Herencia recesiva ligada

al cromosoma X
Equipo 6
 Herencia recesiva
ligada a X

Sexo homogamético
Individuo que produce un solo tipo de cromosomas
sexuales pues sus gonosomas son XX.
La mujer es la homogamética porque sólo produce óvulos
con cromosoma X.
Sexo heterogamético
Individuo que produce gametos con diferentes
cromosomas sexuales pues sus gonosomas son XY.
El hombre es heterogamético pues produce
espermatozoides con cromosoma X o Y.
 Herencia recesiva
Homocigoto: individuo o genotipo con ligada a X

alelos idénticos en un locus determinado

de un par de cromosomas homólogos.

Heterocigoto: Individuo o genotipo con dos

alelos diferentes en un locus determinado
de un par de cromosomas homólogos.

Hemicigoto: individuo con un solo

representante de un cromosoma o de un
segmento cromosómico en lugar de dos.
 Herencia recesiva
ligada a X
Definición
Son aquellas enfermedades cuyos
genes se localizan en el cromosoma
sexual X el cual se encuentra
presente en ambos sexos (XX para el
femenino y XY para el masculino).
En este tipo de herencia, es
importante considerar el sexo de los
progenitores y el de la descendencia
Estructura del cromosoma X
para establecer los riesgos de 1- Cromátide 3-Brazo corto
recurrencia. 2-Centrómero 4-Brazo largo
 Herencia recesiva

Características ligada a X

Las enfermedades recesivas ligadas al

cromosoma X con frecuencia se presentan
en los hombres. Estos sólo tienen un
cromosoma X, por lo que un solo gen
recesivo en dicho cromosoma X causará la
enfermedad.

¿Qué pasa con el cromosoma Y?

El cromosoma Y es la otra mitad del par
de genes XY en el hombre. Sin embargo,
el cromosoma Y no contiene la mayoría de
los genes del cromosoma X. Debido a
esto, no protege al hombre.
 Herencia recesiva
Mecanismos ligada a X

Las mujeres heredan las dos copias del cromosoma X, por

lo que el par de alelos les permite ser homocigotas o
heterocigotas, sin embargo si en la heterocigocidad se
presentan mutaciones recesivas, al alrededor de la mitad
de sus células expresarán el alelo de la enfermedad y la
otra mitad expresarán el alelo normal. Pero en el hombre
es diferente, pues por ser hemicigotos aunque el gen sea
recesivo, el cromosoma “Y” no proporciona una
contraparte alélica para que se pueda compensar y lograr
un fenotipo normal.
 Herencia recesiva
Cuando la madre es ligada a X

portadora de la copia
Sidefectuosa del el
los hombres heredan gen
aleloligado
mutado a
desarrollarán la enfermedad, sin embargo
X cromosomas X si
las mujeres al tener dos
solo heredan un alelo mutado serán
portadoras pero no desarrollaran la
enfermedad.
Para desarrollarla tendrían que heredar
dos alelos mutados, lo cual sucede en
casos muy extraños.
CON BASE AL SEXO:
50% de hijas portadoras
50% de hijas sanas
50% de hijos sanos
50% de hijos afectados
 Herencia recesiva ligada
aX
Cuando el padre tiene la enfermedad
provocada por el gen recesivo ligado a X
El padre con el gen recesivo ligado al
cromosoma X no heredará a sus hijos
hombres la enfermedad pues a ellos les
dará las características de su
cromosoma Y. Sin embargo a cuántas
hijas tenga les heredará este gen
defectuoso ligado a X y serán
portadoras.
CON BASE EN EL SEXO:
100% de hijas portadoras
100% de hijos sanos
 Herencia recesiva ligada a X Herencia recesiva ligada a X
donde la madre es portadora donde el padre tiene la copia
de la copia defectuosa
(La copia del gen
del gen defectuosa
defectuoso recesivo del gen ligado a X
ligadoligado
a X a X es representada por 'r')
 Herencia recesiva
...Mecanismo ligada a X

➔ En el caso de un hombre afectado, trasmitirá el alelo mutado a

todas sus hijas, que serán portadoras, pero a ninguno de sus hijos.

