INMUNOLOGIA II

Presentacion de antigenos

Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH): Son

complejos proteicos polimorficos de superficie celular que
estan involucradas en la presentacion de antigenos a las
celulas del sistema inmunologico y ayudan a distinguir al
sistema inmunologico entre lo propio y lo ajeno
Existen 2 tipos de moleculas del CMH:

• Tipo I: presente en todas las celulas nucleadas del cuerpo, con

distintos niveles de expresion (mayor nivel de expresion en celulas
del sistema inmunologico)
• Tipo II: Limitadas a algunas celulas del sistema inmunologico,
principalmente a las APCs
Moleculas del CMH tipo I
Las moleculas del CMH tipo I estan ubicados en la superficie
celular y funcionan como carteles que muestran
fragmentos de proteinas producidas por la propia
celula (x ej: proteinas celulares normales, asi como proteinas
codificadas por virus y otros parasitos intracelulares)

Las moleculas del CMH tipo I estan presentes en todas las

celulas nucleadas del cuerpo. Esto tiene su logica, ya que
los CMH tipo I muestran proteinas que han sido elaboradas
dentro de las celulas, por lo que el hecho de que esten
presentes en la mayoria de las celulas les permite a las
CTLs chequear a casi todas las celulas del cuerpo en
busca de celulas infectadas.

Los linfocitos T CD8+ (citotoxicos o CTLs),

inspeccionan los fragmentos de proteinas presentados
sobre las moleculas del CMH tipo I. Por lo tanto casi todas
las celulas son como un “libro abierto” que puede ser leido
por las CTLs, los cuales determinan si la celula fue invadida
por paracitos intracelulares y deben ser destruidas
Asi como las celulas del CMH tipo I
estan diseñadas para presentar peptidos
a las CTLs, las moleculas del CMH tipo
II estan diseñadas para presentar
peptidos a los linfocitos Th.

Las moleculas del CMH tipo II solo

estan presentes solamente en
celulas del sistema inmunologico. 

Las moleculas de CMH tipo II son

carteles que muestran a los linfocitos
Th que es lo que esta ocurriendo
FUERA DE LAS CELULAS.
 Celulas presentadoras de
antigenos
Para que los LT puedan cumplir su funcion, primero deben activarse. Para ello
los LT deben reconocer su antigeno especifico presentado sobre moleculas del
CMH tipo I o tipo II + Una 2° señal co-estimulatoria.

Solo un pequeño grupo de celulas esta equipada con:

• Moleculas del CMH tipo I

• Moleculas del CMH tipo II

• Moleculas co-estimuladoras (proteinas de superficie llamadas B7, que se unen a proteinas

llamadas CD28 en la superficie del LT)

Las celulas que cumplen con estos requisitos son las celulas presentadoras
de antigeno (APCs). Existen 3 tipos de APCs:
• Celulas dendriticas (DCs)

• Macrofagos activados

• LB activados
Celulas dendriticas
Son celulas sentinelas ubicadas bajo las superficies epiteliales que revisten nuestro cuerpo.

Cuando ocurre una infeccion, las celulas del sistema inmunologico innato(x ej macrofagos y
neutrofilos) detectan el ingreso de patogenos a traves del reconocimiento de PAMPS por medio
de los RRP, lo cual estimula la secrecion de citoquinas (x ej TNF, INF-a o INF-B) que activan a las
CDs. Las CDs pueden activarse de 2 formas:
• Atraves de interleuquinas

• al reconocer ellas mismas los PAMPS por medio de sus RRP.

La activada CD permanece unas horas en el tejido infectado fagocitando los restos de los
patogenos, y aumenta su expresion de CMH I, CMH II y B7. Luego migra hacia los nodulos
linfaticos adyacentes y presenta a los LT peptidos sobre sus moleculas de CMH
• Sobre las moleculas de CMH II los peptidos procesados de las proteina que ha fagocitado en el sitio de
infeccion (se los presenta a los linfocitos T CD4+, Th)

• Sobre las moleculas de CMH I los peptidos producidos por la propia CD en caso de haber sido infectada x
parasitos intracelulares (Se los presenta a los Linfocitos T CD8+ , CTLs)
Macrofagos activados
Son celulas sentinelas ubicadas en los distintos tejidos del cuerpo. Pueden ser
activados por la presencia de IFN-ϒ en el sitio de lesion o reconocimiento de PAMPs a traves
de sus PRRs.

