MORFINA Y

COMPUESTOS

RELACIONADOS
 MORFINA: PERSPECTIVA HISTÓRICA
Opio: droga constituida por exudados de látex de las
cápsulas de Papaver somniferum
- contiene aproximadamente 25 alcaloides

Morfina: principio activo

- Opio es usado desde tiempos remotos

- 1805 Sertürner aisla morfina
- 1833 método industrial de extracción
- 1925 Robinson: elucida la estructura
- 1952 Gates y Tschudi: primer síntesis
total

Diseño de análogos = OPIÁCEOS

 Diseño de análogos = OPIÁCEOS

Eliminar en ellos efectos indeseables:

- Dependencia

-Tolerancia

-Adicción

-Euforia y exitación ( efectos no terapéuticos):

Drogas de abuso

Efectos a nivel periférico sobre la musculatura lisa intestinal:

ANTIDIARREICOS
 ANÁLOGOS SEMISINTÉTICOS DE MORFINA

8
17 9 7
N 14 C
H3C D 15 13
16
B S 5 6 OH
10 12 E O
11
4
1 A

2 3
OH

Principales cambios estructurales: REA

A) Grupo hidroxilo fenólico: ES ESENCIAL

- Análogos alquilados: sin actividad analgésica Ejp. CODEÍNA

(produce morfina al metabolizarse)

Antitusivos derivados de la morfina:

N N
H3C H3C
OH OH

O O

R= CH3 CODEÍNA OR OCH3

DEHIDROCODEÍNA
O N FOLCODINA
R=
Análogos acilados: son PROFÁRMACOS (revierten por
esterasas cerebrales)

- mayor lipofilia y potencia analgésica que la morfina

N
H3C
OCOCH3
O

HEROÍNA

OCOCH3
 B) Grupo hidroxilo en C6 y doble enlace C7-C8 :

NO ES ESENCIAL

- influyen en comportamiento farmacocinético

-acetilación: aumenta lipofilia

- deshidroxilación y/o reducción del doble enlace: atraviesan

mejor BHE lo que lleva a mayor potencia y efectos secundarios
que la morfina.
 C) Grupo N-metilo: NO ES ESENCIAL

- influye en lipofilia

- N-óxidos, sales de amonio cuaternario y derivados

N-desmetilados: son equipotentes en pruebas directas
sobre SNC y menos potentes en ensayos in vivo

- interacción con el receptor depende de la ionización del N

EFECTO DE LA NATURALEZA DEL SUSTITUYENTE SOBRE EL N

Serie homóloga: metilo-butilo = cae actividad analgésica

Se recupera desde butilo hacia hexilo y alcanza máximo

para feniletilo (14 veces superior a morfina)

Sustituyentes como: alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo

son antagonistas o agonistas parciales
N-ALIL, N-CICLOPROPILMETIL Y N-CICLOBUTILMETIL:

AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTAS

OH
N N
OH
O
O O
NALORFINA
(AGONISTA
PARCIAL) NALOXONA
(ANTAGONISTA)
OH OH

USO: antídotos en intoxicación por sobredosis

y en síndrome de abstinencia
D) Grupo OH en C14: su introducción aumenta
la actividad ANALGÉSICA

OH
N
H3C
O
O

R= H OXIMORFONA
R= CH3 OXICODONA

OR

Introducción de OH en C-14 y alilo sobre el N

refuerza el carácter antagonista (naloxona)
ANÁLOGOS SEMISINTÉTICOS DE MORFINA
Principales cambios estructurales: REA

D) E)

8 COMPLICACIÓN
17 9 7 B) MOLECULAR
N 14
H3C 15 13
16 5 E)
6 OH
10 12 O
C)
11
4
1 DERIVADOS
DE
2 3 ORIPAVINAS
OH
A)
E) Ciclación entre las posiciones 6 y 14: introducción de
elementos que disminuyan la flexibilidad conformacional
para disminuir efectos laterales por disminuir afinidad a
receptores implicados en ellos.

Analgésicos de Bentley (1972)

Sólo los que presentan sustituyentes de tipo “agonista parcial o
antagonista” sobre el N son terapéuticamente útiles para tratar el
síndrome de abstinencia H CH3

N OH

OCH3
O

BUPRENORFINA

OH
 FARMACOMODULACIONES DISYUNTIVAS DE LA MORFINA
2 9
N 1
17 14 8 7 H3C
N 9 3
4
H3C D 15 13 C 5
8
16 5 6 6
10 B 7
12 8
11 17 7 4'
1'
4 H C N 9 14
1 A 3 D 15 13 C 3' 2'
16
B S 5 6 OH OH
MORFINANOS 2 3 10 12 E O 5,9-DIALQUIL-6,7-
LEVORFANO OH BENZOMORFANOS
GREWE (1946) 11 PENTAZOCINA
MAY Y COLS. (1969)
A 4
1