➔ Una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% con cada hijo o
hija (independientemente de su sexo) de que éste herede el alelo
mutado.
si lo hereda un niño desarrollará la enfermedad y si lo hereda una
niña será portadora de la enfermedad
➔ Si el padre tiene su cromosoma X alterado y la madre un
cromosoma X alterado y otro no alterado (el padre padece la
enfermedad y la madre es portadora) Entonces los hijos hombres
tendrán un 50% de posibilidades de padecer la enfermedad y las
hijas mujeres tendrán un 50% de padecer la enfermedad y otro 50%
de ser portadoras.
 Herencia recesiva
ligada a X
...Mecanismo
➔ Una mujer se encontrará afectada por la enfermedad si los
dos cromosomas X presentan el gen recesivo ligado a X (Pero
esto sucede en muy raras ocasiones)

➔ Una mujer afectada por una enfermedad recesiva ligada al

cromosoma X trasmitirá el alelo mutado a todos sus
descendientes.

todas las hijas serán portadoras (pero no afectadas) y todos

los hijos serán afectados por la enfermedad
 Herencia recesiva ligada a
X
Inactivación del
cromosoma X
Los mecanismos epigenéticos de expresión génica aseguran pasos críticos
durante el desarrollo embrionario temprano.

Al contar las mujeres con dos cromosomas X se condiciona un desequilibrio

en contenido génico con los varones. Para hacer equitativa la expresión en
ambos sexos, este desbalance de la expresión génica se resuelve cuando
por mecanismos regulatorios genéticos y epigenéticos se induce el silencio
transcripcional (inactivación) en uno de los cromosomas X en las células
somáticas de la mujer.
 Herencia recesiva
ligada a X

● M. Barr y E. Bertram en 1949

observaron por primera vez en
el núcleo un corpúsculo
condensado distinto del
nucleolo.

● Se refirieron a este corpúsculo

como cromatina sexual y desde
entonces se ha denominado
corpúsculo de Barr.
● Este concepto fue plasmado en 1966 por la Dra. Mary Lyon quien
estableció una hipótesis/teoría en la que afirmaba que como
compensación de dosis, en cada una de las células somáticas de la
mujer durante etapas embrionarias se inactiva de forma aleatoria un
cromosoma X, es decir, una de las células era el X paterno y en otras el
materno.

● La inactivación del cromosoma X es un proceso multi epigenético

estrechamente ligado al desarrollo embrionario, que involucra el
silenciamiento transcripcional de uno de los dos cromosomas X en las
células de hembras mamíferas.
 Herencia recesiva
ligada a X
La inactivación, una vez establecida, seria fija y transmitida a todas las
células hijas en cada ronda de división mitótica, lo que condicionaría
como consecuencia, que todas las mujeres normales constituyen un
mosaico en relación a la expresión del cromosoma X ya que poseen dos
poblaciones de células: una con el X paterno inactivo y otra con el X
materno efectivo

● Para que se lleve a cabo la inactivación, el locus que se conoce como centro de
activación del cromosoma X (XIC) localizado en Xq13.2, contiene un gen llamado
XIST (inactive X [Xi]- specific transcripts) que se expresa sólo en el cromosoma
inactivo y cuyo producto es un RNA no codificante encargado de silenciar el
cromosoma que lo contiene.

● Se ha demostrado en embriones femeninos humanos que la acumulación del XIST-

RNA inicia de forma parcial en etapa preimplantación (alrededor de ocho células) y
se va acumulando de forma progresiva en la mórula y blastocisto.
Herencia recesiva
ligada a X
 Herencia recesiva
Aunque este proceso es un fenómeno ligada a X
cromosómico, no todos los genes son
sujetos a inactivación. Un análisis extenso
de los genes ligados a X, ,mostró que
alrededor de 40 genes escapan al
silenciamiento y son expresados en
ambos cromosomas X, tanto en el activo
como en el inactivo.

Se considera que la inactivación será

aleatoria del X paterno y del materno; sin
embargo, en ocasiones, sucede una
inactivación preferencial, la cual puede
darse de forma azarosa y condicionar la
presencia o no de enfermedad en la
mujer, así como discordancia en gemelos
monocigotos o concordancia en los
dicigotos
 Herencia recesiva
El modelo embrionario mejor estudiado es el de raton ligada a X

de inactivacion y
se observan los reactivacion
ciclos

durante la
trofoectodermo y el epiblasto. formación de

La inactivación del cromosoma X se observa también en la meiosis

masculina, donde se observa un silenciamiento del cromosoma X , que
perdura hasta la fertilización.
 Herencia recesiva
Características cromosómicas de la inactivación X ligada a X

● Inactivación de la mayor parte de los genes ligados a X en el

cromosoma X inactivo
● Selección aleatoria de uno de los dos cromosomas X en las
células de la mujer
● X inactivo:
❖ Heterocromático (corpúsculo de Barr)
❖ Duplicación tardía en la fase S
❖ Expresa el RNA de XIST
❖ Asociado a modificaciones
en la histona macroH2A en la
cromatina
 Herencia recesiva
ligada a X
Segunda forma de inactivación.
Aparte de la inactivación del X como compensación de dosis en el sexo
femenino, existe una segunda llamada (MSCI, meiotic sex
chromosome inactivation) que condiciona un silenciamineto
transcripcinal en los cromosomas sexulaes del varón durante el
paquiteno de la espermatogénesis, y representa un nuevo paradigma
sobre el estudio de la expresión génica a través de regulación
epigenética como metilación del DNA, acetilación, metilación y
fosforilación de histonas, así como remodelamiento de la cromatina la
cual modifica su estructura.

