Integrinas
Dra. Mónica Urrutia Salazar
La unión de la matriz extracelular a la célula requiere proteínas transmembrana de adhesión celular que actúan como
receptores de la matriz y la conectan con el citoesqueleto celular.
Aunque algunos proteoglicanos transmembrana funcionan como co-receptores, los principales receptores en células
animales para la mayoría de las proteínas de la matriz extracelular, como colágenos, fibronectina y lamininas, son las
integrinas.
Estas forman una gran familia de receptores de adhesión célula-matriz. En células sanguíneas, las integrinas también
facilitan la adhesión célula-célula.
A diferencia de los receptores de hormonas u otras moléculas de señalización extracelular, las integrinas se unen a sus
ligandos con menor afinidad y están presentes en mayor cantidad en la superficie celular.
Esto evita que las células queden adheridas de forma irreversible a la matriz, permitiendo su movimiento, un principio
conocido como el “principio de Velcro”. Además de su función adhesiva, las integrinas activan vías de señalización
intracelular que informan a la célula sobre las características de la matriz extracelular a la que están unidas.
Integrinas y Heterodímeros
Transmembrana
Las integrinas son esenciales porque son los
La unión de las integrinas a sus ligandos depende de
principales receptores que las células utilizan para Dependiendo del tipo celular, la misma integrina
cationes divalentes extracelulares (Ca²⁺ o Mg²⁺), que
unirse y responder a la matriz extracelular. Cada puede tener diferentes especificidades de unión, lo
interactúan con dominios de unión presentes en las
molécula de integrina está compuesta por dos que sugiere que otros factores específicos de cada
subunidades α y β, influyendo en la afinidad y
subunidades transmembrana de glucoproteínas, α y β, célula modulan su actividad.
especificidad de la unión.
unidas de manera no covalente.
En vertebrados, muchas proteínas de la matriz Las subunidades β1 pueden formar dímeros con al
extracelular pueden ser reconocidas por múltiples menos 12 subunidades α diferentes y están presentes
integrinas. Por ejemplo, al menos 8 integrinas pueden en casi todas las células vertebradas. Por ejemplo,
unirse a la fibronectina y 5 a la laminina. En humanos, α5β1 actúa como receptor de fibronectina y α6β1
existen heterodímeros de integrina formados por 9 como receptor de laminina. Ratones sin β1 integrinas
tipos de subunidades β y 24 tipos de subunidades α, mueren en la implantación, mientras que aquellos sin
con mayor diversidad debido al empalme alternativo la subunidad α7 (importante en músculo) sobreviven
de algunos ARN de integrina. pero desarrollan distrofia muscular.
Las subunidades β2 forman dímeros con al menos cuatro subunidades α y se expresan exclusivamente en los glóbulos blancos,
donde son esenciales para combatir infecciones.
Estas integrinas median interacciones célula-célula, uniendo los glóbulos blancos a células endoteliales en sitios de infección
para facilitar su migración fuera del torrente sanguíneo.
Las personas con deficiencia de adhesión leucocitaria, una enfermedad genética, no pueden sintetizar la subunidad β2, lo que
provoca infecciones bacterianas recurrentes debido a la incapacidad de los glóbulos blancos de adherirse y migrar
adecuadamente.
Las integrinas β3 se encuentran en diversas células, incluidas las plaquetas, y se unen a proteínas de la matriz como el
fibrinógeno.
Durante la coagulación, las plaquetas interactúan con el fibrinógeno, y las personas con la enfermedad de Glanzmann, que
carecen genéticamente de integrinas β3, presentan hemorragias excesivas debido a defectos en la coagulación.
Las integrinas deben interactuar con el
citoesqueleto para unir las células a la
matriz extracelular
Las integrinas funcionan como Tras la unión de una integrina a su
enlaces transmembrana o ligando en la matriz, la cola
"integradores", mediando la citoplasmática de la subunidad β
interacción entre el citoesqueleto interactúa con proteínas
y la matriz extracelular, lo que ancladoras intracelulares como
permite que las células se talina, α-actinina y filamina, que
adhieran a la matriz. La mayoría conectan la integrina con los
de las integrinas están filamentos de actina. Estas
conectadas a filamentos de interacciones favorecen la
actina, con la excepción de la agrupación de integrinas y la
integrina α6β4 en los formación de adhesiones focales
hemidesmosomas, que se asocia entre la célula y la matriz
con filamentos intermedios. extracelular.
Si se elimina el dominio citoplasmático Esto sugiere que la interacción con el
de la subunidad β mediante técnicas citoesqueleto es crucial para una
de ADN recombinante, las integrinas adhesión celular fuerte, similar a cómo
siguen uniéndose a sus ligandos, pero las cadherinas necesitan el
la adhesión es más débil y no se citoesqueleto para mantener la
agrupan en adhesiones focales. cohesión celular.
