Inmunidad Innata
MC Oscar Alonso Ambriz
Funciones de la respuesta inmune innata
• Primera respuesta a los microbios, que impide, controla o elimina la
infección del anfitrión frente a moos.
• Los mecanismos inmunitarios innatos eliminan las células dañadas e
inician el proceso de reparación tisular.
• Estimula a la respuesta inmune adaptativa e influye en la naturaleza
de esta.
• Dos principales tipos de respuesta:
• Inflamación
• Respuesta antiviral
Diferencias con la inmunidad adaptativa
• La respuesta inmune innata frente a un moo es inmediata y no
requiere una exposición previa al moo.
• No hay un cambio apreciable en la calidad ni en la magnitud de la
respuesta frente a un moo tras una exposición repetida.
• La respuesta inmune innata se activa por el reconocimiento de un
grupo relativamente limitado de estructuras moleculares que son
productos de los moos o se expresan en células del anfitrión
lesionadas o muertas.
Reconocimiento del SI innato de los moos
• El SI innato reconoce estructuras
moleculares que son producidas por los
moos. Estas sustancias con frecuencia son
compartidas por distintas clases de moos,
y se llaman patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP).
• Estos PAMP son a menudo esenciales para
los moo. Esto ayuda a que los moo no se
deshagan de estas estructuras.
Reconocimiento del SI innato de lo propio
dañado
• El SI innato reconoce moléculas endógenas
que son producidas o liberadas por células
dañadas. Estas sustancias son llamadas
patrones moleculares asociados a lesión/daño
(DAMP).
• Estos se producen como resultado de daño
celular causado por infecciones o por alguna
razón estéril, como traumatismos, reducción
de riego sanguíneo, etc.
• Las células que mueren por apoptosis no
expresan DAMPs.
Reconocimiento del SI innato de PAMPs y
DAMPs
• El SI innato utiliza varios tipos de receptores celulares, presentes en
diferentes localizaciones en la célula y moléculas solubles en sangre y
secreciones mucosas para reconocer los PAMPs y DAMPs.
• Estos receptores son llamados receptores para el reconocimiento de
patrón (PRR). Se expresan en fagocitos, células dendríticas, células
epiteliales. Se encuentran en la superficie, en las vesículas fagocíticas
y en el citosol de las células.
• Cuando estos PRR reconocen un PAMP o un DAMP, se inicia una
transducción de señales, que activa la función antimicrobiana y
proinflamatoria.
PRR
• Los PRR del SI innato están codificados por genes heredados en línea
germinal, mientras que los genes que codifican para los receptores de
la inmunidad adaptativa se generan por recombinación.
• Los PRR no reconocen los tejidos normales y sanos, principalmente
porque:
• Células sanas no producen DAMPS,
• Los patrones en células sanas se encuentran en su interior,
• Las células sanas producen proteínas que impiden la activación de la
respuesta inmune innata.
Receptores tipo Toll (TLR)
• Los receptores tipo Toll son una familia
conservada de PRR expresados por muchos
tipos de células. Permiten reconocer
PAMPs y DAMPs.
• Hay nueve TLR funcionales en el humano,
del TLR1 al TLR9.
• Tienen un dominio extracelular compuesto
por repeticiones de leucina, flanqueado por
una cisteína. Un dominio transmembranal y
un dominio intracelular denominado TIR
(toll interleukin-1 receptor) que participa
en la producción de señales.
TLR y reconocimiento
de PAMPs y DAMPs
• Reconocen PAMPs y
DAMPs
Base estructural de las
especificidades de los TLR
• Hay entre 16 y 28 repeticiones de leucina, y
cada uno de estos módulos está compuesto
de 20 a 30 aminoácidos (Aa). -> LxxLxLxxN.
Entonces, existen Aa variables entre
Ayuda a
incrementar diferentes TLR.
la diversidad
de PAMPs y
DAMPs que
• La unión del ligando a los TLR produce
pueden ser
reconocidos
interacciones físicas entre TLRs, lo que
permite la formación de dímeros:
heterodímeros y homodímeros.
• También existen moléculas solubles que
ayudan a facilitar la interacción del
PAMP/DAMP con el TLR.
Localización de los TLR
• Los TLR 1, 2, 4, 5 y 6 se expresan en la
membrana plasmática, donde se
reconocen PAMPs en el ambiente
extracelular.
