PATOLOGÍA GANGLIONAR.

Linfoma Hodking
Patología médica I

Dra Leticia Verona Ugando.

 Poblaciones
linfocitarias humanas,
caracterización.
INMUNOLOGÍA
Todas las células linfoides proceden de un mismo progenitor
hematopoyético que produce las líneas celulares linfoide,
mieloide, eritroide, monocítica y megacariocítica.
A través de una activación ordenada y sucesiva de varios factores
de transcripción, las células evolucionan en primer lugar hacia la
línea linfoide y luego producen los linfocitos B y T.
Alrededor de 90% de todos los linfomas procede de los linfocitos
B .Una célula se vuelve "comprometida" para desarrollarse y
transformarse en linfocito B cuando expresa el factor PAXS de
transcripción de la línea maestra B, lo cual culmina al final en un
programa de transcripción que da origen a la reconfiguración de
sus genes inmunoglobulínicos, lo que abarca la recombinación
cromosómica y la hipermutación somática para crear un gen
inmunoglobulínico que es singular y particular de ese infocito B.
 Casi todos los linfomas de linfocitos B surgen después de la recombinación y la
hipermutación somática del gen de inmunoglobulina, lo cual hace que haya cambio
de clases y maduración de afinidad propios de la inmunoglobulina madura,
respectivamente, lo cual sugiere que es precisamente la naturaleza proclive al error
de tales fenómenos genéticos el factor que contribuye a la oncogénesis.
Además, las funciones fundamentales de los factores de transcripción MYC y BCL6 y la
proteína BCL2 antiapoptótica en el proceso de desarrollo de los linfocitos B explica por qué
los genes que las codifican muestran casi siempre mutación en los linfomas de linfocitos B.
Una célula queda comprometida para diferenciarse en linfocitos T cuando se desplaza al timo
y reordena los genes de los receptores de los antígenos propios del linfocito T (TCR, T-cell
receptor). Para ello es necesaria la expresión del factor NOTCH-1 de transcripción
reguladora maestra de linfocitos T.
Tal y como se observa en los linfocitos B, el desarrollo de TCR maduro incluye la
redisposición y la recombinación de los loci de TCR, fenómeno propenso al error y
potencialmente oncógeno.
 Aunque las neoplasias linfoides conservan a menudo el fenotipo de superficie celular de los linfocitos en
fases particulares de la diferenciación, esta información tiene efectos clínicos y pronósticos mínimos.
La denominada fase de diferenciación de un linfoma maligno no predice su evolución natural. Sin embargo, la
huella antigénica, o inmunofenotipo de la célula, es útil para el diagnóstico y permite identificar los subtipos
NHL específicos.
Se la identifica por citometría de flujo con el uso de una suspensión unicelular de sangre, médula ósea,
líquidos corporales o tejido disgregado y para ello utiliza anticuerpos marcados con fluorescencia contra
dichos antígenos, o por tinción inmunohistoquímica de cortes de tejido en parafina, con anticuerpos ligados a
enzimas contra tales antígenos, y después una reacción calorimétrica.
Los cánceres de células linfoides se acompañan de anormalidades genéticas recurrentes que incluyen las translocaciones
cromosómicas y las mutaciones genéticas que en parte pueden ser resultado del desarrollo aberrante de inmunoglobulinas o
TCR.
Aunque no se han identificado anomalías genéticas específicas para todos los subtipos de neoplasias linfoides, se presupone
que existen.
Los linfocitos B son aún más susceptibles a mostrar mutaciones durante su maduración en centros germinativos; la
generación de anticuerpos con mayor afinidad obliga a la introducción de mutaciones en los genes de regiones variables en
los centros mencionados. Cuando se produce lo anterior, también pueden experimentar mutaciones otros genes no
inmunoglobulínicos como bcl-6.
En forma similar, muchos linfomas contienen translocaciones cromosómicas "equilibradas" en las que participan los genes de
receptores de antígenos; genes de inmunoglobulina en los cromosomas 2, 14 y 22 en los linfocitos B; y genes del receptor
antigénico de linfocitos Ten los cromosomas 7 y 14 de los linfocitos T.
• En cada categoría existen linfomas que proliferan con gran rapidez y actividad y linfomas menos malignos o de lenta
evolución
 LINFOMA HODGKING

•El linfoma de Hodgkin (HL, Hodgkin lymphoma) es una neoplasia maligna de linfocitos B maduros.
•Representa ~ 10% de todos los linfomas diagnosticados cada año. Casi todos los HL que se diagnostican son
del tipo clásico ( cHL), pero hay un segundo subtipo de HL, el HL de predominio nodular linfocítico (NLPHL,
nodular lymphocyte predominant HL).
•Si bien este diagnóstico sí tiene semejanzas morfológicas con el cHL en ciertos aspectos, hay evidencia de que
guarda una mayor relación biológica con el linfoma no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma) de linfocitos
B de crecimiento lento que con el cHL.
Ahora, las tasas de curación son >85%.
La nueva dificultad en el tratamiento del HL es la toxicidad tardía
relacionada con el tratamiento, que incluye una tasa alta de neoplasias
malignas secundarias y enfermedad cardiovascular.
Los estudios clínicos actuales se centran en la reducción al mínimo de este
riesgo al tiempo que se conserva la eficacia.
Epidemiología y etiología.

La enfermedad de Hodgkin proviene de linfocitos B.

Su incidencia parece ser bastante estable.
El linfoma de Hodgkin es más frecuente en la raza blanca que en la negra y afecta más a los
varones que a las mujeres.
Se ha observado una distribución bimodal con respecto a la edad en el momento del
diagnóstico, con un pico de incidencia máxima en la tercera década de la vida y otro en la
novena. Parte del pico en la edad avanzada puede atribuirse a la confusión entre entidades
con aspecto similar, como el linfoma anaplásico de células grandes y el linfoma de células B
rico en linfocitos T/histiocitos.
Hay cuatro subtipos distintivos de linfoma de
Hodgkin clásico (cHL) que se diferencian por
sus rasgos histopatológicos
 Los pacientes más jóvenes
padecen, sobre todo, la variedad
de esclerosis nodular del linfoma
de Hodgkin. Los ancianos, los En conjunto, los tipos con
pacientes infectados por el VIH y esclerosis nodular y celularidad
quienes residen en los países del mixta componen casi 95% de los
tercer mundo suelen presentar las casos.
formas de celularidad mixta o de
disminución linfocitaria del
linfoma de Hodgkin.
 Etiología

La infección por VIH es un factor de riesgo para el desarrollo de HL.

Además, se ha sugerido un vínculo entre la infección por EBV (Epstein-Barr Virus) y HL.

La proliferación monoclonal u oligoclonal de células infectadas con EBV en 20 a 40% de los pacientes con HL
condujo a proponer que este virus tenía una función etiológica en el HL. Sin embargo, el asunto no se ha resuelto de
forma definitiva.

La oncogénesis viral parece tener una importancia mayor en el cHL relacionado con VIH: EBV puede detectarse en
casi todos los casos de cHL relacionado con VIH, en comparación con sólo un tercio de los casos de cHL sin
relación con VIH.
Las células de Reed-Sternberg (HRS) son las células malignas en el HL. Las células
HRS en el cHL asociado a VIH expresan la proteína transformadora de EBV proteína 1
de membrana latente (LMP-1, latent membrane protein 1), y los genomas de EBV de
múltiples sitios de enfermedad en el mismo paciente con cHL asociado a VIH son
episórnicas y clonales, lo que sugiere que el EBV tiene una participación directa en el
origen del linfoma.

