COMPLEMEN
TO
OBJETIVOS DE
APRENDIZAJE
1. Conocer las vías de activación de complemento
2. Conocer los mecanismos que dan pie o inicio a
cada vía.
3. Enumerar las fracciones de complemento
involucradas en cada vía
4. Conocer los componentes de las convertasas
5. Conocer los componentes conocidos como
opsoninas
6. Conocer los componentes conocidos como
anafilotoxinas
7. Conocer las funciones de complemento
8. Conocer la importancia de cada vía de
complemento en el desarrollo de la respuesta
inmunitaria.
INTRODUCCION
COMPLEMENTO:
Consiste en una serie de
proteínas efectoras y
enzimas plasmáticas
cuya función es la
destrucción o la
opsonizacion de los
antígenos y la
activación vascular.
El nombre del
sistema del
complemento deriva
de los experimentos
realizados por Jules
Bordet.
CARACTERÍSTICAS DE LA
ACTIVACIÓN
La activación del complemento supone la
proteólisis secuencial de proteínas para
generar enzimas con actividad proteolítica
por acción de otras proteasa llamadas
cimógenos.
Los productos de activación se unen de
forma covalente a las superficies de las
células de los microorganismos o a los
anticuerpos que se encuentran
opsonizándolos.
La activación se inhibe mediante proteínas
reguladoras presentes en células normales
y ausentes en los microorganismos.
VÍAS DE ACTIVACIÓN
Todas las vías desencadenan la
generación de complejos enzimáticos
que son capaces de escindir la C3 y C5.
C3 convertasas
C5 convertasas
Los productos proteolíticos del
complemento se indentifican por sufijos
en los que nombra:
a (producto más pequeño)
b (producto más grande).
VÍA ALTERNATIVA
[Link]
[Link]
VIA CLASICA
C3 C5
convertasa convertasa
[Link]
-[Link]
VIA DE LA LECTINA
C3 C5
convertasa convertasa
[Link]
[Link]
RECEPTORES DEL
COMPLEMENTO
GRAN
GRAN
APC
FUNCIONES DEL
COMPLEMENTO
OPSONIZACION
C3b/ C4b
ANAFILOTOXIN
A
C3a/C4a/C5a
CAM
C5b-C6-C7-C8-
C9
ACTIVACION DEL
LNFOCITO B
C3b
SOLUBILIZACION DE
INMUNOCOMPLEJOS
C3b
COMPLEMEN
TO
INTRODUCCIÓN
El sistema del complemento es uno de
los principales mecanismos efectores de
la inmunidad humoral y también es un
importante efector de la inmunidad
innata.
El nombre del sistema del complemento
deriva de los experimentos realizados
por Jules Bordet (El suero contenía un
componente termolábil que ayuda o
complementa la función de los
anticuerpos).
El sistema del complemento consta de
proteínas séricas y de superficie celular
que interactúan entre ellas y con otras
moléculas del sistema inmune de una
forma regulada.
Normalmente estas proteínas están
inactivas pero se activan en
determinadas circunstancias para
generar funciones efectoras diversas.
CARACTERÍSTICAS DE LA
ACTIVACIÓN
La activación del complemento supone la
proteólisis secuencial de proteínas para
generar enzimas con actividad proteolítica
por acción de otras proteasa llamadas
cimógenos.
Los productos de activación se unen de
forma covalente a las superficies de las
células de los microorganismos o a los
anticuerpos que se encuentran
opsonizándolos.
La activación se inhibe mediante proteínas
reguladoras presentes en células normales y
ausentes en los microorganismos.
VÍAS DE ACTIVACIÓN
Existen tres vías de activación
La Clásica- por algunos isotipos de
anticuerpos unidos a antigenos.
La Alternativa- activada en la superficie
celular de los microorganismos.
La via de la Lectina- activada por la
lectina plasmática que se une a la manosa
sobre los microorganismos.
Todas las vías desencadenan la
generación de complejos enzimáticos
que son capaces de escindir la C3.
Los productos proteolíticos del
complemento se indentifican por sufijos
en los que nombra a (producto más
pequeño) y b (producto más grande).
VÍA ALTERNATIVA
C3 contiene un enlace tioester reactivo
oculto en un dominio interno.
Cuando C3 es escindido, la proteina C3b
experimenta un cambio conformacional
desplegando al dominio tioester.
Normalmente C3 se escinde
constantemente en el plasma
(Activación Basal De C3)
Una pequeña cantidad de C3b puede
unirse a la superficie celular, incluyendo
la superficie de microorganismos
volviendo inestable un enlace tioester
Este enlace tioester reacciona con los
grupos amino o hidroxilo de las proteínas o
polisacáridos de superficie celular
formando enlaces amida o ester.
Cuando C3b experimenta su cambio
conformacional con la extrución del
dominio tioester, queda expuesto una
superficie de unión para una proteína
plasmática llamada Factor B el cual es
escindido por una proteasa de serina
plasmática denominada Factor D
liberando un pequeño fragmento Ba y uno
mayor Bb.
