FARMACOLOGIA
DERMATOLOGICA
D R . FAV I O O . S A R M I E N T O L O P E Z
MEDICO INFECTOLOGO
UNMSM – HRP
GENERALIDADES
• La terapéutica en Dermatología puede ser tópica o sistémica.
• La tópica tiene tres objetivos fundamentales:
– El tratamiento local de alteraciones de la piel.
– El mantenimiento de las condiciones fisiológicas o estéticas y
– La protección de agentes externos como, sobre todo, las
radiaciones solares.
GENERALIDADES
• En cualquiera de estos casos, los preparados tópicos están formados
por:
• Uno o más principios activos y
• Un vehículo al que se incorporan para su aplicación sobre la piel.
• Los primeros se establecerán en función de la patología a tratar,
mientras que la elección del segundo dependerá de múltiples factores.
FARMACOCINETICA CUTANEA
• El tratamiento local o tópico es el que se aplica directamente sobre la
piel, interviniendo 3 elementos:
• La piel
• E vehículo y
• El principio activo.
FARMACOCINETICA CUTANEA
• Respecto a la piel, hay dos aspectos que tienen especial relevancia en
terapéutica dermatológica:
1. Anatomía: la estructura orgánica que se opone con mayor
intensidad al paso de los fármacos es el estrato córneo, situado más
al exterior y formado por múltiples capas de células queratinizadas y
anucleadas llamadas corneocitos que están unidos entre sí por un
espacio intercelular cementante. El estrato córneo tiene un grosor
variable en función de la región anatómica (entre 10 y 50 μm) y está
compuesto por proteínas (40%), lípidos (20%) y agua (40%). La
cinética de renovación del estrato córneo implica un recambio
completo del mismo cada 15-30 días en una piel normal.
FARMACOCINETICA CUTANEA
2. Estado de la piel: la correcta hidratación cutánea desempeña un
papel relevante en el mantenimiento de las condiciones estéticas y
fisiológicas y, además, facilita la penetración de muchos fármacos a
través de la piel; por tanto, la hidratación es uno de los objetivos
inmediatos de la terapéutica farmacológica. Para que un preparado
ejerza sus efectos sobre la piel, lo primero que tiene que ocurrir es
que se libere del vehículo, que es el material al que deben
incorporarse los fármacos para su aplicación local. A partir de esto,
se producen las fases de absorción y metabolismo, que determinan la
“biodisponibilidad cutánea” o fracción de un fármaco, en relación
con la dosis administrada, que alcanza una determinada estructura
del tejido cutáneo o subcutáneo.
FARMACOCINETICA CUTANEA
• Desde el punto de vista farmacocinético, es importante distinguir entre
preparados tópicos y transdérmicos; aunque ambos se liberan en la
piel, los primeros están diseñados para el tratamiento de la patología
cutánea, en tanto que los segundos atraviesan la piel para conseguir
efectos sistémicos.
• Cuando estos preparados se aplican sobre la piel, se ponen en marcha
dos fases fundamentales: la absorción y el metabolismo.
ABSORCION
• Es el paso a través de las estructuras cutáneas de los preparados
dermatológicos. Una vez disuelto en su superficie, pueden atravesarla
por 3 vías:
• A través de los corneocitos de la capa córnea (vía transcelular):
depende del tamaño de los corneocitos y es la vía principal de
penetración.
• A través de los espacios intercorneocitarios: sólo representa el 5%
del volumen de la capa córnea, por lo que su participación en la
absorción es mínima.
• A través de los anejos cutáneos: también de escasa contribución.
PROPORCIÓN EN QUE PARTICIPAN LOS DISTINTOS COMPONENTES DE
LA PIEL EN LA DIFUSIÓN DE LOS PREPARADOS DERMATOLÓGICOS
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA VELOCIDAD
DE ABSORCION
• Tres variables principales explican las diferencias en la velocidad de
absorción de medicamentos por vía tópica o del mismo fármaco en
diferentes vehículos:
1. La concentración del principio activo en el vehículo;
2. El coeficiente de partición entre el vehículo y el estrato córneo; y
3. El coeficiente de difusión del medicamento en el estrato córneo .
CONCENTRACION DEL FARMACO EN EL VEHICULO
• La velocidad de difusión es proporcional a dicha concentración.