Desde el punto de vista histológico, la célula HRS es diagnóstica de cHL . Estas

células son grandes, con abundante citoplasma y núcleos bilobulados y múltiples.
En el estudio inmunohistoquímico a menudo son positivas para PAX-5, pero tienen
expresión baja o ausente de otros

antígenos de linfocitos B, como CD19 y CD20. Expresan CD15 y CD30 en 85 y

100% de los casos, respectivamente.
 ESTUDIO DEL PACIENTE

Linforna Hodgkin clásico

La mayoría de los pacientes con cHL se presenta con linfadenopatía palpable no sensible; en la mayoría de
los casos, estos ganglios linfáticos están en el cuello, región supraclavicular y axilas.
Más de 50% de los pacientes tiene adenopatías mediastínicas en el momento del diagnóstico, que a veces
son la primera manifestación del proceso.
No es frecuente que el linfoma de Hodgkin clásico comience a dar síntomas originados por una localización
subdiafragmática, salvo en los varones ancianos.
Un tercio de los pacientes se presenta con fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso, o síntomas "B".
En ocasiones, HL puede producir fiebre de origen desconocido. Esta forma de manifestarse es más frecuente
en los ancianos con enfermedad de Hodgkin de celula ridad mixta y localización abdominal. En casos
excepcionales, la fiebre dura días o semanas y, después de un intervalo afebril, vuelve a aparecer. Este curso
se denomina fiebre de Pel-Ebstein.
A veces, el HL se presenta con manifestaciones inusuales que incluyen prurito intenso e inexplicable;
trastornos cutáneos como eritema nodoso y atrofia ictiosiforme; degeneración cerebelar paraneoplásica y
otros efectos dis tantes en el SNC; síndrome nefrótico; anemia hemolítica inmunitaria y trombocitopenia;
hipercalcemia, y dolor en ganglios linfáticos con la ingestión de alcohol.
La valoración de pacientes con HL casi siempre comienza con la anamnesis y la exploración física
cuidadosas. Debe preguntarse a los pacientes si tienen síntomas. Es preciso revisar diagnósticos
concomitantes que pudieran modificar el tratamiento, como un antecedente de neumopatía e insuficiencia
cardiaca congestiva por el uso de quimioterapéuticos con posibles efectos tóxicos pulmonares y cardiacos.
En la exploración física debe prestarse atención a los sitios accesibles periféricos de ganglios linfáticos,
así como al tamaño del hígado y el bazo.
Las pruebas de laboratorio deben incluir biometría hemática completa con cuenta diferencial; velocidad de
eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate); química sanguínea que refleje la función de los
órganos principales, incluida albúmina sérica, y pruebas para VIH y virus de hepatitis.
La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) y la tomografía
computarizada (CT, computed tomography) se usan para la estadificación y son más exactas que la biopsia
de médula ósea para evaluar la afectación medular, ya que en el cHL la alteración de la médula tiende a
ser en parches, por lo que puede pasar inadvertido en una biopsia unilateral de médula ósea.
La valoración inicial de las personas con enfermedad de Hodgkin o con linfomas no Hodgkin es parecida.
En ambos casos, la identificación exacta del estadio anatómico es una parte importante de la valoración.
La estadificación del cHL se basa en datos anatómicos
por la propensión de la enfermedad a pasar de un
grupo de ganglios linfáticos al siguiente, a menudo
contiguo al primero. La estadificación es importante
para seleccionar el tratamiento de la intensidad
adecuada, pero el resultado del tratamiento óptimo
para todas las etapas es excelente.
Los pacientes se estratifican con base en la presencia
de enfermedad temprana, en etapa I o II, o de
enfermedad avanzada, en etapa III o IV.
Las personas con enfermedad en etapa temprana
tienen mejor pronóstico en general, pero se clasifican
en grupo favorable o desfavorable con base en
diversos factores. Estos factores varían de un estudio a
otro, pero incluyen enfermedad voluminosa, número
de regiones ganglionares afectadas, aumento de ESR
(>30 si hay síntomas B; >50 si no hay síntomas B) y
edad
Pronóstico

El pronóstico en la enfermedad avanzada se predice mejor con base en la International

Prognostic Score (IPS), que adjudica un punto para el sexo masculino, edad avanzada (>45
años), enfermedad en etapa IV, albúmina sérica <4 g/100 mL, hemoglobina <10.5 g/100 mL,
recuento de leucocitos >15 000/µL y recuento de linfocitos <600/µL, o <8% del recuento de
leucocitos.
La supervivencia sin progresión a los cinco años varía de 88% para pacientes sin factores de
riesgo, a 62% para los que tienen cuatro o más factores, pero muy pocas personas tienen
múltiples factores de riesgo.
 TRATAMIENTO

Linforna de Hodgkin clásico

La gran mayoría de pacientes con HL se cura con quimioterapia sola o con una combinación de
quimioterapia y radioterapia. Desde hace mu cho tiempo se sabe que las personas con enfermedad en etapa
avanzada no se benefician con la adición de la radioterapia a la quimioterapia, por lo que se usa sólo la
quimioterapia.

Sin embargo, para la enfermedad en etapa temprana, el tratamiento con ambas modalidades se asocia a un
pequeño descenso del riesgo de recaída, pero con un mayor riesgo de toxicidad tardía, que consiste en
neoplasias secundarias, enfermedad tiroidea y enfermedad cardiovascular y cerebrovascular prematura, lo
que deriva en una mejoría mínima o nula en la super vivencia de largo plazo. Mucho de este riesgo puede
atribuirse a la radioterapia.

