2.

FARMACOCINÉTICA
1. PRINCIPIOS GENERALES.
2. MECANISMOS DE TRANSPORTE DE
FÁRMACOS.
3. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
5. METABOLISMO Y EXCRECIÓN
6. PAUTAS POSOLÓGICAS (REGÍMENES DE
DOSIFICACIÓN) .
 Administración y lugar de la acción

A. Administración por una vía general (sistémica)(p.ej., oral)

1. El fármaco tras ser administrado llega a sangre, es transportado a

diferentes órganos y tejidos donde ejerce sus efectos.
 Ciclo farmacocinético

B. Administración local (tópica)

1. La acción del fármaco se limita al lugar donde es administrado
2. También podrían producir efectos generales (sistémicos) si una parte del
fármaco llega a sangre.
 Farmacocinética
Concepto
a) Estudia los procesos que el organismo ejerce sobre sobre el
fármaco:
– Absorción, distribución y eliminación (metabolismo o
biotransformación enzimática y excreción)
b) Interpreta la evolución temporal de las concentraciones y
cantidades del fármaco y sus metabolitos en el organismo,
así como la evolución de la respuesta farmacológica

 la intensidad y la duración de la respuesta farmacológica

están condicionadas por la concentración de fármaco en el
lugar de acción.
 Ciclo farmacocinético

Absorción Sitios de
acción
Distribución
GI
Eliminación
Sangre

Otras vías
Depósi-
tos
 OBJETIVO FUNDAMENTAL
Optimización PAUTA POSOLÓGICA

El fármaco alcanza y
 Vía de administración y
mantiene
forma farmacéutica concentraciones
 Dosis
suficientes en el órgano
 Intervalo de dosificación
blanco donde se ha
 Duración
instaurado el proceso
patológico
EL PRESCRIPTOR
Puesto que, de forma habitual, la biofase no
es un lugar fácilmente accesible...
…como alternativa razonable…

…suele recurrirse a la determinación de las

concentraciones de fármaco en sangre,
suero o plasma.
 Relación entre la dosis, la concentración
plasmática y el efecto

La intensidad del efecto farmacológico

está relacionado con la concentración

de fármaco en plasma
Tras una dosis, los niveles
plasmáticos aumentan, comienzan a
aparecer los efectos

Después, con la caída de los niveles

plasmáticos, los efectos comienzan a
disminuir
 CICLO FARMACOCINÉTICO

Administración
Liberación

Absorción (membrana(s))

Excreción/
Fármaco en sangre Metabolismo
Distribución Distribución

[Fármaco en el sitio Intensidad y duración

de acción] de la respuesta
 Membrana celular

• Doble capa de lípidos en la que se intercalan

proteínas.
• Los lípidos condicionan el paso de los fármacos
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE
FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS
CELULARES.

1 DIFUSIÓN PASIVA
2 FILTRACIÓN
3 DIFUSIÓN FACILITADA
4 TRANSPORTE ACTIVO
 Difusión pasiva
• A favor de gradiente de concentración, hasta
alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados
de la membrana
– NO REQUIERE ENERGÍA

 Liposolubilidad
 Ionización de las moléculas del fármaco
 Liposolubilidad

• Los lípidos son el componente principal de la

membrana
• Los fármacos son, en diferentes grados, más (o
menos) solubles en lípidos o en agua
• A mayor liposolubilidad = mejor difusión a
través de las membranas y lo contrario.
 Ionización de las moléculas del fármaco

• Las moléculas pueden estar tanto en forma

ionizada (con carga eléctrica) o en forma neutra
( sin carga).
• Las moléculas ionizadas y no ionizadas de un
mismo fármaco están en equilibrio, dependiendo:

– De sus propiedades químicas:

• Acido débiles
pKa
• Bases débiles

– Del pH local donde las moléculas se encuentran

El pH local determina si las moléculas estarán
ionizadas o no ionizadas

Cambio

Ionizado No ionizado

• Los ácidos débiles se ionizan pH alcalino

• Las bases débiles se ionizan pH ácido
Las moléculas no ionizadas difunden a través
de la membrana, la ionizadas no pueden
Filtración

• A favor gradiente concentración

• Peso molecular
 Difusión facilitada
• A favor gradiente concentración

- SATURABLE
Transporte activo - COMPETENCIAS

• Contra gradiente concentración

 Absorción
• Paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la
circulación sistémica.

 Comienzo del
efecto
 Intensidad del
efecto
 Biodisponibilidad

• Fracción de fármaco administrado que llega

inalterado a la circulación general y la velocidad
a que dicho acceso se produce

 BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD
 BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD
 Factores determinantes

• Propiedades fisicoquímicas del fármaco

• Forma farmacéutica empleada

• Lugar de absorción (flujo sanguíneo, superficie, pH...) - Vía de

administración
 Distribución
• El movimiento del fármaco desde la sangre hacia los órganos
en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar

– ¿A qué tejidos accede?