• La relación es lineal a concentraciones bajas del fármaco y sólo cuando
éste es soluble en el vehículo.
• La curva de concentración respuesta de diferentes corticoides tópicos
presenta una pendiente pronunciada hasta llegar a una meseta en que
los aumentos de concentración no generan un incremento de la
respuesta.
• Este factor explica los efectos terapéuticos variables de diferentes
formulaciones del mismo compuesto.
COEFICIENTE DE PARTICION DEL FARMACO ENTRE EL
ESTRATO CORNEO Y EL VEHICULO EL VEHICULO
• Es una medida de la capacidad del fármaco para escapar del vehículo, y
se define como la relación entre la solubilidad del medicamento en el
estrato córneo y en el vehículo.
• Teniendo presente que el estrato córneo es lipófilo, los fármacos
liposolubles tendrán facilidad para atravesarlo.
• En consecuencia, la penetración de los principios activos a través de la
piel será óptima cuando se mantengan en solución dentro del vehículo
pero, además, tengan un coeficiente de partición favorable, es decir, que
el principio activo sea más soluble en el estrato córneo que en el propio
excipiente.
COEFICIENTE DE DIFUSION DEL FARMACO ENTRE EL
ESTRATO CORNEO
• Es la magnitud con que la piel se opone al paso del fármaco.
• Depende de 2 factores:
• Tamaño molecular: las moléculas de tamaño grande tienen un
coeficiente de difusión pequeño.
• Capacidad de difusión de la capa de piel: el menor coeficiente de
difusión corresponde al estrato córneo, es el que se opone con
mayor intensidad al paso de los fármacos; y, sin embargo, casi la
totalidad del fármaco que atraviesa la piel lo hace a través del
estrato córneo (99% del volumen de difusión total).
METABOLISMO
• Tanto la epidermis como la dermis contribuyen por igual al metabolismo
total.
• La existencia de folículos pilosos que favorece también el metabolismo.
• La epidermis es capaz de desarrollar la mayoría de las reacciones de
biotransformación realizadas en el hígado (oxidación, reducción, hidrólisis
y conjugación).
• De esta forma, el metabolismo cutáneo puede modificar los efectos
farmacológicos de las sustancias absorbidas por vía percutánea,
produciendo metabolitos inactivos o activos.
• En cualquier caso, la actividad metabólica de la piel es escasa (entre el 2 y
el 5% de los compuestos absorbidos).
FARMACOLOGIA CLINICA DERMATOLOGICA
• El mecanismo de paso a través de la piel es por difusión pasiva desde un
medio con una concentración elevada del principio activo, el preparado
dermatológico, a un medio con menor concentración de dicho principio, la
piel.
• En este paso hay 3 elementos implicados:
– La piel
– Vehículo utilizado
– El principio activo
LA PIEL
• Cuando un preparado dermatológico es aplicado en la piel, se va a
encontrar 3 capas que se oponen a su paso:
1. La capa córnea: es la responsable de la resistencia a la difusión.
Representa el obstáculo principal de la piel a la penetración de
medicamentos por su alto contenido en queratina y lípidos y bajo
contenido en agua.
2. La epidermis: que ofrece menos resistencia que la anterior.
3. La dermis: que no actúa prácticamente como barrera, pero cuando el
flujo sanguíneo no es suficiente, puede producirse una retención local
de algunas sustancias como esteroides o AINES.
Administración cutánea de fármacos.
Diagrama que representa los tres
compartimientos de la piel y su relación con la
administración de fármacos: superficie,
estrato y tejidos viables.
Tras la aplicación de un fármaco sobre la
superficie ocurren evaporación y alteraciones
estructurales/de composición que determinan
la biodisponibilidad del fármaco.