Por tanto, la investigación actual del tratamiento del HL en etapa temprana se centra en tratar de maximizar
el resultado terapéutico sin usar la radioterapia. Esta es un área de controversia en el trata miento del HL.
ENFERMEDAD EN ETAPA TEMPRANA
El régimen de quimioterapia más usual para tratar el HL en Estados Unidos es ABVD
(adriamicina [ doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). Este
régimen se administra en semanas alternas, y cada ciclo incluye dos tratamientos.
En personas con riesgo bajo o enfermedad favorable, cuatro a seis ciclos de ABVD
sola, sin radioterapia, resulta en supervivencia sin progresión y general de 88 a 92% y
97 a 100%, respectivamente, a los cinco a siete años. Esto puede asociarse a un
aumento leve del riesgo de recaída en comparación con la quimioterapia abreviada
(ABVD x4 ciclos) seguida de radiación en el campo afectado (30 Gy), pero sin
diferencia en la supervivencia general debi do a las excelentes estrategias de
salvamento usadas para el HL recurrente y a los efectos tóxicos tardíos que se
observan después de la ra diación torácica.
Estudios alemanes han examinado un régimen muy corto de quimioterapia (ABVD
x2 ciclos) y dosis bajas de radiación (20 Gy) para la enfermedad con muy buen perfil
de riesgo, con dos o menos regiones ganglionares afectadas, y observaron que es tan
efectivo como el tratamiento combinado estándar de ABVD x4 ciclos y 30 Gy de
radiación, aunque aún no se cuenta con el seguimiento de largo plazo para valorar el
efecto de la dosis menor de radioterapia en la toxicidad tardía.
Por último, un estudio temprano provisional con PET/ CT ayuda a decidir la duración
y magnitud del tratamiento. En un estudio, un examen PET/CT negativo después de
tres ciclos de ABVD pronosticó excelentes resultados sin ningún tratamiento
adicional; en otro, un examen PET/CT negativo después de dos ciclos de ABVD
pronosticó buenos resultados con dos ciclos más de ABVD sola, sin radioterapia .
Para la enfermedad con perfil de riesgo desfavorable, la omisión de la radioterapia
después de la quimioterapia conlleva un aumento más significativo del riesgo de
recaída, en comparación con la enfermedad de riesgo favorable, pero de nuevo sin
cambios en la supervivencia general. Para estas personas, las opciones terapéuticas
son 4 ciclos de ABVD seguidos de radioterapia en el campo afectado o seis ciclos
de ABVD sola.
Las decisiones terapéuticas a menudo se basan en la extensión del campo de
radiación y los factores de riesgo desfavorable; los pacientes con enfermedad no
voluminosa son elegibles para quimioterapia sola, si la radiación estuviera
contraindicada por otra razón.
Por lo general, la modalidad terapéutica combinada se ha utilizado en pacientes con
enfermedad voluminosa, aunque cuando estas personas tie nen un examen PET/CT
negativo después de la quimioterapia, es probable que no se beneficien con la
radiación adicional.
Se han creado regímenes de quimioterapia alternativos a ABVD e incluyen el
régimen Stanford V y BEACOPP escalado. Ninguno de estos regímenes ha logrado
mejores resultados en personas con enfermedad temprana.
ENFERMEDAD EN ETAPA AVANZADA
Los pacientes con enfermedad en etapa avanzada no se
benefician con la adición de radioterapia después de la
respuesta completa a la quimio terapia sola, y deben
tratarse sólo con quimioterapia.
El régimen usado con más frecuencia en Estados
Unidos es ABVD x6 ciclos.
De nuevo, se han evaluado los regímenes Stanford D y
BEACOPP en la enferme dad en etapa avanzada y no
produjeron una mejoría en la supervivencia general,
pero sí mayor toxicidad.
La pequeña fracción de pacientes que no alcanza la
remisión completa con la quimioterapia sola (los
sujetos con respuesta parcial y PET positiva
persistente representan <10% del total) pueden
beneficiarse con la adición de radioterapia en el campo
afectado.
 El anticuerpo conjugado brentuximab, que es un anticuerpo contra CD30
conjugado con el inhibidor de microtúbulos MMAE. Este fármaco se combinó con
doxorrubicina, bleomicina y dacarbazina (AVD) en estudios de fase temprana para
HL en etapa avanzada, con eficacia favorable en comparación con los controles
históricos.
Se esperan los datos del estudio con asignación al azar de AVD + brentuximab
comparado con ABVD.
Se han creado fármacos con acción en el eje PD-1/PD-Ll en un intento para reforzar
el reconocimiento inmunitario de los tumores en el hospedador. Esto resultó muy
atractivo en el HL, dada la expresión excesiva de PD-Ll en la superficie de la célula
HRS.
En presencia de enfermedad recidivante, estos fármacos, que incluyen
pembrolizumab y nivolumab, tienen tasas muy altas de respuesta y se asocian a
respuestas duraderas. Ahora se evalúan junto con quimioterapia, tanto como
tratamiento de salvamento para enfermedad recidivante como en pacientes sin
tratamiento previo.
ENFERMEDAD
A menudo, las personas que han recaído
RECIDIVANTE después de un primer tratamiento de HL
todavía pueden curarse. En general, los
enfermos que recaen después de un esquema de
quimioterapia antineoplásica eficaz no se curan
con otro ciclo de quimioterapia administrado
en las dosis habituales.
La quimioterapia de salvamento alternativa en dosis estándar, entonces, se administra para
documentar la sensibilidad a la quimioterapia y para lograr la máxima reducción de la masa
tumoral.
• En pacientes que responden por completo o casi por completo, el trasplante
autólogo de médula ósea puede curar a más de la mitad de ellos. Los regímenes de
quimioterapia de salvamento estándar consisten en ICE (ifosfamida, carboplatino,
etopósido) o GND (gemcitabina, navelbina, doxil).
• Para personas con enfermedad en etapa temprana, la radioterapia puede ser muy
efectiva para lograr la remisión; aún se debate si debe consolidarse tal remisión con
un trasplante de células madre autólogo.
• Para pacientes con enfermedad en etapa avanzada en los que la quimioterapia de
salvamento fracasa, el fármaco conjugado de anticuerpo brentuximab vedotin, un
anticuerpo dirigido contra CD30 vinculado con la toxina para microtúbulos
MMAE, tiene actividad y puede intentarse como un puente hacia el alotrasplante.
Esta inmunotoxina también se combina con quimioterapia para usarse como
salvamento de primera línea y para el tratamiento inicial de la enfermedad en etapa
temprana o avanzada. Los inhibidores del punto de control inmunitario anti-PD-1,
nivolumab y pembrolizumab, son eficaces en el HL recidivante, y muchas
respuestas son duraderas.
SUPERVIVENCIA
Debido a la tasa muy alta de curaciones que se obtienen en personas con HL,
ahora el principal objetivo de la investigación clínica son las complicaciones a
largo plazo de esta enfermedad.
En realidad, en algunas series donde los pacientes estaban en las primeras
fases del proceso, la mayor parte de los fallecimientos se debió a las
complicaciones tardías del tratamiento y no al propio linfoma de Hodgkin.
Esto es en especial cierto en las personas con formas localizadas de la
enfermedad.
Los efectos secundarios tardíos más graves son las segundas neoplasias
malignas y las lesiones cardiacas. En los 10 primeros años que siguen a la
administración de un esquema de quimioterapia combinada con fármacos
alquilantes y radioterapia, los pacientes están expuestos a enfermar de
leucemia aguda.
 El riesgo de que surja leucemia aguda después de tratar HL también depende del número de exposiciones a sustancias
con potencial leucemógeno ( es decir, múltiples tratamientos después de la recidiva) y de la edad del sujeto tratado, y
están expuestos a un riesgo muy alto quienes tienen >60 años de edad.
Otra complicación del tratamiento de HL que se ha convertido en un problema importante es el desarrollo de
carcinomas. Estos tumores suelen aparecer> 10 años después del tratamiento y se asocian a la radioterapia. Por esta
razón, las mujeres que se someten a radiación del tórax para tratar HL deben hacerse mamografías de detección cinco
a 10 años después del tratamiento, y a todos los pacientes de HL que reciben radioterapia del tórax hay que
aconsejarles que dejen de fumar.
La radiación del mediastino también acelera las coronariopatías, y hay que recomendar a los enfermos que
reduzcan al mínimo los factores de riesgo coronario, como el hábito de fumar y las concentraciones altas de colesterol.
La radioterapia cervical aumenta el riesgo de aterosclerosis carotídea, apoplejía y enfermedad tiroidea, incluido el
cáncer.
Hay otros efectos secundarios tardíos consecutivos al tratamiento de HL. La
radioterapia del tórax supone un alto riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo y
hay que vigilar a los enfermos por si aparece esta complicación; debe medirse de
manera periódica la tirotropina para diagnosticar el proceso antes de que comience
a dar síntomas.
El síndrome de Lhermitte se observa en cerca de 15% de las personas que se han
sometido a radiación del tórax. Este síndrome se manifiesta porque la flexión del
cuello produce una sensación de "descarga eléctrica" en las extremidades inferiores.
Debido a la corta edad a la que a menudo se diagnostica el HL, la infertilidad es una
preocupación para los pacientes que se someten a tratamiento para HL. Los
regímenes de quimioterapia que contienen alquilantes causan infertilidad
permanente en casi todos los varones. El riesgo de infertilidad permanente en las
mujeres que reciben quimioterapia con un alquilante depende de la edad; las
mujeres más jóvenes tienen mayor probabilidad de recuperar la fertilidad. La
infertilidad es muy rara después del tratamiento con
ABVD
 LINFOMA DE HODGKIN NODULAR
CON PREDOMINIO LINFOCÍTICO