El fragmento Bb se une a C3b formando
el complejo C3bBb que es la C3-
convertasa de la via alternativa cuya
función es escindir a C3 liberando C3b
que permanece unido a la célula y C3a
que es anafilotoxina.
Si el complejo C3bBb se forma sobre la
superficie celular de las células propias
se degrada rápidamente; pero en los
microbios permanece; pudiéndose unir
otra proteina denominada Properdina
estabilizándolo.
Algunas de las moléculas de C3b
generadas se unen a la propia C3-
convertasa formando complejos
C3bBbC3b que actua como C5-
Convertasa de la via alternativa
escindiendo C5 e iniciando los pasos
finales de la activación del
complemento.
Proteínas De La Vía Alternativa Del Complemento
PROTEÍNA ESTRUCTURA FUNCIÓN
C3 185kD Sub α y C3b opsoniza,
110kD sub β componente de
C3-C5-
Convertasas,
C3a
anafilotoxina.
Factor B Monómero de Bb proteasa,
93kD activa la C3-C5-
Convertasa.
Factor D Monómero de Proteasa de
25kD serina, escinde el
factor B del C3b.
Properdina Cuatro Estabiliza C3
subunidades de convertasa-
56kD
VIA CLÁSICA
La via clásica se inicia mediante la unión de
la proteina C1 al dominio carboxilo de la
porción Fc de la Ig G o Ig M que se han
unido al antígeno.
C1 es un complejo proteínico multimérico
grande que esta compuesto de las
subunidades C1q,C1r,C1s; C1q (que es un
hexámero) se une a los anticuerpos, donde
cada porción Fc tiene un sitio de unión a
C1q y este debe unirse a dos cadenas Fc de
Ig’s para activarse.
C1r y C1s son proteasas (serina-esterasas),
que forman un tetrámero.
C1r escinde a C1s el cual al ser
activado escinde a C4 (análogo a C3), y
C4b tiene un enlase tioester interno que
forma uniones covalentes amida o ester
con los complejos antígeno anticuerpo o
con la superficie adyacende de una
célula a la que se ha unido un
anticuerpo.
La siguiente proteína C2, forma un
complejo con C4b y se escinde por una
molécula cercana de C1s generando
C2b y C2a que permanece asociado a
C4b.
El complejo C4bC2a es la C3-
Convertasa de la via clásica
escindiendo a C3.
Algunas moléculas de C3b se unen a la
convertasa formando el complejo
C4bC2aC3b que actúa como C5-
Convertasa de la via clásica
escindiendo C5 e iniciando los pasos
finales de la activación del
complemento.
Proteínas De La Via Clásica Del Complemento
PROTEÍNA ESTRUCTURA FUNCIÓN
C1 750kD Inicia la via clásica
C1q 460 kD hexámero Se une a la Fc, a
células apoptóticas
y superf catiónicas.
C1r Dímero 85kD Proteasa de serina
escinde C1s.
C1s Dímero 85kD Proteasa de serina
escinde C4 y C2
C4 210kD trímero C4b se une a la
superficie celular y a
C2 para su escición
por C1s; C4a
anafilotoxina
C2 Monómero 102kD Proteasa de serina
actúa como enzima
activa en C3-C5
convertasas.
C5
convertasa
VIA DE LA LECTINA
La via de la lectina se desencadena por la
unión de polisacáridos microbianos a
lectinas circulantes, como la lectina fijadora
de la manosa (MLB) o las lectinas que
reconocen la N-acetilglucosamina conocida
como ficolinas (similares a C1q).
MLB se une a los residuos de manosa de los
polisacáridos y a proteasas de serina (MASP-
1, MASP-2,MAPS-3).
MASP-1 y MASP-2 forman un complejo
tetramérico similar al que forman C1r y C1s
escindiendo a C2 y C4,con los posteriores
fenómenos de la via clásica.
PASOS FINALES DE LA
ACTIVACIÓN
Las C5-convertasas inician la activación de
los componentes finales que culminan en
la formación del complejo de ataque a la
membrana (CAM) capaz de detruir células.
La C5-convertasa escinde a C5 en C5a
(anafilotoxina) y C5b que permanece unido
a las proteínas depositadas sobre la
superficie celular y además uniéndose al
resto como C6 y C7.
El C7 es hidrófobo y se inserta en la doble
capa lipídica de las membranas celulares
donde se convierte en receptor de C8.
C8 es un trímero de las cuales una
cadena se une al complejo C5bC6C7C8
y otra se inserta en la bicapa lipídica de
la membrana (el complejo posee
capacidad limitada para lisar celulas).
La C9 es una proteína sérica que se
polimeriza en la zona de C5-8 para
formar poros en la membrana
plasmática.
Estos poros son de alrededor de 100A
de diámetro y constituyen canales para
el movimento de agua e iones.
La entrada de agua provoca la lísis
osmótica y rotura celular.(acción similar
a la de la perforina)
Proteínas de las Fase Tardías de la Activación
PROTEÍNA ESTRUCTURA FUNCIÓN
C5 Dímero 190kD C5b inicia el CAM;
C5a es
anafilotoxina.