Las integrinas pueden mediar la
Para que estos evolucionen a
adhesión célula-matriz sin formar
adhesiones focales estables, es
adhesiones focales maduras,
necesaria la activación de la GTPasa
especialmente cuando las células
Rho, que recluta más filamentos de
están en proceso de extensión o
actina e integrinas al sitio de contacto,
migración, generando complejos
fortaleciendo la adhesión.
focales.
Las células pueden regular la
actividad de sus integrinas
Estas señales pueden Este tipo de regulación es
aumentar o disminuir la especialmente importante En los glóbulos blancos,
Las células pueden regular
capacidad de las integrinas en plaquetas y glóbulos por ejemplo, esta
la actividad de sus
para unirse a sus ligandos blancos, donde las regulación permite que
integrinas mediante
en la matriz extracelular, lo integrinas deben activarse circulen sin adherirse hasta
señales intracelulares en
que se cree que ocurre a antes de mediar la que reciben una señal
un proceso llamado
través de la fosforilación de adhesión. En la mayoría de adecuada, lo que facilita
señalización de adentro
sus colas citoplasmáticas, las demás células, las una respuesta rápida sin
hacia afuera (inside-out
la interacción con proteínas integrinas se mantienen en necesidad de sintetizar
signaling).
activadoras o ambos un estado listo para la nuevas integrinas.
mecanismos. adhesión.
La regulación de integrinas también ocurre
en células no sanguíneas, especialmente
De manera similar, en los linfocitos T, el
En las plaquetas, un estímulo, como el durante el desarrollo. En embriones de
reconocimiento de un antígeno en una
contacto con un vaso sanguíneo dañado o Drosophila, la expresión de una integrina
célula presentadora activa sus integrinas
moléculas de señalización solubles, activa constitutivamente activa (sin la cola
β2, lo que refuerza su adhesión y permite
una integrina β3 en la membrana, lo que citoplasmática de la subunidad α) interfiere
una interacción prolongada para una
induce un cambio conformacional que con el desarrollo muscular, ya que las
activación efectiva. Posteriormente, las
aumenta su afinidad por el fibrinógeno. Esto células precursoras del músculo no pueden
integrinas pueden volver a su estado
permite la formación de un tapón desprenderse de la matriz extracelular y
inactivo, permitiendo la liberación del
plaquetario para detener el sangrado. migrar correctamente. Esto demuestra la
linfocito.
importancia de la regulación de las
integrinas para la función celular normal.
Las integrinas activan vías de
señalización intracelular
La aglomeración de
Esto es crucial en procesos
Las integrinas no solo sirven integrinas en los sitios de
como el desarrollo del
como enlaces físicos entre la contacto con la matriz o con
A diferencia de estos sistema nervioso, donde el
matriz extracelular y el otras células desencadena la
receptores, las integrinas crecimiento de los axones
citoesqueleto, sino que formación de complejos de
suelen inducir cambios depende de señales
también activan vías de señalización en la membrana
localizados en el citoplasma adhesivas y repelentes en su
señalización intracelular que plasmática, de manera
cerca del sitio de adhesión. entorno, que activan vías de
regulan la forma, orientación similar a los receptores
señalización intracelulares en
y movimiento celular. convencionales de
la punta del axón.
señalización.
Como resultado, la migración celular se ve
Un actor clave en la señalización de las
afectada, lo que sugiere que FAK no solo
integrinas es la quinasa de adhesión focal
promueve la adhesión, sino que también facilita
(FAK), una tirosina quinasa citoplasmática.
su desensamblaje para permitir el movimiento
Cuando las integrinas se agrupan en los puntos
celular. En muchos tipos de cáncer, los niveles
de contacto con la matriz, FAK es reclutada por
elevados de FAK pueden explicar la mayor
proteínas intracelulares como talina y paxilina.
movilidad de las células tumorales.
Una vez en los adhesiones focales, FAK se Experimentos con fibroblastos de ratones
autofosforila y crea sitios de anclaje para mutantes sin FAK han mostrado que, en
quinasas de la familia Src, que a su vez ausencia de esta quinasa, las células siguen
fosforilan FAK y otras proteínas, propagando la adhiriéndose y formando adhesiones focales,
señal hacia el interior de la célula. pero en exceso.
Las integrinas y los
Esta dependencia ayuda a
receptores convencionales
Además, muchas células garantizar que las células solo
de señalización cooperan en
requieren señalización a crezcan en su ubicación
varios procesos celulares. Las
Juntas, estas vías pueden través de integrinas para adecuada y podría ser un
vías activadas por integrinas
sostener la activación de la sobrevivir y proliferar. mecanismo de defensa contra
pueden aumentar la expresión
ruta Ras/MAPK el tiempo Células epiteliales, endoteliales la propagación de células
de receptores de señalización
suficiente para inducir la y musculares, por ejemplo, cancerosas. Durante el
o sus ligandos, mientras que
proliferación celular. mueren por apoptosis cuando desarrollo embrionario, este
los receptores convencionales
pierden contacto con la matriz fenómeno se aprovecha para
pueden inducir la expresión de
extracelular. moldear tejidos y órganos de
integrinas y proteínas de la
manera precisa.
matriz extracelular.