Ahora, el linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico (NLPHL, nodular lymphocyte-predominant Hodgkin
lymphoma) se reconoce como una entidad diferente del cHL. Los sistemas de clasificación anteriores reconocían que las
biopsias de un pequeño subgrupo de pacientes diagnosticados con HL tenían predominio de linfocitos pequeños y
células raras de Reed-Sternberg; los tumores tienen un patrón de crecimiento nodular y una evolución clínica distinta de
la de los pacientes con cHL. Esta es una entidad clínica inusual y representa <5% de los casos de HL y define al
NLPHL.
Sin embargo, el NLPHL tiene varias características que sugieren su relación con el NHL, más que con el cHL. La célula
semejante a HRS, o célula L&H (linfocito e histiocito) o en "roseta de maíz", es una proliferación clonal de linfocitos B
que es positiva para los marcadores linfocíticos B CD45, CD79a, CD20, CD19 y BCL2.
No expresan dos marcadores habituales en las células HRS, CD30 y CD15.
Este linfoma tiende a tener una evolución crónica recidivante y a veces se transforma en linfoma grande difuso de
linfocitos B, incluido un subtipo específico de linfoma grande difuso de linfocitos B conocido como linfoma de
linfocitos B rico en linfocitos T/histiocitos, que comparte un inmunofenotipo con la célula L&H. Su evolución natural se
parece más a la de los NHL de linfocitos B de crecimiento lento
Las personas con enfermedad en etapa temprana al momento del diagnóstico
deben tratarse con radiación definitiva. Esto se asocia a una supervivencia sin
recaídas a 15 años de 82%. El tratamiento de pacientes con NLPHL en etapa
avanzada es motivo de controversia.
Algunos médicos están a favor de no administrar ningún tratamiento en
pacientes asintomáticos y sólo hacer un seguimiento riguroso, como en el
NHL de linfocitos B de crecimiento lento. Para los sujetos que necesitan
tratamiento por la presencia de síntomas o signos de afectación funcional
orgánica, se han usado regímenes para cHL y para NHL de linfocitos B,
incluidos ABVD y R-CHOP. La experiencia de una sola ins titución con R-
CHOP logró una tasa de respuesta de 100% en un pequeño grupo de pacientes
sin una sola recaída en 42 meses de seguimiento. Si bien este es un
seguimiento corto para una enfermedad de escasa malignidad, algunos creen
que R-CHOP puede ser curativa en esta enfermedad y sugieren tratar la
enfermedad avanzada al momento del diagnóstico, al margen de los síntomas
o la función orgánica.
LINFOMAS NO
HODGKIN

Los linfomas no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin's lymphomas) son cánceres de

linfocitos B, T y NK maduros. Se distinguen del linfoma de Hodgking (HL,

Hodgkin lymphomas) por la identificación de la célula de Reed-Sternberg
(RS)y por sus características biológicas y clínicas.

Si en 80-85% de los pacientes con HL remite el linfoma mediante

quimioterapia, con o sin radioterapia, el pronóstico y la evolución natural del
NHL tienden a ser más variables.

Estas malformaciones pueden clasificarse en NHL de linfocitos B, o T/NK,

maduros (B-NHL o T/NK-NHL) según sea que el linfocito canceroso sea B,
o To NK, respectivamente.
 La incidencia es casi 10 veces mayor que la del linfoma de Hodgkin.
Hay un pequeño predominio de varones a mujeres y una mayor
incidencia en individuos caucásicos en comparación con los
afroestadounidenses.
La incidencia aumenta de forma constante con el envejecimiento, en
particular después de los 40 años, pero los linfomas figuran entre los
cánceres más comunes en adolescentes y adultos jóvenes.
EPIDEMIOLOG La incidencia de NHL casi se ha duplicado en los últimos 20-40 años y
ÍA continúa en aumento a razón de 1.5-2%.
Los pacientes con inmunodeficiencia primaria y secundaria están
predispuestos a padecer linfomas no Hodgkin, incluidos los pacientes
infectados de VIH, individuos sometidos a trasplante de órgano y
enfermos con deficiencias inmunitarias hereditarias y trastornos
autoinmunitarios.
Las cifras de supervivencia a cinco años para NHL son de 72% en
caucásicos y 63% en estadounidenses de raza negra.
La incidencia de NHL y los perfiles de expresión de los diversos subtipos
difieren en términos geográficos y entre grupos de edad. Los linfomas de
linfocitos T son más frecuentes en Asia que en los países occidentales,
mientras que ciertas variedades de linfomas de linfocitos B, como el
linfoma folicular (FL, follicular lymphoma), aparecen con mayor
frecuencia en los países occidentales.
ETIOLOGÍA

• La aparición de los linfomas no Hodgkin se ha atribuido a

varios factores ambientales, como agentes infecciosos,
contacto con productos químicos y fármacos.
• En varios estudios se ha demostrado que el contacto con
las sustancias químicas usadas en la agricultura se vincula
con una inci dencia más alta de linfomas no Hodgkin.
• Los pacientes tratados de linfo ma de Hodgkin pueden
mostrar también la variedad no Hodgkin; no se sabe si el
fenómeno anterior es una consecuencia del linfoma de
Hodgkin o de su tratamiento, en particular la radiación
Algunos casos de NHL se relacionan con agentes infecciosos.
El virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) se ha relacionado con la aparición del linfoma de
Burkitt en Africa central y de los linfomas no Hodgkin de gran malignidad en pacientes inmunodeprimidos
en países del hemisferio occidental.
La mayor parte de los linfomas primarios en el sistema nervioso central (SNC) se ha observado con la
infección por EBV.
La infección por el EBV muestra un vínculo estrecho con la aparición de linfomas extraganglionares
nasales de linfocitos T/NK en Asia y Sudamérica.
El virus HTLV-1 infecta a los linfocitos T y lleva directamente al desarrollo del linfoma de linfocitos T
adultos en un pequeño porcentaje de pacientes infectados, como los lactantes que ingieren leche de una
madre infectada.
La mediana de edad de pacientes con linfoma de linfocitos T adultos es de ~56 años; por tanto, el virus
HTLV-1 posee un largo periodo de latencia desde el momento de la infección hasta la oncogénesis
La infección por el VIH predispone a la aparición de linfomas no Hodgkin de linfocitos B muy malignos.
El mecanismo de esta predisposición puede consistir en una sobrexpresión de la interleucina 6 por parte de
los macrófagos infectados. La infección del estómago por la bacteria Heli cobacter pylori favorece el
desarrollo de linfomas MALT (mucosa-associatedlymphoid tissue, tejido linfoide relacionado con la
mucosa) del estómago.
Este nexo se basa en el hecho de que los pacientes tratados con antibióticos para erradicar H. pylori
experimentan un retroceso del linfoma MALT.
Para producir el linfoma, la bacteria no induce la
transformación maligna de los linfocitos, sino que
activa una reacción inmunitaria intensa contra esta
bacteria y esa estimulación antigénica crónica es la que
da origen a la neoplasia.
Además de los agentes infecciosos, hay otras
enfermedades o contactos que pueden predisponer al
desarrollo de los linfomas (cuadro 104-3).
Las enfermedades por inmunodeficiencia hereditaria y
adquirida y también
las autoinmunitarias se han relacionado con una mayor
incidencia de linfoma. El vínculo entre la
inmunodepresión y la inducción de NHL tiene gran
peso porque, si es posible revertir la inmunodepresión,
un porcentaje de dichos linfomas experimenta
regresión espontánea.
La incidencia de NHL aumenta casi 100 veces en
personas sometidas a trasplante de órganos y que
necesitan inmunodepresión crónica y alcanza su
máximo en el primer año después del trasplante.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Cualquiera que sea el tipo de neoplasia linfoide maligna, el estudio que debe iniciarse en el paciente comprende una
anamnesis detallada y una exploración física minuciosa.
Esto ayuda a confirmar el diagnóstico, identificar las manifestaciones de la enfermedad que exigen atención y
seleccionar los estudios complementarios que caracterizan me jor al estado del paciente y a continuación elegir el
tratamiento idóneo.
No se insistirá lo suficiente en la importancia de una anamnesis y una exploración cuidadosas. Los datos que se
obtienen con ellas ayudan a reconsiderar el diagnóstico, reconocer indicios de la causa, precisar el estadio de la
enfermedad y lograr una compenetración entre el médico y el paciente que ayude a elaborar e instituir un plan
terapéutico.
La duración de los síntomas y el ritmo de la evolución sintomática son elementos importantes para diferenciar a los
linfomas muy malignos de otros menos activos, así como la presencia o ausencia de sínto mas de categoría "B",
como fiebre, sudoración nocturna o adelgazamiento inexplicable.
Es preciso interrogar a los pacientes en busca de síntomas de localización que orienten hacia la mutación linfomatosa
de sitios específicos, como el tórax, el abdomen o el SNC. También hay que revisar e identificar entidades
coexistentes que podrían influir en el tratamiento o la vigilancia de la terapéutica, entre ellas el antecedente de
diabetes o insuficiencia congestiva cardiaca. En la exploración física es necesario conceder gran atención a todos los
sitios periféricos accesibles de ganglios linfáticos, el tamaño del hígado y el bazo, el anillo de Waldeyer, un posible
derrame pleural o pericárdico o ascitis abdominal, además de palpar una masa abdominal, testicular o mamaria o
afectación de la piel; todos estos hallazgos pueden influir en la valoración
y el tratamiento de la enfermedad.
 Los estudios de laboratorio deben incluir una biometría hemática completa, química
sanguínea, estudios de función hepática y electrofo
resis de proteínas séricas para documentar paraproteínas monoclonales circulantes.
Otros de los factores pronósticos independientes que son importantes en caso de NHL
son el valor sérico de 2-microglobulina y deshidrogenasa de lactato sérica (LDH).
Para la estadificación de algunas enfermedades se puede recurrir a una biopsia de

