y desempeñan funciones importantes en la
inflamación y la nocicepción.
 INTRODUCCIÓN
oReceptores H1 : Tx. de las alergias, urticaria, reacciones
anafilácticas, náuseas, cinetosis, insomnio y en algunos
síntomas de asma.

oReceptores H2 : reducir la secreción de ácido gástrico.

oBradicinina: es un péptido con efectos cardiovasculares,

similares a los producidos por la histamina con funciones
importantes en la inflamación y nocicepción.
 HISTAMINA

• La histamina actúa a través de 4 clases de receptores: H1

hasta H4.

• Los cuatro receptores de histamina, todos los receptores

acoplados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptor),
pueden activarse de manera diferente por análogos de la
histamina e inhibirse por antagonistas específicos.
 DISTRIBUCIÓN
• Casi todos los tejidos de los mamíferos contienen histamina en
cantidades que fluctúan desde menos de 1 hasta 100 μg/g.

• Las concentraciones en plasma y otros fluidos corporales son,

generalmente, muy bajas, pero significativas en el LCR humano.

• La concentración de histamina es alta, en particular, en los

tejidos que contienen gran cantidad de células cebadas, como la
piel, la mucosa bronquial e intestinal.
FARMACOCINETICA
• Las células cebadas y los basófilos sintetizan la histamina y
la almacenan en los gránulos secretores.

• Los sitios de formación de la histamina que no son células

cebadas incluyen la epidermis, las células de tipo
enterocromafines de la mucosa gástrica, las neuronas
dentro del CNS y células en los tejidos que se regeneran o
que crecen rápidamente.

• Los sitios de producción de histamina no relacionados con

las células cebadas contribuyen significativamente a la
 LIBERACIÓN Y FUNCIONES DE LA HISTAMINA
ENDÓGENA

• La histamina se libera de los gránulos de depósito como resultado de la interacción

del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de la célula cebada.

• Desempeña una función central en la hipersensibilidad inmediata y en las

respuestas alérgicas.

• Las acciones en el músculo liso bronquial y en los vasos sanguíneos explican

muchos de los síntomas de la respuesta alérgica.

• Desempeña una actividad principal en la regulación de la secreción del ácido

gástrico y modula la liberación de neurotransmisores.
 EFECTOS
FISIOLÓGICOS Y
FARMACOLÓGICOS
Receptores H1 y H2
Receptores H3 y H4
 RECEPTORES H 1 Y H 2
• Prurito y estimula la secreción de la mucosa nasal.
• Contracción de músculos lisos, ej. bronquios e intestino.
• Relaja en grado variable el musculo liso los de vasos sanguíneos
pequeños.
• Potente estímulo para la secreción de ácido gástrico.
• Formación de edema y la estimulación de terminaciones nerviosas
sensoriales.
• Broncoconstricción y la contracción del intestino
• En el SNC, inhibe el apetito y aumenta el insomnio.
• La secreción gástrica resulta de la activación de receptores H 2.
• La dilatación vascular, mediadas por la estimulación de receptores H1 y H2.
 RECEPTORES H 3

• Se expresan principalmente en el SNC:

1. Ganglios basales

2. Hipocampo

3. Corteza

• Los recetores promueven el sueño

• Los antagonistas H3 promueven el insomnio.

 RECEPTORES H4

 Se encuentran principalmente en los eosinófilos, células dendríticas,

células cebadas, monocitos, basófilos y células T, pero también se

han detectado en el tracto GI, fibroblastos dérmicos, SNC y en las
neuronas aferentes sensitivas primarias.

 La activación de los receptores H4 se ha asociado con la inducción de

cambios en la forma celular, quimiotaxis, secreción de citocinas y la

regulación positiva de las moléculas de adhesión (Thurmond, 2015).
 EFECTOS
FISIOLÓGICOS
Sistema cardiovascular

• La histamina dilata los vasos de resistencia, aumenta la permeabilidad

capilar y disminuye la presión arterial sistémica.

Vasodilatación

• La vasodilatación es el efecto vascular más importante de la histamina en

los seres humanos y puede resultar de la activación de los receptores H1 o

H2.

Aumento de la permeabilidad capilar

• El efecto de la histamina en los pequeños vasos origina salida de proteína

plasmática y líquido hacia los espacios extracelulares y un aumento del flujo
de linfa, causando edema.
Corazón:

• Afecta directamente tanto la contractilidad cardiaca como los eventos eléctricos.

• Incrementa la fuerza de contracción del músculo auricular y ventricular al inducir

la entrada de Ca2+ y acelera la frecuencia cardiaca al apresurar la despolarización
diastólica en el nodo SA.

• Lentifica en forma directa la conducción AV para aumentar el automatismo y, en

dosis altas, puede provocar arritmias.

Músculo liso extravascular:

• La contracción se debe a la activación de los receptores H1 en el músculo liso para

aumentar el Ca2+ intracelular

• La relajación se debe principalmente a la activación de los receptores H2.

ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES DE
HISTAMINA
 ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR H 1
• Todos los "antagonistas" del receptor H1
disponibles son, realmente, agonistas
inversos que reducen la actividad
constitutiva del receptor y compiten con
la unión de la histamina al receptor
(Simons, 2004).
 EFECTOS EN LOS SISTEMAS
FISIOLÓGICOS:

• Músculo liso: inhibición de la constricción del músculo liso respiratorio.

• Permeabilidad capilar: bloquean el aumento de la permeabilidad y la

formación del edema y las ronchas.

• Eritema y prurito: suprimen la acción de la histamina en las

terminaciones nerviosas.

• Glándulas exocrinas: pueden contribuir a la disminución de la

secreción en las glándulas.
 EFECTOS EN LOS SISTEMAS
FISIOLÓGICOS:
• Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia y alergia.

• Estabilizadores de la célula cebada y propiedades antiinflamatorias.

• SNC: los antagonistas de H1 de primera generación pueden

estimularlo o deprimirlo.

• Efectos anticolinérgicos: se pueden usar para tratar la cinetosis.

• Efecto anestésico local: las concentraciones requeridas para este

efecto son mucho más altas.
 ADME
• Los antagonistas de H1 son bien absorbidos en el tracto GI.

• Después de la administración oral, las máximas concentraciones

en el plasma se alcanzan de 1-3 h, y los efectos, por lo general,
duran de 4-6 h para los agentes de primera generación.

• Todos los antagonistas de H1 de la primera generación y la

mayor parte de los de segunda generación se metabolizan por
el citocromo P450 (CYP).
 USOS TERAPÉUTICOS
Los antagonistas de H1 se usan para el tratamiento de
varias reacciones de hipersensibilidad inmediatas.
a. Enfermedades alérgicas: Rinitis, urticaria y
conjuntivitis
b. Adyuvante en anafilaxia sistémica
c. Dermatosis alérgicas
d. Resfriado común
e. Cinetosis, vértigo y sedación
 EFECTOS ADVERSOS
• El efecto secundario más frecuente de los antagonistas de H1
de primera generación es la sedación.

• La ingestión concomitante de alcohol u otros depresores del

CNS produce un efecto aditivo.

• Otros efectos no deseados en el sistema nervioso central

comprenden mareo, tinnitus, incoordinación, fatiga, visión
borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, insomnio y temblores.
• Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, molestia epigástrica y
estreñimiento o diarrea, pueden aliviarse tomando el medicamento con
las comidas.

• Los antagonistas de H1, como la ciproheptadina, pueden incrementar el

apetito y causar aumento de peso.

• Las complicaciones hematológicas, como la leucopenia, la

agranulocitosis y la anemia hemolítica, son muy raras.

• Atraviesan la placenta, precaución a las mujeres que están

embarazadas o pueden embarazarse.

• Según estudios hechos en animales, algunos antihistamínicos tienen

efectos teratógenos (azelastina, hidroxizina, o fexofenadina).
 PREPARACIONES Y
DOSIFICACIÓN DE LOS
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR H 1
REPRESENTATIVOS
 DIBENZOXEPINA TRICÍCLICA DE
PRIMERA GENERACIÓN (DOXEPINA)
• Se comercializa como un antidepresivo tricíclico.

• Es uno de los antagonistas de H1 más potente y posee actividad

significativa como antagonista H 2, pero esto no se traduce en mayor
eficacia clínica.

• Puede causar somnolencia y se asocia con los efectos anticolinérgicos.

• La doxepina es tolerada mejor por pacientes con depresión, que por

aquellos que no muestran tal problema, en los que incluso dosis
pequeñas pueden ocasionar desorientación y confusión.
 DIBENZOXEPINA TRICÍCLICA DE
SEGUNDA GENERACIÓN (OLOPATADINA).

• La olopatadina es un antagonista H 1 tópico con

propiedades adicionales antiinflamatorias y
estabilizadoras de la célula cebada.

• En forma de gota, es un tratamiento efectivo

para la conjuntivitis alérgica y en forma de
spray ayuda a reducir los síntomas nasales de
rinitis alérgica
 ETANOLAMINAS
(PROTOTIPO: DIFENHIDRAMINA.

• Las etanolaminas poseen actividad antimuscarínica

significativa y tienen una tendencia pronunciada a
inducir sedación.

• Aproximadamente la mitad de aquellos sujetos

tratados intensamente con dosis convencionales
experimentan somnolencia.

• La incidencia de efectos secundarios GI, sin embargo,

es baja con este grupo
 ETILENDIAMINA
(PROTOTIPO: PIRILAMINA.

• La pirilamina está entre los antagonistas

más específicos de H 1.

• Aunque sus efectos centrales son

relativamente débiles, la somnolencia ocurre
en una proporción importante de pacientes.

• Los efectos secundarios GI son comunes.

 ALQUILAMINAS DE PRIMERA GENERACIÓN
PROTOTIPO: CLORFENIRAMINA

• Las alquilaminas de primera generación están entre los

antagonistas de H1 más potentes.

• Los medicamentos son menos propensos a producir somnolencia

y son más convenientes para el uso de día, pero una proporción
significativa de pacientes experimenta todavía sedación.

