LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO
Introducci
ón
• El lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad
autoinmune, multisistémica, compleja y de etiología
desconocida que afecta preferentemente a mujeres en edad
reproductiva.
• Fenotipos variables van desde manifestaciones mucocutáneas
leves hasta
afectación multiorgánica e involucro grave del SNC.
• Descrito por Hargraves en 1948,
desde entonces se identifican
varios
autoanticuerpos patógenicos.
• Se desconoce su patogénesis
exacta.
• A pesar de que existen
Epidemiolo
gía
• Prevalencia en E.U.A 81-144 casos por 100,000 Edad
• Mujeres 164-406 casos por 100,000 • Más común en edad reproductiva
• Incidencia se triplicó en los ultimos 40 años • Más grave en niños
• Geriátricos: inicio insidioso con
• 1 a 25 por 100,000 en Norteamerica, compromiso
Sudamérica, Europa y Asia pulmonar y serositis
• Altas tasas en la población asiática e hispánica.
• Afroamericanos y Afrocaribeñas edad de incio más temprano y grave.
• Afecta + mujeres (5.5 a 6.5 veces más).
Reacción autoinmune en la que los sistemas inmunitarios innato y adaptativo
dirigen una respuesta inmunitaria inapropiada a las partículas celulares que
contienen ácido nucleico.
Fisiopatología
ANA son bastante común
en la población general
no todas las personas que
tienen ANA desarrollan LES
Eliminación defectuosa de
Ruptura en la tolerancia de células apoptóticas produce
individuos genéticamente autoanticuerpos que los
susceptibles a la exposición reconoce como extraños
de factores ambientales
activación de autoinmunidad
Fisiopatología
Factores
genéticos
• >100 loci genéticos se asocian con LES, la mayoría con un pequeño efecto sobre el riesgo.
• Cuando se agregan suficientes riesgos genéticos en un individuo, pueden alcanzar un umbral de
susceptibilidad al LES.
• La predisposición genética más común se encuentra en el locus mayor de histocompatibilidad
(MHC)
TREX1, HLA-DRB1, HLA-
deficiencias de los DR2, HLA-DR3,
Mutaciones componentes HLA-DRX,
genéticas raras, tempranos del TNFAIP3, STAT-4,
pero de muy alto complemento: STAT-1, TLR-7,
riesgo: C1q, C1r, C1s (> IRAK1/MECP2,
90% de riesgo), C4 IRF5-TNPO3,
(50%), C2 (20%) ITGAM,
Factores
hormonales
• Mujeres 10 veces más riesgo de desarollar LES
• 14 veces mayor en el Síndrome de Klienefelter (47 XXY)
• El estrógeno estimula:
• Células T CD8+ y CD4+, células B, macrófagos, timocitos,
• Liberación de algunas citocinas específicas y la expresión de HLA y moléculas de adhesión de
células endoteliales (VCAM, ICAM).
Estrógenos y prolactina
promueven ACOS con estrógenos y
autoinmunidad terapia de reemplazo
hormonal posmenopáusica
pueden causar brotes
Etiología
Factores
ambientales LES; Lupus eritematoso sistémico
VEB: Virus Epstein Barr
Alergia a medicamentos
Luz ultravioleta Virus Epstein Barr Polvo de sílice Tabaquismo
(antibióticos)
Altera estructura del DNA Respuesta de células T defectuosa
• Aumento del número de células mononucleares infectadas
Aumentar su antigenicidad
Inducir apoptosis de los por VEB
• Aumento del número de copias del DNA del VEB en la
queratinocitos liberando
gran cantidad de antígenos. sangre de pacientes con LES.
TIPOS DE LUPUS
● Lupus eritematoso sistémico: Es el más común. Puede ser leve
o grave, y puede afectar a muchas partes del cuerpo
● Lupus discoide: Provoca una erupción en la piel que no
desaparece
● Lupus cutáneo subagudo: Provoca ampollas después de estar
al sol
● Lupus inducido por medicamentos: Es causado por ciertas
medicinas. Por lo general, desaparece cuando se deja de
tomar el medicamento
● Lupus neonatal: No es común y afecta a los recién nacidos. Es
probable que sea causado por ciertos anticuerpos de la madre
Lupus inducido por medicamentos
Autoanticuer
pos
• Mediadores esenciales de la patología en el LES en particular:
• Cuando forman complejos inmunitarios daño tisular
• Producción Activación policlonal de las células B o estimulación inmune
dirigida por autoantígenos.
