Síntesis total de (-)- Aurantioclavina
Grupo de investigación #1:
Emely Rashelle Hernández
20181007747
Alex Noel Mejía Molina
20171002636
Hilben Eligio Díaz Alemán
20171002376
Catedrático: Ing. Oscar Vladimir
Ortiz Hernández
Master en química Medica
01
CONTENIDO
1)Antecedentes Bibliográficos
1.1 Introducción
1.2 (-)-Aurantioclavina como intermediario en el camino
hacia los Comunesinas.
1.3 Equipos para determinar o medir el rendimiento,
conversión y diastereoselectividad en la alquenilación de
N-sufinil Imina.
2) Objetivos
3) Discusión de resultados
4) Conclusiones
02
01 Antecedentes
bibliográficos
03
1.1 Introducción a la (-)-Aurantioclavina
COMUNESINAS
USOS SÍNTESIS
Aurantioclavina
Penicillium
Aurantiovirens
Kozlovskii, A. G.; Soloveva, T. F.; Sakharobskii, V. G.; Adanin, V. M. Dokl. Akad. Nauk SSSR
1981, 260, 230
04
1.2 (-)-Aurantioclavina como intermediario en el camino hacia los
Comunesinas.
(-)-Aurantioclavina Comunesinas
(a) Yamada, F.; Makita, Y.; Suzuki, T.; Somei, M. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 2162. (b) Hegedus, L. S.; Toro, J. L.; Miles, W. H.; Harrington, P. J. J.
Org. Chem. 1987, 52, 3319. (c) Yamada, K.; Namerikawa, Y.; Haruyama, T.; Miwa, Y.; Yanada, R.; Ishikura, M. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5752
05
1.3 Equipos para determinar o medir el rendimiento, conversión y
diastereoselectividad en la alquenilación de N-sufinil Imina.
RMN de protón, para determinar el
rendimiento y la conversión.
06
1.3 Equipos para determinar o medir el rendimiento, conversión y
diastereoselectividad en la alquenilación de N-sufinil Imina.
HPLC para determinar la diastereoselectividad
07
02 OBJETIVOS
08
OBJETIVOS
(-)-Aurantioclavina
09
03 Discusión de
resultados
10
Análisis retro sintético de (-)-Aurantioclavina
-(For reviews on the asymmetric synthesis of amines via N-tertbutanesulfinyl imines, see: (a) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35,
984. (b) Morton, D.; Stockman, R. A. Tetrahedron 2006, 62, 8869. (c) Ferreira, F.; Botuha, C.; Chemla, F.; Pe´rezLuna, A. Chem. Soc. ReV. 2009, 38, 1162.
- 4-Bromotryptophol is commercially available or can be synthesized from 4-bromoindole according to the following: Yang, J.; Wu, H.; Shen, L.; Qin, Y. J. Am.
Chem. Soc. 2007, 129, 13794.
11
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
TMSCl
0.5% Pd(OAc)2 TsCl NEt3
DMAP
1.5% P(Ad)2Bu
H2:CO (2:1) Ti(OEt)4 -20 ºC, CH2Cl2
TMEDA THF 78%
100 ºC, tolueno
i. HCl
(2 equiv.) NaH ii. Mg
[Rh(OH)(cod)]2 (2.5 mol%) THF rt, MeOH
dppbenz (5.0 mol%) 99%
Base (2 equiv)
H2O/Codisolvente (3:2) 60°C
M=BF3K 28%, 98:2 dr
M=BMIDA 81%, 97:3 dr
12
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la N-sulfinil imina
0.5% Pd(OAc)2
TsCl NEt3
1.5% P(Ad)2Bu
DMAP
H2:CO (2:1)
TMEDA Ti(OEt)4
-20 ºC, CH2Cl2
100 ºC, tolueno THF
78%
13
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la N-sulfinil imina
0.5% Pd(OAc)2
1.5% P(Ad)2Bu
H2:CO (2:1)
TMEDA
100 ºC, tolueno
14
Klaus, S.; Neumann, H.; Zapf, A.; Strubing, D.; Hubner, S.; Almena, J.; Riermeier, T.; Grob, P.; Sarich, M.; Krahnert, W.-R.; Rossen, K.;
Beller, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 154
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la N-sulfinil imina
TMSCl
0.5% Pd(OAc)2
TsCl NEt3
1.5% P(Ad)2Bu
DMAP
H2:CO (2:1)
TMEDA Ti(OEt)4
-20 ºC, CH2Cl2
100 ºC, tolueno THF
78%
(53%)
15
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la N-sulfinil imina
TMSCl
0.5% Pd(OAc)2
TsCl NEt3
1.5% P(Ad)2Bu
DMAP
H2:CO (2:1)
TMEDA Ti(OEt)4
-20 ºC, CH2Cl2
100 ºC, tolueno THF
78%
(53%)
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la Sulfinamida
Varios disolventes
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3850
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2010, 75. Submitted for publication. See the Supporting Information for full reference
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la Sulfinamida
M (equiv) Rend. (%) Conv. (%) dr
MgBr en Et2O
0 38 -
(3.5 equiv)
M=MgBr
CH2Cl2
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3850
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2010, 75. Submitted for publication. See the Supporting Information for full reference