La MSCI es ejemplo de un mecanismo general llamado silenciamiento

meiótico de cromatina no-sinapsada (MSUC, meiotic silencing of
unsynapsed chromatin) que inactiva a los cromosomas que fallan en
al apareamiento con sus homólogos como protección de una
Herencia recesiva
ligada a X
 Herencia recesiva ligada
aX

Características del árbol genealógico

ligado a cromosoma X.
● Las mujeres son portadoras.
● Hombres afectados: no heredan a sus hijos y tienen
hijas portadoras
● Mujeres afectadas o portadoras: tienen hijos afectados.
● Aparecen las enfermedades con mayor frecuencia en
hombres ya si la X lleva esta característica, no habrá
otra X (como en el caso de las mujeres)que pueda tener
un gen dominante para contrarrestarla
 Herencia recesiva
ligada a X
Características del árbol genealógico
ligado a cromosoma X.
 Herencia recesiva ligada
aX
Cuadros clínicos
Distrofia muscular de Duchenne y Becker

★ Las distrofias musculares tipo Duchenne (DMD, MIM 310200) y la tipo Becker
(DMB, MIM 300376) se deben a mutaciones en el gen codificante de la distrofina.
 Herencia recesiva ligada a
X
Gen DMD
❖ Ubicación citogenética: Localizado en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21.2)
❖ Ubicación molecular: pares de bases 31,119,219 a
33,339,609 en el cromosoma X
❖ Es el gen codificante de la distrofina (DMD)
DISTROFINA
❖ Es una proteína del citoesqueleto
subsarcolémico esencial para mantener la
integridad del sarcolema durante los
fenómenos de contraccion y relajacion
muscular
❖ Esta proteína se encuentra principalmente
en los músculos utilizados para el
movimiento (músculos esqueléticos) y en el
músculo cardíaco (cardíaco). Pequeñas
cantidades de distrofina están presentes en
las células nerviosas del cerebro.
 Herencia recesiva ligada a
Distrofia muscular de Duchenne X

★ Su aparición se da en la infancia, principalmente en

hombres.
★ su característica principal es la atrofia y debilidad muscular
progresiva causada por un gen defectuoso.

La DMD se considera el trastorno La DMB tiene una incidencia de

neuromuscular hereditario más un masculino afectado por cada
frecuente en seres humanos con 20 mil a cada 30 mil recién
una incidencia mundial de un varón nacidos varones vivos.
afectado por cada 3500 nacidos
varones vivos.
 Herencia recesiva ligada a
X
Diagnóstico clínico (entre ambas distrofinopatías)
➢ Se establece de acuerdo a la edad en Los pacientes con DMD
la que se pierde la capacidad de quedan confinados a la
deambulancia. silla de ruedas antes de
los 12 a 13 años.

Los pacientes con DMB

➢ El patrón de debilidad muscular en conservan la capacidad de
esencialmente el mismo, quenque es deambulancia hasta
menos grave en el fenotipo de Becker. después de los 16 a 18
años.

● La supervivencia media de los pacientes con fenotipo DMD sin

tratamiento es de 19 años
 Herencia recesiva ligada
aX
Diagnóstico…(cont..)
DMD

Suele realizarse entre los 5

y 8 años de edad

En México suele retrasarse

debido a un tratamiento
erróneo con plantillas para
problemas ortopédicos
(ejemplo: pie plano)

[Link]
de-duchenne-diagnostico-y-etapas-de-la-enfermedad/
 Herencia recesiva ligada a
X
Diagnóstico..(cont..)
Los datos clínicos cardinales para sospechar el diagnóstico de DMD/DMB.
❏ Varón que camino entre 18 y 24 meses de edad.

❏ Presenta debilidad muscular(de predominio en cintura pelvifemoral) que

conduce a :
Alteraciones de la marcha
Incapacidad para correr
Dificultad para subir escaleras
Signo de Gower
Desarrollo de una pseudohipertrofia simetrica en gastrocnemius.
Herencia recesiva ligada
aX
 Herencia recesiva ligada a
Diagnóstico..(cont..) X

Signo /maniobra de Gower.