• Todos los pacientes con LES son positivos para ANA u otros
autoanticuerpos característicos de LES
Los autoanticuerpos en el LES se pueden categorizar en
relación con sus objetivos:
• ADN y proteínas de unión al ADN
• ARN y proteínas asociadas a ARN
• β2-glucoproteína 1 en asociación con fosfolípidos
• Proteínas de la membrana celular
Autoanticuer
pos
La mayoría de los pacientes con LES + progresión de la enfermedad +
desarrollo de daño tisular
• Produce un cambio de un perfil de IgM policlonal predominante
hacia IgG
• Anticuerpos IgG con cambio de clase pueden acceder mejor a los
espacios extravasculares que los anticuerpos IgM
Se reclutan células
inflamatorias al
Se activa el sistema riñon
de complemento y Disminución de
causa inflamación función renal y
Autoanticuerpos necrosis fibronoide
contra ANA se
depositan dentro
del glomérulo
Manifestaciones
clínicas
• Enfermedad multisistémica con diversos fenotipos características
clínicas variables
• Características clínicas pueden variar desde una enfermedad muy
leve con compromiso mucocutáneo solamente hasta una
enfermedad grave.
• De manera inicial, se presentan síntomas constitucionales no
específicos.
• Recaídas dan lugar a un aumento de la actividad de la
enfermedad, se debe evaluar la aparición de nuevos signos o
síntomas.
• La nefritis lúpica y la afectación del SNC son las principales
causas de morbilidad y mortalidad.
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones
clínicas
Más de 40% de los pacientes con LES pueden tener un
Síntomas brote lúpico como causa de la fiebre
constitucionales • Descartar infecciones estado
inmunocomprometido
90% de los Pérdida de de los pacientes
pacientes con LES peso MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
La afectación cutánea en el LES se produce en casi 90% de los
Malestar pacientes
Anorexia
general Lesiones cutáneas específicas
• Lupus eritematoso cutáneo agudo
Fatiga Fiebre
• Lupus eritematoso cutáneo subagudo
• Lupus eritematoso cutáneo crónico
Lesiones cutáneas inespecíficas
• Aftas orales
• Nódulos subcutáneos
• Alopecia
• Livedo reticularis
Manifestaciones cutáneas
Lupus eritematoso cutáneo
Lupus cutáneo agudo Lupus eritematoso discoide
Subagudo Forma más común de lupus
Localizado o generalizado
Erupción fotosensible, generalizada, eritematoso cutáneo crónico
Exantema malar o en no deja cicatrices y no está indurada Ocurre con o sin LES: localizado o
mariposa: Papuloescamoso parecido a la generalizado
pruriginosa elevado y
eritematoso afecta las mejillas psoriasis o una lesión Lesiones: Pápulas o placas
y el puente nasal anular/poliquística con eritematosas en forma de disco con
Respesta pliegues nasolabiales aclaramiento central y descamación descamación adherente y
Inicio agudo o dura varias periférica. aclaramiento central.
semanas: Lesiones duran varios meses Asocia a alopecia
induración y descamación Sanan sin dejar cicatrices
Cavidad oral puede haver lesiones
dolorosas, eritematodas y redondas
20% Anti-Ro (SSA) + : 90% de los
casos
Manifestaciones
cutáneas
Las úlceras orales y nasales son comunes
• Indoloras
• Se presentan como eritema de inicio gradual, mácula,
petequias, erosiones o úlceras que afectan cualquier parte
de la cavidad oral.
• Se localiza con más frecuencia en:
Paladar duro • Fotosensibilidad está presente en el LES en más de 90% de los casos.
Mucosa bucal • Reacción anormal de la piel a la exposición a los rayos ultravioleta
A/B y la luz visible puede durar de semanas a meses
• Empeoran síntomas sistémicos con la exposición al sol
• Alopecia
Manifestaciones cutáneas que no son específicas:
Vasculitis cutánea, vasculopatía
esclerodactilia, nódulos reumatoides, calcinosis
cutis, lesiones ampollosas, urticaria, eritema
multiforme, acantosis nigricans, liquen plano y
úlceras en las piernas
Manifestaciones
musculoesqueléticas
90%
Artralgias
Sinovitis
• Poliartritis simétrica afecta a las articulaciones
metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y de la
rodilla.