• Los TLR 3, 7, 8, 9 se expresan en el
retículo endoplásmico y en las
membranas de los endosomas.
El reconocimiento de PAMPs y DAMPs
por los TLR activa la transducción de
señales
• Todos los TLR, a excepción del TLR3
llevan señales a través de MyD88 y
activan el NF-κB.
• Este, es un factor de transcripción
que al ser activado, activa la
transcripción de genes que
codifican proteínas de la respuesta
inmune, como citocinas.
Receptores citosólicos para PAMPs y
DAMPs
• Receptores tipo NOD (NLR):
reconocen PAMPs
bacterianos, lo que culmina
con la activación de NF-κB ->
genes inflamatorios. Estos
PRR son importantes para la
RII contra H. pylori y L.
monocyotgenes.
NLRP
• Esta subfamilia forma los
inflamasomas.
• El inflamasoma activa la caspasa 1, la
cual activa a las citocinas IL-1β e IL-
18.
• Existen mútliples activadores del
inflamasoma: LPS, ARN bacteriano y
vírico, ATP extracelular, cristales.
Síndromes autoinflamatorios
• Son trastornos causados por una producción excesiva de citocinas
proinflamatorias.
• Son diferentes de las enfermedades autoinmunes, ya que en estas
últimas la inmunidad adaptativa es la responsable (reconocimiento de
antígenos propios).
• En los síndromes autoinflamatorios hay una activación descontrolada
del inflamasoma->producción excesiva de citocinas.
Otros receptores citosólicos
• RLR: RIG like Receptors: detectores
citosólicos de ácidos nucleicos víricos:
ARN bicatenario y en heterodúplex
(ARN-ADN). Activan IRF.
• CDS: Citosolic DNA sensors: Reconocen
ADN microbiano en el citosol. Activan
IRF y autofagia.
Receptores de carbohidratos
• Los receptores de carbohidratos pertenecen a la familia lectina de
tipo C (CLR).
• Receptores de manosa: reconoce cabrohidratos terminales en las paredes de
moo, principalmente en hongos. Median la fagocitosis.
• Dectinas: Son CLR de células dendríticas. Reconocen azúcares en la pared de
Candida albicans en su forma de levadura y filamentosa. Median la
producción de citocinas.
Componentes Celulares del
SII
La Barrera Epitelial
• La células epiteliales forman uniones
herméticas, con los que bloquean el paso
de moos.
• Estas barreras epitelilaes se encuentran en
los interfaces del individuo con el ambiente
externo: sistema digestivo, respiratorio y
genitourinario.
• La protección es principalmente física. La
pérdida de la integridad de la barrera
predispone al sujeto a infecciones.
• En el epitelio también hay linfocitos T
intraepiteliales capaces de reconocer moos.
La Barrera Epitelial
• Las células también pueden secretar sustancias protectoras, como el
moco.
• Además pueden secretar proteínas como:
• Defensinas: péptidos pequeños catiónicos con dominios hidrofóbicos.
Sintetizados por células epiteliales de superficies mucosas, neutrófilos, NK, y
linfocitos T CD8. Destruyen pared celular y también tienen actividades dentro
de la célula microbiana.
• Catelicidinas: producidas por neutrófilos, células epiteliales de la piel y de las
mucosas. Neutralizan a los moos y los detruyen al unirse a la pared celular.
Células dendríticas
• Son el tipo de células que más tipos diferentes de TLR y receptores citoplásmicos
expresan.
• Son las que desencadenan y dirigen la respuesta inmune adaptativa de los
linfocitos T.
• Cuando la célula dendrítica reconoce un PAMP a través de un TLR, inicia su función
efectora, pero también esta activación induce la expresión de moléculas coestimuladoras y
citocinas para activar linfocitos T vírgenes y dirigir su diferenciación.
Células linfocíticas innatas
• Tienen funciones efectoras sin
necesidad de expansión clonal
y diferenciación.
• No tienen TCR.
• Pueden producir citocinas y
matar células.
Linfocitos citolíticos naturales (NK)
• Parte de la RII contra virus y
bacterias intracelulares.
• Expresan CD56 pero no CD3.
• Algunos expresan CD16 que
ayuda a reconocer anticuerpos.
• Destruyen células infectadas o
dañadas.