2 3
N OH
H 3C H3C
COOR MORFINA
H C O
MODIFICACIONES N 3
SMALL Y COLS. (1929) H3C
Ar

FENILPIPERIDINAS FENILPROPILAMINAS
MEPERIDINA METADONA
EISLEB Y SCHAUMAN (1939) OH BOCKMÜL Y COLS. (1949)
 MORFINANOS : R-9, R-13 y R-14

- más potentes que la morfina,

-conserva REA de morfina: 17

9 14 8 7
N
H3C D 15 13 C
OH fenólico 16
B
5 6
10
12
N-fenetilo 11
4
1 A
OH C-14
2 3
OH
- no selectividad analgésica

- son compuestos de síntesis total, los configuracionalmente

equivalentes a morfina son analgésicos y los enantiómeros
antitusivos
 ANALGÉSICOS ANTITUSIVOS
17 14 8 7
N 9
R D 15 13 C N
16 5 6
10 B
12
11
4
1 A

2 3 H3CO
OH
R= metil Levorfanol (5) Dextromorfano
R= feniletil Fenetilnormorfinano (15)
R= alilo Levalorfano (agonista parcial)
 BENZOMORFANOS

- conservan metilos en C-5 y C-9 en cis o trans

- conservan elevada actividad analgésica

- muestran menos efectos adversos

2 9
N 1
- REA paralela a morfina H3C 4
3
8 5
6
7

1'
4'
3' 2'
OH
 ANALGÉSICOS ANTITUSIVOS
2 9
N 1 2 9
R N 1
4
3 4
3
8 5
5
6 8
7 6
7

1'
4' 1'
4'
3' 2' 3' 2'
R= metilo Metazocina (=) OH
R= 3,3-dimetilalilo Pentazocina CH3
Dimemorfano
(agonista parcial)
R= N-feniletil Fenozacina (4)
 FENILPIPERIDINAS
- desarrollados a partir de efectos analgésicos resultantes de
modificaciones estructurales de cocaína buscando
antiespasmódicos N
H3C
COOR
-potencia analgésica comparable
a la morfina o menor,
pero también efectos adversos

OH

N
H3C
COOC2H5

la conformación menos estable

Meperidina que se superpone con la morfina
 N
N H3C OH
H3C OH
COCH3
BEMIDONAS COOC2H5 CETOBEMIDONAS

-REA diferente a la esperada en relación a morfina: N-alil y

N-ciclopropilmetilo no dan antagonismo y
el OH fenólico disminuye la potencia
 - y -PRODINAS:

ésteres invertidos y metilo en 3 del sistema piperidínico

- buenos analgésicos, pero con efectos adversos

N
H3C
OCOC2H5
CH3
 o -prodina
Análogos de contracción o expansión del anillo piperidínico

CH3
N NCH3

CH3
OCOC2H5
OCOC2H5

ETOHEPTAZINA PRODILIDINA

- analgésicos de potencia comparable a meperidina

 Fentanilo: por farmacomodulación de 4-fenilpiperidinas
ANILIDOPIPERIDINAS: separación de sustituyente 4-piperidínico por N
Mayor potencia analgésica de la morfina y elevada seguridad terapéutica

N
N

O
H
FENTANILO

N
N
S
O
H3CO
SULFENTANILO

Descubrimiento de las butirofenonas neurolépticas

 Agonistas de receptores opioides periféricos

Opiáceos: inhiben la musculatura lisa periférica, motilidad

y tono gastrointestinal (constipación espástica)

Uso terapéutico: antidiarreicos

(opiáceos selectivos a nivel periférico)

Son agonistas  periféricos con escasa penetración a nivel de BHE

Cl

OH
N N COOC2H5

N CN
O LOPERAMIDA DIFENOXILATO
 H3C
O
FENILPROPILAMINAS H C
N 3
H3C
Ar

-halladas en la búsqueda de
antiespasmódicos

H3C
H3C O
N CH3
H3C
R N O
H3C
H3C H H3C

Ph
METADONA
Ph

- buen analgésico pero conserva efectos adversos, aunque menos

- usada en el síndrome de abstinencia
Metabolitos activos: responsables del efecto analgésico
- metabolitos de reducción del C=O: METADOLES
- metabolitos de reducción y N-desalquilación: NORMETADOLES

Derivados activos aunque no mejores:

CH3
N
(+) PROPOXIFENO (2S, 3R)
(-) PROPOXIFENO (antitusivo)
O

O
“Switch quiral”
Aminociclohexanoles:por introducción a la fenilpropilaminas
de una cadena polimetilénica surge este grupo
Son analgésicos cuyo mecanismo de acción sería no sólo a nivel
de receptores opioides

