HEMOCROMATO
SIS GENÉTICA
CLÁSICA
Ana Valentina López Arias – Estudiante X
BIBLIOGRAFÍA
DEFINICIÓN
La hemocromatosis se define como una
sobrecarga sistémica de hierro de
origen genético causada por una
deficiencia de
hepcidina, incluida la disminución en la
producción o la disminución
actividad de unión de hepcidina-
ferroportina.
EPIDEMIOLOGÍA
La hemocromatosis hereditaria Hay una fuerte conexión con
La prevalencia de
es el trastorno autosómico poblaciones celtas, pero es
hemocromatosis es la misma en
recesivo más común en personas importante reconocer que el
Europa, Australia y otros países
de raza blanca, con una imperio celta incluía países como
occidentales con exceso en
prevalencia de 1 en 300 a 500 norte de Portugal y se extendía
personas de origen celta.
personas. hasta Turquía.
Se ha especulado que durante la
hambruna irlandesa de la patata
Se ha especulado que las
y la peste bubónica en toda
Los países europeos con mayor primeras personas con
Europa los pacientes con
prevalencia incluyen Irlanda, hemocromatosis se originaron en
sobrecarga de hierro pueden
Francia y Dinamarca. el año 4000 a.C. en Europa
haber tenido una ventaja
central
biológica y una mayor
supervivencia.
EPIDEMIOLOGÍA Se reconocen cuatro tipos de
La población blanca tiene un hemocromatosis hereditaria,
En la hemocromatosis, los
riesgo seis veces mayor de la mayoría de carácter
hombres se ven afectados
desarrollar la enfermedad autosómico recesivo, a
entre 2 y 3 veces más que las
que las personas de raza excepción del tipo 4, que es
mujeres.
negra. autosómico dominante (Tipo
1 90%)
En los hombres, la Existen factores ambientales
enfermedad suele y comorbilidades que se
La relación estimada entre manifestarse en la quinta asocian con progresión de la
hombres y mujeres es de década; sin embargo, en las enfermedad, como el
1,8:1 a 3:1. mujeres se presenta consumo de alcohol y la
frecuentemente en la sexta presencia de infección por
década. virus de la hepatitis C
La muerte en individuos con
hemocromatosis HFE clínica a
menudo es causada por Expectativa de vida normal,
insuficiencia hepática, cáncer excepto cuando hay cirrosis
primario de hígado, cánceres hepática por el alto riesgo de
extrahepáticos, insuficiencia cáncer hepatocelular
cardíaca congestiva o
arritmia.
FISIOPATOLOGÍA Los niveles bajos de
hepcidina aumentan la
Cuando esta se satura por
movilización del hierro desde
El origen principal del hierro encima de 75%, hierro no
los enterocitos y macrófagos
plasmático son los unido a la transferrina (Non-
hacia el plasma, aumentando
enterocitos y los macrófagos. Transferrin Bound Iron)
su concentración, al igual
aparece en el plasma
que la saturación de la
transferrina
El hierro es transportado por
La unión de la ferroportina y El NTBI es absorbido por las
la ferroportina, la cual se
la hepcidina induce la células hepáticas,
expresa en la membrana
internalización y degradación pancreáticas, endocrinas y
basolateral de los enterocitos
de la ferroportina en los cardíacas, causando un
y en la membrana
enterocitos, macrófagos y exceso de hierro en el
citoplasmática de los
hepatocitos parénquima de los órganos
macrófagos.
La toxicidad del hierro celular
La hepcidina, un péptido
debido al exceso de hierro
secretado por los hepatocitos
La ferroportina es el único conduce a la formación de
como respuesta a la
exportador de hierro celular especies reactivas de
sobrecarga de hierro, es el
identificado oxígeno, que pueden causar
principal regulador de la
daño de órganos (Células
actividad de la ferroportina
parenquimatosas)
GENÉTICA
Las mutaciones en el gen HFE conducen a la hemocromatosis asociada a HFE.