LABORATORI médula ósea; los resultados de otros estudios de laboratorio y estadificación también
justifican algunas veces un estudio de la médula ósea. Puede estar indicada la punción
lumbar en busca de información linfomatosa ante signos o síntomas neurológicos de
O interés o enfermedades que tienen gran riesgo de afectación del SNC.
Estas últimas pueden incluir entidades que afecten los senos paranasales, testículos,
mamas, riñones, suprarrenales y espacio epidural y también cuadros histológicos de
gran malignidad como BL.
El VIH y la infección por hepatitis B y C son factores de riesgo para la aparición de
NHL y el tratamiento de algunos casos de este último tipo de linfoma puede reactivar la
hepatitis B, una complicación que puede poner en peligro la vida, razón por la cual hay
que buscar tales virus en todo paciente con diagnóstico nuevo de NHL.
El aspecto histológico del linfoma y el cuadro clínico inicial estable cen
los estudios de imagen que deben solicitarse.
Para la estadificación y valoración de la linfadenopatía en linfomas de
escasa malignidad se necesitan CT de tórax, abdomen y pelvis, en tanto
que en el caso de linfomas muy malignos, incluidos BL, DLBCL,
linfoma plasmablástico y NHL maligno de linfocitos T, son útiles los
estudios como la CT por emisión de positrones (PET, positron emission
tomography) con el uso de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG PET).
Los estudios anteriores son muy sensibles para identificar sitios
ganglionares y extraganglionares afectados por NHL.
La intensidad de la avidez de FDG, o SUV, guarda relación con la
agresividad histológica y puede ser útil ante sospecha de transformación
de un linfoma indolente en otro agresivo difuso.
La PET también puede diferenciar entre la enfermedad tratada y la activa
al final del tratamiento en pacientes con masas residuales, identificadas
con CT.
 • Las recomendaciones por consenso para la detección con PET se publicaron como
resultado del International Harmonization Project
y señalan que debe usarse PET sólo en casos de DLBCL y linfoma de Hodgkin, que la
detección durante el tratamiento sólo se indica como parte de investigaciones clínicas, y
que la detección con PET al finali zar el tratamiento no debe solicitarse antes de tres
semanas, aunque de preferencia 6-8 semanas después de la quimioterapia y 8-12
semanas luego de la radiación y la quimiorradioterapia.
RECOMENDACIONE
No hay pruebas de que en la vigilancia a largo plazo deba incluirse la detección con
S PARA DETECCION PET.
CON PET Sin embargo, en fecha más reciente, los resultados de PET al finalizar el tratamiento de
FL se vincularon con el pronóstico, es decir, los pacientes con enfermedad residual de
PET con avidez al finalizar el tratamiento tuvieron un peor pronóstico que los que
mostraron negatividad en PET, y por tanto podría utilizarse ese recurso con esa
finalidad diagnóstica.
Por último, las imágenes por resonancia magnética (MRI) son útiles para detectar
afectación de huesos, médula ósea y SNC en el cerebro y la médula espinal.
MIELOMA
MÚLTIPLE.
MIELOMA MÚLTIPLE

■ DEFINICIÓN
El mieloma múltiple constituye una
proliferación maligna de las células
plasmáticas derivadas de un solo
clon. El tumor, sus productos y la
respuesta del hospedador a ellos
ocasionan diversos trastornos
funcionales orgánicos y síntomas,
como dolores óseos o fracturas,
insuficiencia renal, predisposición a
infecciones, anemia, hipercalcemia
y, en ocasiones, trastornos de la
coagulación, síntomas neurológicos
y manifestaciones vasculares de
hiperviscosidad.
 En pacientes con Las pruebas tienen gran
mieloma se han peso en el sentido en
que los errores en la
detectado recombinación por
El mieloma se diversas recambio ( el
mecanismo genético
Se desconoce la ha observado alteraciones para cambiar el isotipo
causa del mieloma. con más cromosómicas: de la cadena pesada de
Este tumor aparece hiperdiploidía, anticuerpos) participan
con mayor frecuen
frecuencia de lo en el proceso de
cia en los individuos esperado entre deleciones transformación. Sin
ETIOLOGÍ expuestos a la campesinos, 13q14, embargo,
identifica
no
una
se
vía
A radiación de las
ojivas nucleares
carpinteros, translocaciones patógena molecular

durante la Segunda
curtidores de t(11;14) común. Los estudios de
secuencias de genoma
Guerra Mundial, piel y quienes (q13;q32), no han identificado
después de 20 años tienen contacto t(4;14)(p16;q32) mutación recurrente
de latencia. alguna con frecuencias
con productos y t(14;16), > 20%; las mutaciones
del petróleo. amplificación de N-ras, K-ras y B-raf son
lq o deleción de las más comunes y
aparecen en
lp, y deleciones combinación en más de
17p13. 40% de los pacientes.
 Incidencia y prevalencia
La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La mediana de edad en el
momento del diagnóstico es de 69 años; es un proceso poco común en menores
de 40 años.

Afecta de manera más común a varones que a mujeres, e incide dos veces más
en personas de raza negra que en caucásicos.

