CONCEPTO GENERAL -No son estables en largos

periodos de tiempo.

- No son estables en
Fármacos soluciones acuosas.

- A altas temperaturas las

reacciones de degradación
Proteínas pueden acelerarse.
Proceso de
Mejorar *Mecanismo seguro y
secado por
estabilidad efectivo para remover el
congelación solvente.
Material
biológico *Además de la ventaja de
una mejor estabilidad, las
formulaciones liofilizadas
también proporcionan un
Material químico fácil manejo durante el
almacenamiento y
transporte.
El agua del producto pasa
directamente de estado sólido a
vapor sin pasar por el estado
líquido, para lo cual se debe
trabajar por debajo del punto triple
del agua, 0.01°C y 4.5 mmHg.
OPERACIONES EN EL PROCESO DE LIOFILIZACIÓN

ACONDICIONAMIENTO CONGELAMIENTO DESECACIÓN DESECACIÓN

PRIMARIA SECUNDARIA

EMPACADO
1. ACONDICIONAMIENTO

● MOLIENDA

● CORTE DE LA SUPERFICIE

● CONCENTRACIÓN DE
EXTRACTOS

El objetivo del acondicionamiento es preparar la materia

prima de acuerdo a su presentación final y optimizar el
secado.
 2. CONGELAMIENTO

Temperatura de máxima
solidificación.

1. Optimizar el
proceso
Rangos entre -20 y -40 °C Temperatura mínima de
fusión
generalmente 2. aumentar
reproducibilidad

Velocidad de
enfriamiento

Se debe tener en cuenta la estructura para evitar la formación de cristales

eutécticos durante el congelamiento
 ● conducción
3. DESECACIÓN PRIMARIA ( REQUIERE MÁS TIEMPO Y ENERGÍA)
● Radiación

Adecuada reducción de la presión Calor de sublimación constante

sublimación de las capas internas hacia el centro

puntos críticos

potencia
velocidad de secado velocidad de Temperatura
condensador
calentamiento

fusión o daño a bandejas siempre más retirar el agua

pérdida de producto calientes rápidamente.
productos termolábiles
DESECACIÓN SECUNDARIA (REQUIERE MENOS TIEMPO Y ENERGÍA)

EQUIPO AL MÁXIMO DE VACÍO

ELIMINACIÓN DEL AGUA LIGADA

PARA OBTENER UNA HUMEDAD
RELATIVA DEL 2%
ANÁLISIS DE TEMPERATURA MÁXIMA
TOLERABLE

Importante….
Para la reproducibilidad del proceso de liofilización es importante fijar
temperaturas, tiempos y presiones estándar durante el proceso, es difícil de
establecer, el producto debe conocerse muy bien para no cometer errores.
CONTROLES DURANTE LA LIOFILIZACIÓN

Vacío (vacuómetro de McLeod) Temperatura

Velocidad de congelación

LENTA RÁPIDA

Se producen cristales mayores Se producen cristales menores

Estructura más porosa Estructura porosa más fina
Duración de desecación primaria menor Mayor duración de la desecación
primaria

ESTRUCTURA MENOS RESISTENTE

ESTRUCTURA MÁS RESISTENTE
Velocidad de secado Velocidad de calentamiento de
Si es muy rápida, el producto seco fluye las bandejas
hacia el condensador haciendo que
Si el proceso se hace muy rapido, el
se escape junto con el vapor de agua
producto podría fundirse y producirse
ebullición, esto altera las
características del producto
EQUIPO PARA LIOFILIZACIÓN

● Cámara de secado
● Condensador
● Sistema de vacío
● Sistema de calentamiento
y enfriamiento.
● Instrumentación:
medidores de vacío y Liofilizador de producción
temperatura. Telstar
ESQUEMA GENERAL DEL EQUIPO DE LIOFILIZACIÓN

Cámara de
congelamiento y secado
Condensador

Grupo de
Sistema Sistema bombeo
calorífico frigorífico de vacío
CÁMARAS

Se pueden dividir según su clasificación geométrica

Cámara redonda industrial Cámara rectangular industrial

(mayor costo) (menor costo - escala piloto)
Liofilizadores de laboratorio

Para ampollas o bandejas

Conservación de muestras de origen biotecnológico
 CONDENSADOR

Según su sistema de condensación

Sistema de simple cámara Sistema de doble cámara

cilíndrica rectangular
(Condensador dentro de la cámara) (Cámaras separadas)
SISTEMA DE VACÍO

Extraer vapor de agua y llevarlo hasta el condensador

SISTEMA DE REFRIGERACIÓN

Es un sistema convencional compuesto por:

