Introducción a la Genética Médica
Tema 7. Defectos congénitos de etiología genética
y ambiental
Defectos congénitos y su etiología
Dra. Ana Elena Arús Fernández
Conferencia Especialista en Genética Clínica
Instituto de Gastroenterología
Sumario
• Defectos congénitos: concepto y clasificación.
• Genes del desarrollo en vertebrados: características,
tipos y funciones en la morfogénesis.
• Etiología genética de los defectos congénitos.
• Teratógenos: características, tipos y repercusión
de estos en la morfogénesis.
Defecto congénito
Anormalidades de una o varias estructuras
anatómicas detectadas al nacimiento o después
de este, cuando se hace evidente el defecto
funcional de un órgano anatómicamente afectado.
Ejemplo: cardiopatías congénitas
Morfogénesis
Proceso de cambio celular en la formación
tridimensional de una estructura determinada
del desarrollo embriofetal.
Clasificación
Defecto congénito
Magnitud Tipo
Etiología
De acuerdo a la magnitud
• Compromiso funcional importante
para la vida del individuo.
Mayores • Consecuencias médicas y estéticas
• Requieren atención médica
temprana
• Repercusión social
• Relativamente frecuentes
• No tienen un significado relevante
Menores en la atención médica
• No tienen un significado especial a
nivel social.
• Se sobrelapan en ocasiones con
signos dismórficos.
Signos dismórficos
Valor predictivo
Signos dismórficos Frecuencia de defectos
congénitos mayores
Ausentes: <1%
Un signo dismórfico: > 3%
Dos signos dismórficos: 10%
Tres signos dismórficos: 20%
Defectos menores/signos dismórficos
Sinofris Heterocromia del iris
Hipertelorismo
Hipotelorismo
Epicanto
Defectos menores/signos dismórficos
Apéndice preauricular Úvula doble
Remolinos en el cabello
Defectos menores/signos dismórficos
Clinodactilia
Sindactilia
Pliegue simiano
Defectos menores/signos dismórficos
Hipospadia
Defectos mayores
Mielomeningocele
Ausencia de radio
De acuerdo al tipo
Malformación
Defectos congénitos
Deformidad
Disrupción por bridas Pie varo equino o zambo
amnióticas
Displasia tanatofórica
Malformación
Sindactilia
Secuencia
Defecto que desencadena una secuencia de
eventos dependientes del primero.
De acuerdo al mecanismo patogénico del defecto
inicial puede ser:
• Secuencia malformativa
• Secuencia disruptiva
• Secuencia deformativa
Defecto deformativo primario del desarrollo de la
mandíbula por presión mantenida de hiperflexión cefálica
del embrión produciendo hipodesarrollo de la misma.
Secuencia
deformativa Lengua grande en relación a la boca.
Genera glosoptosis desplazamiento de la
lengua hacia atrás.
La lengua no permite el cierre de los
procesos palatinos: paladar hendido
Secuencia de micrognatia y paladar hendido
Secuencia de Robin
Secuencia de Poland
Disruptiva
Mecanismos del desarrollo embrionario
• Proteínas: Factores de transcripción,
proteínas reguladoras del ciclo celular,
factores de crecimiento, receptores de
Moleculares factores de crecimiento, hormonas.
• Patrones de metilación
• Condensación del ADN:
heterocromatina y eucromatina.
• Crecimiento
• Diferenciación
Celulares • Migración celular
• Apoptosis
• Inducción celular
Genes del desarrollo
Genes de segmentación
Genes gap
Determinan segmentos embrionarios adyacentes
a la estructura en formación
Genes de la regla de pares
Determinan segmentos alternos a la estructura en
formación.
Genes de la polaridad de segmentos
Determinan porciones de cada segmento.
Genes del desarrollo
Genes homeóticos: Involucrados en el control del desarrollo espacial,
determinación del hueso y lugar que va ocupar en el desarrollo de las
extremidades.