HFE es un antígeno leucocitario humano clase I (proteína hereditaria de la hemocromatosis) que se expresa en
las membranas celulares en asociación con β2-microglobulina
Variantes del gen HFE
HH es un trastorno autosómico recesivo con baja penentrancia
p.Cys282Tyr: cambio de guanina a adenina en el nucleótido 845 p.His63Asp: cambio de citosina a guanina en el nucleótido 187 en
en el gen HFE que provoca la sustitución de cisteína por tirosina en el gen HFE que provoca la sustitución de histidina por ácido
el aminoácido 282 aspártico en el aminoácido 63
La homocigosidad para C282Y se relaciona más comúnmente
con enfermedad clínica y representa >90% de los casos de
HH.
PENETRANCIA
• La penetrancia para la sobrecarga de
hierro bioquímicamente definida entre los
homocigotos de p.Cys282Tyr es
relativamente alta, pero no del 100%.
• Por el contrario, la penetrancia de la
p.Cys282Tyr sobrecarga de hierro clínicamente
homocigotos definida es baja.
• Actualmente, ninguna prueba puede
predecir si un homocigoto individual para
p.Cys282Tyr desarrollará
hemocromatosis HFE clínica.
PENETRANCIA
• La penetrancia de este genotipo es baja
• 0,5%-2,0% de estos individuos desarrollan
evidencia clínica de sobrecarga de hierro.
• Muchos heterocigotos del compuesto
Heterocigotos p.Cys282Tyr/p.His63Asp que desarrollan
compuestos evidencia clínica de sobrecarga de hierro
p.Cys282Tyr/p.His63A tienen un factor concomitante (hígado
sp graso, hepatitis viral) que puede aumentar
la absorción de hierro, aumentar la lesión
hepática o aumentar los niveles de TS y
ferritina sérica debido a trastornos
hepatocelulares
PENETRANCIA
• La penetrancia de este
genotipo es menor que la del
genotipo
p.His63Asp p.Cys282Tyr/p.His63Asp.
homocigoto • Pueden presentarse anomalías
definidas bioquímicamente
s • Las manifestaciones clínicas
características de la
sobrecarga de hierro son raras
ABSORCIÓN DE HIERRO
Los pacientes generalmente se vuelven
sintomáticos cuando la deposición de hierro en
los órganos ha estado en curso durante
décadas y la acumulación corporal total es de
hasta 20 gramos
Un hombre homocigoto para HFE C282Y Una mujer homocigota para HFE C282Y que
absorberá de 2 a 4 mg de hierro por día. Si absorbe 4 mg/día de hierro y tiene una
absorbe 4 mg/día de hierro, esto conduce a pérdida de sangre menstrual regular solo
la retención de 3 mg de hierro más por retendrá 2 mg de hierro más por día de
día de lo que se necesita para mantener el lo necesario para el equilibrio de hierro, lo
equilibrio de hierro y dará como resultado que resultará en una acumulación neta de
una acumulación neta de hierro de hierro de aproximadamente 700 mg/ año.
aproximadamente 1 gramo/año. (40 años) Tomará 10 años más (50 o 60 años)
HERENCIA
Si ambos padres son heterocigotos, cada hermano de un individuo
afectado tiene en el momento de la concepción un 25 % de posibilidades
de heredar ambas variantes patógenas de HFE, un 50 % de
posibilidades de heredar una variante patógena de HFE y un 25 % de
posibilidades de no heredar ninguna variante patógena de HFE.
Cuando uno de los padres es homocigoto para p.Cys282Tyr y el otro
padre es heterocigoto para una variante patógena HFE, cada hermano
de un individuo con hemocromatosis HFE tiene un 50 % de probabilidad
de heredar ambas variantes patógenas HFE y un 50 % de
probabilidad de heredar una variante patógena HFE.
A menos que la pareja reproductiva de un individuo afectado también
tenga hemocromatosis HFE o sea un heterocigoto (portador), la
descendencia será heterocigota obligada para una variante patógena
de HFE.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Dolor abdominal (A) Debilidad (A) Letargia (A) Pérdida de peso (A) Artralgias (A)
Cirrosis hepática
Aumento progresivo
(alcohol- infecciones
Diabetes mellitus (A) de la pigmentación de Disfunción eréctil Hepatomegalia
virales por hepatitis)
la piel.
