Antileucotrienos
La importancia de los leucotrienos (LT) en la
patología del asma ha inducido a la
investigación científica a desarrollar
moléculas capaces de impedir la síntesis o
de antagonizar sus receptores
ZENEN CARMONA MEZA
Antileucotrienos
• El ácido araquidónico es un ácido graso que se
transforma en leucotrienos (LTs) por
diferentes pasos que se observan en la vía de
la 5-lipoxigenasa
• Los leucotrienos son sintetizados por
diferentes células, incluyendo: eosinófilos,
neutrófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos y
mastocitos.
Antileucotrienos : Sintesis
• La biosíntesis de los leucotrienos procede como
resultado de una acción catalítica secuencial de la
5-lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico
• El paso final en la síntesis de los leucotrienos
ocurre subsecuentemente a través de dos pasos
separados, produciéndose leucotrieno B4 (LTB4)
y los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4).
RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS
• Los leucotrienos ejercen sus acciones biológicas
al unirse y activar a los receptores específicos.
• Los subtipos de receptores para los cisteinil
leucotrienos CysLT1 y CysLT2 han sido
identificados farmacológicamente, pero sus
estructuras moleculares no son del todo
conocidas.
• El receptor para los no-cisteinil leucotrienos,
leucotrieno B4, es un receptor transmembranal
conocido como receptor de leucotrieno B (BLT).
INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE LOS
LEUCOTRIENOS
• Farmacológicamente, hay dos diferentes
caminos para bloquear la acción de los
leucotrienos:
– inhibiendo su producción bloqueando
la 5-LO (inhibidor)
– por bloqueo de sus receptores
(antagonistas)
Antileucotrienos
• Los antileucotrienos pueden ser
subdivididos en cuatro clases en base al
mecanismo de acción:
• - Clase I: inhibidores de la FLAP
• - Clase II: inhibidores de la 5-LO
• - Clase III: antagonistas del LTB4
• - Clase IV: antagonistas de los cistenil-
leucotrienos
Clase II: inhibidores de la 5-LO
• Actuan mediante mecanismo de oxido
reduccion.
• La 5 LO tiene un atomo de Fe3 Fe2 cuando
la encima se ligue al sustrato.
• Loa inhibidores actúan reduciendo el Fe3
antes de la interacción enzima sustrato y
haciendo inactiva la enzima misma
Inhibidores de los leucotrienos
Zileuton
• El zileuton es probablemente el inhibidor de
5-LO mejor estudiado. Se ha establecido que
el mejor régimen terapéutico para los adultos
es 600 mg cada 6 horas.
• La droga es conjugada con el ácido
glucurónico en el hígado y es excretado en la
orina.
• Las dosis deben reducirse en los pacientes con
función hepática alterada.
Clase IV. Antagonistas de los cistenil-
leucotrienos
• Estos fármacos ejercen su acción como
inhibidores competitivos de los receptores
para el LTD4
• Que en el tejido pulmonar humano es común
para los cistenil-LT, antagonizan estos últimos
inhibiendo selectivamente los receptores Cys-
LT1.
ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS
ZAFIRLUKAST
• La dosis recomendada es de 20 mg dos veces diarias
(dosis de 80 mg dos veces diarias se asocia con elevación
de enzimas hepáticas); no está aprobado para su uso en
niños menores de 12 años.
• La administración de zafirlukast con las comidas,
comidas ricas en proteínas y grasas, reduce la
biodisponibilidad del medicamento » 40%.
ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS
PRANLUKAST
• Se administra dos veces al día, a una dosis de 450 mg
cada 12 horas.
• La farmacocinética de pranlukast está influenciada
por la hora de administración de los medicamentos:
las concentraciones plasmáticas alcanzadas después
de una dosis nocturna son consideradas elevadas
comparadas con aquéllas obtenidas después de su
administración en la mañana.
ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS
MONTELUKAST
• El montelukast es el más reciente de los antagonistas
de los receptores de los leucotrienos que ha sido
aprobado.
• Es el único antileucotrieno que su uso es aprobado
en niños desde los seis años de edad; su
administración es una vez al día, vía oral, con la
ventaja que su biodisponibilidad no es afectada por
los alimentos en los adultos y mínimamente afectado
en los niños.
ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS
MONTELUKAST
• No interacciona con warfarina, terfenadina, teofilina,
prednisona, digoxina y anticonceptivos orales.
• El fenobarbital reduce la concentración plasmática
del montelukast.
• La dosis recomendada es 10 mg en adultos, 5 mg en
niños (6-14 años) y 4 mg para menores de 6 años
Antileucotrienos
• Ventajas sobre otras drogas:
[Link] el asma inducido por el ejercicio :
Por su efecto a largo plazo sin desarrollo de tolerancia,
comparándolas con los beta 2aagonistas.
[Link]ón en el asma inducido por aspirina:
Todos los procesos de asma producido pos aspirina
son debidos a cistenil leucotrienos y pueden
mejorar bajo administracion a largo plazo de
anTiLT
Antileucotrienos
3. Por via de administración oral :
Por conllevar a una levada adhesividad al tratamiento y
su potente acción sistémica
4. Adición de antileucotrienos a los corticoides
inhalados
Parece aumentar la dosis en estos últimos
Cuadro # 1. Antileucotrienos aprobados
parauso en pediatría.
Antileucotrieno Dosis
Montelukast 2 – 6 años: 4 mg/día
6-12 años: 5 mg/día
> 12 años: 10 mg/día
Zafirlukast > 12 años: 20 mg/12 horas
Zileuton > 12 años: 600 mg/6 horas
Referencias
1. Currie GP, McLaughlin K. The expanding role of leukotriene
receptor antagonists in chronic asthma. Ann Allergy
Asthma Immunol 2006;97:731-41.
[Link]-Fernandez M, Garcia-Rubia S, Sanchez-Solis M,
Garcia-Marcos L. Montelukast administered in the morning
or evening to prevent exercise-induced bronchoconstriction
in children. Pediatr Pulmonol 2006 ;41:222-7.