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la Sulfinamida
M (equiv) Rend. (%) Conv. (%) dr
MgBr en Et2O
0 38 -
(3.5 equiv)
MgBr en THF
69 89 33:67
(3.5 equiv)
M=MgBr
CH2Cl2
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3850
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2010, 75. Submitted for publication. See the Supporting Information for full reference
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la Sulfinamida
M (equiv) Rend. (%) Conv. (%) dr
MgBr en Et2O
0 38 -
(3.5 equiv)
MgBr en THF
69 89 33:67
(3.5 equiv)
BMIDA (2
23 50 97:3
equiv)
M=BMIDA
[Rh(OH)(cod)]2
dppbenz
K3PO4 en H2O/dioxano
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3850
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2010, 75. Submitted for publication. See the Supporting Information for full reference
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la Sulfinamida
M (equiv) Rend. (%) Conv. (%) dr
MgBr en Et2O
0 38 -
(3.5 equiv)
MgBr en THF
69 89 33:67
(3.5 equiv)
BMIDA (2
23 50 97:3
equiv)
M=BF3K BF3K (2
equiv) 42 64 97:3
[Rh(OH)(cod)]2
dppbenz
NEt3 en H2O/DMF
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3850
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2010, 75. Submitted for publication. See the Supporting Information for full reference
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Preparación de la Sulfinamida
M (equiv) Rend. (%) Conv. (%) dr
MgBr en Et2O
0 38 -
(3.5 equiv)
MgBr en THF
69 89 33:67
(3.5 equiv)
BMIDA (2
23 50 97:3
equiv)
M=BF3K BF3K (2 equiv)
42 64 97:3
[Rh(OH)(cod)]2
dppbenz
BF3K (3 x 1.5
NEt3 en H2O/DMF 84 94 97:3
equiv)
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3850
(*) Brak, K.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2010, 75. Submitted for publication. See the Supporting Information for full reference
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Ciclación para proporcionar el anillo de
azepina
PPh3 ,DEAD
THF
-(a) Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2002, 67, 7819. (b) Jakobsche, C. E.; Peris, G.; Miller, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6707.
- For previous characterization of spiro[cyclopropane-1,3′-indolenine] compounds, see: (a) Johansen, J. E.; Christie, B. D.; Rapoport, H. J. Org.
Chem. 1981, 46, 4914. (b) Clossen, W. D.; Roman, S. A.; Kwiatkowski, G. T.; Corwin, D. A. Tetrahedron Lett. 1966, 21, 2271
23
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Ciclación para proporcionar el anillo de
azepina
PPh3 ,DEAD
THF
24
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Tosilación del indol y del alcohol
TsCl NEt3
DMAP
-20 ºC, CH2Cl2
78%
25
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Tosilación del indol y del alcohol
TsCl NEt3
DMAP
-20 ºC, CH2Cl2
78%
26
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Ciclación para proporcionar el anillo de
azepina
NaH
THF
27
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Ciclación para proporcionar el anillo de
azepina
NaH
THF
28
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Eliminación del grupo Sulfinamida y tosilo
i. HCl
ii. Mg
rt, MeOH
99%
HCl
MeOH, rt
98%
Mg
MeOH, rt
97%
29
Síntesis total de la (-)-aurantioclavina por la adición de MIDA y catalizada
por Rh
Eliminación del grupo Sulfinamida y tosilo
i. HCl
ii. Mg
rt, MeOH
99%
HCl
MeOH, rt
98%
Mg
MeOH, rt
97%
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Síntesis total de la (-)-aurantioclavina utilizando reactivos de Grignard
TMSCl
0.5% Pd(OAc)2 TsCl NEt3
DMAP
1.5% P(Ad)2Bu
H2:CO (2:1) Ti(OEt)4 -20 ºC, CH2Cl2
TMEDA THF 78%
100 ºC, tolueno
i. HCl
ii. Mg
rt, MeOH
-48 ºC,
98%
CH2Cl2
88%
81:19 dr
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(*) For the one-pot preparation of aziridines and pyrrolidines by Grignard reagent additions to halo-substituted N-tert-butanesulfinyl imines, see: (a) Denolf, B.;
Mangelinckx, S.; To¨ rnroos, K. W.; De Kimpe, N. Org. Lett. 2006, 8, 3129. (b) Reddy, L. R.; Prashad, M. Chem. Commun. 2010, 46, 222.
04 Conclusiones
32
Conclusiones
Síntesis de 6 pasos,
27% Rendimiento
Síntesis de 5 pasos,
29% Rendimiento
33
Conclusiones
Síntesis de 6 pasos,
27% Rendimiento
Síntesis de 5 pasos,
29% Rendimiento
34