Tienen 2 diferencias principales con las DCs a pesar de que las 2 son APCs:

• Las DCs no son capaces de matar microorganismos, los macrofagos si

• Las DCs son capaces de abandonar el sitio de infeccion y viajar hacia los GL, los macrofagos NO

Si los macrofagos no migran hacia los GL, ¿como funcionan como APCs?

Una vez que los linfocitos T son activados, estos salen del GL y viajan hacia el sitio de infeccion.
Aunque ya estan activados, los LT deben ser re-estimulados continuamente para mantanerse
activos, de lo contrario mueren. Los macrofagos mantienen activados a los LT en el sitio de accion
por medio de la secrecion de citoquinas
Linfocitos B activados
Los LB virgenes no son buenos APCs debido a
que expresan bajas cc de CMH tipo II y B7 en su
superficie. Una vez activados, regulan al alza la
cc de CMH II y B7 en su superficie, y se
transforman en APCs.

Los LB activados juegan un rol importante en la

presentacion de Ag a los LTh.

Los LB tienen la ventaja sobre las otras APCs de

que estos pueden “concentrar” antigenos
(debido a que sus BCRs son altamente
especificos para el Ag en cuestion) para
presentarlos a los LTh, lo que los hace capaces
de activarlos con relativamente poca cc de Ag.
 Activacion de los LT
Antes de poder actuar los LT deben activarse.

¿Por que?

Este requerimiento nos asegura que los LT solo actuen cuando se produce una
infeccion.

La activacion de los LT requiere:

• Reconocimiento del Ag presentado sobre una molecula del CMH

• La union de co-receptores (CD4 o CD8), que asegura que el LT este unido a la

correspondiente molecula de CMH (tipo I o tipoII)

• Una 2° señal co-estimulatoria que proveen las CDs a traves de B7

Los Linfocitos Th y los CTLs tienen funciones muy distintas, y cada uno
debe reconocer distintos tipos de moleculas del CMH.

Entonces:¿como logran los linfocitos T reconocer la molecula del CMH

adecuada?

Los linfocitos T presentan en su superficie 2 tipos distintos de co-

receptores :

• LTh: expresan el co-receptor CD4, que reconoce a las moleculas del

CMH tipo II

• CTLs: expresan el correceptor CD8, que reconoce a las moleculas del

CMH tipo I

ACTIVACION DE LINFOCITOS Th

1.Union entre el TCR del LTh y el complejo peptido+ CMH Tipo II de

la APCs

2.La union entre ambas celulas aumenta la expresion de CD40L en el

LTh

3.CD40L se une a CD40 en la APCs y estimula la expresion de de

CMH y B7

4.Co-estimulacion por union de B7 de la APCs al CD28 del LTh

Una vez activado el LTh ambas celulas se separan y el LTh empieza a

ACTIVACION DE CTLs

Ante una infeccion microbiana con patogenos intracelulares, la activacion de las

CTLs se da por interaccion de las CTLs (a traves de su TCR) con la CD. Durante
este encuentro la CTLs reconoce a traves de su TCR al antigeno para el cual es
especifico presentado sobre una molecula del CMH tipo I en la superficie de la
CD, ademas de existir una señal co-estimulatoria por parte de la CD.

Estas CTLs activadas en forma independiente de celulas Th no viven por

demasiado tiempo (solo cumplen su funcion en momentos tempranos de la
infeccion).

Mas tarde en la activacion de estas CTLs participan las celulas Th, las CTLs
proliferan en mayor medida y terminan por formar CTLs de memoria
 Funcion de los LT
Una vez que los LT fueron activados se transforman en CELULAS
EFECTORAS INMUNOLOGICAS.