Cajas pareadas PAX: PAX 3 relacionado con Síndrome Waardenburg
Genes HMG (grupo de alta movilidad): SOX 9 relacionado con desarrollo
del esqueleto y de los genitales; gen SRY implicado en la determinación
del testículo
Genes TBK: relacionados con la formación del mesodermo
Genes de transducción de señales: expresan proteínas que actúan como
factores de crecimiento. Además de producir trastornos del desarrollo,
generan distintos tipos de cáncer. Ejemplo: protooncogen RET
Receptores de factores de crecimiento fibroblástico: mutaciones en el
FRFG3 da lugar a la acondroplasia
De acuerdo a la etiología
Herencia multifactorial
Etiología genética
Mendeliana
Acondroplasia
Mutación en el gen FGFR 3
Sindrome de Waardenburg por
mutación del PAX 3
Holoprosencefalia
Mutación en el gen sonic hedgehog
Etiología genética
Multifactorial
Labio leporino
Etiología ambiental
Teratógeno
Proviene del griego «terato», que significa
monstruo. Agente capaz de causar un defecto
congénito durante la gestación.
Pueden actuar durante cualquier etapa del embarazo.
Indicadores de teratogenicidad
• Infertilidad, abortos espontáneos.
• Defectos congénitos.
• Deficiencias del crecimiento prenatal.
• Alteraciones funcionales del SNC.
• Muerte fetal
La expresión del teratógeno se debe a:
• Dosis y tiempo de exposición al agente
• Período de gestación
• Susceptibilidad genética de la madre y el
embrión al teratógeno.
• Interacción con otros factores ambientales
Clasificación • Virus: citomegalovirus,
varicela, SIDA
Biológicos • Bacterias : sífilis
• Parásitos:toxoplasma
Exógenos
• Ambientales: pesticidas
Químicos • Drogas: alcohol, marihuana,
cocaína, talidomida, ácido
Según retinoico, fenitoína
origen
Físicos • Radiaciones ionizantes
• Altas temperaturas
Endógenos • Diabetes Mellitus
• Alteraciones del tiroides
• Fenilcetonuria
Síndrome de alcoholismo fetal
• Defectos cráneo-faciales
• Retraso en el crecimiento
• Alteraciones del SNC
(cognitivas, conductuales,
de socialización y de
aprendizaje)
Síndrome de rubeola fetal
• Manifestaciones bucales
• Sordera
• Cataratas
• Cardiopatías congénitas
• Macroftalmia
• Estrabismo
• Discapacidad intelectual
• Bajo peso al nacer
Resumen
• No todos los defectos congénitos tienen una etiología
genética, ni todas las enfermedades genéticas presentan
defecto congénito.
• Las causas genéticas de las malformaciones puede ser
monogénicas, cromosómicas o multifactoriales.
• La susceptibilidad de la madre y el embrión pueden ser
un mecanismo de defensa genética frente a la acción de
agentes teratógenos.
• Las variaciones de expresividad de la acción de los
teratógenos depende también: del tipo , la dosis, tiempo
de exposición, edad gestacional y combinaciones de
diferentes agentes teratógenos. Ejemplo: madre
alcohólica que sea diabética
Clase teórico-práctica
Guía de estudio independiente.
1. Explique con sus palabras el concepto de defecto genético
2. ¿Atendiendo a qué criterios los defectos congénitos se clasifican en mayores y
menores? ¿Qué significa el término signo dismórfico?
3. 3. ¿Por qué los signos dismórficos tienen diferente valor fenotípico cuando están
presente tres o más de ellos que cuando hay solamente uno o dos aislados?
4. Desde el punto de vista de los mecanismos que afectan la morfogénesis ¿cómo
pueden ser los defectos congénitos?
5. ¿Cuáles son los principales eventos celulares y moleculares que ocurren en la
morfogénesis? Explíquelos.
6. ¿Qué grupos de genes intervienen en la formación de estructuras embrionarias
específicas?
7. Ponga ejemplos de defectos congénitos que se deben a mutaciones que afecta a
algunos de estos genes y que se mencionan en el texto.
8. ¿ A qué se denomina agente teratógeno?
9. ¿Cómo se clasifican los agentes teratógenos?
10. ¿Cómo pueden clasificarse atendiendo a su naturaleza los agentes teratógenos
exógenos y endógenos? Ponga ejemplos.
11. ¿Cuáles manifestaciones anormales relacionadas con la concepción y el embarazo
suelen ser indicadores de teratogenicidad?
12. ¿A qué se debe el efecto y severidad de expresión de los defectos congénitos que
pueden producir los agentes calificados como teratógenos?
13. ¿Tienen el mismo efecto los teratógenos en las diferentes etapas del embarazo?
Argumente su respuesta.
14. ¿Puede trasmitirse de madre a hijos la acción de un agente biológico no tratado?
En tal caso ¿podría este fenómeno ser confundido como un defecto falsamente
hereditario?