El estrato córneo limita la difusión de
componentes hacia la piel viable y el cuerpo.
Tras su absorción, los compuestos se unen a
blancos dentro de los tejidos viables o se
difunden dentro de los tejidos viables hacia la
vasculatura cutánea, y de ahí hacia las células
internas y órganos.
LA PIEL
• Cuando un preparado dermatológico es aplicado en la piel, se va a
encontrar 3 capas que se oponen a su paso:
1. La capa córnea: es la responsable de la resistencia a la difusión.
Representa el obstáculo principal de la piel a la penetración de
medicamentos por su alto contenido en queratina y lípidos y bajo
contenido en agua.
2. La epidermis: que ofrece menos resistencia que la anterior.
3. La dermis: que no actúa prácticamente como barrera, pero cuando el
flujo sanguíneo no es suficiente, puede producirse una retención local
de algunas sustancias como esteroides o AINES.
FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL
PASO DE LOS FARMACOS A TRAVES
DE LA PIEL
REGION ANATOMICA
• El grosor del estrato córneo (mínimo en mucosas y máximo en palmas y
plantas) y el contenido en anejos son variables en función de la región
anatómica; estos factores explican las diferencias regionales en cuanto a
absorción de fármacos.
• La absorción varía según la zona de aplicación (1% en el antebrazo, 7% en
la frente, 36% en el escroto, etc.).
• Zonas de alta absorción son las ingles, axilas y cara; zonas de baja
absorción son codos, rodillas, palmas de manos y plantas de pies.
ESTADO DE LA PIEL
• Las lesiones cutáneas que provocan la pérdida del estrato córneo (eczemas,
erosiones y quemaduras): aumentan el grado de absorción. Haciendo un
“stripping” del estrato córneo se aumenta la accesibilidad a los tejidos
profundos, mejorando la biodisponibilidad de las medicaciones tópicas.
• Enfermedades cutáneas hiperproliferativas (psoriasis, dermatitis
exfoliativas): generan un estrato córneo patológico más permeable al paso
de los fármacos.
• Grado de hidratación de la piel: influye en la capacidad de absorción; la
hidratación antes de la aplicación tópica de un corticoide aumenta hasta 10
veces la penetración. La hidratación de la piel puede conseguirse por
procedimientos mecánicos como la oclusión o la inmersión en agua durante
5 minutos de la porción cutánea donde se vaya a aplicar, seguida de la
aplicación inmediata de la crema o el ungüento; o bien, por medio de
excipientes grasos que impidan la evaporación del agua cutánea.
TEMPERATURA DE LA PIEL
• Al aumentar la temperatura se incrementa la vasodilatación y la difusión
pasiva a nivel dérmico.
CONDICIONES AMBIENTALES
• Todas las condiciones que tiendan a disminuir la hidratación de la
superficie cutánea, hacen disminuir la penetración de los fármacos.
EDAD
• La piel de los niños y, sobre todo, la de los recién nacidos es más permeable
que la del adulto, lo que se debe al menor espesor de la capa córnea y, por
otra parte, a la mayor proporción (3 veces más) superficie/peso corporal
entre neonatos y adultos que puede influir en la relación dosis/efecto.
• Esto es especialmente marcado en recién nacidos pretérmino (menores de
36 semanas de gestación).
RAZA
• No se observan diferencias relevantes en absorción entre negros y
caucasianos, para pruebas realizadas en la misma región cutánea, mismo
vehículo y principio activo.
LIPOFILIA DE LA PIEL
• Tiene importancia ya que la capa córnea es básicamente lipófila y la dermis
hidrófila.
• Las moléculas lipófilas pasarán con mayor facilidad por los espacios
intercelulares, en tanto que el agua y otras moléculas polares tendrán más
dificultades para pasar.
VEHICULO UTILIZADO
• Se debe seleccionar el vehículo que ceda el fármaco a la velocidad precisa.