Las distintas celulas T cumplen distintas funciones:

• CTLs: elimina celulas infectadas (defensa contra parasitos intracelulares)

• Th: pueden cumplir 2 funciones:

• Activacion de LB: pueden permanecer en sangre y en circulacion linfatica viajando
de un GL a otro y colaborando con la activacion de LB y celulas T killer
• Activacion celular en el sitio de infeccion: Pueden salir del compartimiento
plasmatico y dirigirse al tejido donde se esta desatando la respuesta inflamatoria y
colaborar en la activacion de celulas tanto del sistema inmunologico innato
(macrofagos) como adaptativo (CTLs).
 Funcion de los LTh
Los linfocitos Th producen diferentes citoquinas, las cuales usan para “comunicarse” con el resto de las celulas del
sistema inmunologico ( por ej:TNF, INF-gamma, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17 e IL-21)
Un mismo linfocito Th no sectreta todas estas diferentes citoquinas. Cada linfocito Th tiende a secretar un determinado
conjunto de citoquinas que son apropiados para orquestar una defensa del sistema inmunologico contra un determinado
patogeno.
Dependiendo el perfil de citoquinas que secreten los LTh pueden clasificarse en:
• Th1: TNF (activa macrofagos y linfocitos NK), INF-gamma (mantiene a los macrofagos activados y durante el switch
antigenico induce a las celulas B a producir IgG3) y IL-2 (estimula la proliferacion de CTLs, Linfocitos NK y a las propias
celulas Th1). Este combo de citoquinas es ideal para la defensa contra bacterias y virus.
• Th2: IL-4 (es un factor de crecimiento de los propios Th2 y ademas induce en celulas B un switch antigenico hacia la
produccion de IgE), IL-5 (estimula un switch antigenico hacia IgA) e IL-13 (estimula la produccion de mucus a nivel de
la mucosa intestinal para evitar la infeccion de la mucosa intestinal por virus o parasitos). Es un combo de citoquinas
que protege contra paracitos o bacterias que invaden el TD
• Th17: IL-17 (recluta neutrofilos en el sitio de infeccion [ideales para combatir hongos y algunas bacterias
extracelulares]), IL-21 (estimula las celulas B que vigilan las barreras mucosas a producir IgG3 e IgA) e IL-23 (factor de
crecimiento de celulas Th17). Especialmente utiles ante infecciones por Hongos y bacterias extracelulares
Las citoquinas producidas por estas celulas tienen un rango de alcance limitado, ya que estas celulas solo pueden migrar
cortas distancias en el cuerpo antes de ser capturadas y degradadas. Por lo tanto las citoquinas secretadas tienen un
efecto a nivel local.
Esto a su vez le permite al sistema inmunologico montar distintos tipos de respuestas contra distintos tipos de
Respuesta Th1. Activacion de macrófagos

Todos los microorganismos al penetrar los tejidos son fagocitados por los PMN. Algunas bacterias (micobacterias,
norcardias, brucelas, listeria), hongos (histoplasma, coccidioides) y protozoos (leishmania), no pueden ser eliminados
por los neutrófilos. Por este motivo necesitan una ayuda mayor de los macrófagos.

Los macrófagos responden de la siguiente manera:

1. Forman una corona alrededor del microorganismo en el sitio de infección

2. Se forma una corona de linfocitos Th1 alrededor de dichos macrófagos

3. Los linfocitos Th1 reconocen con sus TCR los Ag del patógeno fagocitado por el macrófago, expuesto sobre sus CMH tipo II en la sup del
macrófago

4. Los linfocitos Th1 secretan INF-ϒ, para activar al macrófago

5. El macrófago se activa y elimina al patógeno

A pesar de la activación de los macrófagos y de la aparente curación clínica de la enfermedad, no siempre se logra
erradicar totalmente a estos microorganismos, por lo que pueden persistir durante años o toda la vida en los
macrófagos o en el centro de los granulomas, pudiendo posteriormente reactivarse.
Respuesta Th2