❏ Para explorar en los niños posibles

déficit de la musculatura de la
cintura pelviana.
❏ Consiste en observar cómo pasa el
niño de la posición de sentado en el
suelo a la posición de bipedestación.
❏ En caso de déficit de la musculatura
proximal de las extremidades
inferiores el niño necesita apoyarse.
 Herencia recesiva ligada a
X
Diagnóstico..(cont..)
Pseudohipertrofia. atrofia.
disminucion del
● Células específicas de un órgano tamaño celular por
entran en un estado de atrofia, éste perdida de sustancia
va acompañado por un aumento de celular.
volumen de los tejidos intersticiales.
● vez de existir una reducción en el
volumen global, se observaría un
aumento de este volumen
 Herencia recesiva ligada a
X
Diagnóstico…(cont..)
Con lo anterior, el médico procede a:

❖ medición en suero de la enzima CPK

La CPK es una enzima que escapa de la fibra muscular

dañada y se eleva en suero de 50 a 100 veces sobre el valor
normal en pacientes con DMD

Los valores normales de la creatinfosfoquinasa (CPK) son entre 32

y 294 U/L para los hombres y 33 a 211 U/L para las mujeres
pero pueden variar dependiendo del laboratorio donde se realiza
el examen.
 Herencia recesiva ligada a
X

★ Se consideraba que el diagnóstico de las DMD/DMB se establecía con base

en estudios invasivos tales como la EMG (patrón miopático) y de la biopsia
molecular.
★ Sin embargo, el diagnóstico certero reside en la caracterización de una
mutación en el gen DMD. Así hoy en día, se recomienda que todo paciente
con cuadro clínico y concentraciones de CPK sugestivos de una
distrofinopatía, debe realizarse el estudio molecular del gen DMD (Cuadro 1)
Herencia
recesiva
ligada a X
 Herencia recesiva
ligada a X

● Es importante el asesoramiento genético y la identificación

certera de mujeres portadoras dentro de la familia con
distrofinopatías.

● Una persona puede presentar historia familiar con

distrofinopatías positiva con un modo de herencia recesiva
ligado al cromosoma X o presentarse como caso único en la
familia.

● Se estima que una tercera parte de los casos de DMD/DMB

que se presentan sin antecedentes familares(casos únicos)
son producto de mutaciones nuevas.
● Bajo riesgo de recurrencia para la madre en subsecuentes
gestaciones, si es una mutación novo.
● 6 a 12% de riesgo de recurrencia atribuibles a mosaicismo germinal .
● concentraciones séricas de CPK es un método muy sencillo y
accesible para tratar de identificar a una mujeres portadoras
sin embargo es un estudio poco sensible y específico
 Herencia recesiva
ligada a X

➔ Se observa elevación en niñas o jóvenes de la CPK.

➔ En mujeres adultas las concentraciones de CPK sérica se normalizan

por un reemplazo progresivo

fibras musculares distróficas fibras musculares que
que mantienen activo el expresan de preferencia el
cromosoma X con el alelo alelo DMD normal y mantienen
DMD mutante inactivo al mutante
 Herencia recesiva
Diagnóstico…(cont..) ligada a X
Técnicas que permiten identificar con certeza a la mujeres que se
encuentran en estado heterocigoto o portadoras de deleción o
duplicaciones

❖ La evaluación de dosis génica mediante amplificación fluorescente

múltiple de zonas ligadas (MLPA) acoplado a electroforesis capilar.

❖ Variantes cuantitativas de la PCR, como:

PCR en tiempo real con ensayo de 5 exonucleasa

En mujeres heterocigotas para DMD se les debe de

dar un seguimiento cardiológico ya que el 8% a lo
largo de su vida puede desarrollar alteraciones de la
conducción cardiaca e incluso cardiomiopatía
dilatada.
 Herencia recesiva
ligada a X

Diagnóstico..(cont..)
● Las mutaciones sin sentido se encuentra presente en 5 a 10 % de los
pacientes con DMD y cuya caracterización requiere del estudio de
secuenciación automatizada del gen DMD el cual es muy costoso.

● El 85% de las elecciones parciales intragénicas de gen DMD

imposibilitan la síntesis de distrofina, que los nucleótidos de la
secuencia codificante de los exones remanentes al no ser múltiplos de
tres condicionan un corrimiento del marco de lectura.

[Link]
distrofia-muscular-de-duchenne-dmd/
 Herencia recesiva
ligada a X
la distrofia muscular de duchenne y becker
● Por tratarse de una enfermedad con herencia recesiva ligada
al cromosoma X, la mayoría de de las familias con afectados
son portadores y presentan una probabilidad del 50% de
tener hijos afectados y tener 50% de hijas portadoras.