(A)
Miocardiopatía
Artropatía Cáncer de hígado
dilatada – falla Hipogonadismo Elevación de
(especialmente en las primario (carcinoma
cardíaca – Arritmias – (generalmente transaminasas
articulaciones hepatocelular,
Alteraciones de la hipogonadotrópico) hepáticas
metacarpofalángicas) colangiocarcinoma)
conducción
Infección por
bacterias siderofílicas
(Yersinia enterocolitica
- Vibrio vulnificus)
DIAGNÓSTI
CO
La resonancia magnética
nuclear (RMN) es un método
no invasivo para estimar las
reservas corporales de hierro;
se puede realizar en hígado,
corazón o en una exploración
combinada de hígado y
corazón. La MRI es apropiada
en la mayoría de los
individuos con un nivel de
ferritina sérica 1.000 mcg/L
DIAGNÓSTICO
Puede haber incertidumbre
diagnóstica en casos intermedios,
como los homocigotos H63D/H63D
Si estos individuos no tienen
Si estas personas tienen un sobrecarga de hierro, no les
Si estos individuos tienen una
nivel alto de ferritina debido a diagnosticamos HH pero sí les
sobrecarga de hierro
otra causa de enfermedad informamos de su genotipo,
(evidenciada por estudios de
hepática, como hepatitis viral les hacemos seguimiento con
hierro y/o MRI), los
o consumo de alcohol (<1000 un nivel de ferritina anual y
diagnosticamos con HH y los
ng/mL), no los diagnosticamos solo intervenimos si se
tratamos en consecuencia.
con HH. desarrolla sobrecarga de
hierro.
DIAGNÓSTICO
Primero se puede realizar un análisis dirigido para HFE p.Cys282Tyr
y p.His63Asp.
Secuenciación de HFE, seguido de un análisis de
deleción/duplicación dirigido a genes si solo se encuentra una
variante patogénica o ninguna.
Se puede usar un panel multigénico que incluye HFE y otros
genes de interés para identificar la causa genética de la afección
y limitar la identificación de variantes de significado incierto y
variantes patogénicas en genes que no explican el fenotipo
subyacente.
Cuando no se considera el diagnóstico de hemocromatosis HFE
porque un individuo tiene características fenotípicas atípicas, la
mejor opción es la prueba genómica integral (exoma – genoma)
EVALUACIÓN
TRATAMIENT El tratamiento habitual es semanal hasta que la concentración de
ferritina sérica sea ≤50 ng/mL.
O La flebotomía dos veces por semana es útil para acelerar la depleción
Indicaciones de hierro en algunos pacientes.
• Ferritina sérica ≥1000 ng/mL (≥2247 pmol/L)
ya menudo ≥500 ng/mL (≥1124 pmol/L). La concentración de ferritina sérica es la forma más confiable y
económica de monitorear la flebotomía terapéutica.
• Evidencia de daño tisular (p. ej., niveles
elevados de transaminasas hepáticas,
Si la concentración de ferritina sérica es ≥50 ng/mL a pesar de una
niveles reducidos de hormonas, fracción de reducción significativa del hematocrito, se debe aumentar la
eyección cardíaca reducida). frecuencia con la que se realiza la flebotomía.
• Aumento de hierro en los tejidos por
resonancia magnética nuclear (RMN), otro El hierro generalmente se vuelve a acumular con el tiempo debido a
estudio de imágenes o biopsia de tejido. la absorción continua de los alimentos.
La flebotomía de mantenimiento se usa para prevenir la
reacumulación en la mayoría de las personas, si el nivel de ferritina
La flebotomía no se usa en personas ha aumentado (6 meses) y se interpreta que el aumento se debe a
asintomáticas con niveles de ferritina <500 una reacumulación de hierro se requiere la extracción de una unidad
de sangre una vez cada dos a cuatro meses.
ng/mL y sin hierro tisular en la resonancia
magnética, independientemente de su Objetivo es un nivel de ferritina en el rango normal bajo (entre 50 y
genotipo HFE. 150 ng/mL).
GRACIAS