Cuando los linfocitos Th2 interactúan con los LB,

liberan IL-5 y IL-4 que iduce un switch antigénico
en estos LB que pasan a producir IgE. Estas IgE
no circulan en gran cantidad en sangre, sino que
se unen por su región Fc a la superficie de los
mastocitos y eosinofilos. Cuando su región Fab
interaccona con su Ag especifico en la superficie
del parasito se induce la desgranulacion de los
mastocitos
 ¿COMO SABE EL LTh QUE TIPO DE CITOQUINAS DEBE SECRETAR?
Para que un LTh pueda decidir que citoquinas va a secretar, requiere al menos dos datos:
• Contra que tipo de patogeno esta luchando el sistema inmunologico

• En que parte del cuerpo se esta desarrollando la infeccion

Esta informacion es brindada a los LTh por las APC (celulas que estuvieron en el sitio de infeccion
y por lo tanto conocen esa informacion).

¿COMO LOGRAN ESTO LAS APCs?

• Las APCs estan equipadas con RRP que le permiten reconocer distintas estructuras comunes de
los distintos tipos de patogenos lo que les permite saber con que tipo de patogeno esta lidiando.

• A su vez, como las celulas de distintas areas del cuerpo producen distintas mezclas de
citoquinas en respuesta a una infeccion, estas citoquinas le dicen a las APCs que patogeno es el
que esta causando el problema y en que lugar del cuerpo.
 ¿Como funcionan las CTLs?

Una vez que las CTLs son activadas en el GL, proliferan, se convierten en celulas efectoras y
migran (a traves de los vasos sanguineos) hacia los tejidos infectados.

Para poder atacar y destruir una celula infectada las CTLs deben reconocer el antigeno del
paracito intracelular (que esta presentado en la superficie de la celula infectada por moleculas
del CMH tipo I) a traves de sus TCR.

Las CTLs pueden matar a la celula infectada de 2 formas:

• Perforinas/granzyme B:
• Sistema FAS/FasL:

Las celulas NK utilizan estos mismos 2 mecanismos para eliminar celulas infectadas, con la
diferencia de que los CTLs reconocen las celulas por tener un antigeno del patogeno
intracelular presentado sobre moleculas del CMH tipo I y los linfocitos NK censan la cantidad de
moleculas del CMH tipo I presentes en la superficie de las celulas, ya que algunos paracitos
intracelulares como mecanismo de defensa contra las CTLs producen una disminucion de la
exprecion de moleculas del CMH tipo I en la superficie celular.

Las CTLs tambien secretan INF-gamma que upregula la expresion de CMH tipo I en las
 Activacion de LB

Para poder producir Ac los LB primero deben ser activados. Existen dos caminos
distintos para lograr la activacion de los LB

• Activacion dependiente de celulas Th

• Activacion independiente de celulas Th

ACTIVACION DEPENDIENTE DE CELULAS Th

La activacion de los LB requiere de 2 señales:

1.Entrecruzamiento de los BCR por union al Ag especifico

2.Co-estimulacion (2° señal) a cargo de celulas Th

Una vez que el LB ha reconocido su Ag a traves de su BCR, este recibe una 2° señal
co-estimulatoria por parte de un linfocito Th que es tambien especifico para el mismo
Ag. En la superficie de la celula Th se expresa una proteina llamada CD40L, la cual se
une a la proteina CD40 en la superficie del LB brindando esa 2° señal co-estimulatoria

Los LB activados por esta via sufren 3 procesos de maduracion:

• Switch antigenico

• Hipermutacion somatica

• Diferenciacion (cel. de memoria)

ACTIVACION INDEPENDIENTE DE CELULAS Th
En respuesta a ciertos tipos de antigenos, los LB pueden activarse sin necesidad de ayuda por parte de las celulas
Th.
Estos antigenos deben tener en su estructura epitopes repetitivos (a manera de collar de perlas) para que sean
capaces de entrecruzar un gran numero de BCR. Un buen ejemplo de este tipo de Ag son los HdC de superficie de
muchas bacterias capsuladas (ya que los HdC estan formados por muchas unidades repetitivas). El
entrecruzamiento de un gran numero de BCRs, puede “simular” el efecto co-estimulatorio de CD40L.
Para terminar de activarse los LB necesitan de una 2° señal. Esta 2° señal se da a traves del reconocimiento de
PAMPS por el LB a traves de sus TLR
Ventajas de la activacion de LB independiente de celulas Th:
• El proceso de activacion es mucho mas rapido que el dependiente de celulas Th.