OCH3

OH

TRAMADOL N
 DEDUCCIÓN DEL FARMACÓFORO

N AMINA TERCIARIA
H3C D C
N
B OH R'
E *S
O R

CADENA DE DOS CARBONOS

A

OH
MORFINA
 Modelo del receptor opioide
centro aniónico
OH
H+
H3C N
O

cavidad hidrófoba

OH

superficie plana puente de hidrógeno

 Receptores opioides (RO):

- regulación de la sensación de dolor en SNC

-Tipo de dolor: profundo y contínuo

- reconocidos hacia mediados de los ’70 (1973)

-ENCEFALINAS: péptidos endógenos (POE)

(1975) aislamiento de Met-encefalina y Leu-encefalina

Sistema opioide endógeno (SOE): Principal

mecanismo inhibitorio de la transmisión
nocioceptiva en mamíferos
 Receptores opioides: receptores de
transmembrana acoplados a proteína G

RECEPTOR LIGANDO
NATURAL AGONISTA ANTAGONISTA EFECTOS

Analgesia, euforia,
 tolerancia,
encefalinas morfina naloxona
y  -endorfina sulfentanilo dependencia física 1
 Depresión respiratoria
2
 Analgesia, sedación
dinorfinas bremazocina norbinaltorfimina
y -endorfina nalbufina disforia, miosis


Analgesia,
 encefalinas DADLE naltrindol
depresión respiratoria
 -endorfina morfina


- fenciclidina -
 N-alilnormetazocina Alucinaciones

 ENCEFALINAS Y ENDORFINAS

ENCEFALINAS:- “péptidos opiáceos endógenos”

- descubiertas a mediados de los ’70
HO
SCH3

-lipotropina HOOC
O
N
H NH2
O
-endorfina O HN NH

HN
O
Met-encefalina

Met-encefalina y Leu-encefalina
(pentapéptidos)

-más tarde se descubren dinorfinas y neoendorfina (7-16 aas)

Morfina o análogos OPIOIDE Péptido endógeno

RECEPTOR OPIOIDE DE MEMBRANA

PROTEÍNA-G (Gi(1-3), G0)

INHIBICIÓN DE LA ADENILATO CICLASA

DISMINUYE LOS NIVELES DE AMPC

INHIBICIÓN DE PROTEINQUINASAS

ALTERACIÓN DE LA FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS

CAMBIOS CELULARES
CANALES DE Ca2+ y K+ EXPRESIÓN GÉNICA
Encefalinas y endorfinas regulan umbral del dolor

REA: importancia de la tirosina terminal,

presente en todos opioides endógenos conocidos

Encefalinas: vida media muy corta por

acción de proteasas selectivas

Búsqueda de análogos de mayor estabilidad

metabólica y susceptibles de ser administrados
por vía oral
INHIBIDORES DE LA DEGRADACIÓN DE ENCEFALINAS
- Diseñados a partir de otros inhibidores de metaloproteasas
Candidatos a “analgésicos indirectos”
O
HOHN
N COOH
O H

KETALORFANO
H
carboxipeptidasas N
dipeptidilaminopeptidasas HS COOH
O

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu RETROTIORFANO

O
aminopeptidasas ENCEFALINASAS RS N COOH
OH H H
H2N N COOH

O R= H, TIORFANO
R= Ac, ACETORFANO

BESTATINA
 Diseño de agonistas 1 y  selectivos:

O
CH3
N N N
H
N S

O N
O
N
AGONISTA 
F
AGONISTA 1
Correlación estructural entre las encefalinas y los opiáceos
A

HO HO
SCH3
B
HOOC
O
O N
H NH2
N O
CH3
O HN NH

HN
HO MORFINA O
Met-encefalina
 Meperidina: anomalías previamente observadas, se explican
por la interacción con la zona del receptor para la parte B,
se acompaña del efecto negativo del OH en ese anillo (Phe)

Grupo fenetilo: permitiría interacción en ambas zonas y

por ello da mejor potencia analgésica

Sustituyentes: alilo, ciclopropilmetilo =

agonistas parciales o antagonistas sobre receptor .

Se explicaría por la interacción con zonas accesorias del receptor

que lo lleva a un cambio conformacional “no productivo”.
 Modelo de unión de agonistas

O O
H H

O O
N N

CH3 AXIAL
AXIAL

HO HO

AGONISTA
AGONISTA
 Modelo de unión de antagonistas

O O
H H

O O
N N
AXIAL
ECUATORIAL

HO HO

Conformación "no productiva" Conformación productiva

Morfina

Frente Perspectiva
 Naloxona

Confórmero N-R Ecuatorial

Menor barrera energética
Confórmero N-R Axial
Mayor barrera energética
Péptido Leu-encefalina
Superposición
Superposición
Superposición
Superposición