• Erosionas raras y se asocian con anticuerpos
antipéptidos cíclicos citrulinados
• Afectación periarticular (tendones y la cápsula
articular) deformidades (Artropatía de
Jaccoud)
• Fibromialgia y depresión
Manifestaciones
clínicas
Hematológicas y sistema
Neuropsquiátricas
reticular
• Anemia > 50% • Cefalea refractaria
• Leucopenia secundaria a • Crisis convulsivas
neutropenia o linfopenia, • Meningitis aséptica
trombocitopenia • Síndromes
• Autoanticuerpos contra desmielinizantes (neuritis
plaquetas, glicoproteína óptica y mielitis)
IIb/IIIa o receptor de • Corea
trombopoyetina • Disfunción cognitiva,
• Linfadenopatía
depresión y psicosis
• Esplenomegalia
Manifestaciones
renales
• Afectación renal en 50% de los pacientes
• Más en afroamericanos (70%)
• Proteinuria, microhematuria, cilindros renales, insuficiencia renal e
hipertensión arterial
• Al inicio de la enfermedad lúpica afectar de forma leve y pasar inadvertido
• Nefritis lúpica es una causa importante de morbilidad y
mortalidad en el LES
• Se desarrolla en los primeros 5 años de enfermedad
• (+) de anticuerpos anti-dsDNA y ↓del complemento
• Diagnóstico tardío es un factor de riesgo para la
enfermedad renal en etapa terminal
• Biopsia renal para diagnóstico definitivo
Manifestaciones
clínicas
Pulmonares Cardiovasculares Gastrointestinales Otras
• Pleuritis (más común) • Pericarditis (más frecuente) • Dismotilidad esofágica • Queratoconjuntivits seca
• Derrame pleural • Miocarditis • Vasculitis mesentérica • Sindrome de Sjögren 2°
• Neumonitis lúpica aguda • Tamponamiento cardíaco (raro) • Peritonitis • Uveítis, escleritis,
• Hemorragia alveolar difusa • Endocarditis • Ascitis epiescleritis
• HAP • Riesgo de enfermedad • • Pérdida de la audición
Enteropatía perdedora de
• Tromboembolismo pulmonar coronaria proteína • Infarto adrenal (SAAF)
• Pancreatitis
Criterios
EULAR
• El American College of Rheumatology (ACR) desarrolló por primera vez los criterios
de clasificación del LES en 1971 y los revisó en 1982 y 1997.
• Los criterios del ACR de 1997 fueron revisados más a fondo por el grupo Systemic
Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) en 2012.
• En septiembre de 2019, la Liga Europea contra el
Reumatismo (EULAR) y el Colegio Americano de
Reumatología (ACR) publicaron nuevos criterios
para la clasificación del LES.
• Los criterios EULAR/ACR tienen una especificidad
de 93.4% y una sensibilidad de 96.1%,
Para clasificar a un paciente con lupus
eritematoso sistémico se requiere ANA
positivos >1:80 y ≥10 puntos.
BROTE
SLEDAI
Es un cambio medible en la actividad de la
enfermedad (aumento) lo suficientemente
significativo a nivel clínico para resultar en un
cambio en el tratamiento.
SLICC/ACR damage index
Diagnósti
co Se puede:
Prueba de • Repetir la prueba de ANA
Diagnóstico • Pruebas frecuentes de serología en
ANA negativa pacientes con enfermedad inactiva o en
mejora constante
• Omitir el análisis de orina del control de
Desafío en las laboratorio de rutina
primeras etapas de la No puede descartar el
enfermedad diagnóstico de LES
Diagnósticos diferenciales:
• Infecciones virales o parasitarias (leishmaniasis)
• Neoplasias linfoides.
Casos negativos de
20% de los pacientes
ANA o formas de
pueden ser negativos
órganos dominantes y
en varias etapas de la
presentaciones de
enfermedad
enfermedades raras.
Diagnósti
co
• Biometría hemática: leucopenia, anemia leve y/o trombocitopenia
• La creatinina sérica elevada: disfunción renal
• Examen general de orina: hematuria, piuria, proteinuria
y/o cilindros celulares
• La electroforesis de proteínas
séricas puede demostrar una
hipergammaglobulinemia
que sugiere un proceso
inflamatorio sistémico
VSG y PCR • Aspiración de líquido sinovial:
• Radiografías de las articulaciones pueden mostrar osteopenia,
liquido inflamatorio
deformidades o subluxaciones periarticulares
• C3 y C4 niveles bajos, correlaciona con la enfermedad
Diagnósti
co
Anticuerpos antinucleares:
• Prueba inicial
• Ensayo de inmunofluorescencia: prueba Menos patológicos
Rara vez desarrollan enfermedades
estándar de oro para ANA autoinmunes sistémicas.