● Mujeres: contienen dos cromosomas X, si uno contiene una

copia normal del gen, ese hará suficiente proteína para
prevenir los síntomas
● Hombres: tienen un cromosoma X de su madre y uno Y de su
padre, de tal manera que si el cromosoma X es defectuoso,
desarrollará la enfermedad.
la distrofia muscular de duchenne y Herencia recesiva
becker ligada a X

Tratamiento
● No hay ningún tratamiento conocido que detenga o
invierta el proceso distrófico.
● El manejo médico puede aumentar la movilidad,
maximizar la independencia en actividades diarias y
aliviar la incomodidad del paciente.
● El uso de dispositivos ortopédicos y la terapia física
puede minimizar las contracturas además de retardar y
prevenir la escoliosis.
 Herencia recesiva
la distrofia muscular de duchenne y ligada a X
becker

Tratamiento (antecedente)
● En el año 2011 se publicaron los resultados de la administración intravenosa
del morfolino AVI-4658 en 19 pacientes con DMD.
● Los resultados demostraron buena tolerancia al fármaco y además se
documentó en algunos pacientes la restauración en la expresión de distrofina
muscular, pero desafortunadamente no hubo una mejoría ostensible en
parámetros de función muscular y ventilatoria.
● De cualquier forma, este tipo de moléculas ofrece una esperanza de
tratamiento para los pacientes con distrofinopatías.
 Herencia recesiva
ligada a X

Tratamiento..(cont…)
la administracion por via oral de glucocorticoides:
● Deflazacort (0.75 mg/kg/dia)
● prednisona(0.9 mg7kg/dia)

❏ Están indicados de preferencia en pacientes DMD

que preservan la capacidad ambulatoria.

❏ En los pacientes confinados a silla de ruedas el

efecto es incierto.
https://
[Link]
[Link]/2013/06/22/la-distrofia-
❏ Antes y durante del tratamiento con muscular-de-duchenne-diagnostico-y-
etapas-de-la-enfermedad/
glucocorticoides el paciente debe haber sido
vacunado cada año contra influenza y neumococo.
 Tratamiento… Herencia recesiva
ligada a X
(cont…)
★ Durante el tratamiento debe haber una vigilancia
por los efectos secundarios como:
sobrepeso-obesidad
osteopenia
fracturas
trastornos psiquiatricos.

★ En cuyo caso se sugiere reducir la dosis.

 Tratamiento… Herencia recesiva
ligada a X
(cont…)
● Prednisona y deflazacort tienen eficacia
terapeutica igual en la conservacion de de la
fuerza muscular y estabilidad de las funciones.

● Deflazacort tiene menos efectos secundarios, su

costo es mas elevado.
 Herencia recesiva
ligada a X
Tratamiento..(cont..)
● Evaluación cardiológica se recomienda de forma anual o
bianual.

● Los pacientes con DMB, mueren en especial por insuficiencia

cardiaca congestiva atribuible a cardiomiopatía dilatada.
 Herencia recesiva
ligada a X

❏ En DMD la causa más frecuente de muerte:

cuadros bronconeumonías.

❏ Manejo adecuado de secreciones por medico neumologo y terapista

respiratorio, para mejorar la función respiratoria.

❏ El manejo ventilatorio más el tratamiento de gicocorticoides en

pacientes con DMD aumenta la expectativa de vida de 25 a 35
años.

[Link]
2013/06/22/la-distrofia-muscular-de-duchenne-
diagnostico-y-etapas-de-la-enfermedad/
Cuadro
Herencia recesiva
ligada a X

Clínico
Hemofilia A
(Deficiencia del factor VIII de la
coagulación sanguínea)
 Herencia recesiva
Hemofilia A ligada a X

INTRODUCCIÓN
● La hemofilia es un trastorno en el que la sangre no se coagula normalmente.
● La hemofilia tipo A (MIM# 307600) y la tipo B (MIM#306900) son trastornos de la
coagulación sanguínea que se heredan con un patrón recesivo ligado al cromosoma X.
● Los pacientes que tienen hemofilia sangran más tiempo cuando tienen una herida y
pueden tener hemorragias espontáneas o posteriores a traumatismos leves
(especialmente en las rodillas, tobillos y los codos). Estas hemorragias pueden ser tan
graves que incluso llegan a poner en peligro su vida.
 Herencia recesiva
Hemofilia A ligada a X

● Virtualmente, todos los afectados de hemofilia tipo A y B son

varones, los cuales son hemicigotos para mutaciones amorfas o
hipomorfas en los genes F8 y F9
● Los genes F8 y F9 proporcionan instrucciones para producir una
proteína llamada factor de coagulación VIII y IX, respectivamente.
● Los factores de coagulación son un grupo de proteínas relacionadas
que son esenciales para la formación de coágulos sanguíneos.
Después de una lesión, los coágulos protegen el cuerpo sellando los
vasos sanguíneos dañados y evitando una mayor pérdida de
sangre.
 Herencia recesiva
Hemofilia A ligada a X

➢ Gen F8
Ubicación citogenética: Xq28, que es el brazo largo del cromosoma X en la
posición 28