El mieloma representa alrededor del 1.3% de todas las neoplasias en caucásicos

y de 2% en la raza negra, 13% de todos los cánceres hematológicos en
caucásicos y 33% en personas de raza negra.
 PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las células del mieloma múltiple (MM) se unen por medio de moléculas de adhesión en la superficie, a células de estroma de
médula ósea (BMSC, bone marrow stromal cell) y a la matriz extracelular (ECM, extracelular matrix), o que incita la
proliferación de células MM y su supervivencia, resistencia a fármacos y migración en el entorno de la médula ósea (fig. 107-
4).
Estos efectos son causados por la unión directa con células MM y BMSC y la inducción de algunas citocinas como IL-6 y los
factores de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1, insulin-like growthfactor-1), endotelial vascular (VEGF, vascular
endothelial growth factor) y el derivado de células de estroma (SDF, stromal cell-derived growth factor)-la.
El crecimiento, la resistencia a fármacos y la migración son mediados por la proteína cinasa mediada por Ras/Raf/mitógeno,
por -fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-K, phosphatidylinositol 3-kinase)/ Akt y la proteína cinasa C que envía señales para iniciar
cascadas, respectivamente.
 Clínica

El síntoma más frecuente del mieloma es el dolor óseo; ocurre en casi 70% de los casos. Un dolor localizado y persistente en un
paciente con mieloma suele indicar una fractura patológica. Las lesiones óseas del mieloma las ocasiona la proliferación de las células
tumorales y la activación de los osteoclastos que destruyen el hueso, además de la supresión de los osteoblastos que forman hueso
nuevo.
Los osteoclastos reaccionan a la administración de los llamados factores activadores de osteoclastos ( OAF, osteoclast
activatingfactors) que son sintetizados por las células de mieloma (la actividad de dichos factores puede ser mediada por algunas
citocinas, como IL-1, linfotoxina, VEGF, ligando del activador del receptor de NF-KB [RANK, receptor activator ofNF-KB], factor
inhibidor macrofágico [MIP, macrophage inhibitory factor]-la y factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor]).
Las lesiones óseas son de naturaleza lítica (fig. 107-5) y rara vez se acompañan de formación osteoblástica de hueso nuevo debido a
que es suprimida por la proteína de dickhoff-1 (DKK-1) producida por las células de mieloma. Por tanto, la gammagrafía ósea tiene
menos valor diagnóstico que las radiografías simples.
La osteólisis causa una cuantiosa movilización del calcio óseo; el cuadro clínico puede estar dominado por las complicaciones graves
de la hipercalcemia aguda y crónica.
 Los factores que favorecen la
Klebsiella pneumoniae en los
predisposición a las infecciones
El siguiente problema clínico pulmones, y Escherichia coli y son diversos: en primer lugar, los
Las lesiones óseas observado con más frecuencia en otras bacterias gramnegativas pacientes con mieloma tienen
los pacientes con mieloma es la en el aparato urinario. En casi hipogammaglobulinemia difusa si
localizadas pueden causar predisposición a infecciones
colapsos vertebrales que 25% de los pacientes, las se excluye el componente M. La
bacterianas. Las más habituales
primeras manifestaciones son hipogammaglobulinemia está
pueden llegar a síntomas son la neumonía y la pielonefritis;
las infecciones recidivantes;
de compresión de la los microorganismos patógenos
más del 75% de los sujetos
relacionada con la menor
más habituales son Streptococcus producción y la mayor
médula espinal. pneumoniae, Staphylococcus padece una infección grave en
aureus y algún momento de la evolución destrucción de los anticuerpos
de la enfermedad. normales.
Además, algunos pacientes generan una población de células reguladoras circulantes en respuesta al mieloma que son
capaces de suprimir la síntesis de los anticuerpos normales. El gran componente M da lugar a tasas catabólicas
fraccionadas de 8 a 16% en lugar del 2% normal. Además, algunos pacientes generan una población de células
reguladoras circulantes como respuesta al mieloma que pueden suprimir la síntesis normal de anticuerpos.

Estos pacientes tienen respuestas de anticuerpos muy insuficientes, en especial frente a los antígenos de tipo
polisacárido, como los que existen en las paredes de las células bacterianas.

También se observan varias anormalidades en la función de los linfocitos T, incluida una menor respuesta Th1, aumento
de las células Thl 7 productoras de citocinas proinflamatorias y función anormal de los linfocitos Treg

Los granulocitos contienen poca lisozima, y la migración leucocítica es más lenta de lo normal en los individuos con
mieloma, quizá como resultado de algún producto del tumor. También hay varias anomalías en las funciones del
complemento en los pacientes con mieloma. Todos estos factores contribuyen a la deficiencia inmunitaria de estos
individuos.
Algunos fármacos de uso común, como la dexametasona, suprimen las respuestas inmunitarias e incrementan la
susceptibilidad a la infección; el bortezomib predispone a la reactivación del herpesvirus.

La insuficiencia renal se desarrolla en 25% de los individuos con mie loma; en más de la mitad se descubre
alguna afectación renal.

De todos los factores que la favorecen la hipercalcemia es la causa más frecuente de insuficiencia renal, pero
también contribuyen el depósito de sustancia amiloide en los glomérulos, la hiperuricemia, infecciones
recidivantes, uso frecuente de antiinflamatorios no esteroideos para aliviar el dolor, uso de medios de contraste
yodados para estudios de imágenes, bisfosfonatos y, en ocasiones, la infiltración del riñón por las células
mielomatosas.
 La primera manifestación de esta lesión tubular es el
síndrome de Fanconi del adulto (una acidosis tubular
proximal renal de tipo 2) que cursa con aumento de las
pérdidas urinarias de glucosa y aminoácidos, más un defecto
de la capacidad del riñón para acidificar y concentrar la
No obstante, son casi constantes las orina. La proteinuria no se acompaña de hipertensión y casi
todas las proteínas son cadenas ligeras. En general, la orina
lesiones tubulares asociadas a la
contiene poca albúmina, porque la función glomerular suele
excreción de cadenas ligeras. ser normal. Cuando hay lesiones glomerulares, también se
observa proteinuria no selectiva.
 Por lo general, es secundaria a la
sustitución de la médula sana por
las células neoplásicas cada vez más
Cerca del 80% de los pacientes con abundantes, a la inhibición de la Además, puede haber una ligera
mieloma padece anemia hematopoyesis por factores hemólisis que contribuye a la
normocítica y normocrómica. elaborados por el tumor, a la anemia.
reducción de la producción renal de
eritropoyetina y a los efectos del
tratamiento prolongado.

Se observan a veces anomalías de coagulación por

la imposibilidad de las plaquetas recubiertas de
anticuerpos para funcionar de manera apropiada;
Un porcentaje de pacientes mayor Tanto la granulocitopenia como la por la interacción del componente M con los
factores de coagulación I, II, V, VII u VIII; por la
del esperado tiene anemia trombocitopenia son muy raras, con presencia de anticuerpos contra factores de
megaloblástica por déficit de folatos excepción de los casos en que son coagulación, o por el daño del endotelio por
o por déficit de vitamina B12. inducidas por el tratamiento. amiloide.
También ocurre trombosis venosa profunda con el
uso de talidomida, lenalidomida o pomalidomida
en combinación con dexametasona.

Si el componente M forma crioglobulinas,

pueden aparecer alteraciones circulatorias y el
fenómeno de Raynaud; de acuerdo con las
propiedades físicas del componente M (sobre
todo con las paraproteínas IgM, IgG3 e IgA)
pueden aparecer síndromes de hiperviscosidad.
• La hiperviscosidad se define en función de la
viscosidad relativa del suero en comparación con la
del agua. Normalmente, la viscosidad relativa del
suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces
más viscoso que el agua).