• Aunque, en general, los vehículos no llevan el fármaco a las capas
profundas de la piel, sí influye en la velocidad de penetración a nivel de
liberación o cesión; es decir, la elección del vehículo es fundamental para la
biodisponibilidad del fármaco.
• El grado de penetración del fármaco a través de la piel depende de la
velocidad de cesión por parte del excipiente.
• Cuando el fármaco se disuelve en el vehículo, la cesión a la superficie suele
retardarse, por lo que los excipientes grasos no son buenos vehículos para
medicamentos lipófilos.
VEHICULO UTILIZADO
• El vehículo no debe ser un mero soporte del fármaco, sino un sistema de
cesión del mismo para dirigirlo hacia el lugar de acción.
• Para que un fármaco sea eficaz en aplicación tópica es necesario que sea
preparado a la concentración adecuada y con el vehículo apropiado.
• Si no se cumplen estas condiciones, se puede comprometer la eficacia del
preparado por distintos factores como:
– Puede existir incompatibilidad farmacéutica que inactiva al fármaco.
– El vehículo puede no ser el apropiado para la zona a tratar.
– El vehículo se fija tanto al principio activo que impide su liberación a la
piel.
VEHICULO UTILIZADO
• Un vehículo ideal debe ser:
• Fácil de aplicar y retirar.
• No tóxico, ni irritante ni alergénico.
• Químicamente estable, homogéneo, bacteriostático, cosméticamente
aceptable y farmacológicamente inerte.
VEHICULO UTILIZADO
• En definitiva, la elección de la forma galénica de administración es tan
importante como el propio principio activo ya que condiciona la efectividad
del tratamiento (absorción y duración de acción).
• A igualdad de principio activo, dosis y concentración, la potencia disminuye
en el siguiente orden:
ungüento > pomada > crema > gel > loción > aerosol > polvos
UNGUENTO
• Composición: casi exclusivamente grasas.
• Acción: oclusiva y emoliente.
• Indicaciones: pieles secas o muy secas y descamativas.
• Ideales para ablandar escamas y costras.
• Contraindicaciones: zonas infectadas y lesiones exudativas, ya que el efecto
oclusivo empeora la infección. En zonas intertriginosas y, por razones
estéticas, en zonas pilosas.
POMADAS
• Composición: gran cantidad de grasas y poca agua.
• Acción: emoliente y lubricante.
• Indicaciones: lesiones secas o escamosas.
• Contraindicaciones: procesos inflamatorios agudos, áreas infectadas, zonas
intertriginosas y zonas pilosas.
CREMAS
• Composición: contienen más agua que las pomadas.
• Acción: refrescante por evaporarse más rápidamente que las pomadas.
• Indicaciones: lesiones húmedas o intertriginosas (axilas, ingles).
GELES
• Composición: sustancia gelatinosa que se licua al aplicarla sobre la piel.
EXCIPIENTES LIQUIDOS
• Indicaciones: aplicaciones extensas, o con pelo o en lesiones exudativas.
INDICACIONES DE CADA VEHICULO
• La elección del vehículo se hace en función de 3 parámetros:
1. El grado de absorción deseado;
2. La localización de las lesiones; y
3. El grado de inflamación de la patología a tratar.
EN FUNCION DEL GRADO DE ABSORCION QUE SE DESEA
• Si se pretende que la acción del fármaco sea en profundidad de la piel, se
necesitará un vehículo oclusivo que aumente el grado de hidratación de la
piel, lo que aumentará la absorción del medicamento aplicado: cremas,
pomadas y ungüentos.
• Si se pretende que la acción del fármaco sea en superficie: lociones y polvos.
EN FUNCION DEL GRADO DE INFLAMACION DE LA
PATOLOGIA A TRATAR
• En lesiones muy inflamatorias o agudas que presentan humedad y
exudación en superficie: excipientes líquidos y cremas.
• En lesiones subagudas que tienen áreas secas y algunas zonas húmedas
cubiertas con costra: cremas.