➢ Gen F9
Ubicación citogenética: Xq27.1, que es el brazo largo del cromosoma X en la
posición 27.1
 Herencia recesiva
Hemofilia A Introducción ligada a X

(cont.)
● Cuando los vasos sanguíneos se lesionan, el organismo
normalmente repara el daño mediante la formación de un coágulo
que se compone de pequeños fragmentos de células de la sangre
llamadas plaquetas y de proteínas que se conocen como factores
de coagulación, permitiendo la formación de un “tapón” que cierra
el vaso sanguíneo roto y así se detiene el sangrado.
● Los factores de coagulación permanecen en un estado basal
inactivo y una vez que el vaso sanguíneo se lesiona se requiere de
su activación mediante una serie de reacciones conocidas como
cascada de la coagulación.
 Herencia recesiva
Hemofilia A Introducción ligada a X

(cont.)
 Herencia recesiva
Hemofilia A Introducción ligada a X

(cont.)
● Los factores que intervienen en la coagulación se enumeran del I al XIII y junto con
otras proteínas, se van activando en una reacción secuencial, aunque no precisamente
en el orden en que fueron numerados. Es la deficiencia del factores de la
coagulación VIII o IX , lo que genera la hemofilia.
 Herencia recesiva
Hemofilia ligada a X

A
EPIDEMIOLOGÍA
● La hemofilia ha sido catalogada en algunos países como
una enfermedad rara, debido a que se presenta en 1 de
cada 10,000 nacimientos en varones (para la hemofilia
del tipo A) y en 1 de cada 50,000 para la hemofilia del
tipo B.
● De acuerdo a la Federación de Hemofilia de la República
Mexicana, A.C., para enero de 2016 se tenían
registrados 5,221 pacientes en México y
aproximadamente 1,092 madres portadoras, aunque es
importante destacar que a la mayoría de las madres no
se les ha realizado un estudio para determinar esta
condición.
● En México se cuenta con un registro de 6,022
personas, con algún trastorno congénito o
 Herencia recesiva
Hemofilia A Epidemiología ligada a X

(cont.)
● La hemofilia tipo A es una enfermedad panétnica que tiene una
incidencia de un afectado masculino por cad 5 000 a 10 000 recién
nacidos varones vivos.
● La probabilidad de que una mujer sea homocigota para hemofilia
tipo A se estima en una mujer afectada en 100 millones de
individuos.
 Herencia recesiva
ligada a X
Heterofilia A Epidemiología
(cont.)
● Del 30 al 50% de los casos masculinos con hemofilia tipo A se presentan como únicos, es
decir sin antecedentes de la enfermedad por rama materna.

● Las madres de los pacientes que se presentan como casos únicos con la inversión del
intrón 22, tienen un 98% de probabilidades de ser portadoras del padecimiento. La inversión
génica del intrón 22 se debe a una recombinación ilegítima en la misma cadena de DNA (en –cis)
que contiene al gen F8.

● Las madres de casos únicos con mutaciones diferentes a la inversión del intrón 22, tienen
un riesgo empírico de 80% de ser portadoras del padecimiento; sin embargo, el estudio
molecular confirma si se trata en realidad de una madre portadora o en su defecto, el propósito es
producto de una mutación nueva originada en línea germinal materna, lo cual le confiere a la
madre un riesgo de recurrencia igual al de la población en general, aunque habrá que considerar la
remota posibilidad de mosaicismo germinal
 Herencia recesiva
Hemofilia A ligada a X

ASPECTOS HISTÓRICOS
● Las primeras referencias sugestivas de hemofilia datan del siglo II a.C., con
descripciones en Babilonia de varones fallecidos tras una circuncisión. Sin embargo,
se cree que la primera descripción moderna de hemofilia data de 1803
cuando el médico estadounidense John Conrad Otto, describió un trastorno
hemorrágico hereditario en varias familias en las que sólo los hombres eran afectados
con una transmisión a través de mujeres no afectadas.
● La palabra “hemofilia” parece haber sido documentado por primera vez en
1828 por los médicos alemanes Johann Lukas Schönlein y Friedrich Hopff,
quienes describieron la condición en la tesis “Acerca de la hemofilia o la hereditaria
predisposición a la hemorragia mortal“.
 Herencia recesiva
Hemofilia A Aspectos Históricos ligada a X

(cont.)
● En 1820 se describe por primera vez el patrón de transmisión genética a
través de mujeres no afectadas a sus hijos varones. La hemofilia se ha llamado
“la enfermedad de los reyes”, ya que varios miembros de la familia real europea
estaban afectados por la condición. La famosa reina Victoria de Inglaterra (1837-1901)
fue portadora de hemofilia B y se lo heredó a su hijo Leopoldo, quien tenía sangrados
frecuentes y murió de una hemorragia cerebral a los 31 años. La condición se extendió
a otras familias de la realeza en Alemania, España y Rusia a través de las hijas de la
reina.
 Herencia recesiva
ligada a X