• Los efectos secundarios que implican la estimulación del SNC son

más comunes que con otros grupos.
 ALQUILAMINA DE SEGUNDA
GENERACIÓN (ACRIVASTINA)

• La alquilamina de segunda generación es un derivado

de la triprolidina, alquilamina de primera generación

• Puede exhibir una incidencia algo mayor de sedación

ligera que otros antagonistas H1 de segunda
generación.
 PIPERAZINAS DE PRIMERA GENERACIÓN.
LA HIDROXIZINA

• Es un compuesto de acción lenta que se usa ampliamente para

las alergias de la piel; su considerable actividad depresora del

SNC puede contribuir a su prominente acción antipruriginosa, y
también se usa como un agente sedante y ansiolítico.

• La ciclizina y la meclozina se han usado principalmente para

controlar la cinetosis, aunque la prometazina y la difenhidramina

son más efectivas (así como el antimuscarínico escopolamina).
 PIPERAZINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
(CETIRIZINA)
• La cetirizina tiene efectos anticolinérgicos mínimos.

• Tiene penetración insignificante en el cerebro, pero se asocia

con una frecuencia algo más alta de somnolencia que la
mayoría de los antagonistas H1 de segunda generación.

• El enantiómero activo levocetirizina tiene una discreta mayor

potencia y puede usarse con la mitad de la dosis, con menos
sedación resultante.

• La cetirizina y la levocetirizina tienen propiedades adicionales

antiinflamatorias y estabilizadoras de la célula cebada
 FENOTIAZINAS
(PROTOTIPO: PROMETAZINA)

• Tiene considerables efectos

sedantes y anticolinérgicos,
y sus muchos congéneres se
usan principalmente por sus
efectos antieméticos
 PIPERIDINA DE PRIMERA GENERACIÓN
(CIPROHEPTADINA)

• Solamente la ciproheptadina tiene actividad

antihistamínica y antiserotoninérgica por
antagonizar al receptor 5HT 2A.

• La ciproheptadina causa somnolencia;

también tiene significativos efectos
anticolinérgicos y puede aumentar el
apetito.
 PIPERIDINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
(PROTOTIPO: LORATADINA)

• La terfenadina fue sustituida por la fexofenadina, un metabolito

activo que carece de los efectos secundarios tóxicos de la
terfenadina, no es sedante y retiene las propiedades
antialérgicas del compuesto original.

• Otro antihistamínico de esta clase desarrollado usando esta

estrategia es la desloratadina, un metabolito activo de la
loratadina.

• Estos agentes carecen de acciones anticolinérgicas significativas

y penetran pobremente en el SNC.
 OTROS ANTAGONISTAS H1
DE SEGUNDA GENERACIÓN
• Tienen estructuras divergentes con eficacia terapéutica y efectos
secundarios similares a otros antagonistas H 1 de segunda generación.
• La azelastina también está disponible como un spray nasal para tratar los
síntomas de rinitis alérgica o vasomotora.
• La epinastina tiene actividad antagonista H 1 y H 2, que puede ayudar a
reducir el edema palpebral.
• La epinastina y la azelastina exhiben propiedades antiinflamatorias y
estabilizadoras de la célula cebada.
• La emedastina es un antagonista H1 muy selectivo sin estas acciones
adicionales.
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR H 2
• La farmacología y la utilidad clínica
de los antagonistas H2 ( cimetidina,
ranitidina y famotidina) para inhibir la
secreción de ácido gástrico en el
tratamiento de desórdenes
gastrointestinales.
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR H 3
 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H 3

• Los receptores H3 son autorreceptores presinápticos en neuronas

histaminérgicas que se originan en el núcleo tuberomamilar en el
hipotálamo y se proyectan a través del SNC.

• El receptor H 3 activado deprime la descarga neuronal a nivel de las

células del cuerpo/dendritas y disminuye la liberación de histamina de
las terminaciones despolarizadas.

• Los agonistas H 3 disminuyen la transmisión histaminérgica, y los

antagonistas la aumentan.
• Los antagonistas/agonistas inversos H 3 tienen un amplio
rango de efectos centrales:

1. Promueven el estado de conciencia

2. Mejoran la función cognitiva ( incentivan la memoria, el

aprendizaje y la atención)

3. Reducen la ingesta de alimentos

• La tioperamida fue el primer antagonista/agonista inverso de

H 3 “específico” disponible experimentalmente, pero era
igualmente efectivo en el receptor H4.
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR H 4
 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H 4

• Los receptores H 4 se expresan en células con funciones inflamatorias o inmunes y

pueden mediar la quimiotaxis inducida por la histamina, la inducción del cambio de

forma de la célula, la secreción de citocinas y la regulación positiva de moléculas

de adhesión.

• Los antagonistas de H4 son candidatos prometedores para tratar condiciones

inflamatorias y posiblemente el prurito y el dolor neuropático.

• El antagonista específico H4 JNJ-39758979 ha sido probado en la fase 1 y 2 de

ensayos clínicos para el tratamiento del asma persistente, el prurito, la dermatitis y

la artritis reumatoide.