• Los síntomas de hiperviscosidad aparecen en un

nivel superior al de 4 centipoises ( cP), nivel que
se alcanza por lo común con concentraciones de
paraproteína de casi 40 g/L (4 g/100 mL),
correspondiente a IgM; 50 g/L (5 g / 100 mL) en lo
que toca a IgG3 y 70 g/L (7 g/100 mL) para IgA; no
obstante, con base en las propiedades químicas y
físicas de la molécula de paraproteína, en ocasiones
se observa el fenómeno con menores
concentraciones.
 La neuropatía de la gammapatía monoclonal de
La hiperviscosidad causa cefalea, importancia incierta (MGUS, monoclonal
Las lesiones y colapsos óseos producen a veces
Aunque las manifestaciones fatiga, disnea, exacerbación o
compresión de la médula espinal, dolores gammopathy of undetermined significance) y el
neurológicas se advierten en desencadenamiento de insuficiencia radiculares y pérdida del control intestinal y
cardiaca, trastornos visuales, ataxia, vesical. La infiltración de los nervios periféricos mieloma son con más frecuencia sensitivos que
una minoría de pacientes, por lo
vértigo, retinopatía, somnolencia y por la sustancia amiloide puede causar el motores y se acompañan de IgM más que de otros
común tienen muchas causas. coma. síndrome del túnel del carpo y otras
mononeuropatías y polineuropatías isotipos. En >50% de personas con neuropatía, la
La hipercalcemia puede
sensitivomotoras. proteína monoclonal IgM se dirige contra la
ocasionar letargia, debilidad,
globulina que acompaña a la mielina (MAG, myelin-
depresión y confusión.
associated globulin). Asi mismo, la neuropatía
sensitiva es un efecto secundario de la talidomida y
el bortezomib.
Gran parte de las manifestaciones clínicas del mieloma, como la
compresión medular, las fracturas patológicas, la hiperviscosidad,
la septicemia y la hipercalcemia, pueden originar cuadros de
urgencia médica.
A pesar de la amplia distribución de las células plasmáticas en el
organismo, la expansión del tumor predomina en el hueso y la médula
ósea; por razones desconocidas raras veces causa un aumento de tamaño
del tejido linfático del bazo, de los ganglios linfáticos y del intestino.
 ■ DIAGNÓSTICO Y ESTADlFICACIÓN

Para confirmar el diagnóstico de mieloma debe ocurrir plasmocitosis medular (> 10%), un componente M en
suero, orina o en ambos líquidos, y al menos uno de los fenómenos definitorios de mieloma detallados en el
cuadro 107-1.
Los plasmocitos de médula ósea son CD138+, y muestran una cadena ligera positiva kappa o lambda
monoclonal.
La electroforesis de las proteínas y la medición de las inmunoglobulinas séricas sirven para detectar y
caracterizar los picos M, junto con la inmunoelectroforesis, que es muy sensible para identificar las
concentraciones bajas de los componentes M que no se descubren con la electroforesis de las proteínas. Es
necesario analizar una muestra de orina de 24 h para medir la excreción de proteínas Bence Jones.
La fosfatasa alcalina sérica suele ser normal a pesar de la extensa afectación ósea, debido a la falta de
actividad osteoblástica.
También es importante cuantificar la microglobulina y albumina B2 sérica
El componente M del suero es IgG en 53% de los casos, IgA en 25% e
IgD en 1 % de los casos; 20% de los pacientes sólo tiene cadenas ligeras
en el suero y la orina.
En el hemograma completo puede observarse anemia; la velocidad de
eritrosedimentación está elevada. Un número muy escaso ( cerca del 1
% ) de pacientes tiene leucemia de células plasmáticas, con > 2 000
células/µL.
Puede haber concentraciones séricas altas de calcio, nitrógeno ureico,
creatinina y ácido úrico.
 Valoración clínica.

La valoración clínica de los pacientes con mieloma incluye exploración física cuidadosa en busca de dolor óseo a
la palpación y tumoraciones.
Las radiografías de tórax y huesos pueden indicar la presencia de lesiones líti cas u osteopenia difusa.
Las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) son un método sensible para
corroborar la compresión de médula o raíces nerviosas en individuos con síndromes dolorosos.
La PET/CT con 18F-FDG es una herramienta valiosa para valorar el daño óseo y detectar sitios de compromiso
extramedular (fig. 107-5).
Se recomienda el uso de la PET/CT con 18F-FDG para distinguir entre el MM de
evolución lenta y el activo, y para confirmar el diagnóstico sospechado de plasmocitoma único.
También es una herramienta valiosa para valorar la respuesta en pacientes con mieloma oligosecretor o no
secretor.
 ■ PRONÓSTICO

La B2-microglobulina sérica es el factor de predicción más poderoso para pronosticar la supervivencia; sustituye a la
estadificación.
La B2-microglobulina es la cadena ligera de los antígenos mayores de histocompatibilidad clase I (HLA-A, B, C) sobre la
superficie de cada célula.
La combinación de las concentraciones séricas de B2-microglobulina y albúmina constituyen la base del International Staging
System (ISS) en tres estadios (cuadro 107-3) que pronostica la supervivencia.
Con el tratamiento en dosis elevadas y los fármacos más nuevos, por medio del sistema de estadificación de Durie Salmon es
posible anticipar los resultados; así, ya no se usa.
El elevado índice de marcado, los plasmocitos circulantes, el estado funcional y las concentraciones altas de lactato
deshidrogenasa también se acompañan de mal pronóstico.
Otros factores que influyen en el pronóstico son la presencia de anomalías
citogenéticas e hipodiploidía por cariotipo; hibridación in situ fluorescente
(FISH), que identifica la deleción 17p de cromosoma y translocaciones
t(4;14), (14;16) y t(14;20), además de amplificación de 1q34.
El sistema ISS, junto con cambios citogenéticos, es el método más usado
para determinar el pronóstico (cuadro 107-3).
La identificación del perfil en micromatrices confirmó la base para los
sistemas de estadificación pronóstica basada en RNA. Los esfuerzos para la
secuenciación del genoma han permitido la caracterización de genes críticos,
vías y heterogeneidad clonal en el mieloma.
La mediana del número de mutaciones por genoma transcrito en el mieloma
es cercana a 58. Se ha encontrado un panorama de mutaciones muy
heterogéneo sin una mutación unificadora.
TRATAMIENTO
No está indicada intervención específica alguna en sujetos con MGUS.
Las visitas de vigilancia una vez al año o con mayor frecuencia son adecuadas excepto
en MGUS de mayor riesgo, en que hay que repetir cada seis meses la electroforesis de
proteínas séricas, la biometría hemática, la medición de creatinina y de calcio.
El individuo con MGUS y polineuropatía grave se considera como elegible para
intervención terapéutica si se puede suponer una relación causal, en caso de no haber
otras causas posibles de neuropatías.
El tratamiento incluye plasmaféresis y a veces rituximab en pacientes de MGUS por
IgM, o el tratamiento similar al de mieloma en los que tienen enfermedad por IgG o IgA.
En promedio, 10% de personas con mieloma está asintomático (SMM) y muestra
evolución indolente y sólo una progresión muy lenta de la enfermedad en el curso de
muchos años. En este tipo de pacientes no está indicada intervención terapéutica alguna,
aunque el tratamiento inmediato con lenalidomida y dexametasona puede evitar la
progresión de SMM de alto riesgo, a la forma activa de MM.
 Existe una baja incidencia
Los individuos con
de afectación medular
plasmocitomas óseos
oculta en pacientes con
únicos y plasmocitomas
En la actualidad, las plasmocitoma óseo único;
extramedulares pueden
personas con SMM sólo por lo regular, tales Estos pacientes
sobrevivir la enfermedad
necesitan tratamiento personas se identifican reaccionan de modo
de forma asintomática
antineoplásico cuando se porque el componente satisfactorio al
durante tiempo
identifican eventos disminuye con lentitud o tratamiento sistémico.
prolongado después de
característicos. desaparece en los
radioterapia local con
comienzos sólo para
dosis aproximada de 40
reaparecer después de
Gy.
unos meses.
Las personas con mieloma sintomático o progresivo o ambos, necesitan intervenciones
terapéuticas. En general, este tratamiento tiene
dos propósitos:
1) tratamiento sistémico para controlar la progresión del mieloma;
2) atención de apoyo para controlar los síntomas de la enfermedad, sus
complicaciones y efectos adversos del tratamiento.
El tratamiento puede prolongar de forma considerable la supervivencia y mejorar la
calidad de vida en los individuos con mieloma.
El tratamiento del mieloma incluye un régimen de inducción inicial seguido de fases de
consolidación, mantenimiento o ambas;
En la evolución posterior, se inician medidas contra la recidiva de la enfermedad.
El cuadro 107-4 expone varios fármacos disponibles para usar en las distintas etapas
del tratamiento, sus dosis, esquemas y combinaciones.
El tratamiento depende en parte de la edad y cuadros patológicos co existentes del
paciente que a veces afectan su capacidad de soportar el tratamiento en altas dosis y el
trasplante (fig. 107-6).
La talidomida en combinación con la dexametasona,
genera respuesta en 66% de sujetos con MM recién
diagnosticado.
Más adelante, la lenalidomida, un derivado
inmunomodulador de la talidomida, y el bortezomib, un
inhibidor de proteasoma, combinado cada uno con
dexametasona, generaron tasas altas de respuesta (>80%)
en pacientes recién diagnosticados de MM.
Como dato importante, su perfil superior en el caso de la
toxicidad y su mayor eficacia hicieron que los dos fueran
fármacos de elección para el tratamiento de inducción.
Con la combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona se alcanza una tasa de respuesta cercana a
100% y una de respuesta completa de 30%, de modo que lo vuelven uno de los regímenes de inducción de
elección en pacientes elegibles para trasplante.