Hemofilia A Epidemiología
(cont.)
 Herencia recesiva
Hemofilia A ligada a X

ABORDAJE GENERAL
● Los problemas de hemorragias de la hemofilia A y B son los mismos; sin embargo, se
requiere de pruebas especiales para determinar el tipo de trastorno ya que el
tratamiento es diferente en cada uno.
● Aunque de forma tradicional la hemofilia A y B no son distinguibles clínicamente, existe
evidencia de que la deficiencia del factor IX puede ser menos grave y los pacientes que
la presentan tienen mejores resultados a largo plazo, aunque esto no está
completamente demostrado. La clasificación de la hemofilia se basa en los niveles de
actividad plasmática del factor VIII o IX y se reconocen los siguientes tipos:
Hemofilia A Generalidades
(cont.)
Hemofilia A
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
● El diagnóstico de hemofilia debe sospecharse en todo
paciente que presente:

Hemartrosis: Acumulación de sangre en una articulación

Hematomas musculares profundos
Hemorragia intracerebral espontánea: Producida por una
rotura vascular espontánea.
Cefalohematomas:Acumulación de sangre debajo del cuero
cabelludo
 Herencia recesiva
ligada a X
...Sospechas para Hemofilia
❖ Episodios recurrentes y prolongados de
epistaxis (Sangrado o hemorragia nasal)
❖ Sangrados prolongados en
intervenciones dentales o posterior a la
circuncisión
❖ Sangrado de difícil control en Epistaxis
traumatismos o cirugías mayores
❖ Sangrado gastrointestinal de causa no
establecida
❖ Múltiples y frecuentes apariciones de
hematomas subcutáneos sin haber causa
aparente.
Hematomas
Hemofilia A

DIAGNÓSTICO MOLECULAR
● Los antecedentes familiares y la presencia de
sangrados prolongados pueden ser indicadores de
hemofilia.
● Cerca del 70% de los niños con historia familiar son
diagnosticados al nacimiento o después del primer
episodio de sangrado. Por el contrario, niños sin
historia familiar son diagnosticados en
situaciones como sangrados posteriores a
circuncisión, después de la aplicación de alguna
inyección o moretones después de traumas
menores como los que se presentan cuando
empiezan a caminar o gatear.
Heterofilia A Diagnóstico Molecular
(cont.)
● Para corroborar el diagnóstico se requiere de la realización de pruebas de coagulación
que permiten identificar cuánto tiempo tarda la sangre en coagular y si existe
disminución o ausencia de algún factor de la coagulación. Estas pruebas deben de ir
seguidas de la cuantificación del factor de coagulación afectado para la determinación
del tipo y nivel de gravedad, sirviendo de base para el monitoreo.
Hemofilia A Diagnóstico Molecular
(cont.)
Pruebas de detección

Las pruebas de detección son análisis de sangre que muestran si la sangre se coagula de

manera adecuada. Tipos de pruebas de detección:

● Hemograma completo (CBC): Esta prueba común mide la cantidad de hemoglobina (el pigmento

rojo dentro los glóbulos rojos que transporta oxígeno), el tamaño y la cantidad de glóbulos rojos, y la

cantidad de los diferentes tipos de glóbulos blancos y plaquetas que se encuentran en la sangre. El CBC es

normal en las personas con hemofilia. No obstante, si una persona con hemofilia tiene hemorragias

inusualmente abundantes o sangra durante un tiempo prolongado, la hemoglobina y el conteo de glóbulos

rojos pueden ser bajos.

Hemofilia A Tipos de prueba
(cont.)
● Prueba del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA): Esta prueba mide

cuánto tarda la sangre en coagularse. Mide la capacidad de coagulación de los factores VIII (8), IX (9),

XI (11) y XII (12). Si cualquiera de estos factores de la coagulación son muy bajos, la sangre tarda más

de lo normal en coagularse. Los resultados de esta prueba mostrarán un tiempo de coagulación más

largo en las personas con hemofilia A o B.

● Prueba del tiempo de protrombina (PT): Esta prueba también mide el tiempo que tarda

la sangre en coagularse. Mide fundamentalmente la capacidad de coagulación de los factores I (1), II

(2), V (5), VII (7) y X (10). Si los niveles de cualquiera de estos factores son muy bajos, la sangre tarda

más de lo normal en coagularse. Los resultados de esta prueba serán normales en la mayoría de las

personas con hemofilia A y B.