● compresor
● condensador
● evaporador
● válvula de estrangulamiento
SISTEMA DE REFRIGERACIÓN

Está compuesto por:

● compresor
● condensador
● evaporador
● válvula de
estrangulamiento
SISTEMA DE CONTROL

Controladores lógicos programables

Información visualizada: clave de acceso, recetas, inicio del ciclo, historial,

diagramas, gráficas, control del vacío y alarmas.
SISTEMA DE DESCONGELAMIENTO

Descongelamiento por Descongelamiento por flujo

vapor de agua de líquido caliente
(100 °C) (El vapor sube a presión)
SISTEMA DE DESCONGELAMIENTO

Descongelamiento
por gas caliente

Válvula solenoide que

permite que el gas caliente
viaje desde el compresor
hasta el evaporador.
APLICACIONES FARMACÉUTICAS
ANTES: tradicionales: secado de
productos farmacéuticos lábiles
(antibióticos para admon IV: Cefazolina
sódica, Ceftriaxona sódica, Cefotaxima y
Cloranfenicol succinato sódico→ polvos
para reconstituir) y proteínas que se
reconstituyen antes de la administración,
agentes quimioterápicos: Cisplatino y
doxorubicina en polvo liofilizado para
solución inyectable.

AHORA: productos más complejos y

menos tradicionales: medicamentos
biológicos, Nanopartículas, vacunas
APLICACIONES FARMACÉUTICAS

La liofilización se ha enfocado en principio al desarrollo y preservación de proteínas con

actividad funcional, para superar barreras como:

Inestabilidad Corto tiempo de

química y física vida útil

Liofilización se ha utilizado como una etapa para:

★ Acondicionamiento de productos terminados
★ Fabricación y (etapa intermedia) conservación: Secado
★ Obtención de materias primas para el diseño de sistemas de liberación modificados:
AEROGEL.
AEROGELES:

Nanomaterial ultraligero poroso sintético derivado de un gel, en la que el

componente líquido de la gel ha sido reemplazado con un gas.

Características:
- Áreas superficiales altas
- Altas porosidades
- Estructuras de poros abiertos

Aplicaciones:
Aerogeles nanoestructurados representan una prometedora clase de materiales
para:
➔ La entrega de diversos fármacos, así como enzimas y proteínas:
➔ Aumentar la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad
➔ Mejorar la estabilidad y su cinética de liberación
AEROGELES
 Otros productos:
• Factor de crecimiento similar a la insulina humana I (hIGF-I)
• Ovoalbúmina
• Elastasa pancreática porcina
• tPA humano recombinante (Activador tisular del plasminógeno)
Formulación**:

Agente Agente Estabilizador Agente

tampón de carga de proteína antimicrobiano

**Aunque hay proteínas que por su gran estabilidad no requieren ninguno de estos
excipientes y por tanto pueden formularse solas
Otros productos:
• Vacunas estables a largo plazo.

• Sistemas micro y nanoparticulados: administración eficiente de fármacos de moléculas pequeñas,

proteínas o péptidos → superar las inestabilidades físicas y / o químicas.

• Terapia génica:conservación de productos farmacéuticos basados en ácidos nucleicos: La Terapia

génica exitosa requiere vectores de liberación de ácido nucleico que protegen y entregan de manera
eficiente su carga útil de ácido nucleico. Consecuentemente, la liofilización no sólo tiene que ser
adecuada para proteger el ácido nucleico en sí, sino también para mantener la integridad de
nanopartículas.

• Medicamentos biológicos: estándares de referencia de tipo biológico: liofilización realizada en

ampollas en lugar de viales ya que ello ayuda a asegurar la estabilidad a largo plazo y la facilidad de
distribución.

• Formas farmacéuticas parenterales: tabletas de desintegración oral o tabletas de disolución rápida:

aquellas preparadas por liofilización tienen una porosidad única que garantiza una rápida disolución
en la saliva y sin la necesidad de agua (bucodispersables); además de que poseen otras ventajas
como la estabilidad durante el almacenamiento- → a futuro: Fabricación de vacunas en tabletas
 VENTAJAS
La temperatura a la cual es
sometido el producto está por
debajo de aquella a la que
muchas sustancias inestables
sufren cambios de tipo químico

La baja temperatura de
operación minimiza la pérdida
de constituyentes volátiles y
reduce el peligro de
contaminación microbiana
VENTAJAS
La gran porosidad del producto Almacenamiento por tiempo ilimitado
facilita su reconstitución de forma debido a que su humedad remanente
rápida con la adición de agua o del es despreciable
solvente que se considere adecuado
VENTAJAS
Productos de larga estabilidad Inhibe además el deterioro del color y
sabor del producto por reacciones
químicas y la pérdida de sus
propiedades físicas, por ejemplo
contribuye en la retención del aroma