• Permite aumentar el espectro de Ag ante los cuales el sistema inmunologico adaptativo puede responder, ya
que los linfocitos T solo pueden reconocer antigenos peptidicos presentados sobre moleculas del CMH.
La mayoria de LB activados sin colaboracion Th se encuentran en el bazo, estos LB montan respuestas rapidas
contra bacterias capsuladas como S.pneumoniae produciendo Ac IgM especificos contra los polisacaridos
capsulares de la bacteria. Este es un dato importante ya que a los pacientes a los que se les ha realizado una
esplenectomia tienen un mayor riesgo de cotraer infecciones por bacterias capsuladas.
Los linfocitos B activados por esta via no sufren los procesos de maduracion, por lo que producen solo IgM de baja
afinidad y no generan memoria inmunologica.
 Funcion de los LB
Los LB actuan produciendo distintos Ac, los cuales tienen distintas funciones:

• IgM

• IgD

• IgG

• IgE

• IgA

La region Fc, que nos define la clase del Ac, y es la que le permite a
cada una de las clases desarrollar funciones especificas
 Funciones de los Ac
• Neutralizacion de toxinas: (ej: botulínica, diftérica,
tetánica) al unirse a ellas impiden su unión a su receptor
diana

• Bloqueo de la adhesión microbiana: Ac presentes

en las mucosas

• Aglutinacion: forman “puentes” entre los

microorganismos aglutinándolos, lo que impide su
penetración en las células y altera su fisiología
inactivandolos

• Opsonizacion:

• Activacion del complemento:

• Citotoxicidad: citotoxicidad celular dependiente de

anticuerpos
Ac IgM

Son la primer clase de Ac que un LB

produce cuando se activa por primera
vez.

Los Ac IgM tienen la capacidad de

unirse entre si por su region Fc
conformando una gran molecula
constituida por 5 Ig.

Son particularmente buenos para

activar el sistema del complemento
(Fijan el complemento) por lo cual tiene
logica que sean los primeros Ac
producidos por los LB.
Ac IgG

Los Ac IgG se dividen en distintas subclases debido a que

presentan pequeñas diferencias en sus regiones Fc que
les permiten tener distintas funciones:

• IgG1: Su funcion principal es Opsonizar

microorganismos. Se une a los microorganismos para
facilitar luego su fagocitosis. Los macrofagos y
neutrofilos tienen en su superficie receptores para la
region Fc de las IgG1.

• IgG3: Las celulas NK tienen en su superficie

receptores para la region Fc de estos Ac, por lo que
cuando estos Ac se unen a una celula infectada que
expresa el Ag en su superficie y luego se unen por su
region Fc a las celulas NK y facilitan la destruccion de
la celula infectada por los linfocitos NK. Este proceso se
llama Citotoxicidad celular dependiente de Ac .

Los Ac IgG ademas son los unicos capaces de

Atravezar la barrera placentaria por lo que
protegen al feto hasta que este mismo es capaz de
producir sus propios Ac.
Ac IgA

Son los Ac encargados de proteger las mucosas (digestiva,

respiratoria y urogenital), por lo cual es el tipo de Ac mas abundante,
aunque su cc en sangre sea baja.

La razon por la cual las IgA son tan buenas en la defensa contra
microorganismos que intentan atravezar las mucosas es que cada
molecula de IgA es como dos moleculas de IgG unidas por sus regiones
Fc por un “clip”:

Esta estructura facilita el transporte de la IgA a traves de la barrera

intestinal hacia el intestino, ademas le permite a la IgA evitar la
degradacion por las enzimas digestivas y alteraciones debidas al pH.