C6 Monómero 110kD Forma CAM se une
a C5b y acepta C7.
C7 Monómero 100kD Forma CAM se une
a C5,6 inicia
polimerización de
C9.
C8 Trímero 155 kD Forma CAM se une
a C5b,6,7;
polimerizacion C9.
C9 Monómero 79kD Forma CAM se une
a C5b,6,7,8 forma
los poros de
membrana al
polimerizarse.
RECEPTORES DEL
COMPLEMENTO
El Receptor Tipo I (CR1)- sirve para favorecer
la fagocitosis de las partículas recubiertas por
C3b y C4b y para eliminar los inmunocomplejos
de la circulación. Se expresan en eritrocitos,
neutrófilos, monocitos, eosinófilos, células
dentríticas y linfocitos T y B.
El Receptor Tipo II (CR2)- estimula las
respuestas inmunitarias humorales mediante el
aumento de la activación de los linfocito B por
los antígenos y la estimulación del atrapado por
los complejos Ag-Ac en los centros germinales.
Esta presente en células dentríticas y epiteliales
se une a C3d,C3dg e iC3b (proteólisis por factor
I).
El Receptor Tipo III (CR3)- es una
integrina que sirve como receptor para
el fragmento iC3b generado por la
proteólisis de C3b. Se expresa en
neutrófilos, monocitos, mastocitos,
células NK.
El Receptor Tipo IV (CR4) es otra
integrina, expresado sobretodo en
células dendríticas.
REGULACIÓN DE LA
ACTIVACIÓN
La activación de la cascada del complemento y
la estabilidad de las proteínas activas se
encuentran reguladas estrechamente para evitar
la activación en células normales y limitar la
duración de la activación por dos razones:
En primer lugar existe una activación espontánea de
bajo nivel (basal) que debe evitar su actuación en
células sanas.
En segundo lugar los productos de degradación de
las proteínas del complemento pueden pasar a las
células adyacentes y dañarlas.
Los distintos mecanismos reguladores inhiben la
formación de las convertasas y la formación del
CAM.
Proteínas Reguladoras Del Complemento
RECEPTOR DISTRIBUCI INTERACCIÓ FUNCIÓN
ÓN N
Inhibidor de plasma C1r,C1s Inhibidor de
C1 proteasa de
serina
disociación
de C1q.
Factor I plasma C4b, C3b Proteasa de
serina
escinde C3b
y C4b.
Factor H plasma C3b Se une a C3b
desplaza a
Bb.
Proteína de plasma C4b Se une a C4b
union a C4 desplaza a
C2.
Cofactor de M Leucocitos,ce C3b,C4b Cofactor de
RECEPTOR DISTRIBUCI INTERACCIÓ FUNCIÓN
ÓN N
Factor Leucocitos,ce C4bC2b, Desplaza a
accelerador l epiteliales y C3bBb C2b de C4b y
de la endoteliales a Bb de C3b.
degradación (disociación
de C3-
Convertasa)
CD59 Leucocitos,ce C7, C8 Bloquea la
l epiteliales y union de C9 e
endoteliales impide la
formación de
CAM
FUNCIONES DEL
COMPLEMENTO
Opsonización y fagocitosis- Los
microorganismos sobre los cuales se activa
el complemento se recubren de C3b,iC3b o
C4b y son fagocitados por la unión de estas
proteínas a receptores especificos de los
macrófagos y los neutrófilos.
Estimulación de las respuestas inflamatorias
via fragmentos C5a,C4a,C3a
(anafilotoxinas) que activan a los
mastocitos, neutrófilos, induciendo su
degranulación; fomentando el aumento de la
permeabilidad vascular y la expresión de
selectinas.
Citolísis mediada por complemento
realizada por el CAM.
Mediante la unión a los complejos Ag-Ac
estimulan la solubilización y
eliminación de los mismos por los
fagocitos.
Activacion de Linfocitos B- La
proteina C3d se une al CR2 de los
linfocitos B y sirve de señal para el inicio
de las respuestas inmunitarias
humorales.
La inmunidad protectora y las
reacciones patologicas mediadas por
anticuerpo Ig M solo dependen del
complemento ya que la Ig M lo activa
eficientemente pero no se une a los
receptores Fc de los leucocitos.
MECANISMOS DE EVACIÓN
DEL COMPLEMENTO.
Algunos microorganismos tienen
paredes celulares gruesas que
impiden la unión de las proteínas del
CAM (Gram + y hongos)
Los microorganismos atraen proteínas
reguladoras (uso de ácidos siálicos
que atraen factor H).
La inflamacion mediada por
complemento puede ser inhibida por
proteínas especiales llamadas CHIPS.
Diversos patógenos sintetizan proteínas
específicas que simulan proteínas
reguladoras del complemento (C1qBp
que inhibe la formación del complejo
C1r-C1s, la SCIN que se une a la C3
covertasa, la glucoproteina C-1 que
desestabiliza a la C3 convertasa,GP160
se une a C3b impidiendo la formación
de C3 convertasa, VCP-1 similar a C4bp
uniéndose a C4b y C3b degradando la
C3- y C5-convertasas).