Con otras combinaciones a base de tres fármacos similares (bortezomib, talidomida y dexametasona) o
(bortezomib, ciclofosf amida y dexametasona) también se alcanza una cifra de respuesta >90%.

Si se utiliza bortezomib está indicada la profilaxis contra el herpes zóster y puede disminuirse la neuropatía
que ocurre con el bortezomib, por medio de su administración subcutánea y su uso con un plan posológico
semanal.

El uso de lenalidomida obliga a usar métodos profilácticos contra la trombosis venosa profunda (DVT, deep
vein thrombosis), con ácido acetilsalicílico o warfarina o heparina de bajo peso molecular, si los pacientes
están expuestos a un riesgo de DVT mayor.

En personas que reciben lenalidomida hay que reunir en término de seis meses células madre, porque el uso
ininterrumpido de tal fármaco puede deteriorar la capacidad de reunir un número adecuado de éstas.

El tratamiento inicial se continúa hasta la citorreducción máxima. En personas consideradas como elegibles
para trasplante, es mejor no usar productos alquilantes como el melfalán, porque dañan a las células madre y
de este modo disminuye la capacidad de reunir tales células para trasplante autólogo

En individuos que no son candidatos de trasplante por tener una edad fisiológica> 70 años, problemas
cardiopulmonares importantes u otras enfermedades subyacentes, se consideran como tratamiento de
inducción, las mismas combinaciones de dos o tres fármacos que se mencionó.
El mieloma recidivante se trata con diversos
fármacos, entre otros la lenalidomida, el
bortezomib o ambos, si no se han usado antes.
Estos, en combinación con dexametasona, logran
una tasa de respuesta parcial incluso de 60% y
otra de respuesta completa de 10 a 15% entre
quienes muestran recidiva de la enfermedad
Con la talidomida, si no se utilizó como fármaco
inicial, se puede lograr respuesta en casos de
resistencia al tratamiento.
 La incorporación de una gran cantidad de fármacos activos
en varias etapas del tratamiento, incluidos en los pacientes
recién diagnosticados mejora la supervivencia y la calidad de
vida.
La mediana de supervivencia global de personas con
mielomas es de más de ocho años; algunos subgrupos de
pacientes viven más de 10 años.
Las causas principales de muerte son mieloma progresivo,
insuficiencia renal, septicemia o leucemia aguda o
mielodisplasia por el tratamiento. Cerca del 25% de los
enfermos muere de infarto del miocardio, neumopatía crónica,
diabetes o apoplejía, todas enfermedades intercurrentes
vinculadas más con la edad del grupo de pacientes que con el
tumor.
Los cuidados de apoyo dirigidos a combatir las complicaciones previsibles de
la enfermedad pueden ser tan importantes como las medidas terapéuticas
antitumorales.
La hipercalcemia responde en general a bisfosfonatos, los glucocorticoides, la
hidratación y la natriuresis; rara vez es necesaria la calcitonina. Los
bisfosfonatos (p. ej., pamidronato, 90 mg, o zoledronato, 4 mg una vez al
mes) disminuyen la resorción ósea osteoclástica y mantienen el estado
funcional y la calidad de vida del paciente, reducen las complicaciones óseas
y tal vez ejerzan un efecto antitumoral.
Se observa osteonecrosis mandibular y disfunción renal en unos cuantos
pacientes que reciben bisfosfonatos. Se ha sugerido el empleo de fármacos
dirigidos a fortalecer el esqueleto, como los fluoruros, el calcio y la vitamina
D, con o sin andrógenos, pero su eficacia no está probada. Se considera la
práctica de cifoplastia o vertebroplastia en personas con colapso doloroso de
vértebras.
• Se puede evitar el empeoramiento yatrógeno de la función renal al mantener
consumo abundante de líquidos, para evitar la deshidratación e intensificar la
excreción de cadenas ligeras de calcio.
• Como dato importante, se puede obtener mejoría funcional renal en más de la
mitad de los pacientes si se disminuye la cargaproteínica por medio de
tratamiento antitumoral eficaz con fármacos como el bortezomib.
• La plasmaféresis puede ser el tratamiento más indicado contra síndromes de
hiperviscosidad.
• Las vacunas neumocócicas conjugadas pueden ser más protectoras. La
administración profiláctica de gammaglobulina intravenosa se utiliza en caso
de infecciones graves recidivantes.
• No está justificada la profilaxis con antibióticos orales por tiempo prolongado.
• Los individuos en quienes aparecen síntomas neurológicos en extre midades
pélvicas, dorsalgia localizada intensa o problemas con el con trol intestinal y
vesical necesitan MRI de urgencia y radioterapia local y glucocorticoides si se
identifica compresión medular.
• En personas en quienes aumenta o es importante el
déficit neurológico puede ser necesaria la
descompresión quirúrgica de urgencia. Muchas de las
lesiones óseas mejoran con analgésicos y
antineoplásicos, pero algunas que son dolorosas pueden
mejorar más rápido con la radiación localizada.
• La anemia que surge con el mieloma puede mejorar con
eritropoyetina
• junto con hematínicos (hierro, ácido fólico, cobalamina).
• Es importante identificar la patogenia de la anemia y
administrar, en la medida de lo posible, el tratamiento
específico.
MUCHAS GRACIAS.