Una vez en el intestino la IgA se une por sus regiones Fab a los
patogenos que intentan infectar las celulas de la mucosa intestinal
evitando dicha infeccion. Como cada molecula de IgA tiene 4 regiones
Fab, estos Ac son muy buenos para neutralizar los patogenos y facilitar
su eliminacion por heces

Son secretadas en leche materna, lo cual protege las mucosas

digestivas de los lactantes contra los patogenos que el niño
ingiere.

Las IgA carecen de capacidad de fijar el complemento debido a su

estructura. Esta incapacidad de fijar el complemento es algo bueno, ya
IgE

Las IgE se encuentran en baja cc en circulacion y abundan

en los tejidos conjuntivos subyacentesa las superficies
corporales unidos a la superficie de los mastocitos.

Los mastocitos tienen en su superficie receptores para la

fraccion Fc de las IgE, cuando las IgE se unen a sus
receptores Fc en las superficies de los mastocitos se dice
que estos estan SENSIBILIZADOS.

Cuando alergenos o parasitos (que poseen antigenos

proteicos con secuencias repetitivas) se unen a region Fab
de estas IgE producen un entrecruzamiento de los
receptores de Fc, lo cual gatilla la desgranulacion de los
mastocitos.

Los granulos de los mastocitos estan involucrados en:

• La respuesta inmunologica frente a parasitos

• Reacciones alergicas y Shock anafilactico

Accion del sistema inmunológico frente
a los distintos tipos de microorganismos
Hongos
Virus
Son controlados por la acción fagocitica de los macrófagos y neutrófilos
• Localizacion extracelular: neutralización por Ac
activados por los linfocitos T CD4+,
(posterior fagocitosis por neutrófilos)
Debido a esto, los pacientes con déficit de CD4+ (x ej SIDA) y con déficit de
• Localizacion intracelular: sistema de INF tipo I, neutrófilos (granulopenicos o neutropenicos) son especialmente suceptibles a
células NK y linfocitos T CD8+ estos patógenos

Protozoos
Bacterias:
• Extracelulares: (trichomonas, guardias, amebas) Ac y
• Bacterias piógenas: ( ) Ac, debido a su acción
fagocitosis por PMN
aglutinante y opsonizante (principalmente si son
• Resistentes a la fagocitosis por neutrófilos: (leishmania)
bacterias capsuladas) y fagocitosis por neutrófilos macrófagos activados por linfocitos T CD4+

• Bacterias capaces de evadir la acción de • Intracelulares obligados: (plasmodium, toxoplasma,

neutrófilos: (micobacterias, norcardia, listeria, criptosporidios) linfocitos T CD8+

brucella) macrófagos activados por linfocitos Th1 y • Trypanosoma cruzi: (localización intra y extracelular)
macrófagos activados y linfocitos T CD8+
células NK (secreción de INF-ϒ)

• Toxinas bacterianas: neutralización por Helmintos

anticuerpos Son muy grandes como para ser fagocitados por células, por lo que la
fagocitosis no sirve. Son eliminados por medio de IgE, mastocitos y
eosinofilos
 Infecciones oportunistas
Los mecanismos de defensa se estructuran en 3 Causas de deficiencias en:
niveles: • Barreras cutaneomucosas: insiciones
quirúrgicas, heridas traumáticas, quemaduras,
• Barreras cutaneomucosas
ulceras por decúbito, intubación orotraqueal, sonda
• Fagocitosis vesical, litiasis, catéteres.

• Fagocitosis: disminución de los PMN

• Rta inmunitaria humoral y celular
(neutropenias)
Cuando existen deficiencias en uno o varios de estos • Rta inmunitaria humoral y celular: déficit
mecanismos defensivos aparecen infecciones que no congénito de ciertos Ac, mielomas,

solo están producidos por organismos patógenos esplenectomizados, tto con inmunosupresores
(transplantados), SIDA.
primarios, sino también por microorganismos
“inocuos” de la microbiota humana normal y del
medio ambiente denominados patógenos
oportunistas