• En lesiones crónicas secas: pomadas y ungüentos.
EN FUNCION DE LA LOCALIZACION
• En cuero cabelludo y zonas pilosas: líquidos, lociones o soluciones y geles.
• En pliegues se pueden usar excipientes que absorban la humedad de estas
zonas: polvos y pastas.
• En cara excipientes poco grasos: lociones, geles y, a veces, cremas.
• En palmas y plantas: pomadas y ungüentos.
EL PRINCIPIO ACTIVO
• Los aspectos a considerar en la práctica clínica diaria son:
• Cantidad de producto que se aplica: En general, el espesor de la capa que se
aplica sobre la piel no influye en la capacidad de penetración. La aplicación
de una capa gruesa no se asocia a un aumento del beneficio terapéutico. La
respuesta depende menos de la cantidad total aplicada y más de la cantidad
de fármaco en contacto directo con la piel.
• Concentración del principio activo: La concentración óptima varía en
función del fármaco utilizado.
EL PRINCIPIO ACTIVO
• Cantidad de superficie a la que se aplica el preparado: Generalmente se
define por los centímetros cuadrados de piel expuesta al preparado. Este
aspecto tiene especial interés en el caso de recién nacidos.
• Frecuencia de aplicación: El estrato córneo actúa como reservorio
permitiendo una penetración gradual del medicamento hacia capas más
profundas. Como norma general se asume que una o dos aplicaciones
diarias basta para la mayoría de los preparados, entre otras razones porque
los procesos cinéticos a través de la piel son lentos. Por otra parte, las
aplicaciones múltiples aumentan la absorción y la biodisponibilidad.
EL PRINCIPIO ACTIVO
• Tiempo de exposición: Duración del contacto entre piel y producto
aplicado.
• Forma de aplicación: El vendaje oclusivo, la fricción y la hidratación
mediante inmersión en agua, aceleran la penetración. La aplicación de un
corticoide con un vendaje oclusivo aumenta su absorción hasta 10 veces; sin
embargo, debe tenerse presente que, aunque la cura oclusiva puede
potenciar los efectos beneficiosos, también potencia los efectos adversos.
EN FUNCION DEL GRADO DE INFLAMACION DE LA
PATOLOGIA A TRATAR
• Forma de aplicación: Es aconsejable aplicar capas finas ya que el exceso de
dosis no acelera la mejoría del proceso al ser efectivo sólo el fármaco que
contacta directamente con la piel. Cuando sea posible, la aplicación se hará
después del baño que aumenta la hidratación del estrato córneo y su
permeabilidad. Cuando una aplicación tópica es ineficaz, es difícil discernir
si se debe a ineficacia propia del principio activo, o a la imposibilidad de
liberarse desde el preparado dermatológico. Conocer la concentración local
del fármaco sería el parámetro óptimo para evaluar su efectividad. Hay
algunas publicaciones que recogen un sistema para cuantificar las
concentraciones de corticoides en el estrato córneo mediante “stripping” y
medición de la concentración por HPLC.
CONCLUSIONES
• En terapéutica tópica dermatológica intervienen 3 elementos
fundamentales: la piel, el vehículo y el principio activo.
• En la piel, el grado de hidratación desempeña un papel relevante para
facilitar la penetración de los fármacos y la absorción es variable en función
de la región anatómica.
• En cuanto al vehículo, su elección depende del tipo de fármaco que debe
transportar, del grado de absorción necesaria, del tipo de patología a tratar
y de la localización anatómica.
CONCLUSIONES
• Respecto al principio activo, su elección depende de la patología a tratar y,
desde el punto de vista cinético, de la concentración, de la frecuencia y
forma de aplicación y del tiempo de exposición.
• En resumen, la elección de la terapéutica tópica requiere del conocimiento
de los aspectos cinéticos que regulan el paso de los fármacos a través de la
piel y de su comportamiento cuando se mezclan con los vehículos que los
transportan.