Hemofilia A Tipos de prueba
(cont.)
● Prueba de fibrinógeno: Esta prueba también ayuda a los médicos a evaluar la capacidad del

paciente para formar coágulos de sangre. Se realiza junto con otras pruebas de coagulación sanguínea o

cuando el paciente tiene resultados anormales en la prueba PT, en la prueba APTT o en ambas.

Fibrinógeno es otro nombre que se usa para el factor de la coagulación.

● Pruebas de los factores de la coagulación: Las pruebas del factor de la coagulación se

llaman también pruebas de coagulación y se requieren para el diagnóstico de los trastornos de la sangre.

Este análisis de sangre muestra el tipo de hemofilia y su nivel de gravedad. Es importante saber cuál es

el tipo y el nivel de gravedad para crear el mejor plan de tratamiento.

Hemofilia
A
TRATAMIENTO
● El principal tratamiento para la hemofilia es la restitución del factor de
coagulación deficiente mediante la administración del factor VIII para la
hemofilia A o del factor IX para la hemofilia B. En las últimas décadas han existido
avances importantes en el tratamiento de los pacientes con hemofilia y se ha transitado
desde donaciones humanas de plasma con poca concentración y pureza, hasta productos
de mayor concentración y pureza, obtenidos mediante ingeniería genética.
● El tratamiento inicial de la hemofilia se basó en la transfusión de plasma, un
componente de la sangre en el cual se encuentran los factores de coagulación,
pero su pureza y concentración son bajas. Posteriormente se desarrollaron los
crioprecipitados que son obtenidos del plasma humano mediante descongelación lenta
que permite conservar la actividad del factor VIII.1 Hoy en día, desafortunadamente, es el
único tratamiento disponible en algunos países de bajos ingresos.
Hemofilia A Tratamiento
(cont.)
● La obtención posterior de concentrados del factor VIII permitió otro avance en
el tratamiento. Sin embargo, antes de la década de 1980 eran preparados a partir de
miles de donadores y no se les aplicaba ningún proceso de inactivación viral,
convirtiéndose en una vía de contagio del VIH y la hepatitis. En 1986 se establecieron los
estándares para minimizar la contaminación de estos productos mediante
procedimientos de inactivación viral.
● El descubrimiento de la desmopresina (1977) —hormona que estimula la
liberación de manera transitoria del factor VIII— proporcionó una nueva forma
económica y segura para el tratamiento de los pacientes con hemofilia A. Esta
alternativa resulta eficiente en personas con hemofilia leve y moderada; sin embargo, ha
demostrado que su eficacia se ve mermada si se ocupa de manera constante, por lo que
únicamente se recomienda su uso para eventos específicos.
Hemofilia A Tratamiento
(cont.)
● En 1992 se introdujeron los concentrados de origen recombinante, obtenidos
mediante ingeniería genética, permitiendo la “producción en masa” de los
concentrados de factores de coagulación, ampliando su disponibilidad.
Adicionalmente, al producirse mediante procesos de laboratorio y no ser derivados de
la sangre humana, son libres de toda contaminación viral.
 Herencia recesiva
Hemofilia A Tratamiento ligada a X
(cont.)
● Cabe mencionar que debido a que la esperanza de vida actual para los pacientes
con hemofilia tipo A es mayor a los 60 años de edad, éstos llegan a tener
descendencia;
así, dentro del asesoramiento genético se les debe explicar que ellos tienen una probabilidad
de tener al 100% de sus hijas portadoras obligadas (heredan el cromosoma X con el gen F8
mutado) y 100% de sus hijos varones serán sanos (heredan el cromosoma Y normal).

● Se sugiere que el paciente evite toda actividad física, deportiva, laboral o de

entretenimiento que conlleva un riesgo de traumatismo, en especial de tipo
craneoencefálico.

● De igual forma, se sugiere evitar la prescripción de antiinflamatorios no

esteroideos como el ácido acetilsalicílico, por el efecto antiagregante plaquetario.

● Desde hace más de 15 años, se dispone del factor VIII recombinante como
tratamiento específico de la hemofilia tipo A, lo cual ha reducido los riesgos
infecciosos inherentes al uso de hemoderivados.
 Herencia recesiva
ligada a X

Bibliografía.

➢ NUSSBAUM, R. L., MCINNES, R. R., WILLARD, H. F., HAMOSH, A. Y

NUSSBAUM, R. L. Thompson & Thompson genetics in medicine
➢ Genética clínica / Victoria del Castillo Ruiz, Rafael Dulijh Uranga Hernández,
Gildardo Zafra de la Rosa. -- México : Editorial El Manual Moderno, 2012.
➢ Federación de Hemofilia de la República Mexicana, A.C. (2017). Reporte
sobre hemofilia en México. Recuperado de:
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