– ¿A qué velocidad y en qué concentración?

 Comienzo del
efecto
 Intensidad del
efecto
 Distribución

ORGANOS DE ACCION DEPOSITOS

TISULARES

CIRCULACIÓN
GENERAL

Absorción Fármaco libre EXCRECIÓN

Fármaco unido a proteína metabolitos

BIOTRANSFORMACIÓN
 Factores determinantes

• Unión a proteínas plasmáticas

• Flujo sanguíneo regional
• Barreras especiales
• Depósito de fármacos
• Secuestro iónico
 Unión a proteínas plasmáticas
• Los fármacos en sangre están en dos formas:
a) Unida a proteínas plasmáticas (albúmina y otras)
b) Libre

Moléculas unidas

Albúmina

Moléculas libres
 Moléculas unidas vs. Moléculas libres

• Las moléculas unidas:

... No pueden ser eliminadas

... No causan efectos

 Características
• Debidas a interacciones electrostáticas
• Diferencias entre los fármacos (más o menos
unión)
• Reversible (no permanentes)
• Saturable
• La fracción libre y la fracción unida se encuentran
en equilibrio
• Competitiva
Flujo sanguíneo regional

Corazón • PM bajo, facilita la filtración en

Cerebro el capilar
Hígado
Riñones • Liposolubilidad
 Barreras especiales

 BHE
 Barrera placentaria

• Cohesión de membranas capilares

• Difusión pasiva (¡liposolubles!)
• Transporte activo

• Peso molecular
• Liposolubles
• Metaboliza
• Algunos fármacos se
acumulan
 Depósitos de fármacos

• Lugar donde el fármaco tiende a acumularse y ser

almacenado
• Proteínas, grasa o calcio
• Reversible o irreversible
• Reversible: puede darse el fenómeno de redistribución
 Secuestro iónico
 Por diferencias de pH
Compartimento 1
entre dos compartimentos
AH H+ + A-

Compartimento 2
AH H+ + A-

 Fármacos ácidos en medio con

pH básico
 Fármacos básicos en medio
con pH ácido
 Volumen de distribución

• Parámetro utilizado para poder expresar las

características de distribución de un fármaco.
• Relaciona la cantidad de fármaco en el or-
ganismo con la concentración plasmática
determinada a un tiempo dado.

VD = Cantidad del fármaco en cuerpo (dosis)/C plasmática

 VÍAS DE ELIMINACIÓN

FÁRMACO EN SANGRE

BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
ENZIMATICA

Renal
Pulmonar
Biliar
Orina
Aire METABOLITO
Heces espirado (fácilmente excretable)
 Biotransformación Enzimática (metabolismo)

Intestino
• Higado Plasma
Pulmon
Riñón

Fármaco Metabolito
 Tipos de reacciones
• Reacciones de Fase I

• Reacciones de Fase II
 Reacciones de Fase I

• Cambios en la actividad del fármaco → metabolitos

inactivos (¡con excepciones!)
– Reacciones de OXIDACIÓN: sistema
enzimático citocromo P-450 (CYP-450)
– Reacciones de hidrólisis
– Reacciones de reducción
 CYP450
 Es el principal mecanismo de biotransformación de los
fármacos y de sustancias endógenas

 Origen de variabilidad individual con relación a la

biotransformación de los fármacos (influencia genética)

 Explica algunos efectos tóxicos específicos de los fármacos

 Explica muchas interacciones farmacológicas

 Reacciones de Fase II (conjugación)

• Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fácil excreción.

• Reacciones de GLUCURONOCONJUGACIÓN.
• Reacciones de conjugación con sulfatos.
• Reacciones de acetilación.
Vías metabólicas comunes en la eliminación de
los fármacos
 5.1 EXCRECIÓN

RENAL
BILIAR
GLÁNDULA MAMARIA
SUDOR, RESPIRACION
 Excreción renal
Mecanismos
• Filtración glomerular
– Flujo sanguíneo
– PM del fármaco
• Secreción tubular
– Mecanismo de transporte activo

ORINA
• Fármacos hidrosolubles
• Fármacos ionizados en el pH de la orina
 Reabsorción tubular
• El fármaco que se encuentra en la luz tubular
vuelve a la sangre por difusión pasiva
– Fármacos liposolubles y que no están ionizados al pH
de la orina.

orina sangre orina sangre

células
células
tubulares
tubulares
EXCRECIÓN BILIAR

¿ ?
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
Excreción por las glándulas mamarias

• Difusión pasiva.
– La [F] en la leche suele ser
pequeña.