• ANA positivo en más de 97% de los casos
de LES.
• Se puede ver en varios otros trastornos y
en la población sana
• Negatividad (rara) corroborar por IFI y Patrón moteado
valorar anticuerpo Anti-Ro (SSA) denso fino
• ANA (+) posteriormente realizar
pruebas para autoanticuerpos más
específicos
Diagnósti
co
• Anti-dsDNA • Anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB) dirgidas a
• Especificidad >95% en LES proteinas de ribonucleoproteína
• (+) 60-70% de los pacientes • (+) 50% y 20% de manera respectiva
• Resultado (-) no descarta dx • 90% (+) Síndrome de Sjögren
• Lupus inducido por fármacos (agentes anti- • Se asocian en LES con síndrome de
TNF e interferón-alfa). Sjögren 2°, queratoconjuntivitis seca,
• Correlacionan con la actividad de la lupus cutáneo subagudo,
enfermedad y el desarollo de nefritis fotosensibilidad, lupus neonatal.
lúpica.
Diagnósti
co
• Anti-Smith
• Especificidad >99% en LES
• (+) < 30% de los pacientes Anti-Centrómero y Anti-topoisomerasa-I
• Asociados con positividad a Anti-U1-RNP (30%) (SCL70) se observan en la esclerosis
sistémica y rara vez en LES (<5%).
• Anti-ribosomales-P
• Muy específicos para LES Pueden estar presentes los anticuerpos
• Presentes en <5% de los pacientes antifosfolípidos:
• Se correlacionan con manifestaciones • Anticoagulante lúpico
neurpsquiátricas • Anticardiolipina
• Anti-beta-2-glicoproteína I
• Anti-histona Se asocian con más eventos trombóticos y
• (+) 50-70% resultados adversos en el embarazo.
Tratamiento • Remisión completa: Ausencia de actividad clínica con o sin uso de
fármacos glucocorticoides e inmunosupresores.
• DORIS: Ausencia de actividad clínica de la enfermedad medida
Remisión de por el SLEDAI-2K = 0 y la PGA <0.5. El paciente puede estar con
síntomas y Prevención de antipalúdicos, glucocorticoides en dosis bajas (prednisona ≤5
signos de la acumulación de mg/día) y/o dosis de mantenimiento de terapias
enfermedad daños inmunosupresoras
Minimización de los • Baja actividad de la enfermedad: Puntuación SLEDAI ≤3 en
efectos secundarios de los antipalúdicos, o SLEDAI ≤4, PGA≤1 con glucocorticoides ≤7.5 mg de
medicamentos.
prednisona y agentes innmunosupresores.
Mejoría de la calidad de
vida
Tratamiento
Remisión si no se puede lograr este estado
• Baja actividad de la enfermedad en todos los sistemas de órganos.
• Nefritis lúpica:
• Remisión parcial : Reducción de ≥50 % de la proteinuria a niveles
subnefróticos y creatinina sérica dentro de 10 % desde el inicio
entre 6 y 12 meses
• Remisión renal completa : Proteinuria <500 mg/24 horas y
Creat dentro de 10 % desde el inicio, sin embargo, puede
requerir una duración del tratamiento más prolongada, a
menudo más de 12 y hasta 24 meses
La prevención de los brotes de la enfermedad es un hito adicional del
tratamiento del LES.
• Definición: Aumento medible en la actividad de la enfermedad que
generalmente conduce a un cambio de tratamiento.
Tratamient
• Comunes en el curso de la enfermedad
• Acumulación de daños
Factores de riesgo:
• Edad más temprana al inicio de la enfermedad
o
• No usar antipalúdicos
• Actividad generalizada persistente de la enfermedad
• Actividad serológica persistente (anti-dsDNA,
complemento bajo)
• Evaluación de la adherencia al tratamiento farmacológico, seguimiento estrecho y la
optimización del control de la enfermedad en estos pacientes puede reducir el riesgo
de un brote.