• Estimulan MO para destruir lo
fagocitado.
Reconocimiento de receptores activadores e
inhibidores
• Los linfocitos reconocen qué
células destruir y cuáles
preservar a través del Reconocimiento
reconocimiento de receptores de lo propio
ausente.
activadores (de la función NK) o
inhibidores (de la función NK).
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos
• Los NK que expresan CD16
pueden unir la región Fc de los
anticuerpos IgG1 e IgG3. Una
vez que estos detectan un
antígeno en una célula
infectada, se unen a ella y
posteriormente los NK
detectan los Ac unidos a dicha
célula y la destruyen.
Respuesta Inmune Humoral
Innata
Inmunidad Innata
Humoral
• El sistema del complemento
consta de proteínas plasmáticas
que actúan para opsonizar moos,
promover el reclutamiento de
fagocitos y matar a los moos.
• Se puede activar por 3 vías
distintas.
• El complejo C3 convertasa
escinde a C3 en C3a y C3b. C3b se
queda en la membrana, C3a es
una quimiocina de neutrófilos.
Sistema del Complemento
• C3b y las otras proteínas en la membrana forman la C5 convertasa,
escinden a C5 en C5a y C5b. C5b se queda en la membrana, C5a es
quimiocina.
• C5b recluta a C6, C7, C8, C9 y forman el Complejo de Ataque de
Membrana (MAC), causando la lisis de las células.
• Las personas con deficiencias en C3 presentan mayor mortalidad a
infecciones bacterianas y mayor predispoción a infecciones por
bacterias del género Neisseria.
Otros factores humorales de la RII
• Pentraxinas: proteínas plasmáticas como la proteína C reactiva (CRP),
amiloide sérico P y PTX3. Reconocen PAMPs y DAMPs y activan el
complemento. Las concentraciones de CRP aumentan hasta 1000
veces durante una infección/inflamación. Reactantes de fase aguda.
• Colectinas: familia de proteínas con un dominio de cabeza de lectina,
como la MBL y los surfactantes pulmonares SA-P y SP-D.
• Ficolinas: Similares a las colectinas, pero con un dominio de unión de
tipo fibrinógeno.
La respuesta inflamatoria
• La inflamación aguda es la acumulación de leucocitos, proteínas
plasmáticas y líquido derivados de la sangre en un tejido extravascular
infectado o dañado.
• Existen cambios reversibles que permiten esta infiltración: aumento
de flujo sanguíneo, aumento de adhesividad de leucocitos, aumento
de la permeabilidad de los capilares.
• Citocinas y otras moléculas derivadas del tejido son las responsables
de estos cambios.
• La inflamación aguda puede durar minutos, horas o días.
Citocinas de la RII
• Son producidas principalmente por macrófagos tisulares y células
dendríticas, aunque epiteliales y endoteliales también pueden.
• La mayoría de las citocinas actúan de manera paracrina, aunque
también pueden ser endocrinas.
• Pueden tener acciones similares/solapadas o únicas.
• Inducen inflamación, inhiben replicación viral, promueven linfocitos T,
limitan la RII.
Triada inflamatoria
• TNFα: Producido por MO, células dendríticas y otros. Cuando se une a
su ligando activa factores de transcripción: NF-κB y AP-1. También
puede activar caspasas. Estimula la secreción de más citocinas y la
apoptosis.
• IL-1: Producida por MO, neutrófilos, epitelio, endotelio. IL-1 activa a
las células para que produzcan más de esta y activa el inflamasoma.
Estimula secreción de citocinas.
• IL-6: Induce la producción de neutrófilos, promueve diferenciación de
linfocitos T CD4.
• MO
Respuesta antivírica
• La RII induce la expresión de interferones
tipo I. -> inhibir la replicación viral.
• Inducen a las células al estado antivírico.
• Provocan secuestro de linfocitos en ganglios
linfáticos para aumentar oportunidad de
encontrarse con antígenos microbianos.
• Aumentan citotoxicidad de NK y CTL CD8 y
promueven diferenciación de linfocitos T
vírgenes en CD4.
• Aumentan expresión de moléculas de MHC
I.
Estimulación de la RIA
• Se requieren de dos señales:
1. Antígeno-> especificidad.
2. Estímulo adicional -> distinción
de los propio/no propio y
diferenciación de la RIA.