 pH leche ligeramente más

ácido que el del plasma:
 Posibilidad de que los fármacos
básicos queden secuestrados.
 Unión a proteínas o lípidos de
la leche
 Consecuencias de la biotransformación
enzimática de los fármacos

• Facilita la excreción renal del fármaco

• Inactivación del fármaco

Excepciones:
• Metabolitos activos
• Profármaco  Fármaco
• Metabolitos tóxicos
Cinéticas de eliminación

ORDEN UNO

ORDEN CERO

ORDEN MIXTO
 Cinética de eliminación orden uno
 La velocidad del proceso es proporcional a la concentración del fármaco
La velocidad / según haya / [fármaco]

 La [fármaco] en el plasma disminuye exponencialmente con el tiempo.

Se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo
 La mayoría de los fármacos utilizados en clínica...
 Tiempo de vida media de un fármaco (t1/2)

• Es el tiempo necesario para que la

concentración plasmática se
reduzca a la mitad.
 Nivel plasmático vs tiempo (t1/2)
Tiempo Nivel

Nivel
plasmático
(g/ml)

¿(t1/2)?
 Cinética eliminación orden cero

 Implica que la velocidad de eliminación es constante a pesar

de la concentración.

 La concentración del fármaco en el plasma disminuye

linealmente con el tiempo.
• Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de fármaco
por unidad de tiempo

 Pocos fármacos: etanol, fenitoína y aspirina a

concentraciones altas o tóxicas.
Cinética de eliminación orden cero
 Pauta posológica
concepto

• Régimen de dosificación de un
fármaco que asegura el alcanzar
niveles constantes del mismo, eficaces
y no tóxicos, en sangre y en el tejido
diana
 Pauta posológica
Parámetros
• Concentración mínima eficaz
• Concentración mínima tóxica
• Rango terapéutico
• Dosis de mantenimiento e intervalo de
dosificación
• Dosis de ataque
Concentración mínima eficaz
Concentración mínima tóxica
Rango terapéutico

Curso temporal de una dosis

¿Cuándo comienza el efecto?

¿Cuál es la intensidad del efecto?
¿Cuánto dura el efecto?
 Curva de niveles plasmáticos
Concentración mínima
TOXIDAD
tóxica
Nivel plasmático (efecto)

Cmax: intensidad
del efecto
TERAPEUTICO

Concentración
mínima eficaz

INEFICAZ
 Dosis de mantenimiento
• Dosis que asegura alcanzar niveles plasmáticos
de fármaco dentro de su rango terapéutico

Intervalo de dosificación
• Período de tiempo que existe entre la
administración de las dosis de mantenimiento
 Intervalo de dosificación

El estado de equilibrio
niveles constantes del fármaco, eficaces
y no tóxicos en sangre

Mismas dosis administradas a intervalos regulares

(fijos)
 Estado de equilibrio
Nivel plasmático (efecto)
Misma dosis a intervalos fijos
Dosis

Nivel medio
en sangre

¿?
 El estado de equilibrio
• Se alcanza cuando la dosis administrada
reemplaza exactamente la cantidad eliminada
de la dosis anterior
• Para fármacos de cinética de eliminación orden
uno, con una pauta de dosificación fija, el
estado de equilibrio se alcanza tras unas 4-5
veces el tiempo de vida media del fármaco.
• Si la t1/2 de un fármaco es larga se puede tardar algún
tiempo en alcanzar la concentración terapéutica (y lo
contrario).
 Estado de equilibrio
Nivel plasmático (efecto)
Misma dosis a intervalos fijos
Dosis

Nivel medio
en sangre
 ¿Cuándo establecer el intervalo?

• Fármacos con t½ entre 4-24 h

– El intervalo se hace coincidir con la vida media
• Fármacos con t½ < 4 h
– Lo anterior no es válido
– Opciones diferentes:
• Formas farmacéuticas liberación controlada
• Infusión intravenosa
• Aumentar la dosis y alargar el intervalo.

• Fármacos con t½ > 24 h

– 1 dosis diaria
– Puede ser necesario dar dosis de ataque
 ¿Cuándo establecer el intervalo?
• Fármacos con cinética de eliminación orden cero
– La curva de concentraciones plasmáticas nunca se estabiliza
en un determinado nivel máximo…
…la concentración plasmática puede seguir aumentando de
manera indefinida si se administra más fármaco del que
el organismo puede eliminar.
– Administrar exactamente la misma cantidad que el
organismo elimina
• ¡Monitorización de la dosis debido al riesgo de acumulación!
 Dosis de ataque
• Dosis superior a la de mantenimiento y que
conlleva una disminución del tiempo en el cual
se alcanzan concentraciones terapéuticas

Si se desea alcanzar más

rápidamente el estado de
equilibrio