Tratamiento Antimaláricos
• Informados sobre su
patología
• Reducción de estrés
Biológicos Glucocorticoides
• Hábitos del sueño
• Ejercicio
• Apoyo emocional
• Evitar exposición directa
al sol: uso de protector
solar
• Dieta rica en vitamina D
Inmunosupresores Antiinflamatorios
Hidroxicloroquina
Riesgo de toxicidad es muy baja para
• Piedra angular de la terapia médica en el lupus. dosis <5 mg/kg
• Utilizarse en todos los pacientes
• Aumentar la supervivencia en pacientes con lupus
• Reduce brotes
• Previene el daño a los órganos (eventos cardiovasculares
• Respuesta triple del micofenolato en la nefritis lúpica
previene las
convulsiones
• Reduce el riesgo de desarrollar lupus neuropsiquiátrico
• Mejora manifestaciones cutáneas
• Toxicidad retiniana (prevalencia de 10 % después de 20 años de uso
continuo).
• Evaluación oftalmológica al inicio, después de 5 años y
anualmente a partir de entonces.
• Hiperpigmentacón cutánea
Glucocorticoides:
• Alivio rápido de los síntomas
• Objetivo a largo plazo: minimizar dosis diaria a <7.5 mg/día equivalente de
prednisona
• Uso a largo plazo: efectos adversos
• Riesgo de daño órgano es 50%: dosis de 6-12 mg/día
• Dosis de 20 mg o > 5 veces más riesgo de cardiovascular
• Dosis altas o “pulsadas” eliminar de forma rápida la
respuesta autoinmune en manifestaciones que
amenazan la vida o los órganos (nefritis, vasculitis, lupus
del sistema nervioso central, miocarditis o alveolitis)
( Dosis de 250-1000 mg por 3 días )
• Evitar eventos adversos: inicio temprano de
inmunosupresor facilitar la reducción gradual e
interrumpir GC
Inmunosupresores
La elección del agente depende:
• Manifestaciones predominantes de la
enfermedad
• Edad de la paciente
Disminución Previene brotes • Fertilidad
más rápida de de enfermedad
GC • Preocupaciones de seguridad y el costo
El metotrexato y la azatioprina se considera
en pacientes con control deficiente de los
síntomas después de usar GC y HCQ o
cuando es poco probable que HCQ solo sea
suficiente.
Inmunosupresor Teratogénico
potente con eficacia
Micofenolato mofetilo en el lupus renal y no Mayor costo de
renal AZA o MTX
Ciclofosfamida:
• Enfermedades que amenazan órganos (renales,
cardiopulmonares o neuropsiquiátricas)
• Sólo como terapia de rescate en manifestaciones refractarias de
órganos
• Efectos gonadotóxicos usarse con precaución en mujeres
y hombres en edad fértil
BIOLÓGICOS
Belimumab Rituximab
• Enfermedad extrarrenal con • Actualmente off-lable en
control indadecuado
pacientes con enfermedad renal
• Incapacidad para reducir la
o extrarrenal grave
dosis diaria de GC a niveles (hematológica y
aceptables (< 7.5 mg /día). neuropsiquiátrica) refractaria a
• Alta actividad enfermedad: otros agentes inmunosupresores
incapacidad para reducir la y/o belimumab, o en pacientes
dosis diaria de GC a niveles con contraindicaciones para
aceptables (es decir, un estos medicamentos.
máximo de 7.5 mg • Como regla más de un
/día).
inmunosupresor y necesita
haber fallado antes de RTX.
• Nefritis lúpica: tx refractario
-Hidroxicloroquina (dosis no más
≤ 5 mg/kg peso
-Mantenimiento crónico:
Glucocorticoides reducirse al
mínimo a menos de 7.5 mg/día
(equivalente de prednisona)
-El inicio adecuado de agentes
inmunomoduladores (metotrexato,
azatioprina, micofenolato) puede
acelerar la
disminución/interrupción de los
glucocorticoides.
Pronóstico y
complicaciones
• Morbilidad significativa y alta
mortalidad.
• Tasas de supervivencia son de 85% a
Enfermedad renal etapa Derficit neurologíco
90% durante los primeros 10 años. Ateroesclerosis terminal
• Principales causas de mortalidad:
• Enfermedades cardiovasculares
• Infecciones Ceguera Alopecia
• Enfermedad renal
• Embarazo: pérdida fetal, preeclampsia y la
eclampsia, bloqueo cardíaco congénito y el lupus
neonatal.