En términos generales un producto que haya sido

sometido a este procedimiento será finalmente un
producto con una estabilidad óptima, una conservación
ilimitada, una solubilidad fácil y rápida y una buena
protección contra agentes externos nocivos.
VENTAJAS
Se puede llevar a cabo en ambientes estériles debido a las bajas
temperaturas que maneja.
En el secado secundario se produce un alto vacío, por lo tanto se
elimina el oxígeno garantizando la conservación de productos
oxidables.
El pH actúa de diferente forma en los liofilizados.
El uso excesivo de excipientes puede desestabilizar el producto
(proteínas).
El uso de agentes tampón es usual en los liofilizados, pero depende
de cada producto, cada tipo de agente tampón y la concentración
del mismo.
DESVENTAJAS

Necesita de personal
Es un proceso que
calificado para desarrollar la
representa altos
operación y llevar a cabo el
costos
mantenimiento de los equipos
DESVENTAJAS

Alta inversión en las instalaciones y Emplea un alto consumo energético,

equipos alrededor de tres veces lo cual también representa un
superior a la que necesita otros incremento considerable en los
métodos costos de la operación
 L
EJEMPLO PRÁCTICO (liofilización de nanopartículas)
I
O
Inestabilidad Física
F
I
Agregación / fusión de L
partículas
I
Limitantes del uso hidrólisis de los polímeros Z
de nanopartículas que forman las
nanopartículas
A
C
Inestabilidad Química I
Ó
N
CARACTERÍSTICAS DE NANOPARTÍCULAS LIOFILIZADAS

Preservación de las características físicas y químicas

principales del producto

Humedad relativa aceptable

Estabilidad a largo plazo

CONTROLES

La El proceso Condiciones de
formulación de almacenamiento
liofilización

-Clase de
la estabilidad a largo plazo
excipientes -Congelación
de suspensiones de
-Interacciones -Secado primario
nanopartículas depende
-Estabilidad -Secado
principalmente de la
secundario
formulación,
CONGELACIÓN

• las nanopartículas se deben congelar por debajo de la Tg' (la

temperatura de transición vítrea) de la formulación si es amorfa o
por debajo de Teu (temperatura de cristalización eutéctica) si está
en el estado cristalino.

• Se mantiene la temperatura establecida durante un tiempo

suficiente para transformar toda la suspensión a sólido, por lo
general 2 horas.
SECADO PRIMARIO

● Esta etapa de liofilización implica la

eliminación de hielo por sublimación.
● la temperatura durante el secado
primario se debe ajustar por debajo
de la temperatura de colapso de la
formulación.
SECADO SECUNDARIO

El contenido de humedad residual

deseada para un producto generalmente
determina el tiempo dedicado a secado
secundario.
Para productos farmacéuticos, parece que
el contenido de humedad de 1% y menos
son las más deseables.
 CONCLUSIONES

• Dependiendo de las características que se deseen obtener de un

producto liofilizado y su naturaleza deben hacerse ajustes en
cuanto a las velocidades de congelamiento y secado con el fin de
obtener productos de calidad.

• la reproducibilidad del proceso de liofilización es uno de los

mayores retos a la hora de realizar un secado con este método y
establecer parámetros para cada material a secar, es por esto que
se hace fundamental conocer las propiedades físicas y químicas
de las materias primas a secar en lo posible.
CONCLUSIONES

• La liofilización se ha constituido en una técnica de gran difusión para

la fabricación de productos inestables, termolábiles y de redisolución
para su aplicación, como ejemplo de ello se tiene que ciertos
antibióticos, vacunas, hemoderivados, sueros, vitaminas y extractos,
pues son mucho más estables durante su almacenamiento en
formulaciones liofilizadas que en su estado natural.

• Es necesario tener en cuenta no solo las variables del producto

durante el proceso, sino algunas particularidades del mismo, y
algunas variables del equipo, para poder obtener la mejor estabilidad
y rendimiento del proceso.
CONCLUSIONES

• Existen otro tipo de medicamentos poco tradicionales como es el

caso de los biofármacos o fármacos de origen biológico que tienen
en su composición muchas proteínas y péptidos que presentan
inestabilidad química y física, desnaturalizándose rápidamente a
temperatura ambiente por lo que muchos de los fármacos basados
en este tipo de biomoléculas pueden estabilizarse por liofilización.

• El efecto del pH en el proceso de liofilización, especialmente de

proteínas, es diferente para cada una de ellas, se requiere un
estudio particular para determinar la estabilidad del liofilizado de
las mismas.
BIBLIOGRAFÍA

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